1
SINH LÝ BỆNH MÁU
(1 tiết)
Mục tiêu:
1. Trình bày được phân loại thiếu máu và đặc điểm của các loại thiếu máu. Trình bày được
rối loạn hồng cầu: thiếu máu do thiếu enzym G6PD, bệnh Thalassemia, thiếu máu do
thiếu sắt.
2. Trình bày được rối loạn ác tính của dòng bạch cầu (bệnh bạch cầu).
3. Trình bày được rối loạn đông máu: Hội chứng DIC, bệnh Hemophilia.
Nội dung:
Rối loạn máu gồm rối loạn các thành phần hữu hình của máu (hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu)
và rối loạn các thành phần của huyết tương. Ở bài này chúng tôi chỉ nói tới rối loạn của hồng
cầu, bạch cầu, tiểu cầu và các yếu tố đông máu trong huyết tương.
I. RỐI LOẠN HỒNG CẦU
1. Thiếu máu
Thiếu máu là tình trạng giảm số lượng hồng cầu, hoặc nồng độ hemoglobin trong máu tuần
hoàn hoặc giảm cả hai, dẫn đến giảm khả năng vận chuyển oxy.
Thiếu máu không phải một bệnh, mà là dấu hiệu của một số quá trình bệnh lý hoặc thay đổi
chức năng cơ thể. Hậu quả của thiếu máu có thể phân thành 3 loại:
(1) Biểu hiện của giảm vận chuyển oxy và kết quả là các cơ chế bù trừ.
(2) Giảm các chỉ số hồng cầu và nồng độ Hb.
(3) Các dấu hiệu và triệu chứng liên quan tới quá trình bệnh lý mà gây thiếu máu
1.1. Phân loại thiếu máu
- Phân loại theo hình thái và màu sắc hồng cầu:
+ Thiếu máu hồng cầu nhỏ
+ Thiếu máu hồng cầu lớn
+ Thiếu máu hồng cầu (kích thước) bình thường
Kết hợp vào mỗi loại đó lại có hồng cầu nhược sắc, bình sắc hay ưu sắc.
- Phân loại theo nguyên nhân thiếu máu:
+ Thiếu máu do mất máu
+ Thiếu máu do tan máu
+ Thiếu máu do thiếu nguyên liệu kiến tạo hồng cầu
+ Thiếu máu do giảm chức năng bản thân tuỷ xương
- Phân loại theo cơ chế bệnh sinh: 2 nhóm lớn:
+ Thiếu máu do tuỷ xương giảm sản sinh hồng cầu, bao gồm:
• Những rối loạn ở bản thân tế bào gốc
• Tình trạng thiếu nguyên vật liệu (protein, sắt…)
• Thiếu yếu tố kích thích
+ Thiếu máu do tăng huỷ hoại hồng cầu, tức là thiếu máu tan máu gồm:
• Do bản thân hồng cầu
• Do một tác nhân ngoài hồng cầu
Mỗi loại trên lại chia ra: tan máu trong lòng mạch hay trong hệ võng nội mô.
2
Ngoài ra, có thể có nhóm hỗn hợp: vừa tăng huỷ, vừa giảm sinh hồng cầu.
Trong bài này, chúng tôi trình bày phần sinh lý bệnh thiếu máu theo nguyên nhân.
1.2. Xếp loại thiếu máu theo nguyên nhân
1.2.1. Thiếu máu do mất máu (chảy máu ra ngoài lòng mạch)
- Có 2 hình thái là mất máu cấp tính và mất máu mạn tính:
+ Mất máu cấp tính: là tình trạng mất nhanh và nhiều máu (như sau đẻ, chấn thương,
phẫu thuật…). Cơ thể thích nghi bằng cách co mạch da, tăng nhịp và sức co bóp của tim, phân
bố lại máu và tăng hô hấp. Nhưng nếu lượng máu mất quá lớn (30 – 40% tổng lượng máu) thì
các cơ chế trên không bù được, cơ thể sẽ bị tình trạng sốc hay trụy mạch.
+ Mất máu mạn tính: là mất máu từ từ, từng ít một, kéo dài (như trĩ, giun móc, rong
kinh, chảy máu cam…). Cơ thể thích nghi bằng cách tăng sinh hồng cầu, với 3 hậu quả: (1) Bù
đắp hoàn toàn (sẽ hết/ không thiếu máu); (2) Bù đắp không hoàn toàn (thiếu máu ít tiến triển);
(3) Không đủ bù đắp (thiếu máu nặng lên).
