HIỆN TƯỢNG THÍCH NGHI TRONG THIẾU MÁU CỤC BỘ CƠ TIM VÀ ỨNG DỤNG TRONG TIM MẠCH CAN THIỆP

PGS TS Hồ Thượng Dũng, FSCAI BV Thống Nhất, TP HCM

1

POSTCON Các hậu quả có thể xảy ra trong quá trình Tái tưới máu cơ tim TMCB

 Tổn thương tái tưới máu

• Quá trình chuyển các TB cơ tim và TB biểu mô mạch máu bị tổn thương còn sống có thể đảo ngược thành các TB tổn thương không đảo ngược đượcTB chết Cần gián biệt với hoại tử cơ tim lan rộng

 Hiện tượng choáng váng cơ tim

• Rối loạn chức năng thất trái kéo dài của các TB cơ

tim tổn thương có thể đảo ngược

 Các Rối loạn nhịp tim tái tưới máu

PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất -TP HCM- 2015

Copenhagen University Hospital

2

Thành công trong ĐT STEMI đã đi ngang! POSTCON Các thách thức còn phải đối mặt trong  Tái tưới máu

Greg W Stone MD et all, TCT 2014

• Giảm hơn nữa DBT (rõ ràng) không ích lợi thêm

– Thời gian Triệu chứng khởi phát- Tiếp xúc nhân viên y tế đã không thay đổi

• Cứu sống cơ tim chưa tối ưu

– Thành công tái tưới máu chỉ khoảng 65%

• Một phần do HK thuyên tắc xa

– Tổn thương tái tưới máu

• Tử vong vẫn cao ở BN choáng tim và BN ngừng tuần

hoàn ngoài BV (OHCA)

• Hiện tượng viêm tiếp diễn Tỷ lệ cao các biến cố liên

quan các tổn thương không thủ phạm

Copenhagen University Hospital

Các Biện pháp ĐT làm tăng phục hồi cơ tim POSTCON

Epicardial Reperfusion/ Systems of care Regionalization of STEMI care Pre-hospital ECGs Pre-hospital cath lab activation Bypass non-PCI hospital Bypass PCI-hospital ED Onsite primary PCI team

Microvascular integrity/ function Thrombus aspiration Intracoronary abciximab MGuard stent Adenosine Sodium nitroprusside Ca+2 channel blockers

Myocardial Reperfusion/ Recovery

Cell Therapy Autologous endothelial/bone marrow progenitor cells Cardiac stem cells

Cardioprotection Pre- and post-ischemic conditioning Non-infarct related artery reperfusion Mechanical LV unloading Cyclosporine Mitochondrial targeting peptides Losmapimod Exenatide Nitric oxide Supersaturated oxygen Hypothermia

Greg W Stone MD et all, TCT 2014

PGS TS Hồ Thương Dũng-, 2015 Copenhagen University Hospital

POSTCON

Tổn thương tái tưới máu: Lý thuyết từ thực nghiệm

Myocardial infarction without reperfusion

Myocardial infarction with reperfusion

Myocardial infarction with reperfusion and cardioprotection

Murry et al., Circulation 1986 Yellon and Hausenloy, NEJM 2007

PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất -TP HCM- 2015

Copenhagen University Hospital

Hiện tượng thích nghi POSTCON Cơ chế bảo vệ nội sinh giúp giảm tổn thương cơ tim

• Cần có chiến lược điều trị mới để làm giảm tổn

thương cơ tim sau tắc nghẽn và cải thiện kết cục LS .

•

1986, 1993: Hiện tượng Tiền Thích nghi

•

2003: Hiện tượng Hậu thích nghi

Tình trạng Thích nghi ‘Conditioning’: là hiện tượng bảo vệ nội sinh giúp giảm tổn thương TMCB trong Tái tưới máu

• Nhiều NC (thực nghiệm, lâm sàng) về hiện tượng thích

nghi đánh giá hiệu quả và vai trò của ĐT mới này

PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất

Copenhagen University Hospital

6

POSTCON

Hiện tượng Thích nghi

Định nghĩa Tiền thích nghi (IschemicPreconditioning- IPC)

IPC mô tả tình trạng thích ứng của cơ tim với các stress TMCB nặng bằng những giai đoạn ngắn xen kẽ TMCB và tái tưới máu xảy ra trước stress.

