Kháng thể
Hình 1: Bề mặt một phân tử IgG
Cấu trúc điển hình
Hình 2: Cấu trúc của một phân tử kháng thể.
Phân tử kháng thể cấu tạo từ 4 chuỗi polypeptide, gồm hai chuỗi nặng (H, heavy, tiếng Anh, màu
tím trong hình 3) giống hệt nhau và hai chuỗi nhẹ (L, light, tiếng Anh, màu xanh lá trong hình 3)
cũng giống hệt nhau. Có hai loại chuỗi nhẹ κ (kappa) và λ (lambda), do đó hai chuỗi nhẹ của mỗi
phân tử immunoglobulin chỉ có thể cùng là κ hoặc cùng là λ. Các chuỗi của immunoglobulin liên
kết với nhau bởi các cầu nối disulfide và có độ đàn hồi nhất định (hình 2 và 3). Một phần cấu
trúc của các chuỗi thì cố định nhưng phần đầu của hai "cánh tay" chữ Y thì rất biến thiên giữa
các kháng thể khác nhau, để tạo nên các vị trí kết hợp có khả năng phản ứng đặc hiệu với các
kháng nguyên tương ứng, điều này tương tự như một enzyme tiếp xúc với cơ chất của nó. Có thể
tạm so sánh sự đặc hiệu của phản ứng kháng thể-kháng nguyên với ổ khóa và chìa khóa.
Các domain hằng định
Hình 3: Sơ đồ các chuỗi của một kháng thể.
Các domain hằng định (C, constant, tiếng Anh) đặc trưng bởi các chuỗi amino acide khá giống
nhau giữa các kháng thể. Domain hằng định của chuỗi nhẹ ký hiệu là CL. Các chuỗi nặng chứa 3
hoặc 4 domain hằng định, tùy theo lớp kháng thể CH1, CH2, CH3 và CH4.
Các domain hằng định không có vai trò nhận diện kháng nguyên, chúng làm nhiệm vụ cầu nối
với các tế bào miễn dịch cũng như các bổ thể. Do đó, phần "chân" của chữ Y còn được gọi là Fc
(tức là phần hoạt động sinh học của kháng thể F: fragment, c: cristallisable)
Các domain biến thiên
Mỗi immunoglobulin có 4 domain biến thiên (V, variable, tiếng Anh) ở đầu tận hai "cánh tay"
của chữ Y. Sự kết hợp giữa 1 domain biến thiên trên chuỗi nặng (VH) và 1 domain biến thiên
trên chuỗi nhẹ (VL) tạo nên vị trí nhận diện kháng nguyên (còn gọi là paratope). Như vậy, mỗi
immunoglobulin có hai vị trí gắn kháng nguyên. Hai vị trí này giống nhau như đúc, qua đó một
kháng thể có thể gắn được với 2 kháng nguyên giống nhau. Hai "cánh tay" của chữ Y còn gọi là
Fab (tức là phần nhận biết kháng nguyên, F: fragment, ab: antigen binding). Domain kháng
nguyên nơi gắn vào kháng thể gọi là epitope.
Các domain sở dĩ gọi là biến thiên vì chúng khác nhau rất nhiều giữa các kháng thể. Chính sự
biến thiên đa dạng này giúp cho hệ thống các kháng thể nhận biết được nhiều loại tác nhân gây
bệnh khác nhau. Cơ chế tạo nên sự biến thiên này sẽ được đề cập ở những phần sau.Giới hạn
giữa cái "ta" và cái "không ta" - Tính đặc hiệu của phản ứng kháng thể-kháng nguyên
Phân biệt giữa cái "ta" và cái "không ta" là tính chất cơ bản của hệ miễn dịch và do đó, là đối
tượng nghiên cứu cơ bản của miễn dịch học. Hệ miễn dịch giúp cơ thể chống lại bệnh tật, điều
này có vẻ không cần phải nhắc lại, nhưng điều đáng lưu ý là một chất không cần phải có khả
năng gây bệnh, chỉ cần nó lạ đối với cơ thể là có thể kích thích hệ miễn dịch. Tính lạ này có khi
vô hại nhưng cũng đôi khi lắm phiền hà, bởi lẽ để duy trì sự sống, sinh vật cần phải trao đổi vật
chất (và năng lượng) với môi trường, phải tiếp xúc với những cái "lạ", "không ta" rồi thông qua
quá trình đồng hóa để biến chúng thành cái "ta", "của ta". Cũng chính vì lý do này, chuột có thể
sản xuất kháng thể chống lại sữa bò hay albumine người...