- Đặc điểm của thiếu máu do mất máu:
+ Sắt trong huyết thanh giảm.
+ Thiếu máu nhược sắc.
+ Tủy xương tăng sinh (nhiều nguyên hồng cầu ưa base vì thiếu sắt nên không chuyển
sang các giai đoạn sau).
+ Máu ngoại vi nhiều hồng cầu non, hồng cầu lưới và đa cỡ.
1.2.2. Thiếu máu do tan máu
Là tình trạng hồng cầu bị vỡ trong lòng mạch sớm hơn đời sống bình thường. Nguyên
nhân do bệnh lý của bản thân hồng cầu hoặc trong huyết tương xuất hiện chất làm vỡ hồng cầu.
1.2.2.1. Do bệnh lý của bản thân hồng cầu
v Rối loạn cấu trúc màng hồng cầu:
- Hồng cầu nhỏ, hình cầu (do 2 mặt phồng), di truyền (HS: heriditary spherocyte). Do vậy, thay
đổi tỷ lệ giữa bề mặt/thể tích, hồng cầu khó biến hình khi qua các mao mạch nhỏ và dễ bị các
đại thực bào ở lách bắt giữ, tiêu hủy. Về mặt phân tử, cơ chế gây HS chưa được giải thích đầy
đủ, nhưng có nhiều bằng chứng cho rằng đó là kết quả của sự thiếu hụt spectrin của lưới
protein bề mặt. Lưới này do 3 loại protein liên kết nhau là spectrin, protein 4.1 và actin để tạo
ra tính đàn hồi của màng.
- Hồng cầu hình bầu dục di truyền (HE: heriditary elliptocytosis): cũng do một sai sót tiên phát
ở màng hồng cầu, hiếm gặp (400/triệu dân). Cơ chế chủ yếu là spectrin của màng hồng cầu lẽ
ra ở dạng tetrameric, thì nay lại tồn tại ở dạng dimeric. Ngoài ra, cũng có những thiếu sót
protein khác nữa ở màng.
v Rối loạn enzym của hồng cầu:
Các tế bào hồng cầu dễ bị tổn thương bởi các chất oxy hóa nội sinh và ngoại sinh, bình
thường các chất này bị bất hoạt bởi tripeptid chứa glucose là glutathion, một trong những
phương tiện chính ngăn ngừa tổn thương oxy hóa của cơ thể. Rối loạn chuyển hóa glutathion
do chức năng enzym bị suy giảm làm giảm khả năng bảo vệ hồng cầu khỏi các stress oxy hóa.
- Thiếu enzym G6PD (glucose 6 phosphat dehydrogenase):
3
Khiếm khuyết enzym di truyền thường gặp nhất dẫn đến thiếu máu tan máu là thiếu enzym
G6PD. Gen quy định enzym này nằm trên nhiễm sắc thể X và khiếm khuyết chỉ xảy ra ở nam
hoặc ở nữ đồng hợp tử.
Nguyên nhân tan máu do thiếu G6PD là do những người này bị phơi nhiễm với các tác nhân
oxy hoá như nhiễm trùng (các gốc tự do được tạo ra do bạch cầu bị hoạt hoá): viêm gan virus,
viêm phổi, thương hàn; thuốc: thuốc chống sốt rét (primaquin và chloroquin), sulfonamid,
nitrofurantoin...; thực phẩm: đậu fava (tạo ra chất oxy hoá trong quá trình chuyển hoá).
Thiếu G6PD làm cho hồng cầu dễ bị oxy hóa hơn, vì vậy khi tiếp xúc với các tác nhân oxy
hoá, hemoglobin bị oxy hóa trực tiếp thành methemoglobin không có khả năng vận chuyển
oxy, phân tử hemoglobin biến tính tạo thành các thể Heinz kết tủa trong hồng cầu. Tan máu
thường xảy ra khi các hồng cầu khiếm khuết này đi qua các mạch máu hẹp của lách. Tan máu
xảy ra trong thời gian ngắn, khoảng 2 đến 3 ngày sau khi tiếp xúc với tác nhân oxy hoá.
