Luận văn Thạc sĩ: Nghiên cứu bán tổng hợp chất trung gian Vinblastin từ Catharathin, Vindolin cây dừa cạn (Catharanthur Roseus)

B GIÁO DC VÀ ĐÀO TO

ĐI HC ĐÀ NNG

MAI VĂN ĐT

NGHIÊN CU BÁN TNG HP CHT TRUNG GIAN

TRONG QUY TRÌNH TNG HP THUC UNG THƯ

VINBLASTIN T CATHARATHIN VÀ VINDOLIN CHIT

TÁCH T CÂY DA CN (

CATHARANTHUR ROSEUS

)

Chuyên ngành: Hóa hu cơ

Mã s: 60 44 27

TÓM TT LUN VĂN THC SĨ KHOA HC

Đà Nng - 2012

Công trình ñưc hoàn thành ti

ĐI HC ĐÀ NNG

Ngưi hưng dn khoa hc: GS.TSKH. TRN VĂN SUNG

Phn bin 1 : PGS.TS. Lê T Hi

Phn bin 2 : PGS.TS. Nguyn Phi Hùng

Lun văn ñã ñưc bo v trưc hi ñng chm Lun

văn tt nghip Thc sĩ Khoa hc hp ti Đi hc Đà Nng

vào ngày 13 tháng 11 năm 2012.

Có th tìm hiu lun văn ti:

- Trung tâm Thông tin – Hc liu, Đi hc Đà Nng

- Thư vin trưng Đi hc Sư phm, Đi hc Đà Nn

M ĐU

1. ĐT VN Đ

S thay ñ i khí h!u toàn c"u dn ti s kh#c nghit c$a thi

ti%t, môi trưng b& ô nhim ñó là ñi'u kin sng thay ñ i và thói

quen sinh ho(t c$a con ngưi có nhi'u b)t l*i cho s+c kh,e,...

Nhng y%u t này ñã tác ñ-ng ñ%n s+c kh,e con ngưi, làm gia

tăng nguy cơ m#c bnh, mà trong ñó có nguy cơ các t% bào b& bi%n

ñ i. Đây là m-t trong nhng nguyên nhân làm cho s ca m#c bnh

ung thư ngày càng tăng. Vì th%, m-t trong nhng nhim v/ hàng

ñ"u c$a các nhà khoa hc là nghiên c+u, ci ti%n các bin pháp

cha tr& ung thư ñ0 nâng cao ch)t lư*ng sng cho ngưi bnh.

Vinblastin là m-t lo(i thuc ñư*c s1 d/ng ñ0 ñi'u tr& bnh ung

thư thông qua phương pháp hóa tr& liu. Đây là h*p ch)t có ngu2n

gc t nhiên, ñư*c tách ra t3 lá d3a c(n. Ho(t ch)t này có kh

năng chng phân bào ñư*c s1 d/ng k%t h*p vi m-t s lo(i thuc

khác ñ0 ñi'u tr& nhi'u lo(i ung thư như ung thư b(ch c"u, ung thư

bàng quang, ung thư tinh hoàn, các u b(ch huy%t ,… Tuy nhiên,

vinblastin l(i có hàm lư*ng r)t th)p ch4 chi%m khong 0,01%

trong lá d3a c(n khô và quá trình phân l!p h*p ch)t này r)t tn

kém, ñ"y khó khăn và hiu su)t th)p [15], [16]. Chính vì nhng

y%u t này nên vinblastin luôn là ñi tư*ng quan tâm c$a các nhà

khoa hc. Phương pháp bán t ng h*p t!n d/ng 2 alkaloid ph/

trong quá trình phân l!p vinblastin t3 d3a c(n là catharanthin và

vindolin ñư*c quan tâm nhi'u nh)t. Đây là 2 alkaloid có hàm

lư*ng cao hơn vinblastin (trong 1 t)n nguyên liu thc v!t khô

tách ñư*c 400 g catharanthin và 800 g vindolin [15] và có kh

năng ghép ñôi ñ0 t(o thành vinblastin. Do ñó vic nghiên c+u bán

t ng h*p vinblastin t3 vindolin và catharanthin là r)t c"n thi%t.

Trong ñ' tài này chúng tôi ñ5t ra m/c tiêu: “nghiên c+u bán

t ng h*p ch)t trung gian trong quy trình t ng h*p thuc chng

ung thư vinblastin t3 catharathin và vindolin chi%t tách t3 cây

d3a c(n’’.

