Bài giảng Đại cương hóa dược

thuốc chống lao

Sơ lược về bệnh lao.

à một bệnh xã hội gây ra bởi Mycobacterium tuberculosis do Robert Koch tìm ra năm 1882 do đó còn gọi là vi trùng Koch hay BK

Robert Koch - Nobel 1905

1843 1910

Caáu taïo maøng Mycobacterium tubeculosis

Acid mycolic

ĐẶC ĐIỂM TRỰC KHUẨN LAO

Hiếu khí tuyệt đối

Trực khuẩn lao rất cần oxy để phát triển.

Khi thiếu oxy BK sẽ ngừng phát triển và ở trạng thái ngủ.

Dạng này không nhạy cảm với thuốc

o

O2O2O2

o

ĐẶC ĐIỂM TRỰC KHUẨN LAO

Sinh sản chậm

20giờ / lần và thuốc chỉ có tác dụng vào lúc này → chỉ cần uống thuốc 1 lần / ngày và phải dùng trong nhiều ngày.

20 giôø

Sau khi tiếp xúc với thuốc một số BK bị tiêu diệt số còn lại ở trạng thái ngủ. Lúc này thuốc kém tác dụng do đó nên dùng thuốc cách quãng (2-3 lần tuần)

ÑAËÊC ÑIEÅM TRÖÏC KHUAÅN LAO

đề kháng thuốc

Tỷ lệ đột biến đề kháng thuốc khá cao. Trong 106 trực khuẩn có:

40 kháng streptomycin

5 kháng INH

0,1 kháng Rifampicin

Ở Việt nam tỷ lệ bệnh nhân đề kháng thuốc

Streptomycin 35%

INH 19,5%

Rifampicin 4,5%

Ethambutol 2,6%

ĐẶC ĐIỂM TRỰC KHUẨN LAO

Chu trình phát triển vi khuẩn lao

pH acid Thiếu oxy Vi khuẩn phát triển chậm

Ñaïi thöïc baøo

pH trung tính Nhiều oxy Vi khuẩn phát triển nhanh

Bã đậu

Hang lao

pH trung tính Thiếu oxy Vi khuẩn phát triển chậm

ĐẶC ĐIỂM TRỰC KHUẨN LAO

Tên thuốc

Dạng trực khuẩn lao nhạy cảm

Streptomycin

trực khuẩn trong hang lao

INH

trực khuẩn trong hang lao và đại thực bào

Pyrazinamid

trực khuẩn trong đại thực bào

Rifampycin

tác dụng trên cả 3 dạng nhưng kém trên 2

Ethambutol

kìm khuẩn

PAS

kìm khuẩn

CÁC PHÁC ĐỒ TRỊ LIỆU LAO

Mục đích

- Tiêu diệt nhanh nguồn lây nhiễm

- Ngăn ngừa sự chọn lọc đột biến kháng thuốc

- Tiêu diệt hết các vi trùng trong các sang thương

tránh tái phát

Các giai đoạn của phác đồ điều trị lao

- Giai đoạn tấn công

- Giai đoạn củng cố chống tái phát

ISONIAZID

CONHNH2

teân khaùc: INH, isonicotinic hydrazid, nidrazid, nesteben, nikozid, rimifon

p.t. l 137,14

C6H7ON3

N

1912: được Mayer và Maly tổng hợp nhưng không biết tác

dụng dược lý

1945 Chorin đã thấy rằng vitamin PP ( amid của acid

CONH2

nicotinic ) có tác dụng kháng lao yếu.

ISONIAZID

Ñieàu cheá

COOH

CONHNH2

CH3

COC2H5

KMnO4

C2H5OH

NH2NH2

H2SO4

N γ- picolin

POCl3

COOH

HOOCCH2

NH3 N

COOH

HOOCCH2

acid citric

ISONIAZID

Tính chất

(cid:216) Lý tính

Bột kết tinh trắng hay hơi có ánh vàng hoặc tinh thể không

màu, không mùi , vị lúc đầu hơi ngọt sau hơi đắng .

Dễ tan trong nước, khó tan trong ether và cloroform.

(cid:216) Hóa tính

Nhân pyridin khá bền vững : Khi đốt INH với Na2CO3 khan sẽ giải phóng Pyridin cho mùi đặc biệt

ISONIAZID

CONHNH2

Br2

Phản ứng thế

Phản ứng kiểu alkaloid

Do trong nhân chứa dị vòng có N bậc ba nên INH mang

tính chất giống như alcaloid và cũng cho những phản ứng

với thuốc thử chung của alcaloid, thí dụ : Với thuốc thử

Dragendoc cho tủa nâu.

