ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC
NGUYỄN THÚY NGA
ĐÁNH GIÁ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG
BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ
GIAI ĐOẠN IIIB-IV ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ BẰNG AFATINIB
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH Y ĐA KHOA
HÀ NỘI - 2022
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC
Nguời thực hiện: NGUYỄN THÚY NGA
ĐÁNH GIÁ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG
BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ
GIAI ĐOẠN IIIB-IV ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ BẰNG AFATINIB
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
NGÀNH Y ĐA KHOA
Khóa: QH.2016.Y
Người hướng dẫn 1: PGS.TS. PHẠM CẨM PHƯƠNG
Người hướng dẫn 2: BSCKII. VÕ THỊ HUYỀN TRANG
HÀ NỘI - 2022
LỜI CẢM ƠN
Trong quá trình học tập nghiên cứu hoàn thành Khóa luận tốt nghiệp,
em đã nhận được nhiều sự giúp đỡ của thầy cô bạn bè. Với lòng biết ơn sâu
sắc, em xin chân thành gửi lời cảm ơn tới:
Ban giám hiệu, Thầy/Cô Bộ môn Ung thư & Y học hạt nhân, Trường
Đại học Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội.
Ban Giám đốc Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu, Phòng Kế hoạch
Tổng hợp, Bệnh viện Bạch Mai.
Đã tạo điều kiện thuận lợi cho em trong quá trình học tập và nghiên cứu.
Em xin gửi lời cảm ơn tới các Thầy/Cô giáo sư, phó giáo sư, tiến sỹ
trong Hội đồng Khoa học bảo vệ Khóa luận đã đóng góp nhiều ý kiến quý báu
cho em trong quá trình nghiên cứu, hoàn chỉnh Khóa luận tốt nghiệp chuyên
ngành Y đa khoa.
Em xin tỏ lòng kính trọng và biết ơn tới:
PGS.TS. Phạm Cẩm Phương, người Cô giáo kính yêu đã tận tâm dìu
dắt, giúp đỡ và hướng dẫn em trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.
BSCKII. Võ Thị Huyền Trang, Cô đã luôn quan tâm, hết lòng giúp đỡ,
chỉ bảo ân cần trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.
Cuối cùng em xin bày tỏ lòng biết ơn tới cha mẹ, anh chị em trong gia
đình, bạn bè đã động viên, chia sẻ với em trong suốt quá trình học tập và
nghiên cứu.
Hà Nội, ngày 21 tháng 6 năm 2022
Nguyễn Thúy Nga
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ALK
: Anaplastic lymphoma kinase
CEA : Carcinoembryonic antigen
CLVT : Cắt lớp vi tính
CYFRA 21-1 : Cytokeratin 19
EGFR : Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô
(Epidermal Growth Factor Receptor)
EGFR-TKIs : EGFR Tyrosin Kinase
IARC : Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Quốc tế
(International Agency for Research on Cancer)
PET – CT : Positron Emission – Computed Tomography
RECIST : Tiêu chuẩn đáp ứng khối u
(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)
: U nguyên phát – Hạch vùng – Di căn xa TMN
UTP : Ung thư phổi
UTPKTBN : Ung thư phổi không tế bào nhỏ
UTPTBN : Ung thư phổi tế bào nhỏ
XQ : X-Quang
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................... 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ...................................................... 3
1.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư phổi ............................... 3 1.1.1. Đặc điểm lâm sàng ............................................................... 3
1.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng ......................................................... 4
1.2. Đánh giá giai đoạn ung thư phổi không tế bào nhỏ ......................... 7
1.3. Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ ........................................... 7 1.3.1. Phẫu thuật............................................................................. 7
1.3.2. Xạ trị .................................................................................... 7
1.3.3. Hóa trị .................................................................................. 8
1.3.4. Điều trị đích ......................................................................... 8
1.4. Một số nghiên cứu trên thế giới và trong nước .............................. 12
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........ 14
2.1. Đối tượng nghiên cứu ...................................................................... 14
2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu................................................... 14
2.3. Phương pháp nghiên cứu ................................................................ 14 2.3.1. Thiết kế nghiên cứu ............................................................ 14
2.3.2. Cỡ mẫu nghiên cứu ............................................................ 14
2.3.4. Kỹ thuật thu thập thông tin ................................................. 15
2.4. Các biến số nghiên cứu .................................................................... 15
2.5. Xử lý và phân tích số liệu ................................................................ 17
2.6. Khống chế sai số .............................................................................. 17
2.7. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu ................................................... 18
2.8. Sơ đồ nghiên cứu ............................................................................. 18
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................. 19
3.1. Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ được điều trị bằng Afatinib .............................................................................. 19
3.1.1. Đặc điểm chung .................................................................. 19
3.1.2. Triệu chứng lâm sàng ......................................................... 21
3.2. Đặc điểm cận lâm sàng bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ
giai đoạn IIIb-IV được điều trị bằng Afatinib ....................................... 24 3.2.1. Kết quả mô bệnh học trước điều trị .................................... 24
3.2.2. Kết quả phân tích đột biến EGFR ....................................... 25
3.2.3. Đặc điểm hình ảnh học ....................................................... 25
3.2.4. Đặc điểm chất chỉ điểm khối u sau điều trị ......................... 29
3.2.5. Đặc điểm khối u sau điều trị ............................................... 29
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN .......................................................................... 31
4.1. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIB-IV
được điều trị bằng Afatinib .................................................................... 31 4.1.1. Đặc điểm chung .................................................................. 31
4.1.2. Triệu chứng lâm sàng ......................................................... 32
4.2. Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIB-
IV được điều trị bằng Afatinib ............................................................... 34
4.2.1. Kết quả mô bệnh học trước điều trị .................................... 34
4.2.2. Kết quả phân tích đột biến EGFR ....................................... 35
4.2.3. Đặc điểm hình ảnh học ....................................................... 36
4.2.4. Đặc điểm chất chỉ điểm khối u CEA sau điều trị ................ 37
4.2.5. Đặc điểm khối u sau điều trị ............................................... 37
KẾT LUẬN ................................................................................................. 39
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 3. 1: Triệu chứng di căn và hội chứng cận u ……………………….....23
Bảng 3. 2: Tác dụng phụ của Afatinib ……………………………………....23
Bảng 3. 3: Kết quả phân tích đột biến gen EGFR. …………………………..25
Bảng 3. 4: Kích thước u trên CLVT trước điều trị Afatinib ………………...26
Bảng 3. 5: Vị trí u trên CLVT trước điều trị Afatinib ………………….……26
Bảng 3. 6: Đánh giá hạch trên CLVT trước điều trị Afatinib .………………27
Bảng 3. 7: Đánh giá tổn thương di căn trước điều trị Afatinib .……………..28
Bảng 3. 8: Số lượng tổn thương di căn ………………………….…………...28
Bảng 3. 9: Sự thay đổi nống độ của các chất chỉ điểm khối u ………………29
Bảng 3. 10: Kích thước khối u sau điều trị Afatinib ……………….………..29
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3. 1: Phân bố bệnh nhân theo giới ……...………………………….19
Biểu đồ 3. 2: Phân bố bệnh nhân theo tuổi .…...……………………………20
Biểu đồ 3. 3: Hút thuốc và ung thư phổi.……………………………………29
Biểu đồ 3. 4: Các triệu chứng toàn thân …………………………………….21
Biểu đồ 3. 5: Các triệu chứng hô hấp trước và sau điều trị 3 tháng bằng Afatinib
…………………………………………………………………….................22
Biểu đồ 3. 6: Kết quả mô bệnh học.. ………………………………………..24
DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1. 1: Cấu trúc thụ thể yếu tố phát triển biểu mô (EGFR) và sự hoạt hóa
của EGFR …………………………………………………………………...9
Hình 1. 2: Các con đường truyền tín hiệu nội bào khởi nguồn từ EGFR ….10
Hình 1. 3: Các dạng đột biến EGFR ……………………………………….11
Hình 1. 4: Sự ức chế các thành viên gia đình ErbB, gồm kiểu hoang dã và đột
biến EGFR bởi Afatinib …………………………………………………….12
Bảng 2. 1: Các biến số nghiên cứu ………………………………………….15
Bảng 2. 2: Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng điều trị của khối u …………………17
ĐẶT VẤN ĐỀ
Theo ghi nhận tình hình ung thư trên toàn thế giới (GLOBOCAN) năm
2020, trên thế giới có khoảng 19,3 triệu trường hợp mắc ung thư mới và gần
10 triệu trường hợp tử vong do ung thư[32]. Tại Việt Nam, theo Cơ quan
Nghiên cứu Ung thư Quốc tế (IARC), 182 563 trường hợp ung thư mắc mới
và 122 690 trường hợp tử vong do ung thư được ghi nhận trong năm 2020.
Trong đó, UTP đứng hàng thứ hai ở cả hai giới nam và nữ trong tổng số các
trường hợp mới mắc và là nguyên nhân gây tử vong thứ hai chỉ sau ung thư
gan[11].
Việc điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) phụ thuộc
nhiều vào giai đoạn bệnh. Đối với giai đoạn sớm, điều trị bệnh với mục tiêu
triệt căn, các phương pháp cơ bản thường là phẫu thuật, xạ trị. Trái lại, khi
bệnh đã ở giai đoạn muộn, các phương pháp điều trị toàn thân được áp dụng
với mong muốn kéo dài thời gian sống, giảm nhẹ triệu chứng, việc duy trì và
nâng cao chất lượng sống cho người bệnh là ưu tiên hàng đầu. Trong các thử
nghiệm lâm sàng lớn, việc điều trị các tác nhân ức chế tyrosine kinase (TKIs)
tác động vào thụ thể yếu tố phát triển biểu bì (EGFR) ở những trường hợp có
đột biến gen EGFR cho kết quả về sống không tiến triển bệnh cao hơn một
cách có ý nghĩa thống kê so với hóa trị liệu, với tác dụng không mong muốn
giảm đáng kể[21, 28]. Afatinib - một thuốc thuộc nhóm ức chế EGFR Tyrosin
Kinase thế hệ 2 – đã được chứng minh cải thiện đáng kể các biểu hiện lâm
sàng bệnh nhân UTPKTBN trong các thử nghiệm LUX-Lung 3, 6[23].
Mặc dù trên thế giới đã có nhiều chương trình nghiên cứu về lợi ích lâm
sàng của Afatinib trên bệnh nhân UTPKTBN[23], tuy nhiên tại Việt Nam các nghiên cứu về hiệu quả lâm sàng trên các bệnh nhân UTPKTBN được điều trị
bằng Afatinib vẫn còn hạn chế về dữ liệu và thông tin. Chính vì vậy, chúng
tôi thực hiện đề tài: “Đánh giá đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân
ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB-IV được điều trị bằng Afatinib” tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai.
1
Nghiên cứu này được thực hiện dựa trên 2 mục tiêu chính:
1. Đánh giá đặc điểm lâm sàng bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ
giai đoạn IIIB-IV được điều trị bằng Afatinib.
2. Đánh giá đặc điểm cận lâm sàng bệnh nhân ung thư phổi không tế bào
2
nhỏ giai đoạn IIIB-IV được điều trị bằng Afatinib.
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư phổi
1.1.1. Đặc điểm lâm sàng
Các triệu chứng giai đoạn sớm của ung thư phổi thường nghèo nàn và
dễ bị bỏ qua, bệnh chỉ phát hiện được qua các xét nghiệm cận lâm sàng. Chính
vì vậy, khi phát hiện ung thư phổi thường đã ở giai đoạn muộn với những biểu
hiện lâm sàng rõ ràng. Bệnh nhân có thể có những triệu chứng toàn thân không
đặc hiệu như mệt mỏi, chán ăn, sụt cân hoặc các triệu chứng trực tiếp của khối
u tại chỗ và các biểu hiện khi u đã lan tràn. Một số ít bệnh nhân có thể có hội
chứng cận u[1, 3, 19].