2. MC TIÊU NGHIÊN CU

2.1. Thu thp tài liu, thông tin

2.2. Tin hành thc nghim

T ng h*p m-t s ch)t trung gian trong quy trình t ng h*p

vinblastin (Sơ ñ2 1)

Sơ ñ 1. Sơ ñ tng các cht trung gian ñ tng hp vinblastin

3. ĐI TƯ!NG VÀ PHM VI NGHIÊN CU

- Nghiên c+u quy trình t ng h*p bn ch)t trung gian 56, 57,

58 và ch)t 59 trong quá trình t ng h*p thuc chng ung thư

vinblastin t3 catharathin và vindolin, chi%t tách t3 cây d3a c(n.

- Các ch)t t ng h*p ñư*c ki0m tra ñ- tinh khi%t b6ng s#c ký

lp m,ng (SKLM), s#c ký l,ng hiu năng cao ( HPLC), s#c ký

l,ng g#n vi khi ph (LC/ MS)…

4. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CU

5. B CC C#A LU$N VĂN

Ngoài ph"n m7 ñ"u, k%t lu!n, các danh m/c tài liu tham

kho và ph/ l/c, n-i dung lu!n văn chia làm 4 chương

Chương 1 trình bày t ng quan c$a tài liu.

Chương 2 nêu nguyên liu hoá ch)t và phương pháp nghiên c+u.

Chương 3 trình bày ph"n thc nghim c$a ñ' tài.

Chương 4 trình bày k%t qu nghiên c+u và tho lu!n c$a ñ' tài.

6. T&NG QUAN TÀI LI'U NGHIÊN CU

Cây d(a cn còn có tên là bông d(a, hi ñ)ng. Tên khoa hc là

Catharanthus roseus (L.) G. – Don [Apocynaceae] là loi cây c* cao

khong 40 – 60 cm.Thân m+m t, nhi+u cành nên cây thưng nghiêng

v+ mt phía. Hoa có 5 cánh màu pht hng ho-c màu tr.ng. Cây có

ngun gc / Madagasca (châu Phi), ñưc ngưi Pháp ñưa vào trng

/ Vit Nam ñ làm cây cnh. Cây d0 trng, phát trin nhanh nên ít

lâu sau nó ñã lan ra / nhi+u ñ1a phương, nht là / các t3nh ñng b)ng

và ven bin nưc ta. Dáng cây ñ4p, m+m mi, lá xanh mưt, hoa rc

sáng

Vinblastin là h*p ch)t có ngu2n gc t nhiên, ñư*c tách ra t3

lá d3a c(n. Ho(t ch)t này có kh năng chng phân bào ñư*c s1

d/ng k%t h*p vi m-t s lo(i thuc khác ñ0 ñi'u tr& nhi'u lo(i ung

thư như ung thư b(ch c"u, ung thư bàng quang, ung thư tinh

hoàn, các u b(ch huy%t,…

Tuy nhiên, vinblastin l(i có hàm lư*ng r)t th)p ch4 chi%m

khong 0,01% trong lá d3a c(n khô và quá trình phân l!p h*p

ch)t này r)t tn kém, ñ"y khó khăn và hiu su)t th)p làm cho giá

thành c$a sn ph8m r)t cao.

T3 các k%t qu kho sát sơ b- c$a Vin Hóa hc công nghip,

k%t h*p so sánh và tham kho các tài liu nưc ngoài, chúng tôi

nh!n th)y r6ng vi công ngh chi%t su)t hin ñ(i hiu su)t thu h2i

khong 40%, trên ging d3a c(n tt nh)t (có hàm lư*ng vinblastin

0,014% tính theo khi lư*ng lá khô – tương ñương vi

Madagasca), chi phí ti thi0u ñ0 phân l!p 1 gam vinblastin vn còn

ln hơn 200 USD, trong khi ñó giá xu)t xư7ng c$a Eli Lilly,

Geoden Richer và c$a Cipla ch4 dao ñ-ng trong khong 120 – 135

USD/1 gam vinblastin sunfat. Như v!y n%u thu"n túy ch4 da vào

chi%t – tách, các thuc chng ung thư t3 lá và hoa d3a c(n c$a Vit

Nam s9 không c(nh tranh ñư*c ngay 7 th& trưng trong nưc.