- Thiếu enzym PK (Pyruvate kinase):
PK là enzym có tác dụng thủy phân glucid trong phản ứng:
(PK)
Phospho enol pyruvat + ADP Pyruvat (+ ATP)
(Mg2+ + K+)
Đó là phản ứng quan trọng tạo ra năng lượng (ATP) cho các hồng cầu đã trưởng thành, vì
hồng cầu này không còn ty lạp thể (có mặt ở hồng cầu lưới, và có khả năng khai thác năng
lượng từ lipid, acid amin…). Nói các khác, hồng cầu trưởng thành chỉ khai thác glucid để có
năng lượng hoạt động. Khi thiếu PK dẫn đến thiếu ATP, các “bơm” trên màng hồng cầu hoạt
động không hiệu quả (mất K+, tích nước) gây biến dạng và dễ bị hủy ở lách.
v Rối loạn Hemoglobin của hồng cầu:
- Bất thường chất lượng Hb: bệnh do sai sót trong cấu trúc Hb (đa số rơi vào chuỗi β) thể hiện
bằng sự thay một acid amin bằng một acid amin khác, ở một vị trí nhất định. Một số rối loạn
cấu trúc Hb thường gặp:
+ HbS và bệnh thiếu máu hồng cầu hình liềm: ở vị trí thứ 6 của chuỗi β đáng lẽ là glutamin
thì bị thay bằng một acid amin khác, kỵ nước, là valin (bộ 3 nucleotid GAA bị thay bằng
GUA), và HbA biến thành HbS. Khi bị lấy oxy (ở các mô) HbS bị trùng hợp lại thành các sợi
xoắn dễ kết tinh, do đó làm thay đổi hình thể hồng cầu (hình liềm), dễ kết tụ lại và dễ tan trong
các vi mạch. Đây là bệnh di truyền, đa số là dị hợp tử, thiếu máu nhẹ và có thể sống lâu. Nếu là
đồng hợp tử thì rất nặng, khó sống sót. (Xem bài Rối loạn chuyển hoá protid).
+ HbE: glutamin ở vị trí thứ 26 của chuỗi β bị thay bằng lysin.
+ HbC: glutamin ở vị trí thứ 6 trong chuỗi β bị thay bằng lysin. Thiếu máu nhẹ, lách to.
+ Huyết sắc tố niệu kịch phát về đêm (PNH: paroxysmal noctural hemoglobinuria): xuất
hiện ở bệnh nhân có những hồng cầu đặc biệt nhạy cảm với bổ thể (bên cạnh những hồng cầu
bình thường), nhất là khi pH giảm xuống (về ban đêm). Cơ chế: do những đột biến thân (soma)
của hồng cầu trong tuỷ, khiến hồng cầu thiếu nhiều loại protein màng trong đó có loại có chức
năng bất hoạt thành phần bổ thể C8. Như vậy đây là bệnh mắc phải đưa đến sự quá mẫn bất
thường của một số hồng cầu dưới tác dụng của một vài yếu tố bổ thể, từ đó gây tan máu. Có
mối quan hệ giữa đái huyết sắc tố về đêm với thiếu máu bất sản tuỷ.
4
- Bất thường số lượng Hb: Bệnh Thalassemia:
Thalassemia là một nhóm các rối loạn không đồng nhất gây ra bởi các đột biến di truyền
làm giảm tổng hợp chuỗi
𝛼
hoặc
𝛽
– globin (Hb của người trưởng thành là HbA (
𝛼2𝛽2
)), dẫn
đến thiếu máu, thiếu oxy ở mô, và vỡ hồng cầu, liên quan tới sự mất cân bằng trong tổng hợp
chuỗi globin. Hai chuỗi
𝛼
trong HbA được mã hoá bởi 1 cặp gen
𝛼
-globin nằm trên nhiễm sắc
thể 16, trong khi 2 chuỗi
𝛽
được mã hoá bởi 1 gen
𝛽
-globin nằm trên nhiễm sắc thể 11. Có 2
thể là
𝛼
-Thalassemia và
𝛽
- Thalassemia.
𝛽
- Thalassemia là do tổng hợp thiếu chuỗi
𝛽
-globin,
còn
𝛼
-Thalassemia là do tổng hợp thiếu chuỗi
𝛼
-globin. Hậu quả của việc giảm tổng hợp 1
chuỗi globin không chỉ dẫn đến thiếu hụt Hb mà còn dẫn đến dư thừa của chuỗi globin khác.
Các khiếm khuyết trong tổng hợp globin gây ra thiếu máu thông qua 2 cơ chế: giảm sản xuất
hồng cầu và giảm tuổi thọ của hồng cầu.