- Ho: đa số ung thư rốn phổi có biểu hiện ban đầu là ho khan hoặc ho
1.1.1.1. Triệu chứng của khối u nguyên phát
- Khó thở: là triệu chứng không đặc hiệu, thường gặp ở giai đoạn muộn
khạc đờm, kéo dài, dùng các thuốc điều trị ho thông thường không đỡ.
khi u đã to, gây chèn ép và bít tắc đường hô hấp. Có thể gây thở khò
- Ho ra máu: gặp ở khoảng 50% các trường hợp, số lượng ít, lẫn với đờm
khè, thở rít do u chèn ép phế quản lớn.
thành dây máu màu đỏ hoặc hơi đen. Ho thường về buổi sáng và kéo
dài trong nhiều ngày.
1.1.1.2. Các triệu chứng do khối u xâm lấn và chèn ép
- Đau ngực: vị trí điểm đau thường tương ứng với khối u, thường không
* Triệu chứng xâm lấn thành ngực
- Hội chứng tràn dịch màng phổi: do ung thư đã di căn vào màng phổi.
có điểm đau rõ rệt và dễ nhầm với đau thần kinh liên sườn.
- Hội chứng Pancoast-Tobias: do khối u ở đỉnh phổi chèn ép đám rối thần kinh cánh tay. Triệu chứng bao gồm đau quanh bả vai, mặt trong cánh
Cần chọc hút dịch màng phổi làm tế bào học và sinh thiết để chẩn đoán.
- Hội chứng Claude-Bernard-Horner: do u chèn ép thần kinh giao cảm cổ. Bệnh nhân có biểu hiện nửa mặt đỏ, khe mí mắt hẹp, đồng tử nhỏ,
tay, đau liên tục.
3
nhãn cầu tụt về phía sau.
- Chèn ép thực quản: khó nuốt, nuốt nghẹn.
- Chèn ép thần kinh hoành: nấc.
- Chèn ép thần kinh thanh quản quặt ngược: khó nói, khàn tiếng, giọng
* Hội chứng trung thất
- Hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên: khối u thùy trên phổi phải xâm
đôi.
lấn vào tĩnh mạch chủ trên hoặc hạch di căn ở trung thất. Biểu hiện phù
áo khoác, tuần hoàn bàng hệ ở ngực, mặt, môi tím, tĩnh mạch cảnh ngoài
- Hội chứng chèn ép tim cấp: do tràn dịch màng ngoài tim.
nổi rõ.
- Di căn não: hội chứng tăng áp lực nội sọ, liệt thần kinh khu trú
- Di căn xương: đau xương, gãy xương bệnh lý
- Di căn gan, di căn tuyến thượng thận
- Hạch: xâm lấn hạch bờ trước cơ bậc thang, hạch thượng đòn. Cần chọc
1.1.1.3. Các triệu chứng di căn
hút, sinh thiết hạch để chẩn đoán.
- Vú to một hoặc hai bên ở nam giới.
- Hội chứng Pierre – Marie: ngón tay dùi trống, sưng đau các khớp nhỏ
1.1.1.4. Các hội chứng cận u
- Hội chứng Cushing: tiến triển nhanh do khối u bài tiết chất có hoạt tính
nhỡ và đau dọc các xương dài.
- Hội chứng Schwarts-Bartter: gây hạ natri máu, giảm áp lực thẩm thấu
giống ACTH.
máu, natri nước tiểu có thể bình thường hoặc tăng và tăng áp lực thẩm thấu niệu.
1.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng
1.1.2.1. Chẩn đoán hình ảnh
a. X-Quang: Là phương pháp cơ bản giúp phát hiện các tổn thương ở phổi,
4
khảo sát các tính chất cơ bản của tổn thương như vị trí, hình dạng, số lượng, xâm lấn… Hình ảnh ung thư phổi có thể gặp:
- Hình ảnh trực tiếp: đám mờ đường kính thường trên 3cm, bờ không rõ,
có múi hoặc tua gai. Khi hoại tử có thể thấy hình hang dày, bờ bên trong
- Hình ảnh gián tiếp: u chèn ép vào đường thở gây xẹp phổi, viêm phổi
gồ ghề
dưới chỗ chít hẹp, hoặc chèn ép thần kinh hoành gây liệt cơ hoành…
b. Chụp cắt lớp vi tính: Chụp cắt lớp vi tính có tiêm thuốc cản quang giúp thấy
rõ khối u phổi, hình ảnh xâm lấn xung quanh, hạch trung thất và các tổn thương
phối hợp. Vì vậy rất có giá trị trong chẩn đoán và xếp loại giai đoạn TNM.
c. Siêu âm: Siêu âm phổi, màng phổi cho phép phát hiện hạch thượng đòn,
tình trạng tràn khí, tràn dịch màng phổi và định hướng chọc hút làm tế bào
học dịch màng phổi. Siêu âm ổ bụng giúp đánh giá tình trạng dịch ổ bụng,
đánh giá di căn gan và tuyến thượng thận.
d. Chụp MRI: Khi nghi ngờ có di căn não với các biểu hiện đau đầu, buồn
nôn, liệt khu trú…
e. Xạ hình xương: khi bệnh nhân đau xương, nghi ngờ có di căn xương.
f. Chụp PET/CT: Việc xác định nhanh chóng giai đoạn và chính xác là vô
cùng quan trong trong chiến lược điều trị ung thư phổi, nhất là với thể ung thư
phổi không tế bào nhỏ. Chụp PET/CT giúp phát hiện chính xác các tổn thương
di căn xa, phát hiện các tổn thương hạch, từ đó có biện pháp điều trị phù hợp.
Sau khi kết thúc điều trị, PET có độ chính xác cao hơn các phương pháp chẩn
đoán hình ảnh khác trong phát hiện khối u tái phát[9].
1.1.2.2. Các xét nghiệm mô bệnh học
Xét nghiệm tế bào học bao gồm chọc hút tế bào hạch và tìm tế bào ung thư trong dịch màng phổi (cells block) hoặc từ đờm. Việc phát hiện các tế bào
ung thư giúp chẩn đoán sớm ung thư phổi.
Xét nghiệm mô bệnh học khối u là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác
định UTPKTBN. Ngoài xác định phân nhóm, hình ảnh giải phẫu bệnh còn cho
biết mức độ ác tính và xâm lấn của khối u, góp phần lựa chọn phác đồ điều trị
5
và tiên lượng bệnh. Ung thư biểu mô tại phổi được chia thành vào hai nhóm chính là UTPKTBN chiếm 80% và UTPTBN chiếm khoảng 20%[3]. Theo
Phân loại mô học khối u phổi và màng phổi WHO/IASLC 1999, UTPKTBN
được chia thành 7 phân nhóm nhỏ như sau:
Ung thư biểu mô vảy
Ung thư biểu mô tuyến
Ung thư biểu mô tế bào lớn
Ung thư biểu mô tuyến vảy
Ung thư biểu mô dạng sarcoma
U carcinoid
Ung thư biểu mô típ tuyến nước bọt
1.1.2.3. Các dấu ấn ung thư
Chất chỉ điểm khối u là các chất được tổng hợp và tiết ra thông qua sự
biểu hiện gen của tế bào ung thư, hoặc được tổng hợp thông qua phản ứng của
cơ thể với sự xuất hiện và tăng sinh của những tế bào ác tính. Các chất này
phản ánh sự tồn tại và phát triển của khối u. Vì vậy, chúng đóng vai trò quan
trọng trong việc phát hiện tình trạng tái phát sau điều trị. Các dấu ấn ung thư
phổi thường dùng là CYFRA 21-1, CEA.
1.1.2.4. Xét nghiệm sinh học phân tử
Thời gian qua, nhiều đột biến gen có liên quan đến UTPKTBN đã được
phát hiện, bao gồm các gen EGFR, ALK, BRAF, KRAS, ROS1, …Đối với
mỗi đột biến sẽ có các thuốc điều trị nhắm trúng đích khác nhau. Mức độ đáp
ứng của cơ thể người bệnh với thuốc phụ thuộc vào tình trạng có hay không
có đột biến trên gen EGFR, gen KRAS và một số biến đổi di truyền khác như
phức hợp chuyển đoạn ALK... Chính vì vậy bệnh nhân phải được làm xét nghiệm xác định tình trạng các gen này trước khi áp dụng điều trị đích.
1.1.2.5. Hóa mô miễn dịch
Nhuộm hóa mô miễn dịch giúp xác định rõ tuýp mô bệnh học trong một
số trường hợp tổn thương không điển hình hoặc khó xác định tuýp. Bên cạnh
đó, hóa mô miễn dịch còn giúp phát hiện các chất gắn đặc hiệu ức chế điểm
kiểm soát miễn dịch tế bào PD-1 là PD-L1 và PD-L2 của tế bào ung thư, giúp
6
cho quá trình điều trị miễn dịch.
1.1.2.6. Các xét nghiệm huyết học và sinh hóa máu
Giúp đánh giá toàn trạng trước, trong và sau điều trị. Ngoài ra các xét
nghiệm này còn giúp phát hiện một số hội chứng cận ung thư gặp trong UTP.
1.2. Đánh giá giai đoạn ung thư phổi không tế bào nhỏ
Phân loại giai đoạn UTPKTBN mang tính quyết định phương pháp điều
trị cho từng bệnh nhân. Hiện nay phân loại UTP dựa trên hệ thống TNM phiên
bản lần thứ 8 năm 2017 của AJCC (American Joint Committee on Cancer)[13].
Phân loại TMN theo AJCC 2017 (Phụ lục 02).
1.3. Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ
Điều trị UTPKTBN có mối tương quan chặt chẽ với giai đoạn của bệnh
khi được phát hiện. Với những ung thư giai đoạn sớm, vẫn còn khu trú, phẫu
thuật được coi là phương pháp điều trị hiệu quả. Ở giai đoạn bệnh muộn hơn,
điều trị bằng hóa trị, xạ trị hoặc trị liệu đa mô thức được lựa chọn. Gần đây,
các phương pháp như điều trị đích hoặc điều trị miễn dịch đang đem lại những
hiệu quả đáng kể, tuy nhiên các phương pháp này chỉ áp dụng được trên một
số bệnh nhân có đặc điểm sinh học phân tử nhất định.
1.3.1. Phẫu thuật
Phẫu thuật là một phương pháp điều trị triệt căn, được chỉ định cho
những bệnh nhân ung thư giai đoạn sớm (I, II, IIIA) khi khối u còn chưa lan
rộng, chức năng phổi còn tốt và đáp ứng đủ khả năng để phẫu thuật. Với UTP
giai đoạn sớm nhưng không đủ yêu cầu phẫu thuật, có thể được xem xét để
hóa – xạ trị. Là một phương pháp điều trị triệt căn, phẫu thuật cắt bỏ giúp loại
bỏ hoàn toàn khối u, làm giảm triệu chứng và ngăn chặn xâm lấn xung quanh và di căn xa.
1.3.2. Xạ trị
Xạ trị bao gồm xạ trị trước phẫu thuật, xạ trị phối hợp với hóa trị và xạ
trị bổ trợ sau phẫu thuật. Xạ trị được chỉ định cho trường hợp không thể phẫu
7
thuật, kết hợp với hóa trị trong điều trị giai đoạn IIIB. Ngoài ra, xạ trị giúp giảm triệu chứng trong di căn xương và chống chèn ép tĩnh mạch chủ trên.
