160
Nhân trường hợp viêm não tự miễn kháng thụ thể NMDA có liên quan đến
u quái buồng trứng
Nguyễn Thị Thu Phương1,2, Nguyễn Phương Tú1,2, Nguyễn Phương Nam2*
1 Bệnh viện Bạch Mai
2 Trường Đại học Y Hà Nội
Tóm tắt
Viêm não tự miễn là một nhóm các bất thường đặc trưng bởi các triệu chứng rối loạn chức năng hệ viền và ngoài hệ
viền xảy ra liên quan đến các kháng thể chống lại các kháng nguyên nội bào, synap hoặc các protein khu trú trên bề
mặt tế bào thần kinh. Các triệu chứng lâm sàng đặc hiệu ghi nhận gồm rối loạn tâm thần (lo lắng, kích động, hành
vi kỳ quái, ảo giác, hoang tưởng và suy giảm trí nhớ); co giật, trạng thái động kinh và các triệu chứng thần kinh khác
(loạn trương lực cơ, rối loạn vận động mắt,…) và rối loạn thông khí trung tâm. Chẩn đoán tình trạng này dễ nhầm lẫn
với các triệu chứng của bệnh lý tâm thần vận động dẫn đến chậm trễ trong việc điều trị. Chẩn đoán sớm và điều trị
kịp thời bệnh viêm não thụ thể kháng NMDA, đặc biệt ở phụ nữ trẻ có u quái buồng trứng, đã cải thiện đáng kể cơ hội
phục hồi sức khỏe hoàn toàn và cải thiện tiên lượng về sức khỏe sinh sản của người bệnh.
Từ khoá:
NMDA, viêm não tự miễn, u quái buồng trứng.
Anti-NMDA receptor encephalitis with ovarian teratoma: A case report
Nguyen Thi Thu Phuong1,2, Nguyen Phuong Tu1,2, Nguyen Phuong Nam2*
1 Bach Mai Hospital
2 Hanoi Medical University
Abstract
Autoimmune encephalitis is a group of disorders characterized by limbic and extralimbic dysfunction associated
with antibodies directed against intracellular, synaptic antigens or proteins localized on the surface of neurons. The
characteristic clinical features include psychiatric disturbances (anxiety, agitation, bizarre behavior, hallucinations,
delusions, and memory impairment), seizures, status epilepticus, and other neurological symptoms (dystonia, ocular
movement disorders, etc.), and central ventilation disorders. The diagnosis of this condition is often confused with
the symptoms of psychomotor disorders, leading to delays in treatment. Early diagnosis and timely treatment of
anti-NMDA receptor encephalitis, especially in young women with ovarian teratoma, has significantly improved the
chances of a full recovery and improved the reproductive health prognosis of the patient.
Keywords:
NMDA, autoimmune encephalitis, teratoma.
doi: 10.46755/vjog.2024.4.1734
Tác giả liên hệ (Corresponding author): Nguyễn Phương Nam, email: namntsan47@gmail.com
Nhận bài (received): 17/9/2024 - Chấp nhận đăng (accepted): 04/10/2024
Nguyễn Thị Thu Phương và cs. Tạp chí Phụ sản 2024; 22(4):160-164.
doi: 10.46755/vjog.2024.4.1734
1. ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm não tự miễn là một tình trạng hiếm gặp xảy ra do
đáp ứng miễn dịch bất thường với kháng nguyên của cơ
thể. Phản ứng miễn dịch bất thường này được kích hoạt
bởi các yếu tố như khối u, tình trạng nhiễm trùng trước đó
hoặc các cơ chế chưa được biết đến. Sự tấn công nhầm
lẫn vào tế bào nhu mô não dẫn đến tình trạng viêm và tổn
thương tế bào, gây ra một loạt các triệu chứng tâm thần
kinh do rối loạn chức năng hệ viền và ngoài hệ viền. Bệnh
thường gặp ở trẻ em và người trẻ tuổi, trong đó tỷ lệ nữ
giới chiếm ưu thế (nữ/nam là 4/1) và hơn 50% số phụ nữ
có liên quan đến u quái buồng trứng [1]. Trường hợp viêm
não tự miễn đầu tiên có liên quan đến u quái buồng trứng
được mô tả lần đầu năm 1997 tại Nhật Bản [2]. Dalmau
và cộng sự đã xác định được kháng thể chống lại thụ thể
Glutamate trong não (N-methyl-D-aspartate –NMDA) gây
bệnh viêm não tự miễn có hồi phục năm 2007, từ đó bệnh
viêm não thụ thể kháng NMDA được biết tới nhiều hơn và
trở thành một trong những bệnh viêm não tự miễn được
công nhận thường xuyên nhất [3]. Bệnh chiếm ưu thế ở
phụ nữ (81%) và bệnh nhân trẻ tuổi (37% < 18 tuổi, 95% <
45 tuổi), trong đó có tới 58% phụ nữ trên 18 tuổi có khả
năng mắc u quái buồng trứng [1]. Hiện nay trên thế giới
đã có một số báo cáo các ca bệnh riêng lẻ và các bài báo
tổng quan y văn về vấn đề này, tuy nhiên tại Việt Nam các
thông tin liên quan tới bệnh lý này hiện nay còn khá hiếm
BÁO CÁO TRƯỜNG HỢP
161
bởi người bệnh thường tới khi các triệu chứng tiến triển
xấu, nghiêm trọng và việc điều trị trở nên rất khó khăn.