𝛽
- Thalassemia
𝛽
- Thalassemia do đột biến gen dẫn đến giảm tổng hợp chuỗi
𝛽
-globin. Giảm tổng hợp
𝛽
-
globin dẫn đến thiếu máu do 2 cơ chế: Sự thiếu hụt trong tổng hợp HbA tạo ra các hồng cầu
nhỏ, nhược sắc và giảm khả năng vận chuyển oxy. Nghiêm trọng hơn là đời sống của hồng cầu
và tiền thân của nó giảm do mất cân bằng trong tổng hợp chuỗi
𝛼
và
𝛽
-globin. Các chuỗi
𝛼
không được ghép cặp bị kết tủa bên trong các tế bào hồng cầu non tạo thành các thể vùi. Các
thể vùi này gây tổn thương hồng cầu, thường gặp nhất là phá huỷ màng. Nhiều tế bào hồng cầu
non bị tổn thương màng và chết theo chương trình. Ở thể nặng có tới 70 – 85% tế bào hồng cầu
non chịu số phận này, dẫn đến việc tạo máu không hiệu quả. Những tế bào hồng cầu trưởng
thành được giải phóng từ tuỷ xương cũng có các thể vùi và có màng bị tổn thương, khiến chúng
dễ bị giữ lại ở lách và gây tan máu ngoại mạch.
Cơ chế sinh học phân tử: các đột biến rơi vào 2 loại: đột biến
𝛽
º (hoàn toàn không tổng hợp
𝛽
-globin) và
𝛽!
(có đặc điểm là giảm nhưng vẫn có sự tổng hợp
𝛽
-globin). Mức độ bệnh phụ
thuộc vào loại gen là
𝛽!
hay
𝛽
º và các gen là đồng hợp tử hay dị hợp tử. Người đồng hợp tử có
2 alen bệnh (
𝛽!
/
𝛽!
,
𝛽!
/
$𝛽
º,
𝛽
º/
$𝛽
º) biểu hiện thiếu máu nặng, phụ thuộc vào việc truyền máu,
gọi là
𝛽
- Thalassemia lớn. Người dị hợp tử có 1 alen bệnh và 1 alen bình thường (
𝛽!
/
$𝛽
hoặc
𝛽
º/
$𝛽
) biểu hiện thiếu máu mức độ nhẹ gọi là
𝛽
- Thalassemia nhỏ.
𝛼
-Thalassemia
𝛼
-Thalassemia gây ra bởi đột biến di truyền xoá gen dẫn đến giảm hoặc không tổng hợp
được chuỗi
𝛼
-globin. Cũng như trong
𝛽
- Thalassemia, thiếu máu bắt nguồn cả từ thiếu Hb đầy
đủ và sự hiện diện quá nhiều chuỗi globin không ghép đôi (β, γ và δ). Bình thường có 4 gen α-
globin nằm trên cặp nhiễm sắc thể 16, mỗi gen chiếm 25% việc sản xuất chuỗi α-globin. Biểu
hiện lâm sàng phụ thuộc vào số gen bị khiếm khuyết.
+ Khiếm khuyết 1 gen
𝛼
-globin (thể ẩn /người lành mang gen bệnh): gây giảm tổng hợp
𝛼
-
globin mức độ nhẹ, những người này không có biểu hiện lâm sàng nhưng hồng cầu hơi nhỏ.
+ Khiếm khuyết 2 gen
𝛼
-globin (α-Thalassemia nhỏ): 2 gen này có thể đều nằm trên 1
nhiễm sắc thể (
𝛼
/
$𝛼
-/-) hoặc mỗi gen trên 1 nhiễm sắc thể (
𝛼
/-
𝛼
/-). Hồng cầu nhỏ, thiếu máu
nhẹ hoặc không có thiếu máu, không có bất thường về mặt thể chất.
+ Khiếm khuyết 3 gen
𝛼
-globin (Bệnh HbH): chỉ còn 1 gen
𝛼
- globin bình thường, quá
trình tổng hợp chuỗi
𝛼
giảm rõ rệt, và tạo các tetramer của
𝛽
-globin (β4 tetramer), gọi là HbH.
5
HbH có ái lực rất cao đối với oxy, do đó nó không nhả oxy cho mô, dẫn đến thiếu oxy mô.
Ngoài ra, HbH dễ bị oxy hoá, kết tủa và tạo thành các thể vùi trong bào tương, khiến hồng cầu
dễ bị bắt giữ và thực bào ở lách. Kết quả là thiếu máu mức độ trung bình.