1.3.3. Hóa trị
Với UTPKTBN, mục đích của hóa trị là điều trị khi khối u đã lan tràn
ra toàn thân từ vị trí nguyên phát của bệnh. Hóa trị bao gồm hóa trị phối hợp
với phẫu thuật và xạ trị trong điều trị triệt căn ung thư phổi giai đoạn IB, IIA,
IIIB, IIIA, hóa trị tân bổ trợ trong giai đoạn IIIA, kết hợp với xạ trị lồng ngực
trong giai đoạn IIIB và hóa chất triệu chứng trong giai đoạn IV. Với
UTPKTBN giai đoạn tiến triển, hóa trị giúp kéo dài thêm thời gian sống và
chất lượng cuộc sống[22].
1.3.4. Điều trị đích
1.3.4.1. Tổng quan điều trị đích trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ
Trong những năm gần đây, đã có sự thay đổi đáng kể trong quản lý và
điều trị UTPKTBN cùng với sự phát triển của sinh học phân tử và việc phát
hiện các gen đột biến liên quan tới ung thư. Bên cạnh việc điều trị hóa trị cho
những bệnh nhân với những tổn thương đã không còn khu trú mà không biết
rõ về đột biến đích, liệu pháp điều trị nhắm đích đang được chứng minh là cải
thiện đáng kể kết quả và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.
1.3.4.2. Điều trị UTPKTBN có đột biến EGFR nhạy cảm TKIs
a. Thụ thể yếu tố phát triển biểu bì (EGFR)
Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (Epidermal Growth Factor Receptor
- EGFR) là một chuỗi đơn polypeptide bao gồm 1186 aminoacid, trong lượng
phân tử 170 kDaltons (kDa), được bộc lộ trên bề mặt của hầu hết các tế bào
bình thường[33]. EGFR bao gồm bốn thành viên: EGFR (HER1), HER2/neu,
HER3 và HER4. Thụ thể này đã được chứng minh là có vai trò quan trọng trong việc điều hòa các quá trình sinh trưởng, phát triển, trao đổi chất và sinh
lý của tế bào[18].
Protein EGFR mang hoạt tính tyrosine kinase, là khởi nguồn của con
đường tín hiệu tyrosine kinase trong tế bào. Phân tử EGFR gồm một vùng gắn
kết các phối tử nằm ngoài màng tế bào, một vùng xuyên màng đặc hiệu và
8
một vùng nội bào. Phần ngoài màng của EGFR có trọng lượng khoảng 100 kDa có hai vùng giàu cystein là nơi để gắn kết các phối tử của EGFR. Vùng
xuyên màng trọng lượng nhỏ 3 kDa, tập trung tại vùng phân cực phospholipid
màng. Phần trong tế bào trọng lượng khoảng 60 kDa là protein kinase với đuôi
tận cùng carboxyl là nơi xảy ra phản ứng tự phosphoryl hóa của EGFR.
Hình 1. 5: Cấu trúc thụ thể yếu tố phát triển biểu mô (EGFR) và sự hoạt
hóa của EGFR[18].
Hoạt động của EGFR kích thích nhiều con đường nội bào phức tạp,
được điều hòa chặt chẽ bởi sự hiện diện của phối tử đặc hiệu. Ngay sau khi
liên kết với phối tử, vùng nội bào của EGFR sẽ tự phosphoryl hóa và dẫn đến việc kích thích các con đường nội bào tiếp theo, chẳng hạn như các con đường sau: RAS/ RAF/ MEK/ MAPK/ ERK, phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) và Akt, protein kinase C (PKC), Src, và các con đường JAK/ STAT[12]. Các
dòng tín hiệu này dẫn đến sự biểu hiện gen, tăng sinh hình thành mạch, ức chế
9
quá trình chết theo trương trình, khả năng di căn và kết dính[14].
Hình 1. 6: Các con đường truyền tín hiệu nội bào khởi nguồn từ
EGFR[35].
b. Đột biến gen EGFR
Các đột biến gen EGFR (Hình 1.3) được tìm thấy trong bốn exon 18-
21, mã hóa vùng tyrosine kinase, khiến cho protein EGFR luôn trong trạng
thái hoạt hóa không phụ thuộc vào phối tử, làm tăng sự nhạy cảm của khối u
hoặc giúp kháng lại các EGFR TKIs. Những đột biến này được chia làm ba
nhóm, trong đó, các đột biến làm tăng tính nhạy cảm của khối u với EGFR
TKIs chủ yếu thuộc hai nhóm I và II.
Các đột biến EGFR phổ biến nhất là đột biến mất đoạn ở exon 19
(Del19) và đột biến điểm L858R ở exon 21, cùng chiếm 85–90% tổng số đột
biến EGFR[27]. Nhiều đột biến không phổ biến trong các exon 18–21
của EGFR, bao gồm S786I, G719X và L861Q, cũng đã được xác định trong
10
UTPKTBN[24].
Hình 1. 7: Các dạng đột biến EGFR[31]
Đột biến EGFR được tìm thấy ở một số lượng đáng kể bệnh nhân
UTKTBN. Một nghiên cứu thực hiện bởi Hiệp hội Y khoa Massachusetts, đột
biến EGFR được tìm thấy ở 16,6% bệnh nhân UTPKTBN (350 trong tổng số
2105 bệnh nhân) và thường gặp ở phụ nữ (69,7%), bệnh nhân không hút thuốc
(66,6%) và ở những trường hợp UTBMT (80,9%)[29]. Tại Việt Nam, 40% đột
biến EGFR được phát hiện trên các bệnh nhân UTPKTBN với tần suất đột
biến ưu thế hơn ở nữ (48,9% so với 35% ở nam giới) và không có sự khác biệt
giữa các dạng mô bệnh học[34].
- Các kháng thể đơn dòng kháng EGFR
c. Các chất ức chế tyrosine kinase của EGFR
Các kháng thể đơn dòng có vai trò ngăn chặn sự gắn kết của các phối
- Các chất EGFR TKIs dạng phân tử nhỏ
tử nội sinh với phần ngoại bào của EGFR, gồm có cetuximab và pantuximab.
TKIs dạng phân tử nhỏ là các phân tử tổng hợp có trọng lượng phân tử
thấp, có nguồn gốc từ nhóm quinazoline, có vai trò ngăn chặn vị trí gắn kết
11
magnesium-ATP của vùng tyrosine kinase nội bào (làm giảm ái lực của EGFR
và phối tử), từ đó ngăn chặn sự tự phosphoryl hóa của EGFR và các con đường
tín hiệu xuôi dòng[20].
Các thế hệ thuốc TKIs hiện nay:
+ Thế hệ 1 (Erlotinib, Gefitinib): chất ức chế thuận nghịch EGFR.
+Thế hệ 2 (Afatinib, Dacotinib): chất ức chế không thuận nghịch
EGFR, HER-2, HER-4.
+ Thế hệ 3 (Osimertinib): có hiệu quả trên đột biến kháng thuốc T790M.
Hình 1. 8: Sự ức chế các thành viên gia đình ErbB, gồm kiểu hoang dã và
đột biến EGFR bởi Afatinib
1.4. Một số nghiên cứu trên thế giới và trong nước
Trên thế giới, điều trị UTPKTBN bằng Afatinib đã có nhiều nghiên cứu.
Passaro A. và cộng sự (2021) phân tích gộp trên 1108 bệnh nhân UTPKTBN
giai đoạn di căn và tiến xa mang đột biến EGFR được điều trị bằng Afatinib
ghi nhận kết quả đáp ứng khối u theo mRECIST ở mức cao, với tỉ lệ đáp ứng
hoàn toàn, đáp ứng một phần, bệnh ổn định và bệnh tiến triển lần lượt là 3,6%;
51,4%; 33,2% và 11,8%[26]. Ho GF và cộng sự (2019) nghiên cứu trên 85 bệnh nhân UTPKTBN điều trị bằng Afatinib cho thấy chỉ một phần mười số bệnh nhân gặp phải các phản ứng phụ nghiêm trọng, tỉ lệ kiểm soát bệnh là 95,3% và thời gian sống thêm không tiến triển trung bình là 14,2 tháng[15].
Tại Việt Nam, nghiên cứu trên lĩnh vực này ít hơn, có thể kể đến nghiên
12
cứu của Nguyễn Thị Thái Hòa và cộng sự (2019) trên 30 bệnh nhân
UTPKTBN giai đoạn IIIC, IV, có đột biến EGFR, điều trị tại Bệnh viện K
Trung ương. Nghiên cứu cho thấy Afatinib cho tỷ lệ đáp ứng cao ở cả đột biến
thường gặp và đột biến hiếm với 52,2% bệnh nhân đáp ứng một phần và 39,1%
bệnh ổn định; các tác dụng không mong muốn cũng được kiểm soát tốt, thường
gặp nhất là tiêu chảy (36,6%) và ban da dạng mụn (33,3%), không gặp độ 3,
4[4].
Nhìn chung, Afatinib đem lại hiệu quả điều trị cao cho nhóm bệnh nhân
UTPKTBN có đột biến EGFR với ít tác dụng phụ, tỉ lệ kiểm soát bệnh cao và
kéo dài thêm thời gian sống cho bệnh nhân. Một vài năm trở lại đây, Bệnh
viện Bạch Mai đã áp dụng thuốc này, tuy nhiên số lượng nghiên cứu còn hạn
13
chế, đó là lý do chúng tôi tiến hành nghiên cứu này.
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
Đối tượng nghiên cứu: bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai
đoạn IIIb-IV được điều trị bằng Afatinib tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung
bướu – Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 1/2020 đến tháng 12/2021.
- Bệnh nhân được chẩn đoán UTPKTBN, giai đoạn IIIB-IV (AJCC
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn
- Có đột biến EGFR loại nhạy cảm với Afatinib.
- Được điều trị bằng Afatinib ít nhất 03 tháng tính đến thời điểm nghiên
2018).
- Tuổi ≥ 18.
cứu.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
Các đối tượng không có lưu lại hồ sơ bệnh án hoặc lưu lại không đầy đủ
thông tin hoặc các đối tượng không đồng ý tham gia nghiên cứu.
- Thời gian: tháng 1/2020 đến tháng 12/2021.
- Địa điểm nghiên cứu: Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu – Bệnh
2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu
viện Bạch Mai.
2.3. Phương pháp nghiên cứu
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu
Dùng phương pháp nghiên cứu mô tả, hồi cứu.
2.3.2. Cỡ mẫu nghiên cứu
Chọn mẫu thuận tiện: Chúng tôi chọn 39 bệnh nhân điều trị ngoại trú từ
tháng 1 năm 2020 đến tháng 12 năm 2021 thỏa mãn các tiêu chuẩn chọn bệnh
nhân và tiêu chuẩn loại trừ ở trên được chọn lần lượt vào nghiên cứu.
2.3.3. Quy trình nghiên cứu
14
Đánh giá trước điều trị
Bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIB-IV được đánh giá trước điều trị
- Các triệu chứng, hội chứng cận u.
- Chụp CLVT lồng ngực đánh giá kích thước, vị trí, mức độ xâm lấn của
như sau:
- Siêu âm hoặc chụp cắt lớp ổ bụng, xạ hình xương toàn thân, chụp CT
khối u, xếp giai đoạn T; kích thước, vị trí hạch, đánh giá N.
- Marker ung thư: CEA, Cyfra 21-1.