Việc chẩn đoán chính xác bệnh gặp nhiều ảnh hưởng
do các triệu chứng không điển hình, dễ nhầm lẫn với
các bệnh lý thần kinh, các bác sĩ lâm sàng gặp khó khăn
trong chẩn đoán do thiếu các thông tin và kinh nghiệm,
việc điều trị gặp nhiều hạn chế do chưa có các hướng
dẫn y khoa cụ thể và rõ ràng về cơ chế cũng như tiên
lượng bệnh. Ngoài việc loại bỏ khối u buồng trứng thì liệu
pháp miễn dịch cũng được coi là tiêu chí quan trọng để
kiểm soát sự tái phát cũng như bảo vệ chức năng sinh
sản của người bệnh. Với mục đích đóng góp một phần
kinh nghiệm trong chẩn đoán viêm não tự miễn NMDA,
chúng tôi báo cáo ca bệnh có liên quan tới u quái buồng
trứng do kháng thể kháng NMDA nhằm tìm hiểu sâu hơn
về biểu hiện lâm sàng, các xét nghiệm cận lâm sàng, kế
hoạch theo dõi quản lý người bệnh, đáp ứng với điều trị
và kết quả lâu dài của bệnh lý này.
Nguyễn Thị Thu Phương và cs. Tạp chí Phụ sản 2024; 22(4):160-164.
doi: 10.46755/vjog.2024.4.1734
Hình 1. Cơ chế viêm não tự miễn NMDA
2. BÁO CÁO CA BỆNH
Bệnh nhân nữ 23 tuổi, sống tại Hà Nội, có tiền sử y
khoa khỏe mạnh. Bệnh nhân xuất hiện triệu chứng đau
đầu liên tục trong một thời gian, có dùng thuốc hoạt
huyết dưỡng não tự mua nhưng không thuyên giảm.
Sau 01 tuần xuất hiện các triệu chứng kích động, la hét,
nói nhảm, ngoài ra không kèm theo sốt, co giật hay các
triệu chứng thần kinh khác. Bệnh nhân được điều trị tại
Viện sức khỏe tâm thần với chẩn đoán Loạn thần cấp,
được điều trị Haloperidol và Diazepam 4 ngày không đỡ.
Bệnh nhân được chuyển tới Trung tâm thần kinh bệnh
viện Bạch Mai với các biểu hiện lâm sàng gồm lơ mơ,
không tiếp xúc, mở mắt tự nhiên, sốt 38,5 độ, ho khan,
thở nhanh, không co giật, được chọc dịch não tủy cho
kết quả bạch cầu 5,3/mm3, protein 0,3 g/L, kết quả chụp
MRI chưa ghi nhận hình ảnh bất thường. Bệnh nhân được
chẩn đoán Viêm não và điều trị Solumedrol, tuy nhiên
sau 3 ngày các triệu chứng rối loạn tâm thần tồi tệ hơn
kèm theo triệu chứng sốt cao liên tục và xuất hiện các
biểu hiện nhiễm trùng hệ hô hấp. Bệnh nhân được tầm
soát bằng các phương tiện chẩn đoán hình ảnh chuyên
sâu hơn, kết quả CT ngực cho thấy hình ảnh đông đặc –
xẹp đáy phổi trái, đồng thời hình ảnh CT bụng cho thấy
hình ảnh khối u ở cả hai buồng trứng với tỷ trọng hỗn
hợp gồm mỡ và tổ chức đặc có khả năng là u quái buồng
trứng (kích thước khối u là 71 x 62 mm ở bên phải và
21 x 19 mm ở bên trái). Sau đó kết quả định tính 6 tự
kháng thể bệnh viêm não tự miễn dương tính với NMDA.