Đ' tài nghiên c+u bán t ng h*p ch)t trung gian trong quy

trình t ng h*p vinblastin t3 vindolin và catharathin chi%t tách t3

cây d3a c(n làm thuc chng ung thư c$a chương trình hóa dư*c

thc hin thành công s9 t(o ra công ngh bán t ng h*p vinblastin

phù h*p vi Vit Nam, t!n d/ng có hiu qu các ho(t ch)t chi%t

su)t t3 lá d3a c(n và làm gim giá thành c$a thuc, mang l(i

cu-c sng tt ñ:p hơn cho mi ngưi.

CHƯƠNG 1

T&NG QUAN TÀI LI'U

1.1. T&NG QUAN V CÂY D5A CN

Cây d3a c(n còn có tên là bông d3a, hi ñ6ng. Tên khoa hc

là Catharanthus roseus (L.) G. – Don [Apocynaceae] là lo(i cây

c, cao khong 40 – 60 cm. Thân m'm t9 nhi'u cành nên cây

thưng nghiêng v' m-t phía. Hoa có 5 cánh màu pht h2ng

ho5c màu tr#ng. Cây có ngu2n gc 7 Madagasca (châu Phi),

ñư*c ngưi Pháp ñưa vào tr2ng 7 Vit Nam ñ0 làm cây cnh.

Cây d tr2ng, phát tri0n nhanh nên ít lâu sau nó ñã lan ra 7

nhi'u ñ&a phương, nh)t là 7 các t4nh ñ2ng b6ng và ven bi0n

nưc ta. Dáng cây ñ:p, m'm m(i, lá xanh mưt, hoa rc sáng,

ñ)y là nhng nét ñ5c trưng t(o ñư*c s h)p dn c$a loài cây

này.

Theo Đông y, d(a cn có tác d6ng làm săn, chng viêm, h áp,

ñưc s7 d6ng ñ ñi+u tr1 mt s bnh: viêm ñi tràng, bnh trĩ, khí hư

bch ñi, tăng huyt áp, viêm nhi0m ph8n ph6, kinh b, zona, phong

ng9a, ñái tháo ñưng, vàng da. Lá và ph8n ngn c:a cây ñưc dùng

làm thuc. Có th ñ tươi giã ñ.p, phơi khô s.c ung ho-c ch bin

thành dng trà.

Ho(t ch)t c$a d3a c(n là alkaloid có nhân indol trong t)t c

các b- ph!n c$a cây, nhi'u nh)t trong lá và r. D3a c(n Vit

Nam có t; l alkaloid toàn ph"n là 0,1 - 0,2%. R ch+a ho(t ch)t

(0,7 - 2,4%) nhi'u hơn trong thân (0,46%) và lá (0,37 - 1,15%).

Các ch)t ch$ y%u là: vinblastin, vincristin tetrahydroalstonin,

prinin, vindolin, catharanthin, ajmalicin, alstonine, leurocin,

vincaleucoblastin, vincosid (1 glucoalkaloid ti'n thân ñ0 sinh t ng

h*p các alkaloid). T3 d3a c(n, ngưi ta còn chi%t ñư*c các ch)t

sau: acid pyrocatechic, s#c t flavonoid (glucosid c$a quercetin

và kampferol) và anthocyanin t3 thân và lá d3a c(n hoa ñ,.

Ngoài ra t3 lá chi%t ñư*c acid ursolic, t3 r chi%t ñư*c cholin.

Năm 1952, khi nghiên c+u tác d/ng c$a các alkaloid t3 lá

d3a c(n lên chu-t , R. Noble và C. Noble ñã phát hin ra các h*p

ch)t này có kh năng làm gim s lư*ng b(ch c"u trong máu

chu-t. T3 ñó, theo ñ&nh hưng nghiên c+u các ch)t gây ñ-c t%

bào ho5c gây +c ch% phân bào b(ch c"u ác tính, các vinca

alkaloid có ho(t tính như vinblastin, vincristin, vindesin và

vinorelbin ñã ñư*c phân l!p ho5c bán t ng h*p ñ0 +ng d/ng

trong ñi'u tr& ung thư, ñ5c bit là các bnh Hodgkin và các bnh

ung thư máu.

Năm 1958, l"n ñ"u tiên Noble và Beer ñã phân l!p ñư*c

vinblastin 1 còn gi là vincaleukoblastin t3 lá cây d3a c(n

Trong các năm 1959 ñ%n 1962, Johnson và Svoboda ñã tìm ra

vincristin - m-t alkaloid có hàm lư*ng th)p trong cây d3a c(n.