- Kết quả mô bệnh học, kết quả xét nghiệm đột biến gen EGFR.
hoặc MRI sọ não: đánh giá mức độ di căn xa.
Đánh giá sau điều trị
- Các triệu chứng, hội chứng cận u.
- Các tác dụng không mong muốn của Afatinib.
- Chụp CLVT lồng ngực đánh giá kích thước khối u.
- Marker ung thư: CEA, Cyfra 21-1.
Các bệnh nhân được đánh giá lại sau 03 tháng điều trị như sau:
- Thu thập thông tin bằng bệnh án nghiên cứu được xây dựng sẵn. Thông
2.3.4. Kỹ thuật thu thập thông tin
tin cần thu thập được lấy từ hồi cứu các bệnh án có sẵn hoặc được lưu
trữ trong kho hồ sơ bệnh án ngoại trú của Trung tâm Ung bướu – Bệnh
- Quá trình thu thập thông tin:
viện Bạch Mai hoặc phỏng vấn trực tiếp người bệnh.
+ Tiếp nhận các bệnh nhân có đăng ký khám
+ Các bác sĩ tại khoa khám và thu thập thông tin vào bệnh án điện tử
+ Nhập liệu từ bệnh án và phân tích số liệu trên bộ công cụ IBM
SPSS.
2.4. Các biến số nghiên cứu
Bảng 2. 3: Các biến số nghiên cứu
Biến số Định nghĩa
15
Tuổi của bệnh nhân ở thời điểm phát hiện UTP. Tuổi
Nam hay nữ. Giới
Không hút, từng hút thuốc, hiện đang hút thuốc. Hút thuốc lá
Sụt cân, mệt mỏi, sốt. Triệu chứng toàn
thân
Đau ngực, ho, khó thở, hội chứng ba giảm. Triệu chứng hô
hấp
Đau đầu, đau cột sống, đau xương, đau bụng, khàn Triệu chứng cận u
tiếng. và di căn
Đặc điểm giải phẫu bệnh bệnh phẩm sinh thiết tổn Mô bệnh học
thương của bệnh nhân theo phân loại WHO 2014.
Xóa đoạn trên exon 19 Loại đột biến
L858R trên exon 21 EGFR
G719X trên exon 18
S768I trên exon 20
L861Q trên exon 21.
T1 (u≤3), T2 (3
điều trị giá dựa trên kích thước khối u trên CLVT.
Thùy trên phổi phải, thùy giữa phổi phải, thùy dưới Vị trí khối u
phổi phải, thùy trên phổi trái, thùy dưới phổi trái.
N0: không phát hiện được hạch Di căn hạch
N1: hạch quanh phế quản và/ hoặc hạch rốn phổi
cùng bên
N2: hạch trung thất cùng bên và/ hoặc hạch dưới
carina
N3: hạch trung thất và/ hoặc hạch rốn phổi đối bên.
Phổi, màng tim, não, xương, gan, tuyến thượng thận, Vị trí di căn
16
hạch.
Kết quả trước khi điều trị Afatinib. Chỉ số CEA
Kết quả sau điều trị 3 tháng.
Kết quả trước điều trị Afatinib. Chỉ số Cyfra 21-1
Kết quả sau điều trị 3 tháng.
Đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần, ổn định, tiến Kích thước khối u
triển. sau điều trị
Nổi ban ngoài da; buồn nôn, nôn; mệt mỏi, chán ăn; Tác dụng phụ
tăng men gan; tiêu chảy; viêm quanh móng.
Bảng 2. 4: Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng điều trị của khối u
(RECIST – Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)
Khối u không còn. Đáp ứng hoàn toàn
Giảm 30% đường kính lớn nhất của khối u. Đáp ứng một phần
Giảm <30% đường kính lớn nhất của khối u, Ổn định
hoặc
Tăng <20% đường kính lớn nhất của khối u.
Tăng 20% đường kính lớn nhất của khối u. Tiến triển
- Nhập số liệu vào phần mềm Microsoft Excel và xử lý, phân tích số liệu
2.5. Xử lý và phân tích số liệu
- Đối với biến định tính sử dụng test X2 để so sánh và biến định lượng
bằng phần mềm SPSS.
thì sử dụng t-test. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê đánh giá ở ngưỡng
p<0,05.
- Chuẩn bị bộ câu hỏi đầy đủ, chính xác, dễ hiểu, bám sát vào nội dung
2.6. Khống chế sai số
17
nghiên cứu.
- Quá trình nhập liệu cẩn thận, có sự kiểm tra lại sau mỗi lần nhập và sau
mỗi buổi nhập.
- Nghiên cứu được tiến hành tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu,
2.7. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu
Bệnh viện Bạch Mai với sự đồng ý của Ban giám đốc Trung tâm Y học
- Đối tượng được giải thích đầy đủ về nghiên cứu.
- Đây là một nghiên cứu mô tả hồi cứu, chúng tôi chỉ hồi cứu và không
hạt nhân và Ung bướu và phòng Kế hoạch tổng hợp Bệnh viện Bạch Mai.
có can thiệp nào đối với đối tượng nghiên cứu, không ảnh hưởng tới
- Mọi thông tin cá nhân của đối tượng nghiên cứu đều được giữ kín và
sức khỏe và quyên lợi của bệnh nhân.
chỉ phục vụ cho mục đích nghiên cứu.
2.8. Sơ đồ nghiên cứu
Bệnh nhân UTPKTBN phù hợp tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ
Thu thập thông tin theo bệnh án nghiên cứu
Ghi nhận đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trước và sau điều trị Afatinib
Nhập thông tin vào Excel
Mục tiêu 2 Mục tiêu 1
18
Phân tích số liệu và xử lý số liệu bằng phần mềm SPSS
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ được điều trị bằng Afatinib
3.1.1. Đặc điểm chung
3.1.1.1. Giới tính
46,2%
53,8%
Nam Nữ
Biểu đồ 3. 5: Phân bố bệnh nhân theo giới (n=39)
- Nghiên cứu ghi nhận có 18/39 bệnh nhân nam (46,2%) và 21/39 bệnh
Nhận xét:
- Tỷ lệ nam so với nữ gần xấp xỉ 1:1.
19
nhân nữ (53,8%).
3.1.1.2. Tuổi mắc bệnh
64,1
Tỉ lệ %
35,9
0
70 60 50 40 30 20 10 0
< 40 tuổi 40 - 60 tuổi > 60 tuổi
Nhóm tuổi
Biểu đồ 3. 6: Phân bố bệnh nhân theo tuổi (n=39)
- Số tuổi trung bình mắc bệnh là 62,6 ± 8.03 tuổi.
- Bệnh nhân nhỏ tuổi nhất là 46 tuổi, lớn tuổi nhất là 81 tuổi.
- Độ tuổi thường mắc bệnh là trên 60 tuổi (64,1%), nghiên cứu không
Nhận xét:
ghi nhận trường hợp nào dưới 40 tuổi.
3.1.1.3. Tiền sử hút thuốc
10,3%
59%
30,7%
Không hút thuốc Từng hút thuốc Hiện đang hút thuốc
20
Biểu đồ 3. 7: Hút thuốc và ung thư phổi (n=39)
- 23/39 (59%) bệnh nhân không hút thuốc, trong đó nữ giới chiếm 91,3%.
- 16/39 (41%) bệnh nhân hút thuốc, trong đó 25% bệnh nhân hiện đang
Nhận xét:
hút thuốc.
3.1.2. Triệu chứng lâm sàng
3.1.2.1. Triệu chứng toàn thân
TỈ LỆ %
50
46,2
45
38,5
35
40
25
30
20
15
10,3
10
5
TRIỆU CHỨNG
0
Gầy sút Mệt mỏi Sốt
Biểu đồ 3. 8: Các triệu chứng toàn thân (n=39)
- Gầy sút là triệu chứng toàn thân trước điều trị thường gặp nhất ở bệnh
Nhận xét:
- Ngược lại, sốt là triệu chứng toàn thân ít gặp nhất với 10,3%.
21
nhân UTPKTBN giai đoạn IIIB-IV, chiếm 46,2%.
3.1.2.2. Triệu chứng hô hấp
70 Tỷ lệ %
64,1
61,5
60
50
41
40
33,3
30
17,9
20
15,4
15,4
12,8
7.7
10
2,6
Ho
Đau ngực
Khó thở Hội chứng 3
giảm
Không có TC hô hấp
0
Triệu chứng
Trước điều trị Sau điều trị
Biểu đồ 3.5: Các triệu chứng hô hấp trước và sau điều trị 3 tháng bằng
Afatinib (n=39)
- Đau ngực (61,5%) và ho (41%) là 2 triệu chứng hô hấp thường gặp
Nhận xét:
nhất ở bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIB-IV trước khi điều trị. Nghiên cứu ghi nhận 3/39 (7,7%) bệnh nhân không có triệu chứng
- Triệu chứng hô hấp được cải thiện đáng kể, tỉ lệ bệnh nhân không
hô hấp trước điều trị.
22
còn triệu chứng hô hấp sau điều trị là 64,1%.
3.1.2.3. Triệu chứng di căn và hội chứng cận u
Bảng 3. 1: Triệu chứng di căn và hội chứng cận u (n=39)
Triệu chứng di căn và hội chứng Tỉ lệ (%) n
cận u
Đau đầu 5 12,8
Đau cột sống 3 7,7
Đau xương 8 20,5
Đau bụng 2 5,1
Khàn tiếng 2 5,1
Hội chứng cận u 0 0
- Các triệu chứng của di căn ung thư như đau xương (20,5%), đau đầu
Nhận xét:
- Nghiên cứu không ghi nhận các hội chứng cận ung thư.
(12,8%) khá phổ biến ở bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIb-IV.
3.1.2.4. Tác dụng phụ của Afatinib
Bảng 3. 2: Tác dụng phụ của Afatinib (n=39)
n Tác dụng phụ của Afatinib Tỉ lệ (%)
Nổi ban ngoài da 8 20,5
Buồn nôn, nôn 2 5,1
Mệt mỏi, chán ăn 4 10,3
Tiêu chảy 3 7,7
Tăng men gan 2 5,1
23
Viêm quanh móng 1 2,6
- Nổi ban ngoài da (20,5%) là tác dụng phụ thường gặp nhất ở những
Nhận xét:
- Nghiên cứu ghi nhận 1 trường hợp có viêm quanh móng (2,6%) sau
bệnh nhân điều trị bằng Afatinib.
điều trị Afatinib.
3.2. Đặc điểm cận lâm sàng bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai
đoạn IIIb-IV được điều trị bằng Afatinib
3.2.1. Kết quả mô bệnh học trước điều trị
2,6%
97,4%
Ung thư biểu mô tuyến
Ung thư biểu mô vảy
Biểu đồ 3. 6: Kết quả mô bệnh học (n=39)
- Hầu hết bệnh nhân được xác định là ung thư biểu mô tuyến (97,4%).
- Có 01 trường hợp được xác định là ung thư biểu mô vảy.
24
Nhận xét:
3.2.2. Kết quả phân tích đột biến EGFR
Bảng 3. 3: Kết quả phân tích đột biến gen EGFR (n=39)
Loại đột biến Tỉ lệ (%) n
Xóa đoạn trên exon 19 24 61,5
L858R trên exon 21 10 25,6
L861Q trên exon 21 2 5,1
G719X trên exon 18 3 7,7
S768I trên exon 20 1 2,6
- Hai đột biến phổ biến nhất của gen EGFR được ghi nhận là đột biến
Nhận xét:
xóa đoạn trên exon 19 (61,5%) và đột biến L858R trên exon 21
- Nghiên cứu ghi nhận 1 trường hợp xuất hiện 2 đột biến trên gen
(25,6%).