Bệnh nhân được hội chẩn và tiến hành phẫu thuật bóc
khối u buồng trứng hai bên tại khoa Phụ Sản, bệnh viện
Bạch Mai. Kết quả mô bệnh học cho thấy hình ảnh u quái
trưởng thành và có sự xuất hiện mô của hệ thần kinh.
162
Hình 2. Kết quả MRI não của bệnh nhân
Hình 3. Kết quả CT bụng của bệnh nhân
Nguyễn Thị Thu Phương và cs. Tạp chí Phụ sản 2024; 22(4):160-164.
doi: 10.46755/vjog.2024.4.1734
3. BÀN LUẬN
Trường hợp bệnh nhân nữ trẻ tuổi trong độ tuổi sinh
sản, tiền sử khỏe mạnh, không có các yếu tố nguy cơ và
khởi phát bằng các triệu chứng liên quan tới tâm - thần
kinh nên rất khó để chẩn đoán và nghĩ tới bệnh lý thuộc
phụ khoa. Tuy nhiên nếu xem xét thì các triệu chứng của
bệnh nhân khá phù hợp với diễn biến của một u quái
buồng trứng có biểu hiện viêm não tự miễn do kháng
thể kháng NMDA. Theo các y văn ghi nhận thì các triệu
chứng đầu tiên thường là sốt, đau đầu và mất phương
hướng [3]. Sau đó là hành vi bất thường, đặc trưng bởi
rối loạn tâm thần hoặc các triệu chứng cảm xúc, tiến
triển thành biểu hiện lâm sàng rõ rệt trong một thời gian
ngắn [4]. Khoảng 87% bệnh nhân có thể xuất hiện ≥ 1
trong bốn nhóm triệu chứng sau: bất thường hành vi và
nhận thức, suy giảm trí nhớ, rối loạn ngôn ngữ, co giật,
cử động bất thường (chẳng hạn như rối loạn vận động
vùng miệng, chi hoặc thân), mất ý thức hoặc rối loạn
chức năng thần kinh tự chủ, giảm thông khí trung tâm
và mất điều hòa tiểu não hoặc liệt nửa người [5]. Ở bệnh
nhân này quan sát thấy các hành vi rối loạn ý thức vận
động khá giống với những mô tả trong y văn, theo tác
giả Shan-Ji Li năm 2022 (sốt chiếm 19%; đau đầu gặp ở
26,4%) [6] còn theo tác giả Maarten J. Titulaer năm 2013
triệu chứng báo trước của bệnh hay gặp là sốt (44%) và
đau đầu (67%) [5]. Theo ghi nhận của Shan-Ji Li trên 50%
bệnh nhân biểu hiện 3 - 5 nhóm triệu chứng của rối loạn
hành vi ý thức nặng. trong đó 56% bệnh nhân có triệu
chứng thần kinh nặng cần điều trị tại ICU, so sánh với
nghiên cứu khác, tỷ lệ nhập ICU là 71% [6]. Ngoài ra các
triệu chứng hay gặp khác là mệt mỏi, buồn nôn và nôn.
Các triệu chứng không đặc hiệu này tương tự như triệu
chứng của nhiễm virus, dễ gây chẩn đoán nhầm ở giai
đoạn đầu với các bệnh viêm màng não hay các nhiễm
khuẩn thần kinh khác [3].
Ở trường hợp này bệnh nhân sau khi được điều trị
với chẩn đoán Viêm não không có sự thuyên giảm nên
các xét nghiệm chuyên sâu hơn hướng tới bệnh tự miễn
và khi kiểm tra có sự hiện diện của u buồng trứng dạng
teratoma hai bên nghĩ tới viêm não do u quái buồng
trứng. Với những sự khởi phát cấp tính các triệu chứng
thần kinh nhưng không không đáp ứng với thuốc chống
loạn thần, chúng ta nên xem xét rằng đó là do viêm não
tự miễn và nên tìm ra nguyên nhân. Sự tiến triển của
những biểu hiện này ở một phụ nữ trẻ nên đặt ra một
câu hỏi liệu có sự rối loạn chức năng và với kinh nghiệm
163
lâm sàng nên thúc đẩy việc tìm kiếm u quái buồng trứng.