Định nghĩa Hậu thích nghi (Ischemic PostConditioning- IPOC) • IPOC được định nghĩa là một loạt các khoảng ngưng ngắn của quá trình tái tưới máu được xảy ra ở ngay lúc bắt đầu khởi phát tái tưới máu tạo ra các giai đoạn đóng- mở (on-off) của quá trình tái tưới máu 7

PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất

Copenhagen University Hospital

POSTCON

Hiên tượng Tiền thích nghi TMCB

5 min

40 min

ischemia

50

40

30

T C B C M T g n ù v /

20

10

T C M N g n ù v %

0

Chứng

Tiền thích nghi

8

PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất Copenhagen University Hospital

Murry et al, Circulation 1986;74:1124-1136

POSTCON

3 Yếu tố gây chết tế bào trong TMCB/Tái tưới máu

TMCBCT (Ischemia)

1.Mất năng lượng trong TMCB

2. Hiên tượng Viêm trễ trong Tái tưới máu

3. Lổ vận chuyển Ty lạp Thể- MTP mở ra trong GĐ Tái tưới máu

Mục tiêu tác động của HT Tiền thích nghi

PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất -TP HCM- 2015

Copenhagen University Hospital

9

POSTCON

Lổ vận chuyển thẩm tính ty lạp thể (MTP) làm chết tế bào

Inhibited by low pH

()

Radicals

Ca++

Lổ MTP mở ra và gây ngưng việc sản xuất ATP

matrix

Ischemic injury

PGS TS Hồ Thương Dũng- BVThống Nhất -TP HCM- 2015

Copenhagen University Hospital

10

control

MTP mở ra

TMCB

pH

Time

Hầu hết TB chết ở thời điểm này

MTP

Tổn thương TMCB kích khởi MTP nhưng pH thấp trong TMCB ức chế MTP

TÁI TƯỚI MÁU

Hiện tượng tổn thương tái tưới máu

PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất

11

control

MTP opens

pH

Receptor occupancy opens mKATP

MTP

Low pH inhibits MTP

preconditioned

Các gốc ôxy phản ứng ty lạp thể kích hoạt PKC

O2

O2

PKG

Ado, Opioid, Brady

memory

Adenosine mKATP ROS PKC PKC

MTP

A2b PI3-K ERK

Mediator Phase

Trigger Phase

PKC thúc đẩy kích hoạt A2b

Survival kinases ức chế MTP

TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất

12

POSTCON

Hiện tượng Hậu thích nghi (Ischemic Postconditioning- IPOC)

Tái tưới máu

ĐM vành đã bị tắc

Điều trị truyền thống

Hậu - Thích nghi

30 30 30 30 30 30 30 30 sec

Bóng bơm lên- xả hơi

TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất

Copenhagen University Hospital

13

POSTCON

Hậu thích nghi TMCB (IPOC) Có giá trị ứng dụng trong Tái tưới máu

In situ dog hearts

30

Không có giá trị lâm sàng

25

Control

60 min I

3 h R

20

15

Precon

60 min I

5 10

3 h R

10

IPOC

5

R I R I R I

3 h R

60 min I

30 sec intervals

0

Control

Pre-con IPOC

Có giá trị ứng dụng lâm sàng

PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất Copenhagen University Hospital

14 Zhao et al. Am J Physiol 285:H579, 2003

Control

MTP opens

pH

Preconditioned

Adenosine

(memory)

Receptor PI3-K eNOS PKG mKATP

ROS PKC

PKC

A2b

MTP

PI3-K ERK

pH

Ado, Opioid, Brady

PKG

NOS

Giả thuyết: IPOC giữ pH thấp kéo dài đủ để tim tự kích khởi các cơ chế bảo vệ giống IPC

Postconditioned (IPOC)

pH

mKATP

15

MTP

(Low pH effect)

PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất

POSTCON

Các điều kiện cần thiết cho Hiện tượng Hậu thích nghi

1. Sự tham gia các chất hóa học trung gian

2. Phải xảy ra sớm ngay sau khi Tái tưới máu

3. Phải kéo dài đủ lâu (>2 phút)

Copenhagen University Hospital PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất

16

POSTCON

(I) Các chất trung gian tham gia Hiện tượng Hậu thích nghi

Các Thực nghiệm đã chứng minh hiện tượng Hậu thích nghi cần có sự tham gia:

 Cung cấp ôxy đầy đủ (tạo các gốc ROS)

 Các Reperfusion Injury Survival Kinase (RISK): ERK, PI3-K

 Kênh ATP ty lạp thể

 PKC

 Thụ thể A 2b Adenosine

Copenhagen University Hospital PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất

17

(II) Chậm trễ quá trình Hậu thích nghi hoặc POSTCON toan hóa sau 1 phút sẽ mất tác dụng bảo vệ tim

60

50

i

40

e n o Z c m e h c s I

30

e h

t f

20

o n o

f

10

i t c r a n

I

%

pH must not normalize before protection is established.