- Nghiên cứu ghi nhận 5 trường hợp (12,8%) có đột biến EGFR hiếm
EGFR là đột biến hiếm G719X trên exon 18 và S768I trên exon 20.
là L861Q, G719X và S768I.
3.2.3. Đặc điểm hình ảnh học
25
3.2.3.1. Hình ảnh cắt lớp vi tính ngực trước điều trị
Bảng 3. 4: Kích thước u trên CLVT trước điều trị Afatinib (n=39)
Kích thước (cm) Tỉ lệ (%) n
U ≤ 3 19 48,7
3 < u ≤ 5 11 28,2
5 < u ≤ 7 5 12,8
U >7 4 10,3
Tổng 39 100
Nhận xét:
Phần lớn các khối u trước khi điều trị có kích thước ≤ 3cm, chiếm
48,7%.
Bảng 3. 5: Vị trí u trên CLVT trước điều trị Afatinib (n=39)
Tỉ lệ (%) Vị trí u n
Thùy trên phổi phải 9 23,1
Thùy giữa phổi phải 5 12,8
Thùy dưới phổi phải 12 30,7
Thùy trên phổi trái 4 10,3
Thùy dưới phổi trái 9 23,1
26
Tổng 39 100
- Vị trí u nguyên phát trên cắt lớp vi tính là tương đối như nhau giữa
Nhận xét:
các thùy phổi, gặp nhiều nhất là thùy dưới phổi phải (30,7%) và ít
nhất là thùy trên phổi trái (10,3%).
Bảng 3. 6: Đánh giá hạch trên CLVT trước điều trị Afatinib (n=39)
Vị trí hạch n Tỉ lệ %
Không phát hiện được hạch 10 25,6
Hạch quanh phế quản và/ hoặc 4 10,3
hạch rốn phổi cùng bên
Hạch trung thất cùng bên và/ hoặc 6 15,4
hạch dưới carina
Hạch trung thất và/ hoặc hạch rốn 19 48,7
phổi đối bên
Tổng 39 100
- 48,7% trường hợp phát hiện hạch trung thất và/hoặc hạch rốn phổi
Nhận xét:
- Hạch quanh phế quản và/hoặc hạch rốn phổi cùng bên chiếm tỉ lệ
đối bên trên cắt lớp vi tính và chiếm tỉ lệ cao nhất.
27
thấp nhất với 10,3%.
3.2.3.2. Hình ảnh đánh giá tổn thương di căn trước điều trị
Bảng 3. 7: Đánh giá tổn thương di căn trước điều trị Afatinib (n=39)
Vị trí di căn Tỉ lệ % n
Phổi, màng phổi 7 17,9
Gan 3 7,7
Xương 13 33,3
Não 10 25,6
Màng tim 3 7,7
Tuyến thượng thận 1 2,6
Hạch 6 15,4
- Di căn xương (33,3%) và di căn não (25,6%) là những tổn thương di
Nhận xét:
căn thường gặp nhất.
Bảng 3. 8: Số lượng tổn thương di căn (n=39)
n Số lượng tổn thương di căn Tỉ lệ %
Không có tổn thương di căn 3 7,7
01 tổn thương di căn 29 74,4
02 tổn thương di căn 7 17,9
Tổng 39 100
- Phần lớn bệnh nhân có 01 tổn thương di căn, chiếm 74,7%.
- Có 03 trường hợp không có tổn thương di căn (7,7%) và 07 trường
Nhận xét:
28
hợp có 02 tổn thương di căn (17,9%).
3.2.4. Đặc điểm chất chỉ điểm khối u sau điều trị
Bảng 3. 9: Sự thay đổi nống độ của các chất chỉ điểm khối u (n=39)
Bắt đầu điều trị (ng/mL) Sau 3 tháng điều trị (ng/mL)
p Dấu ấn
Min Max Trung bình Min Max Trung bình
1,7 1109,2 1,2 749,9 0,209
101,1 ±43,6 55,3 ±19,7 CEA
163,3 0,9 12,4 0,305
1,1 9,1 ±3,6 3,9 ±1,5
CYFRA 21-1
- Nồng độ CEA giảm từ 101,1 ng/mL xuống 55,3 ng/mL, giá trị max
Nhận xét:
giảm từ 1109,2 ng/mL xuống còn 749,9 ng/mL. Sự khác biệt không
- Nồng độ CYFRA 21-1 giảm từ 9,1 ng/mL xuống 3,9 ng/mL, giá trị
có ý nghĩa thống kê (p > 0,05).
max giảm từ 163,3 ng/mL xuống còn 12,4 ng/mL. Sự khác biệt không
có ý nghĩa thống kê (p > 0,05).
3.2.5. Đặc điểm khối u sau điều trị
Bảng 3. 1: Kích thước khối u sau điều trị Afatinib (n=39)
Đáp ứng khối u Tỉ lệ % n
Đáp ứng hoàn toàn 3 7,7
Đáp ứng một phần 20 51,3
Ổn định 13 33,3
Tiến triển 3 7,7
29
Tổng 39 100
- Phần lớn bệnh nhân được đánh giá là đáp ứng một phần sau điều trị,
Nhận xét:
- Có 7,7% bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn và 33,3% bệnh nhân ổn định
chiếm 51,3%.
30
sau điều trị.
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
Qua nghiên cứu trên 39 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIb-IV được
điều trị bằng Afatinib tại Trung tâm Ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai, chúng
tôi đưa ra một số bàn luận như sau:
4.1. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIb-IV được
điều trị bằng Afatinib
4.1.1. Đặc điểm chung
4.1.1.2. Giới tính
Theo GLOBOCAN 2020, tỷ lệ nam giới mắc UTP trên toàn thế giới
nhìn chung lớn hơn so với nữ giới[10]. Tuy nhiên trong một số nghiên cứu gần
đây, tỷ lệ nữ giới có xu hướng tăng cao và gần tiệm cận với tỷ lệ mắc UTP ở
nam giới. Theo số liệu thống kê của Hiệp hội Ung thư Mỹ năm 2021, tỷ lệ
mắc mới UTP ở nam và nữ lần lượt là 119 190 và 116 660 trường hợp, cho
thấy sự tương đồng giữa hai giới trong UTP[30]. Trong nhóm UTPKTBN có
đột biến EGFR, một số nghiên cứu cho thấy rằng tỷ lệ nữ giới còn cao hơn cả
ở nam giới. Nghiên cứu LUX-Lung 7 ghi nhận 62% trong tổng số 319 bệnh
nhân là nữ giới, cao hơn nam giới với tỷ lệ 38%[25].
Nghiên cứu của chúng tôi trên 39 bệnh nhân ghi nhận 18 bệnh nhân
nam (chiếm 46,2%) và 21 bệnh nhân nữ (chiếm 53,8%) (Biểu đồ 3.1), cho
thấy tỷ lệ UTPKTBN mang đột biến EGFR ở nữ giới cao hơn không đáng kể
so với nam giới. Kết quả này phù hợp với một số nghiên cứu trong những năm
gần đây. Theo Đặng Văn Khiêm và cộng sự (2019) nghiên cứu trên 56 bệnh
nhân UTP mang đột biến EGFR ghi nhận có 26 nam (chiếm 46,4%) và 30 nữ
(chiếm 53,6%)[7]. Một nghiên cứu khác nghiên cứu trên 120 bệnh nhân
UTPKTBN mang đột biến EGFR ghi nhận nữ giới chiến 51,7% so với 48,3%
ở nam giới[6].
4.1.1.2. Tuổi mắc bệnh
Nghiên cứu trên 39 bệnh nhân UTPKTBN mang đột biến EGFR, chúng
31
tôi ghi nhận số tuổi trung bình mắc bệnh của nhóm nghiên cứu là 62,6 ± 8,03 tuổi. Bệnh nhân trẻ tuổi nhất mắc bệnh là 46 tuổi, lớn tuổi nhất là 81 tuổi và
không ghi nhận trường hợp nào mắc bệnh khi dưới 40 tuổi. Kết quả này khá
tương đồng với một số nghiên cứu tương tự tại Việt Nam. Theo Phạm Văn
Luận và cộng sự (2020) nghiên cứu trên 120 bệnh nhân UTPKTBN có đột
biến EGFR, tuổi trung bình mắc bệnh của nhóm nghiên cứu là 66,11 ± 11,72
tuổi[6]. Một nghiên cứu khác thực hiện trên 30 bệnh nhân UTPKTBN có đột
biến EGFR tại bệnh viện K năm 2019, tuổi trung bình của nhóm bệnh nhân là
57 tuổi[4].
4.1.1.3. Tiền sử hút thuốc
Thuốc lá vẫn được xem là yếu tố nguy cơ hàng đầu gây UTP, tuy nhiên
những nghiên cứu gần đây cho thấy tỷ lệ mắc UTP ở những người không hút
thuốc đang ngày được ghi nhận nhiều hơn. Nhiều biến đổi trong vật chất di
truyền (gen, nhiễm sắc thể đã được phát hiện ở nhóm bệnh nhân này, trong đó
đột biến gen EGFR là dạng đột biến phổ biến nhất ở những người không hút
thuốc[36].
Nghiên cứu trên 39 bệnh nhân UTPKTBN mang đột biến EGFR, chúng
tôi ghi nhận 59% bệnh nhân không hút thuốc lá, trong đó nữ giới chiếm 91,3%
và 41% bệnh nhân có hút thuốc lá bao gồm 25% bệnh nhân hiện vẫn đang hút.
Tỷ lệ nhóm bệnh nhân hút thuốc khá tương đồng với nghiên cứu trước đây ở
Việt Nam. Nghiên cứu của Nguyễn Thị Thái Hòa và cộng sự trên 30 bệnh
nhân UTPKTBN có đột biến EGFR tại bệnh viện K năm 2019 ghi nhận tỷ lệ
nhóm bệnh nhân không hút thuốc chiếm 60%[4]. Trên thế giới, Parasso A. và
cộng sự nghiên cứu trên 1108 bệnh nhân UTP mang đột biến EGFR năm 2021
ghi nhận tới 66,3% bệnh nhân không hút thuốc lá[26].
Ở hướng nghiên cứu ngược lại, số liệu cho thấy tỷ lệ đột biến EGFR ở những người không hút thuốc là khá cao. Theo Kim HR và cộng sự nghiên
cứu trên 110 bệnh nhân không hút thuốc tại Hàn Quốc, tỷ lệ đột biến gen
EGFR lên đến 48%[17]. Qua đó có thể thấy rằng, nhóm bệnh nhân không hút
thuốc thường chiếm một tỷ lệ cao hơn trong UTP có đột biến EGFR.
4.1.2. Triệu chứng lâm sàng
32
4.1.2.1. Triệu chứng toàn thân
Nghiên cứu trên 39 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa có đột biến
EGFR ghi nhận gầy sút là triệu chứng toàn thân phổ biến nhất (46,2%), tiếp
đến là mệt mỏi (38,5%) và sốt (10,3%). Kết quả này khá tương đồng với
nghiên cứu trước đây tại Việt Nam. Nguyễn Thanh Hoa và cộng sự nghiên
cứu trên 100 bệnh nhân UTP có đột biến EGFR tại Bệnh viện K Trung ương
cũng ghi nhận gầy sút cân và mệt mỏi là hai triệu chứng toàn thân thường gặp
nhất (34%)[2].