H*p ch)t mui sunfat c$a vinblastin và vincristin ñã ñư*c áp

d/ng r-ng rãi trong các tr& liu hóa hc cha ung thư máu, ung

thư mô bào b(ch huy%t, ung thư tinh hoàn và ung thư vú [32].

Vinblastin 1 ñư*c FDA phê chu8n vào năm 1965 là thuc

ñi'u tr& nhi'u lo(i ung thư như: b(ch c"u, bàng quang, tinh hoàn,

các u b(ch huy%t, … và ñư*c bán trên th& trưng hơn 40 năm.

Vinblastin 1 tr7 thành m-t dư*c ph8m quan trng, tuy nhiên l(i

có hàm lư*ng r)t nh, trong thc v!t (chi%m 0,01% trong lá d3a

c(n khô và vic tách h*p ch)t này t3 thc v!t r)t m)t thi gian,

tn kém, hiu su)t th)p và ñ"y khó khăn [15], [16]. Do ñó

vinblastin là ñi tư*ng luôn ñư*c các nhà khoa hc quan tâm.

Nhi'u phương pháp t ng h*p vinblastin ñã ñư*c nghiên c+u bao

g2m: nuôi c)y t% bào [15], công ngh chuy0n hóa [31] , bán t ng

h*p và t ng h*p toàn ph"n. Trong ñó phương pháp bán t ng h*p

ñ0 t!n d/ng 2 alkaloid ph/ trong quá trình tách vinblastin 1 t3

d3a c(n là vindolin 4 và catharanthin 3 có hàm lư*ng ln hơn

nhi'u (trong 1 t)n nguyên liu thc v!t khô tách ñư*c 400 g

catharanthin và 800 g vindolin , ñ2ng thi cũng là các monome

có th0 ghép ñôi t(o thành vinblastin 1 cũng ñư*c quan tâm r)t

ln.

Cho ñ%n nay, vinblastin và các dn xu)t s1 d/ng làm thuc

chng ung thư trên th% gii ñã ñư*c sn xu)t ch$ y%u theo hai

con ñưng [23]:

- Chi%t xu)t t3 lá d3a c(n;

- Bán t ng h*p t3 vindolin và catharanthin.

Vinblastin và các dn xu)t là các alkaloid dimeric có hàm

lư*ng th)p (~ 0,01 % trong lá d3a c(n khô), trong khi alkaloid

ch$ y%u c$a d3a c(n là vindolin - m-t trong hai ph"n monomer

c)u thành vinblastin - có hàm lư*ng trong lá d3a c(n ln hơn 4

ñ%n 5 l"n so vi vinblastin. Trong quá trình phân tách “alkaloid

t ng s” c$a d3a c(n b6ng s#c ký h)p ph/, thông thưng

vindolin và catharanthin ñư*c r1a gii ra trưc so vi vinblastin.

Đ0 h( giá thành thuc, t!n d/ng ph/ ph8m vindolin,

catharanthin cũng như các vinca alkaloid khác, các nghiên c+u

bán t ng h*p vinblastin và các dn xu)t t3 vindolin và

catharanthin ñã ñư*c phát tri0n m(nh m9 và ñưa vào áp d/ng

trên th% gii t3 cui nhng năm 1970 [13], [23].

1.2. CÁC PHƯƠNG PHÁP T&NG H!P VINBLASTIN

1.2.1. Gii thiu v+ vinblastin

1.2.2. Phương pháp bán t;ng hp

a. Bán tng hp vinblastin t catharanthin và vindolin

b. Bán tng hp vinblastin t vindolin

Tóm tắt Luận văn Thạc sĩ Khoa học: Nghiên cứu bán tổng hợp chất trung gian trong quy trình tổng hợp thuốc ung thư Vinblastin từ Catharathin và Vindolin chiết tách từ cây dừa cạn (Catharanthur Roseus)

Chủ đề:

Tài liệu liên quan

Tài liêu mới

Xác nhận đăng nhập

Đăng nhập từ tài khoản này?

AI tóm tắt

Giới thiệu tài liệu

Đối tượng sử dụng

Từ khoá chính

Nội dung tóm tắt

Hỗ trợ

Phương thức thanh toán

Theo dõi chúng tôi