Dường như khi chụp CLVT phát hiện hình ảnh u buồng
trứng kèm theo các rối loạn ý thức hành vi thì khả năng
cao là bệnh lý viêm não tự miễn do NMDA, việc tiếp theo
là xét nghiệm kháng thể kháng NMDA, khi kết quả dương
tính thì phác đồ điều trị được đưa ra là loại bỏ khối u
buồng trứng kết hợp liệu pháp miễn dịch. Việc phẫu
thuật bóc u hoặc cắt buồng trứng có thể ảnh hưởng tới
chức năng sinh sản của người phụ nữ. Một vài báo cáo
case lâm sàng trên thế giới chỉ ra bằng chứng rằng phụ
nữ sau điều trị viêm não tự miễn kháng thụ thể NMDA
có u quái buồng trứng vẫn có khả năng mang thai và
sinh con [7]. Một số thai phụ tái phát bệnh, trong đó 2/7
trường hợp bị sẩy thai hoặc phải đình chỉ thai nghén, còn
lại 5/7 trường hợp có kết cục thai kỳ không biến chứng ở
cả mẹ và con [8]. Tuy nhiên chưa có nhiều thông tin chắc
chắn về tiên lượng chức năng sinh sản của phụ nữ sau
điều trị và việc điều trị bằng liệu pháp miễn dịch và loại
bỏ u buồng trứng có phải là yếu tố gây bất lợi cho thai
kỳ hay không.
- Liệu pháp miễn dịch bậc 1: Steroid, truyền tĩnh mạch
Immunoglobulin, Plasmapheresis đơn thuần hoặc
phối hợp.
- Liệu pháp miễn dịch bậc 2: Rituximab,
Cyclophosphamide đơn thuần hoặc phối hợp
Theo dõi sau điều trị bao gồm đánh giá trạng thái
thần kinh qua thang điểm Rankin sửa đổi (mRS) định kỳ
mỗi 4, 8, 12, 18, 24 tháng kể từ thời điểm khởi phát triệu
chứng [5] và siêu âm nhằm tìm kiếm u buồng trứng tái
phát. Bệnh nhân được đánh giá hồi phục tốt khi điểm
mRS ≤ 2. Các yếu tố dự đoán khả năng phục hồi tốt sau
điều trị bao gồm không cần điều trị tại ICU, điều trị sớm
bằng cả liệu pháp miễn dịch và loại bỏ khối u buồng
trứng, và bệnh ít nghiêm trọng trong 4 tuần kể từ khi khởi
phát [5]. Đánh giá điều trị ban đầu thất bại khi sau 4 tuần
các triệu chứng không cải thiện và điểm mRS ≥ 4. Theo
dõi sau điều trị:
- Trong 12 tháng đầu, khám định kỳ mỗi 4 tháng,
đánh giá trạng thái sức khỏe thần kinh theo thang điểm
Rankin sửa đổi (mRS), siêu âm ổ bụng đánh giá u buồng
trứng tái phát.
- Trong 12 tháng tiếp theo: khám định kỳ mỗi 6 tháng.
- Theo dõi dài hạn: giữ liên lạc với bệnh nhân để theo
dõi sức khỏe tâm thần kinh và sức khỏe sinh sản, khả
năng mang thai và sinh con.
Đánh giá bệnh tái phát khi các triệu chứng khởi phát
hoặc nặng lên sau ổn định tối thiểu 2 tháng. Theo Shan-
Ji Li, có 4/155 bệnh nhân không được phẫu thuật loại bỏ
khối u buồng trứng mà chỉ sử dụng liệu pháp miễn dịch
cho kết quả cả 4 bệnh nhân đều tử vong [6], ngược lại
99/150 bệnh nhân hồi phục tốt sau phẫu thuật, 3/150
bệnh nhân tử vong sau phẫu thuật, và 47/150 trường
hợp không có thông tin. Tái phát có thể xảy ra khi liệu
pháp miễn dịch bị suy giảm, hoặc có thể phản ánh sự
tái phát của khối u hoặc sự tồn tại của khối u bị bỏ sót.
Các bệnh nhân sống sót sau điều trị đều chưa ghi nhận
trường hợp tái phát viêm não tự miễn trong 2 năm đầu.
Có 1 bệnh nhân tái phát u buồng trứng, tuy nhiên không
có biểu hiện triệu chứng về tâm thần kinh. Do vậy, hẹn
bệnh nhân tái khám định kỳ nhằm theo dõi và phát hiện
tình trạng tái phát sớm là cần thiết. Trong nghiên cứu
của Maarten J. Titulaer năm 2013, tỷ lệ tái phát là 12%,
trong đó những bệnh nhân không có khối u có tỷ lệ tái
phát cao hơn so với bệnh nhân có khối u; bên cạnh đó
việc sử dụng liệu pháp miễn dịch sớm cũng làm giảm tỷ
lệ tái phát bệnh [5]. Trong các nghiên cứu khác, tỷ lệ tái
phát là 20 - 24%, các yếu tố được cho là làm giảm tỷ lệ
tái phát bao gồm biểu hiện bệnh nhẹ lúc khởi phát; khối
u buồng trứng được phát hiện và loại bỏ; sử dụng liệu
pháp miễn dịch bậc 2 trong giai đoạn đầu của bệnh [5,7].