4.1.2.2. Triệu chứng hô hấp
Nghiên cứu trên 39 bệnh nhân UTP, chúng tôi ghi nhận đau ngực
(61,5%) và ho (41%) là hai triệu chứng hô hấp thường gặp nhất tại thời điểm
trước điều trị. Kết quả này cũng khá tương đồng với một số nghiên cứu trên
thế giới và tại Việt Nam. Kim HC và cộng sự nghiên cứu trên 489 bệnh nhân
UTP có đột biến EGFR tại Hàn Quốc cho thấy ho là triệu chứng phổ biến nhất,
chiếm 56,8%, sau đó là khó thở với 20,2%[16]. Nguyễn Thanh Hoa và cộng
sự nghiên cứu trên 100 bệnh nhân UTP mang đột biến EGFR tại Bệnh viện K
Trung ương năm 2019 cũng ghi nhận đau ngực (73%) và ho khan (64%) là hai
triệu chứng hô hấp phổ biến nhất[2].
Tại thời điểm 3 tháng sau điều trị với Afatinib, nghiên cứu ghi nhận
64,1% bệnh nhân không còn triệu chứng hô hấp. Các triệu chứng đau ngực,
ho, khó thở và hội chứng 3 giảm đều có xu hướng giảm so với thời điểm trước
điều trị, lần lượt là 15,4%; 17,9%; 12,8% và 2,6%. Điều này cho thấy Afatinib
đã tác động làm giảm đáng kể các triệu chứng hô hấp trên bệnh nhân
UTPKTBN giai đoạn IIIb-IV.
4.1.2.3. Triệu chứng di căn và hội chứng cận u
Nghiên cứu của chúng tôi thực hiện trên 39 bệnh nhân UTPKTBN giai
đoạn IIIB-IV nên các triệu chứng liên quan đến di căn là khá phổ biến. Nghiên
cứu ghi nhận đau xương (20,5%) và đau đầu (12,8%) là hai triệu chứng di căn
thường gặp nhất. Tiếp sau đó là các triệu chứng: đau cột sống (7,7%), đau
33
bụng (5,1%) và khàn tiếng (5,1%). Kết quả này tương đối phù hợp khi nghiên cứu về UTP phổi nói chung với những cơ quan di căn phổ biến nhất là não, xương, gan và tuyến thượng thận.
Ngoài ra nghiên cứu không ghi nhận trường hợp nào có các hội chứng
cận u. Điều này là phù hợp bởi nghiên cứu thực hiện trên nhóm bệnh nhân
UTPKTBN nên các triệu chứng liên quan tới hội chứng cận u là ít gặp hơn, so
với nhóm UTPTBN.
4.1.2.4. Tác dụng phụ của Afatinib
Nghiên cứu trên 39 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa có gen
EGFR đột biến được điều trị bằng Afatinib, chúng tôi ghi nhận khá nhiều tác
dụng không mong muốn của Afatinib. Các tác dụng không mong muốn phổ
biến là nổi ban ngoài da (20,5%); mệt mỏi, chán ăn (10,3%); tiêu chảy (7,7%).
Các tác dụng không mong muốn ít phổ biến hơn bao gồm: buồn nôn, nôn; tăng
men gan và viêm quanh móng.
Kết quả chúng tôi thu được khá phù hợp với một số nghiên cứu gần đây.
Parasso A. và cộng sự nghiên cứu trên 1108 bệnh nhân UTP mang đột biến
EGFR năm 2021 ghi nhận tiêu chảy (14%) và nổi ban ngoài da (9,1%) là các
tác dụng không mong muốn phổ biến nhất[26]. Nghiên cứu của Nguyễn Thị
Thái Hòa và cộng sự trên 30 bệnh nhân UTPKTBN có đột biến EGFR tại bệnh
viện K năm 2019 ghi nhận 23,3% có nổi ban ngoài da, 23,3% có tiêu chảy,
16,7% có viêm quanh móng, các tác dụng phụ khác ít gặp hơn là khô da, mệt
mỏi, tăng men gan[4]. Nghiên cứu của Nguyễn Thanh Hoa và cộng sự năm
2019 trên 100 bệnh nhân UTP mang đột biến EGFR tại BV K Trung ương ghi
nhận có 59% bệnh nhân có nổi ban ngoài da; 31% bệnh nhân có viêm kẽ móng;
21% bệnh nhân có rối loạn tiêu hóa; 6% bệnh nhân có tăng men gan[2].
4.2. Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIb-IV
được điều trị bằng Afatinib
4.2.1. Kết quả mô bệnh học trước điều trị
Nghiên cứu trên 39 bệnh nhân UTPKTBN có gen EGFR đột biến,
chúng tôi ghi nhận phần lớn bệnh nhân được xác định là ung thư biểu mô
tuyến (97,4%), chỉ có 1 trường hợp (2,6%) được xác định là ung thư biểu mô
34
vảy. Kết quả nghiên cứu là tương đồng với y văn trên thế giới về tổn thương mô bệnh học phổ biến nhất vẫn là ung thư biểu mô tuyến[8].
Nghiên cứu của Lê Hoàn và cộng sự trên 66 bệnh nhân UTP có đột biến
EGFR năm 2020 ghi nhận 98,5% trường hợp là ung thư biểu mô tuyến, 1,5%
là ung thư biểu mô tuyến – vảy[5]. Nghiên cứu của Kim HR và cộng sự trên
110 bệnh nhân ung thư phổi không hút thuốc mang đột biến gen EGFR tại
Hàn Quốc ghi nhận ung thư biểu mô tuyến chiến 95,5%, ung thư biểu mô tế
bào vảy là 1,8% và ung thư biểu mô tế bào lớn là 0,9%[17].
4.2.2. Kết quả phân tích đột biến EGFR
Nghiên cứu trên 39 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIB-IV có mang
gen EGFR đột biến, chúng tôi ghi nhận hai đột biến phổ biến nhất là đột biến
xóa đoạn trên exon 19 (61,5%) và L858R trên exon 21 (25,6%). Nghiên cứu
cũng ghi nhận 6 trường hợp (15,4%) là các đột biến EGFR hiếm, bao gồm
L861Q, G719X, S768I, các đột biến này đều là dạng đột biến nhạy cảm với
EGFR-TKIs; trong đó có 1 trường hợp xuất hiện đồng thời 2 đột biến hiếm là
G719X trên exon 18 à S768I trên exon 20.
Kết quả nghiên cứu của chúng tôi phù hợp với các nghiên cứu trên thế
giới và tại Việt Nam. Nghiên cứu của Nguyễn Thanh Hoa và cộng sự năm
2019 trên 100 bệnh nhân UTP mang đột biến EGFR tại Bệnh viện K Trung
ương cũng ghi nhận 2 đột biến thường gặp nhất là xóa đoạn tại exon 19 (54%)
và L858R tại exon 21 (36%)[2]. Nghiên cứu của Lê Hoàn và cộng sự trên 66
bệnh nhân UTP có đột biến EGFR năm 2020 ghi nhận 54,5% là đột biến xóa
đoạn trên exon 19, 44% là đột biến L858R trên exon 21 và 1,5% là đột biến
hiếm G719S[5]. Nghiên cứu của Đặng Văn Khiêm trên 56 trường hợp UTP có
đột biến EGFR tại Bệnh viện Phổi Trung ương năm 2019 cho thấy đột biến
xóa đoạn trên exon 19 chiếm 71,4%, đột biến trên exon 21 là 28,6%[7].
Trên thế giới, Parasso A. và cộng sự nghiên cứu trên 1108 bệnh nhân
UTP mang đột biến EGFR năm 2021 ghi nhận 50,2% trường hợp mang đột
biến xóa đoạn trên exon 19, 38,7% đột biến L858R trên exon 21 và 17,9%
mang các đột biến hiếm[26]. Kim HR và cộng sự nghiên cứu trên 110 bệnh
nhân UTP mang đột biến EGFR tại Seoul, Hàn Quốc năm 2012 ghi nhận
35
62,7% bệnh nhân có đột biến xóa đoạn tại exon 19; 33,6% bệnh nhân có đột biến L858R tại exon 21 và chỉ có 3,7% bệnh nhân gặp những đột biến nhạy
cảm khác của gen EGFR[17]. Các nghiên cứu này cũng khá tương đồng với
kết quả nghiên cứu của chúng tôi.
4.2.3. Đặc điểm hình ảnh học
4.2.3.1. Hình ảnh cắt lớp vi tính ngực trước điều trị
Nghiên cứu trên 39 bệnh nhân UTPKTBN có mang gen EGFR đột biến,
ghi nhận 48,7% khối u có kích thước ≤ 3cm, 28,2% khối u kích thước từ 3 đến
5cm, 12,8% khối u có kích thước từ 5 đến 7cm và 10,3% khối u có kích thước
trên 7cm.
Về vị trí tổn thương, nghiên cứu ghi nhận tổn thương gặp nhiều nhất ở
thùy dưới phổi phải (30,8%) và thùy trên phổi phải (23,1%), gặp ít nhất ở thùy
trên phổi trái (10,3%). Kết quả này khá tương đồng với kết quả nghiên cứu
của Đặng Văn Khiêm trên 56 trường hợp UTP có đột biến EGFR tại Bệnh
viện Phổi Trung ương năm 2019. Nghiên cứu này ghi nhận các tổn thương
thường gặp nhiều nhất cũng nằm ở thùy dưới phổi phải (28,6%) và thùy trên
phổi phải (23,3%)[7]. Nhìn chung, tổn thương UTP có thể gặp ở bất kì thùy
phổi nào, không có sự khác biệt về vị trí có ý nghĩa thống kê được ghi nhận.
Đánh giá về hạch trên hình ảnh cắt lớp vi tính, nghiên cứu của chúng
tôi ghi nhận hạch trung thất và/hoặc hạch rốn phổi đối bên (nhóm hạch N3)
chiếm tỉ lệ cao nhất (48,7%), tiếp đến là không phát hiện được hạch trên cắt
lớp vi tính (25,6%). Chỉ có 4 trường hợp (10,3%) có hạch quanh phế quản
và/hoặc hạch rốn phổi cùng bên (nhóm hạch N1). Kết quả này khá phù hợp
với một số kết quả nghiên cứu tại Việt Nam. Theo Đặng Văn Khiêm và cộng
sự, nghiên cứu trên 56 trường hợp UTP giai đoạn IV có đột biến EGFR tại
Bệnh viện Phổi Trung ương năm 2019 ghi nhận nhóm hạch N3 chiếm tỉ lệ cao nhất với 53,6%, sau đó là nhóm hạch N2 (26,8%), cuối cùng là nhóm hạch N1
chiếm tỉ lệ thấp nhất với 7,1%[7].
4.2.3.2. Hình ảnh đánh giá tổn thương di căn trước điều trị
UTP là loại ung thư tiến triển nhanh, di căn sớm ngay cả khi kích thước
36
khối u nguyên phát vẫn còn nhỏ. Những vị trí thường di căn trong UTP là phổi đối bên, màng phổi, màng tim, não, xương, gan và tuyến thượng thận[8].