Isotype
Điều gây chú ý là khi gây đáp ứng miễn dịch ở chuột bằng albumine của 1 người, kháng thể sinh
ra có tính đặc hiệu đối với albumine của bất cứ người nào, chứ không riêng gì của cá nhân người
nói trên. Như vậy có một cái gì đó chung cho cả một loài. Nhà miễn dịch học người Pháp
Jacques Oudin đã đề ra khái niệm isotype để chỉ đặc tính kháng nguyên chung của loài.
Isotype đã là trở ngại lớn cho huyết thanh liệu pháp (thí dụ dùng huyết thanh ngựa có chứa
kháng thể kháng độc tố uốn ván để chữa bệnh uốn ván cho người), cách khắc phục là dùng công
nghệ sản xuất các kháng thể đơn dòng.
Immunoglobulin người chia làm 5 isotype, sẽ được trình bày ở một phần sau. Đặc tính isotype
kháng thể được quy định bởi cấu trúc thuộc phần hằng định của đại phân tử kháng thể (cụ thể là
trên các domain CH).
Mẹo nhớ (không chính thức): iso=đồng, cùng → isotype: kháng nguyên chung của 1 loài.
Allotype
Không hẳn là immunoglobulin lúc nào cũng được dung nạp ở một cá thể khác cùng loài, Oudin
đề ra khái niệm allotype khi quan sát thấy một số thỏ lại sinh kháng thể chống chính các
immunoglobulin thỏ. Allotype cũng thuộc phần hằng định của immunoglobulin.
Tuy nhiên, sự không tương hợp do allotype được biết đến nhiều nhất không phải là các
immunoglobulin mà là các nhóm máu và hệ HLA.
Mẹo nhớ (không chính thức): allo=từ chữ allele → allotype: kháng nguyên của các cá thể cùng loài mang
allele khác nhau.
Idiotype
Allotype là ranh giới giữa hai cá thể cùng loài. Đem một kháng thể thỏ kháng albumine người
(sau đây gọi là anti-albumine hay Ig1) tiêm cho một con thỏ khác cùng nhóm allotype, người ta
thấy con thỏ thứ 2 này lại sản xuất kháng thể Ig1 nói trên. Do những khác biệt về isotype và
allotype đã được loại trừ (cùng loài, cùng allotype), đối tượng của việc sinh miễn dịch này được
kết luận là vùng đặc hiệu của kháng thể 1 kể trên. Cấu trúc tạo nên tính đặc hiệu với kháng
nguyên đó được gọi là "đặc tính idiotype". Kháng thể anti-albumine gọi là idiotype, cũng chính
Oudin đề nghị thuật ngữ này. Tuy nhiên idiotype đích danh chính là vùng biến thiên trên kháng
thể (cũng như trên TCR) đặc hiệu với một kháng nguyên, còn vị trí liên kết với kháng nguyên
gọi là paratope. Người ta đã thành công trong việc cắt các idiotype ra khỏi kháng thể, phục vụ
nghiên cứu và phát hiện ra khái niệm "dãy (hay dòng thác) idiotype":
1. Đem một kháng nguyên X gây miễn dịch ở chuột A, người ta thu được kháng thể
(idiotype) anti-X (tạm gọi là Ig1).
2. Lấy Ig1 tiêm cho chuột B (giống hệt về di truyền với chuột 1), kháng thể anti-anti-X
được tạo ra (Ig2).