0

Isolated rabbit hearts

2’ Acidosis

Control

IPOC

IPOC 1’ Delayd

2’ Acidosis 1’ Delayd

PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất

start immediately Copenhagen University Hospital

18

Yang et al., J Am Coll Cardiol. 44:1103-10, 2004

POSTCON

(III) Toan hóa phải kéo dài 2 phút mới có tác dụng bảo vệ tim

50

It is the total duration of the postconditioning protocol that is critical.

Isolated rabbit hearts

40

i

30

e n o Z c m e h c s I

e h

t f

20

o n o

*

10

f

i t c r a n

I

%

0

Control

2-min acidosis

1-min acidosis

19

IPOC 6 cycles (2 min)

IPOC 3 cycles (1 min)

total duration critical

Cohen et al. Circulation 115, 1895, 2007

PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất

Copenhagen University Hospital

POSTCON

Hậu thích nghi TMCB (IPOC) trong Tái tưới máu có tác dụng bảo vệ tim

Các cơ chế này giúp chúng ta xây dựng một Qui trình Hậu thích nghi tối ưu

1. Các chu kỳ phải được bắt đầu ngay khi khởi phát tái tưới máu vì có bất kỳ trì hoãn nào sẽ làm mất tác dụng bảo vệ tim

2. Mỗi giai đoạn Tái tưới máu phải ngắn đủ

không làm pH về bình thường

3. Các chu kỳ TMCB chu kỳ phải được lặp lại đủ số lần (thời gian) để tạo ra tình trạng như Tiền thích nghi 20

PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất

Copenhagen University Hospital

POSTCON

Hậu thích nghi trong Can thiệp vành tiên phát NMCT

1. Cải thiện tưới máu cơ tim và ST chênh trên ECG 1,2

2. Giảm kích thước nhồi máu cơ tim:

CK-MB thấp hơn 40%, trop I thấp hơn 47%4. 31% giảm xuống 23% sau 1 tuần (SPECT) 3. 20% giảm xuống12% sau 6 tháng (SPECT) 4. 63% giảm xuống 51% (IS/AAR) sau 3 tháng (N=86) 5.

3. Phân suất tống máu bảo tồn (echo) sau 1 năm 4.

1. Staat et al Circ 2005 2. Ma et al J Interven Cardiol 2006

3. Yang et al J Interven Cardiol 2007

4. Thibault et al Circ 2008

5. Lonborg et al Circ Card Int 2010

PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất

Copenhagen University Hospital

21

Cơ chế này tiên đoán Hậu thích nghi bằng thuốc

Bradykinin and δ Opioid agonists

Ado, Opioid, Brady NOS

PKG activators, Guanylyl Cyclase activators, PDE5 MTP inhibitors: inhibitors, and Natriuretic GSK3β blockers Adenosine A2b Peptides (J-WIND) Cyclosporine selective agonists BAY 60-6583 AMP579

PKG

Adenosine

mKATP

ROS PKC

MTP

A2b

PI3-K ERK

pH

PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất

22

POSTCON

Partial list of Pharmacologic Studies to Reduce Reperfusion Injury Which Have Failed!

Agent Fluosol Magnesium RheothRx Trimetazidine hSOD Cylexin Adenosine Anti-CD18 Eniporide Pexelizumab Tilarginine

Proposed mechanism Inhibit neutrophils, enhance O2 delivery Membrane stabilization Enhance O2 delivery Less H+, free radicals, neutrophils Free radical scavenger Inhibit p-selectin, neutrophils Inhibits neut., vasodilates, metab. Inhibit neutrophils Na+/H+ exchange inhibitor C5b-9b complement inhibition Nitric oxide donor Enhances O2 delivery Inhibits mitochondrial d-protein kinase C

Trial TAMI 9 ISIS-4, MAGIC CORE EMIP-FR Flaherty CALYPSO AMISTAD I, II HALT, LIMIT ESCAMI APEX-AMI TRIUMPH REVIVAL-3, HEBE-3, REVEAL EPO PROTECTION AMI Delcasertib

Copenhagen University Hospital

POSTCON

Hậu thích nghi bằng thuốc Cyclosporin A Piot et al NEJM 2008;359:473.

• 58 BN NMCT STCL (TIMI 0): Tiêm placebo (nước muối sinh lý) hoặc

• Tiêm CsA 2.5 mg/kg trước

khi PPCI (<10min).

• Giảm 26% Trop-I (P=NS),

36% CK , và 20% CMR (27 bệnh nhân).

• Lợi ích đạt được nhiều nhất ở nhồi máu cơ tim rộng (>40% AAR).

PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất

Copenhagen University Hospital

24

POSTCON

Thích nghi trước từ xa với TMCB

Hiện tượng các đợt TMCBtái thông ngắn (Thích nghi) ở một cơ quan/ mô này có thể khiến một cơ quan/ mô khác ở xa chịu đựng tốt hơn một giai đoạn TMCB-tái thông kéo dài

PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất

Copenhagen University Hospital

REMOTE ISCHAEMIC Pre/Per/PostConditioning POSTCON Hiện tương thích nghi từ xa- RIPC

Remote Ischaemic Preconditioning

Remote Ischaemic Postconditioning

Remote Ischaemic Perconditioning

No ‘Conditioning’

Ischaemic Preconditioning 1986, 1993

Ischaemic Postconditioning 2003

0 to 3 hrs

12-24 hrs

< 1min

Heart Ischaemia

Reperfusion

‘Conditioned’

CABG surgery Cardiac Tx NSTEMI undergoing PCI Elective PCI CABG surgery STEMI Cardiac Tx Cardiac arrest CABG surgery Cardiac Tx Cardiac arrest STEMI

PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất

Copenhagen University Hospital

26

POSTCON

RIPC trong mổ bắc cầu (CABG) Hausenloy et al Lancet 2007:370;575.

• Đánh giá phóng thích men CK- MB/Trop trong mổ CABG.

• 57 BN người lớn mổ CABG:

RIPC- 3x5 phút bơm phồng băng quấn. Chứng - 30 phút không bơm

• RIPC làm giảm 43% tổn thương

cơ tim.

Cũng có ích ở BN mổ CABG dùng kỹ thuật liệt tim

(cardioplegia) đơn thuần (Venugopal et al Heart 2009).

Cũng thấy có ích ở phẫu thuật trong phẫu thuật tim bẩm sinh và phình động mạch chủ bụng (Cheung et al JACC 2006, Ali et al Circ 2007).

Copenhagen University Hospital

PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất

27

POSTCON

RIPerC trong can thiệp mạch vành tiên phát Botker et al Lancet In Press Feb 2010

•

•

246 BN NMCT STCL chuyển bằng xe cấp cứu, ngẫu nhiên chia thành nhóm chứng và nhóm RIPC ,với bơm phồng băng quấn cánh tay thực hiện RIPC 4x5 phút trong lúc chuyển. DANAMI network

- Chỉ số cứu nguy cơ cơ tim cải thiện ở ngày 30 (0.56 to 0.76). - Giảm kích thước vùng nhôi máu ở ngày 30 (SPECT P=0.05) -Không hiệu quả trên Troponin-T, TIMI flow, LVEF, MACE at 30 days. -Nhồi máu nhánh LAD giảm kích thước vùng nhồi máu nhiều nhất - Cần NC tiếp theo xác định nhóm BN nào nhận ích lợi nhiều nhất từ RIPerC

PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất

Copenhagen University Hospital

28

POSTCON

Copenhagen University Hospital

29

Chiến lược điều trị Thích nghi trong TMCB POSTCON có thể biết trước và không thể biết trước

Copenhagen University Hospital

30

POSTCON

Kết luận

KẾT LUẬN

• Hiện tượng thích nghi là cơ chế nội sinh giúp giảm tổn

thương cơ tim trong TMCB/ Tái tưới máu

• Tiền thích nghi đã được chứng minh hiệu quả làm giảm tổn thương tái tưới máu nhưng giá trị ứng dụng thấp

• Hậu thích nghi có nhiều tương đồng với HT tiền thích nghi,

có giá trị ứng dụng và thực tiển cao

• Hậu thích nghi bằng thuốc là một hướng điều trị phát

triễn mới cho Thuốc (Tim mạch và khác..)

• Hiện tượng thích nghi từ xa mới gần đây cũng tỏ ra nhiều

thuận lợi khi ứng dụng thực tiển

PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất

Copenhagen University Hospital

31

POSTCON

KẾT LUẬN

• Các ứng dụng hiện nay của Hậu thích nghi: Can

thiệp mạch vành cấp cứu, Can thiệp chương trình, Mổ tim….tỏ ra rất hứa hẹn

• Hậu thích nghi trong can thiệp mạch vành tiên

phát là kỹ thuật đơn giản, dễ áp dụng nhưng cần tuân thủ các yên cầu kỹ thuật

• Hiện tượng thích nghi cần tiếp tục nghiên cứu ở

các thử nghiệm lớn hơn, đa trung tâm

PGS TS Hồ Thương Dũng- BV Thống Nhất

Copenhagen University Hospital

32

POSTCON

Thank you for your attention!

Copenhagen University Hospital

33