Nghiên cứu trên 39 bệnh nhân UTPKTBN có đột biến EGFR, chúng tôi
ghi nhận di căn xương (33,3%) và di căn não (25,6%) là hai vị trí di căn thường
gặp nhất, tiếp đến là di căn phổi, màng phổi (17,9%) và di căn hạch (17,9%),
nghiên cứu cũng chỉ ra di căn tuyến thượng thận là vị trí ít gặp nhất, chiếm
2,6%. Nghiên cứu cũng ghi nhận phần lớn trường hợp bệnh nhân có 1 tổn
thương di căn (74,7%), có 17,7% bệnh nhân có 2 tổn thương di căn và 7,7%
bệnh nhân không có tổn thương di căn tại thời điểm đánh giá. Kết quả nghiên
cứu của chúng tôi là phù hợp với các nghiên cứu khác tại Việt Nam. Nghiên
cứu của Đặng Văn Khiêm và cộng sự trên 56 trường hợp UTP giai đoạn IV
có đột biến EGFR tại Bệnh viện Phổi Trung ương năm 2019 ghi nhận di căn
xương chiếm 32,1%, di căn não chiếm 30,3%[7]. Nghiên cứu của Nguyễn
Thanh Hoa và cộng sự trên 100 bệnh nhân UTP có đột biến EGFR tại Bệnh
viện K Trung ương năm 2019 ghi nhận có 55% bệnh nhân di căn xương, 20%
di căn màng phổi và 19% di căn não[2].
4.2.4. Đặc điểm chất chỉ điểm khối u CEA sau điều trị
Nghiên cứu trên 39 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIB-IV có đột biến
EGFR được điều trị bằng Afatinib cho thấy trong quá trình điều trị, nồng độ
CEA có xu hướng giảm so với lúc bắt đầu điều trị, thể hiện bằng các giá trị
Min, Max và trung bình đều giảm, trong đó giá trị trung bình giảm gần một nửa
so với trước điều trị (giảm từ 101,1 ng/mL xuống còn 55,3 ng/mL). Nồng độ
CYFRA 21-1 bao gồm các giá trị Min, Max và trung bình cũng đều giảm, đặc
biệt giá trị Max giảm từ 163,3 ng/mL xuống còn 12,4 ng/mL. Tuy nhiên giá trị
trung bình CYFRA 21-1 và CEA so với ngưỡng (< 3,3 ng/mL và < 4,3 ng/mL)
vẫn còn cao.
Điều này phần nào cho thấy việc điều trị bằng Afatinib trên bệnh nhân
UTPKTBN giai đoạn tiến xa đã có tác động tích cực tới khối u.
4.2.5. Đặc điểm khối u sau điều trị
Nghiên cứu trên 39 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIB-IV có đột biến
EGFR được điều trị bằng Afatinib, chúng tôi ghi nhận phần lớn bệnh nhân đạt
37
đáp ứng một phần sau điều trị (51,3%), 33,3% bệnh nhân đạt ổn định, 7,7% đạt đáp ứng hoàn toàn và 7,7% bệnh nhân tiến triển. Với các đột biến hiếm
(L861Q, G719X và S768I), 60% bệnh nhân đáp ứng một phần, 40% bệnh
nhân ổn định.
Khi đánh giá hiệu quả của Afatinib ở 30 bệnh nhân UTPKTBN giai
đoạn IIIC-IV, có đột biến EGFR, điều trị tại Bệnh viện K Trung ương năm
2019, Nguyễn Thị Thái Hòa và cộng sự ghi nhận 60% đáp ứng một phần, 30%
bệnh ổn định, 3,3% đáp ứng hoàn toàn và 6,7% bệnh tiến triển[4]. Nghiên cứu
của Ho GF trên 85 bệnh nhân UTPKTBN được điều trị bằng Afatinib năm
2019 cũng ghi nhận 2,4% bệnh nhân đạt đáp ứng hoàn toàn, 74,1% bệnh nhân
38
đạt đáp ứng một phần, 18,8% bệnh nhân ổn định và 4,7% bệnh tiến triển[15].
KẾT LUẬN
Qua nghiên cứu 39 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIB-IV được điều
trị bằng Afatinib từ tháng 1/2020 đến tháng 12/2021 tại Trung tâm Y học hạt
nhân và Ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai, chúng tôi rút ra các kết luận sau:
1. Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIb-IV được điều
trị bằng Afatinib
Độ tuổi mắc UTPKTBN thường gặp nhất là nhóm trên 60 tuổi (64,1%),
trung bình là 62 tuổi, hầu như không có sự khác biệt về giới tính, với tỉ lệ nam:
nữ gần xấp xỉ 1:1.
59% bệnh nhân không hút thuốc lá.
Các triệu chứng toàn thân trước điều trị hay gặp nhất là gầy sút (46,2%),
sau đó là mệt mỏi (38,5%) và sốt (10,3%).
Các triệu chứng hô hấp trước điều trị là khá thường gặp, dao động từ
15,4% đến 61,5%, một số lượng nhỏ bệnh nhân không có các triệu chứng hô
hấp (7,7%).
64,1% bệnh nhân không còn triệu chứng hô hấp sau 3 tháng điều trị.
Các triệu chứng di căn là thường gặp ở bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn
tiến xa, xuất hiện ở 55,6% nhóm bệnh nhân có di căn (không kể di căn phổi,
màng phổi). Triệu chứng liên quan tới các hội chứng cận u là hiếm gặp trên
các bệnh nhân UTPKTBN.
Các tác dụng phụ thường gặp nhất của Afatinib là nổi ban ngoài da
(20,5%) và mệt mỏi, chán ăn (10,3%).
2. Đặc điểm cận lâm sàng bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIb-IV được
điều trị bằng Afatinib
97,4% UTPKTBN là ung thư biểu mô tuyến.
Các loại đột biến EGFR thường gặp là xóa đoạn trên exon 19 (61,5%)
và L858R trên exon 21 (25,6%). Các loại đột biến hiếm chiếm tỉ lệ nhỏ, với
39
15,4%.
Đặc điểm hình ảnh học cắt lớp vi tính:
+ 48,7% hạch N3, 25,6% hạch N0, 15,4% hạch N2 và 10,3% hạch N1.
+ Vị trí di căn thường gặp nhất là xương (33,3%) và di căn não (25,6%).
+ Sau điều trị bằng Afatinib, đa phần bệnh nhân đạt đáp ứng một phần
và ổn định (84,6%), một số ít bệnh nhân có tiến triển (7,7%).
Chỉ số CEA và CYFRA 21-1 có xu hướng giảm sau 3 tháng điều trị
40
bằng Afatinib, tuy nhiên không có ý nghĩa thống kê (p>0,05).
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Ngô Quý Châu (2020), "Bệnh học Nội khoa", (Tập 1), Nhà xuất bản Y
học.
2. Nguyễn Thanh Hoa, Đỗ Hùng Kiên (2019), "Đánh giá kết quả điều trị
bước một của thuốc Erlotinib trên bệnh nhân ung thư phổi tại Bệnh viện
K", Y học Thực hành, 1106(8), 10-12.
3. Nguyễn Văn Hiếu (2015), "Ung thư học", Nhà xuất bản Y học.
4. Nguyễn Thị Thái Hòa (2019), "Đánh giá kết quả bước đầu điều trị TKI
thế hệ 2 (Afatinib) ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa có
đột biến EGFR", Tạp chí Ung thư học Việt Nam, 5, 203-207.
5. Lê Hoàn, Ngô Quý Châu, Trần Khánh Chi, Trần Huy Thịnh (2020),
"Kháng thuốc ức chế Tyrosine Kinase thế hệ thứ nhất ở bệnh nhân ung
thư phổi không tế bào nhỏ", Tạp chí Nghiên cứu Y học, 134(10), 56-64.
6. Phạm Văn Luận, Nguyễn Đình Tiến, Nguyễn Minh Hải, Bùi Thị Thanh
(2020), "Gefitinib điều trị bước một ở bệnh nhân ung thư phổi không tế
bào nhỏ giai đoạn tiến xa có đột biến gen EGFR dương tính", Tạp chí
Nghiên cứu Y học, 133(9), 48-58.
7. Đặng Văn Khiêm, Phương Ngọc Anh (2019), "Đánh giá kết quả điều trị
bước một ung thư phổi giai đoạn IV bằng Erlotinib tại Bệnh viện phổi
Trung ương", Tạp chí Ung thư học Việt Nam, 5, 237-244.
8. Bùi Công Toàn (2008), "Bệnh ung thư phổi", Nhà xuất bản Y học, Hà
Nội.
9. John F., Munden Bruzzi, Reginald F. (2006), "PET/CT Imaging of Lung
Cancer", Journal of Thoracic Imaging, Volume 21(Issue 6), 123-136.
10.
Internatonal Agency for Research on Cancer (2020), "Lung ". https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/15-Lung-fact-
sheet.pdf. Accessed December 16, 2021.
11. Internatonal Agency for Research on Cancer (2020), "Viet Nam",
https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/704-viet-nam-fact-
sheets.pdf. Published March, 2021. Accessed December 16, 2021..
12. C. R. Chong, P. A. Janne (2013), "The quest to overcome resistance to
EGFR-targeted therapies in cancer", Nat Med, 19(11), 1389-400.
13. F. C. Detterbeck, D. J. Boffa, A. W. Kim, et al (2017), "The Eighth
Edition Lung Cancer Stage Classification", Chest, 151(1), 193-203.
14. C. K. Goldman, J. Kim, W. L. Wong, et al (1993), "Epidermal growth
factor stimulates vascular endothelial growth factor production by
human malignant glioma cells: a model of glioblastoma multiforme
pathophysiology", Mol Biol Cell, 4(1), 121-33.
15. G. F. Ho, C. S. Chai, A. Alip, et al (2019), "Real-world experience of
first-line afatinib in patients with EGFR-mutant advanced NSCLC: a
multicenter observational study", BMC Cancer, 19(1), 896.
16. H. C. Kim, C. Y. Jung, D. G. Cho, et al (2019), "Clinical Characteristics
and Prognostic Factors of Lung Cancer in Korea: A Pilot Study of Data
from the Korean Nationwide Lung Cancer Registry", Tuberc Respir Dis
(Seoul), 82(2), 118-125.
17. H. R. Kim, H. S. Shim, J. H. Chung, et al (2012), "Distinct clinical
features and outcomes in never-smokers with nonsmall cell lung cancer
who harbor EGFR or KRAS mutations or ALK rearrangement", Cancer,
118(3), 729-39.
18. A. Kumar, E. T. Petri, B. Halmos, et al (2008), "Structure and clinical
relevance of the epidermal growth factor receptor in human cancer", J
Clin Oncol, 26(10), 1742-51.
19. G. L. Lauren, H. Christopher, P. Robert, et al (2007), "Lung Cancer:
Diagnosis and Management", Am Fam Physician, 75(1):56-63.
20. R. B. Lichtner, A. Menrad, A. Sommer, et al (2001), "Signaling-inactive
epidermal growth factor receptor/ligand complexes in intact carcinoma
cells by quinazoline tyrosine kinase inhibitors", Cancer Res, 61(15), 5790-5.
21. T. S. Mok, Y. L. Wu, S. Thongprasert, et al (2009), "Gefitinib or
carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma", N Engl J Med,
361(10), 947-57.
22. Julian R. Molina (2006), "Advances in Chemotherapy of Non-small Cell
Lung Cancer", Chest, Volume 130(Issue 4), 1211-1219.
23. Stephen Namita Sharma, Graziano (2018), "Overview of the LUX-Lung clinical trial program of afatinib for non-small cell lung cancer".
24. G. M. O'Kane, P. A. Bradbury, R. Feld, et al (2017), "Uncommon EGFR
mutations in advanced non-small cell lung cancer", Lung Cancer, 109,
137-144.
25. K. Park, E. H. Tan, K. O'Byrne, et al (2016), "Afatinib versus gefitinib
as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-
small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B, open-label,
randomised controlled trial", Lancet Oncol, 17(5), 577-89.