3. Người ta đã chứng minh được rằng trong cùng một cơ thể, khi tiếp xúc với 1 kháng
nguyên X, không phải chỉ có 1 Ig1 (anti-X) được sản xuất, mà là một dãy những Ig như
sau:
o Kháng nguyên (X) → Ig1 (anti-X) → Ig2 (anti-anti-X) → Ig3 (anti-anti-anti-X)...
o Ít nhất trong một số trường hợp, Ig3 rất giống (nếu không nói là giống hệt) Ig1 về
khả năng nhận diện kháng nguyên X ở đầu dãy, như vậy, Ig2 có những cấu trúc
gây đáp ứng tạo Ig3 đặc hiệu với X, người ta nói Ig2 hoạt động như một hình ảnh
nội tại của kháng nguyên. Ig2 được ứng dụng như một vắc-xin (vắc-xin anti-
idiotype).
Suy rộng ra, khi một trong muôn vàn những kháng nguyên "tiềm năng" của thế giới xung quanh
xâm nhập cơ thể, hệ miễn dịch tạo ra một dãy, hay "mạng lưới" idiotype như cách dùng của
Niels Jerne . Sự phân biệt giữa "ta" và "không ta" rất tinh tế, không phải là một sự phân biệt
trắng đen hai nửa một cách đơn giản, mà là một hệ thống cân bằng động trường kỳ, vai trò gây
đáp ứng miễn dịch của kháng nguyên là làm xáo trộn sự cân bằng đó.
Mẹo nhớ (không chính thức): idio=riêng, tự mình → idiotype: cấu trúc riêng biệt trên phần biến thiên của
mỗi immunoglobuline hay TCR, đặc hiệu cho một epitope kháng nguyên nhất định.
Tự kháng thể
Đầu thế kỷ 20, Paul Ehrlich đưa ra khái niệm horror autotoxicus (tạm dịch "tính tự độc đáng
sợ"), cho rằng hệ miễn dịch không tạo ra kháng thể chống lại các thành phần của chính cơ thể, vì
điều này sẽ dẫn đến tự hủy diệt. Quan niệm này được chấp nhận rộng rãi suốt gần trọn thế kỷ cho
đến khi khái niệm "mạng lưới kháng thể" ra đời. Đầu thập niên 1980, người ta khám phá ra các
tự kháng thể hình thành tự phát với số lượng ít, thường đặc hiệu với nhiều kháng nguyên của cơ
thể nên gọi là đa đặc hiệu. Các tự kháng thể này khá lành, không gây phản ứng hủy diệt như các
tự kháng thể trong các bệnh tự miễn, khi cơ chế điều hòa miễn dịch bị qua mặt.
Tính đặc hiệu của phản ứng kháng thể-kháng nguyên
Cũng chính Erhlich, vào đầu thế kỷ 20, đã đề xuất rằng các kháng thể được sản xuất sẵn trong cơ
thể, độc lập với mọi kích thích từ bên ngoài. Vai trò của kháng nguyên là đẩy mạnh sự sản xuất
kháng thể đặc hiệu tương ứng.
Mô hình của Erhlich đã được chứng minh là đúng mặc dù ở thời của ông người ta chưa phân biệt
được 2 loại lympho B và lympho T. Cơ thể đã chuẩn bị sẵn kháng thể cho hầu như mọi "kẻ xâm
nhập" tiềm năng.
Trong quá trình phát triển và biệt hóa các tế bào lympho B, có sự tái tổ hợp các gene mã hóa
immunoglobulin. Trong mỗi tế bào lympho B, tổ hợp gene của phần biến thiên chỉ xảy ra 1 lần
sẽ giữ nguyên đến hết đời sống của tế bào đó. Nếu vượt qua được các cơ chế chọn lọc, lympho B
sẽ tiếp tục sống:
• Lympho B sẽ tồn tại ở dạng naive cho đến khi gặp kháng nguyên tương ứng.
• Nếu không gặp kháng nguyên, lympho B hoạt động cầm chừng dưới dạng naive đến hết
đời của nó.
• Khi gặp kháng nguyên đặc hiệu, với sự trợ giúp của lympho TH1 qua các cytokine,
lympho B sẽ phân chia thành dòng, một số biệt hóa thành tương bào nhằm sản xuất
kháng thể hàng loạt, một số lympho B khác sẽ trở thành tế bào lympho B ghi nhớ và tiếp
tục phân bào, duy trì sự tồn tại của dòng tế bào đó trong cơ thể. Nếu nhiễm kháng nguyên