+ Khiếm khuyết cả 4 gen
𝛼
- globin (Bệnh phù thai): là thể nghiêm trọng nhất của α-
Thalassemia. Ở thai nhi, chuỗi γ-globin tăng quá mức tạo thành γ4 tetramer (Hb Bart), chúng
có ái lực cao với oxy nên chỉ cung cấp được rất ít oxy cho mô. Trong giai đoạn đầu của thai kỳ,
do có sự hiện diện của chuỗi ζ, một globin phôi thai kết hợp với chuỗi γ để tạo thành một Hb
tetramer ζ2γ2. Dấu hiệu suy thai thường trở nên rõ ràng vào 3 tháng cuối thai kỳ. Trước đây, sự
thiếu máu mô nặng dẫn đến tử vong trong tử cung hoặc ngay sau sinh; ngày nay, với việc
truyền máu trong tử cung, nhiều trẻ sơ sinh đã được cứu sống. Thai nhi xanh xao, phù nề toàn
thân nặng, gan, lách to. Kéo dài cuộc sống phụ thuộc vào việc truyền máu suốt đời. Có thể
chữa khỏi bằng phương pháp ghép tế bào gốc.
1.2.2.2. Do nguyên nhân bên ngoài hồng cầu
Nguyên nhân là do trong huyết tương xuất hiện chất gây vỡ hồng cầu:
- Kháng thể chống hồng cầu từ bên ngoài đưa vào:
+ Tan máu do truyền nhầm nhóm máu ABO – một tai biến nặng.
+ Tan máu do khác nhóm ABO giữa mẹ và thai, thường nhẹ. Hay gặp ở những người mẹ có
nhóm máu O mà thai thuộc nhóm máu A hoặc B. Khi hiệu giá kháng thể chống A và B của mẹ
cao (sang con) làm ngưng kết và tan hồng cầu ở thai.
+ Tan máu do truyền nhóm máu “O nguy hiểm”. Đó là nhóm máu O có hiệu giá kháng thể
chống A, chống B rất cao (gấp hàng chục hay hàng trăm lần). Nếu truyền vào cơ thể có nhóm
A, B, AB có thể gây tai biến. Cơ chế tăng hiệu giá kháng thể là do bị mẫn cảm với kháng
nguyên A và/hay B trong thiên nhiên (có trong một số vaccin hoặc thức ăn).
+ Tan máu do yếu tố Rh: Nếu mẹ là Rh (-), thai Rh (+) (do di truyền từ cha), khi một số
hồng cầu từ thai qua mẹ (do tổn thương của bánh nhau khi đẻ) sẽ kích thích cơ thể mẹ sinh ra
kháng thể. Những lần sinh thứ hai trở đi kháng thể mẹ qua nhau thai, vào máu thai gây tan
huyết, nhẹ là gây vàng da nặng và độc cho não; nặng là sẩy thai hoặc thai chết lưu.
- Tan máu do cơ chế miễn dịch (thiếu máu huyết tán tự miễn):
Thiếu máu huyết tán tự miễn có thể xảy ra khi rối loạn chức năng tế bào T ức chế (Ts), hội
chứng suy giảm miễn dịch, rối loạn chức năng tuyến ức, các rối loạn phân triển lympho bào,
lupus ban đỏ… Ngoài ra, tự kháng thể có thể sinh ra do cảm ứng của thuốc, trong đó thuốc có
vai trò hapten.
Cơ chế tan máu chung ở đây, bước khởi phát là kháng thể gắn phần Fab của nó vào kháng
nguyên trên bề mặt hồng cầu, bước tiếp đó, tùy thuộc vào lớp kháng thể (G hay M), độ dày đặc
và sự phân bố của kháng nguyên.
+ Tan máu do IgM: IgM (phân tử lượng 850.000) bao gồm 5 tiểu đơn vị ghép lại, là loại
kháng thể dễ gắn với bổ thể, hoạt hoá bổ thể theo con đường cổ điển để làm tan hồng cầu (lyse)
khi gắn với kháng nguyên trên mặt hồng cầu… Ngoài ra, phân tử IgM dễ dàng lấp vào các lỗ
20 – 30 nm trên bề mặt hồng cầu, do vậy còn làm ngưng kết chúng, tạo điều kiện cho hệ liên
võng bắt giữ và thực bào chúng.
+ Tan máu do kháng thể là IgG: vai trò bổ thể chỉ là thứ yếu, còn hồng cầu bị thanh lọc khỏi
tuần hoàn chủ yếu do đại thực bào của hệ võng nội mô (lách là chính, rồi đến gan, bề mặt đại