26. A. Passaro, F. de Marinis, H. Y. Tu, et al (2021), "Afatinib in EGFR TKI-
Naive Patients with Locally Advanced or Metastatic EGFR Mutation-
Positive Non-Small Cell Lung Cancer: A Pooled Analysis of Three Phase
IIIb Studies", Front Oncol, 11, 709877.
27. N. Reguart, J. Remon (2015), "Common EGFR-mutated subgroups
(Del19/L858R) in advanced non-small-cell lung cancer: chasing better
outcomes with tyrosine kinase inhibitors", Future Oncol, 11(8), 1245-
57.
28. R. Rosell, E. Carcereny, R. Gervais, et al (2012), "Erlotinib versus
standard chemotherapy as first-line treatment for European patients
with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer
(EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial", Lancet
Oncol, 13(3), 239-46.
29. R. Rosell, T. Moran, C. Queralt, et al (2009), "Screening for epidermal
growth factor receptor mutations in lung cancer", N Engl J Med,
361(10), 958-67.
30. R. L. Siegel, K. D. Miller, H. E. Fuchs, et al (2021), "Cancer Statistics,
2021", CA Cancer J Clin, 71(1), 7-33.
31. Sharma S.V (2007), "Epidermal growth factor receptor mutations in
lung cancer", Nat Rev Cancer, (7(3)), 169-81.
32. H. Sung, J. Ferlay, R. L. Siegel, et al (2021), "Global Cancer Statistics
2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for
36 Cancers in 185 Countries", CA Cancer J Clin, 71(3), 209-249.
33. B. R. Voldborg, L. Damstrup, M. Spang-Thomsen, et al (1997),
"Epidermal growth factor receptor (EGFR) and EGFR mutations,
function and possible role in clinical trials", Ann Oncol, 8(12), 1197-
206.
34. H. A. Vu, P. T. Xinh, H. T. Ha, et al (2016), "Spectrum of EGFR gene
mutations in Vietnamese patients with non-small cell lung cancer", Asia
Pac J Clin Oncol, 12(1), 86-90.
35. M. J. Xu, D. E. Johnson, J. R. Grandis (2017), "EGFR-targeted therapies
in the post-genomic era", Cancer Metastasis Rev, 36(3), 463-473.
36. T. Zhang, P. Joubert, N. Ansari-Pour, et al (2021), "Genomic and
evolutionary classification of lung cancer in never smokers", Nat Genet,
53(9), 1348-1359.
PHỤ LỤC
PHỤ LỤC 01 – BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU
ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG BỆNH NHÂN UNG THƯ
PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN IIIB-IV ĐIỀU TRỊ BẰNG
AFATINIB.
Mã bệnh án:
1. Đặc điểm chung
Họ và tên:
Tuổi:
Giới:
Số điện thoại:
Ngày bắt đầu điều trị:
Tiền sử hút thuốc (Không hút = 1; Từng hút = 2; Hiện đang hút = 3)
2. Triệu chứng lâm sàng
2.1. Triệu chứng toàn thân
Gầy sút (Không = 1; Có = 2)
Mệt mỏi (Không = 1; Có = 2)
Sốt (Không = 1; Có = 2)
2.2. Triệu chứng hô hấp
Trước điều trị
Đau ngực (Không = 1; Có = 2)
Ho (Không = 1; Có = 2)
Khó thở (Không = 1; Có = 2)
Hội chứng 3 giảm (Không = 1; Có = 2)
Sau điều trị
Đau ngực (Không = 1; Có = 2)
Ho (Không = 1; Có = 2)
Khó thở (Không = 1; Có = 2)
Hội chứng 3 giảm (Không = 1; Có = 2)
2.3. Triệu chứng di căn và hội chứng cận u
Đau đầu (Không = 1; Có = 2)
Đau cột sống (Không = 1; Có = 2)
Đau xương (Không = 1; Có = 2)
Đau bụng (Không = 1; Có = 2)
Khàn tiếng (Không = 1; Có = 2)
Vú to (Không = 1; Có = 2)
Hội chứng Pierre – Marie (Không = 1; Có = 2)
Hội chứng Cushing (Không = 1; Có = 2)
Hội chứng Schwart – Batter (Không = 1; Có = 2)
2.4. Tác dụng phụ của Afatinib
Nổi ban ngoài da (Không = 1; Có = 2)
Buồn nôn, nôn (Không = 1; Có = 2)
Mệt nỏi, chán ăn (Không = 1; Có = 2)
Tăng men gan (Không = 1; Có = 2)
Tiêu chảy (Không = 1; Có = 2)
Viêm quanh móng (Không = 1; Có = 2)
Đau cơ (Không = 1; Có = 2)
Rụng tóc (Không = 1; Có = 2)
3. Đặc điểm cận lâm sàng
3.1. Giải phẫu bệnh: Ung thư biểu mô tuyến = 1
Ung thư biểu mô vảy = 2
Khác = 3
3.2. Loại đột biến EGFR
Đột biến thường gặp (Del19 = 1; L858R = 2)
Đột biến hiếm (G719X/exon 18 = 1; S768I/exon 20 = 2; L861Q/exon
21 = 3; đột biến khác = 4)
3.3. Kích thước khối u trước điều trị
U ≤ 3cm □
3 < u ≤ 5cm □
5 < u ≤ 7cm □
U > 7cm □
3.4. Vị trí khối u
Thùy trên phổi phải □
Thùy giữa phổi phải □
Thùy dưới phổi phải □
Thùy trên phổi trái □
Thùy dưới phổi trái □
3.5. Di căn hạch
N0 □
N1 □
N2 □
N3 □
3.6. Vị trí di căn
Phổi, màng phổi □ Tuyến thượng thận □
Não □ Hạch □
Xương Gan □ □
Khác □
3.7. Chỉ số CEA, CYFRA 21-1
Trước điều trị Sau điều trị
Nồng độ CEA (ng/mL)
Nồng độ CYFRA (ng/mL)
3.8. Kích thước khối u sau điều trị
□ Đáp ứng hoàn toàn
□ Đáp ứng một phần
□ Ổn định
□ Tiến triển
PHỤ LỤC 02 – PHÂN LOẠI TNM VÀ DƯỚI NHÓM
Hệ thống phân loại giai đoạn TNM UTPKTBN 2017
Ký hiệu Định nghĩa Tên gọi
T: U nguyên phát
T0 Không có u tiên phát
Tis Ung thư biểu mô tại chỗ (Ung thư biểu mô Tis
vảy hoặc biểu mô tuyến)
T1 U ≤ 3cm
T1a (mi) Ung thư biểu mô tuyến xâm nhập tối thiểu
T1a (ss) U lan rộng trên bề mặt phế quản trung tâm T1a (xâm nhập tối thiểu) T1a (lan rộng bề mặt)
T1a U ≤ 1cm T1a≤ 1
T1b U > 1cm nhưng ≤ 2cm T1b>1-2
T1c U > 2cm nhưng ≤ 3cm T1c>2-3
T2 U > 3 nhưng ≤ 5cm hoặc u có bất kỳ đặc
điểm:
Xâm lấn vào màng phổi tạng T2 xâm lấn màng phổi
Xâm lấn phế quản gốc nhưng cách carina ≥ T2 trung tâm
T2a U > 3cm nhưng ≤ 4cm T2a>3-4
T2b U > 4cm nhưng ≤ 5cm T2b>4-5
T3 U > 5 nhưng ≤ 7cm T3>5-7
Hoặc u có đường kính bất kỳ xâm lấn vào T3 xâm lấn
thành ngực, thần kinh hoành, hoặc màng
ngoài tim.
T3 vệ tinh Hoặc có những u vệ tinh khác ở cùng thùy.
T4 U > 7cm
U có đường kính bất kỳ xâm lấn vào tim, mạch
T4>7 T4 xâm lấn máu lớn, khí quản, thần kinh thanh quản quặt
ngược, thực quản, thân đốt sống, hoặc carina.
Hoặc có u khác ở thùy phổi khác cùng bên. T4 nốt khác thùy
N: Hạch Lympho vùng
Không di căn vào hạch vùng N0 N0
Di căn vào hạch lympho quanh phế quản N1 N1
và/hoặc hạch quanh rốn phổi cùng bên
N2 N2
Di căn vào hạch lympho trung thất và/hoặc dưới carina
Di căn vào hạch lympho trung thất đối bên, N3 N3
hạch rốn phổi đối bên, hạch cơ bậc thang cùng
hoặc đối bên, hoặc hạch lympho thượng đòn
M: Di căn xa
Không có di căn xa M0
M1a nốt đối bên M1a Có u khác ở phổi đối bên
Hoặc tràn màng phổi /màng tim do di căn ung M1a lan tràn màng
phổi/màng tim
thư; hoặc có những nốt ở màng phổi/màng tim
M1b M1b Một ổ di căn xa ngoài lồng ngực
M1c M1c Nhiều ổ di căn xa ngoài lồng ngực
PHỤ LỤC 03 – DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU
STT HỌ VÀ TÊN TUỔI GIỚI MÃ HỒ SƠ
Vũ Thị P. 56 Nữ 202100082 1
Phan Văn T. 76 Nam 192101972 2
Đoàn Thị M. 62 Nữ 202101382 3
Phạm Thị N. 75 Nữ 202100525 4
Dương Viết Đ. 58 Nam 202101401 5
Phạm Ngọc T. 51 Nam 202100109 6
Đặng Văn H. 59 Nam 202103278 7
Nguyễn Văn X. 61 Nam 202102603 8
Nguyễn Thị N. 56 Nữ 202102913 9
Nguyễn Ngọc T. 59 Nữ 202102340 10
Nguyễn Đình H. 72 Nam 202102084 11
Phan Bá N. 71 Nam 202100219 12
Phan Thị D. 58 Nữ 202100635 13
Trần Thị S. 66 Nữ 202103049 14
Trịnh Thị N. 63 Nữ 202102334 15
Bùi Văn K. 68 Nam 202101370 16
Phạm Thị G. 52 Nữ 202103614 17
Nguyễn Thị H. 46 Nữ 212100191 18
Nguyên Thị H. 69 Nữ 212100282 19
57 Nam 212101431 20 Quách Văn H.
Lê Thị Thanh M. 62 Nữ 212101509 21
Phạm Đức S. 82 Nam 212100742 22
Lã Thị Y. 73 Nữ 212100447 23
Nguyễn Văn C. 66 Nam 212100124 24
Nguyễn Văn D. 75 Nam 212100812 25
Trần Xuân T. 60 Nam 212100017 26
Tô Thị L. 69 Nữ 212102214 27
49 Nữ 212100094 Nguyễn Thị K. 28
64 Nam 212100104 Đặng Văn H. 29
69 Nữ 212102251 Hoàng Thị T. 30
63 Nữ 212100600 Lê Thị D. 31
61 Nữ 212100596 Lê Thị Tuyết M. 32
68 Nam 212100832 Nguyễn Trọng S. 33
64 Nữ 212101032 Nguyễn Thu H. 34
70 Nam 212100917 Đỗ Khắc B. 35
54 Nữ 212102256 Nguyễn Thị T. 36
64 Nam 212102236 Trần Văn N. 37
55 Nam 212100493 Phạm Song P. 38
68 Nam 212100951 Phạm Thái H. 39
Ngày tháng năm 2022
XÁC NHẬN CỦA BỘ PHẬN PHÒNG KẾ HOẠCH TỔNG HỢP
LƯU TRỮ HỒ SƠ BỆNH VIỆN BẠCH MAI
Sinh viên Nguyễn Thúy Nga đã
nghiên cứu 39 bệnh án có tên và
mã hồ sơ như trên.
Người xác nhận
XÁC NHẬN CỦA GVHD