Các báo cáo ca bệnh và tổng quan y văn trên thế giới đều
cho thấy phụ nữ hoàn toàn có khả năng mang thai thành
công sau khi bị viêm não tự miễn kháng NMDAR [8,9] tuy
nhiên cần có các nghiên cứu tiến cứu trong tương lai để
hiểu rõ hơn về nguy cơ tương tác giữa mang thai và viêm
não kháng NMDAR. Các nghiên cứu trong tương lai cũng
nên xem xét các yếu tố dự đoán kết quả mang thai trong
bệnh viêm não kháng NMDAR.
4. KẾT LUẬN
Viêm não tự miễn NMDA-R liên quan đến u quái
buồng trứng là một hội chứng lâm sàng phức tạp. Chứng
rối loạn này khá hiếm gặp và có nhiều biểu hiện về thần
kinh và tâm thần nặng nề, tuy nhiên hầu hết bệnh nhân
đều đáp ứng tốt với điều trị bằng liệu pháp miễn dịch kết
hợp loại bỏ khối u buồng trứng. Việc điều trị bệnh viêm
não thụ thể kháng NMDA-R đòi hỏi một cách tiếp cận đa
ngành, có sự tham gia của các bác sĩ thần kinh, bác sĩ
sản phụ khoa, bác sĩ ung thư và bác sĩ tâm thần... các
yếu tố dự báo kết quả điều trị tốt bao gồm triệu chứng lúc
khởi phát nhẹ và được điều trị kịp thời và phù hợp. Chưa
có nhiều thông tin về tiên lượng chức năng sinh sản của
bệnh nhân sau điều trị, cần có các nghiên cứu tiến cứu
trong tương lai để hiểu rõ hơn về nguy cơ tương tác giữa
mang thai và viêm não kháng NMDAR.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Ellul MA, Wood G, Tooren HVD, Easton A, Babu A,
Michael BD. Update on the diagnosis and management
of autoimmune encephalitis. Clin Med. 2020
Jul;20(4):389–92.
2. Nokura K, Yamamoto H, Okawara Y, Koga H, Osawa H,
Sakai K. Reversible limbic encephalitis caused by ovarian
teratoma. Acta Neurol Scand. 1997 Jun;95(6):367–73.
3. Dalmau J, Gleichman AJ, Hughes EG, Rossi JE, Peng
X, Lai M, et al. Anti-NMDA-receptor encephalitis: case
series and analysis of the effects of antibodies. Lancet
Neurol. 2008 Dec;7(12):1091–8.
4. Graus F, Titulaer MJ, Balu R, Benseler S, Bien CG,
Cellucci T, et al. A clinical approach to diagnosis
Nguyễn Thị Thu Phương và cs. Tạp chí Phụ sản 2024; 22(4):160-164.
doi: 10.46755/vjog.2024.4.1734
164
of autoimmune encephalitis. Lancet Neurol. 2016
Apr;15(4):391–404.
5. Titulaer MJ, McCracken L, Gabilondo I, Armangué
T, Glaser C, Iizuka T, et al. Treatment and prognostic
factors for long-term outcome in patients with anti-
NMDA receptor encephalitis: an observational cohort
study. Lancet Neurol. 2013 Feb;12(2):157–65.
6. Li SJ, Yu MH, Cheng J, Bai WX, Di W. Ovarian teratoma
related anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis:
A case series and review of the literature. World J Clin
Cases. 2022 Jun 6;10(16):5196–207.
7. Liu H, Chen X. Recurrent anti-NMDAR encephalitis
during pregnancy combined with two antibodies positive.
Arch Womens Ment Health. 2021;24(6):1045–50.
8. Kokubun N, Komagamine T, Hirata K. Pregnancy and
delivery in anti-NMDA receptor encephalitis survivors.
Neurol Clin Pract. 2016 Oct;6(5):e40–3.
9. N-methyl-d-aspartate antibody encephalitis:
temporal progression of clinical and paraclinical
observations in a predominantly non-paraneoplastic
disorder of both sexes - PMC [Internet]. [cited 2024 Aug
26]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/
articles/PMC2877907/
Nguyễn Thị Thu Phương và cs. Tạp chí Phụ sản 2024; 22(4):160-164.
doi: 10.46755/vjog.2024.4.1734