ISONIAZID

Tính kiềm

N trong nhân có tính kiềm nên có thể tạo tủa với nhiều kim

loại nặng (Fe, Cu, Zn,Al).

Tính khử:

Nhóm hydrazid có tính khử mạnh có thể tham gia và nhiều

phản ứng khử: INH có thể khử thuốc thử Fehling giải phóng Cu2O

Phản ứng với PDAB : tạo cation quinoid

Phản ứng với vanilin : tạo ftivazid

ISONIAZID

Kiểm nghiệm

(cid:216) Định tính : Dùng các phản ứng trên

2- , tro sulfat, As

(cid:216) Thử tinh khiết: Cl-, SO4

(cid:216)Định lượng: Thủy phân INH bằng acid hay kiềm

giải phóng hydrazin. Định lượng hydrazin bằng

phương pháp iod

ISONIAZID

(cid:216) Tác dụng kháng khuẩn

(cid:153) INH là thuốc đầu tiên dùng cho điều trị M. tuberculosis.

Ngày nay INH dùng chuyên biệt trị lao.

(cid:153) INH là thuốc kháng khuẩn hay diệt khuẩn phụ thuộc

nồng độ thuốc, thể lao, và sự tiếp nhận của cơ thể.

(cid:153) Nồng độ tối thiểu có tác dụng: 0,025- 0,05 μg/ml.

(cid:153) INH có hiệu quả và ít độc hơn các thuốc kháng lao khác

như aminosalicylic acid, capreomycin, cycloserine,

ethionamid.

ISONIAZID

(cid:216) Cơ chế tác động

Isoniazid ức chế nhiều enzym.

Trong tế bào mycobacteria, isoniazid cản trở tổng hợp

acid mycolic, phá vỡ sự tổng hợp tế bào vi khuẩn.

Tuy nhiên cơ chế chưa rõ ràng

ISONIAZID

(cid:216) Tác dụng phụ

Gan: phát ban , vàng da

Thần kinh : viêm dây thần kinh vận động và cảm giác, co giật

Có thể độc tính liên quan đến sự thiếu hụt vitamin B6 khi dùng INH

(cid:216) Chỉ định. Trị các thể lao trong sự phối hợp với các thuốc chống lao khác. INH làm sang thương mau liền sẹo và kích thích ăn ngon cơm

CONH2

PYRAZINAMID

Tính chất

Bột kết tinh trắng hay gần như trắng không mùi

hay gần như không mùi. Ít tan trong nước , cloroform,

alcol và rất ít tan trong ether.

Kiểm nghiệm

Định tính : Phổ IR; UV ( λmax 268 nm )

Đun sôi với NaOH cho mùi amoniac

Nhiệt độ nóng chảy: 188 oC – 191 oC.

Phản ứng với FeSO4

PYRAZINAMID

(cid:216) Thử tinh khiết

Màu sắc và độ trong của dung dịch

Giới hạn acid kiềm

Tạp chất liên quan : Sắc ký lớp mỏng

Kim loại nặng

(cid:216) Định lượng

1/ Phương pháp môi trường khan.

2/ Thủy phân chế phẩm với NaOH giải phóng NH3. Hứng NH3 vào H2SO4 0,05M và định lượng H2SO4 0,05M dư bằng NaOH 0,1M.

PYRAZINAMID

Tác động dược lực

Pyrazinamid (PZA) được dùng chuyên biệt để trị lao.

PZA là thuốc hàng đầu khi thêm vào phác đồ cùng với

isoniazid, ethambutol, rifampicin, streptomycin trong

điều trị lao nhạy cảm hay đề kháng.

COOH

CONH2 pyrazinamidase

(cid:216) Cơ chế tác động

Giaûm pH

PYRAZINAMID

(cid:216) Tác dụng phụ .

Chủ yếu ở gan nên không dùng cho người yếu gan.

Ngoài ra có thể gây ức chế thải trừ acid uric, đau

khớp, sốt, buồn nôn, nôn

(cid:216) Chỉ định.

Chuyên trị lao trong giai đoạn đầu thường với vai trò

chống tái phát trong các phác đồ. Chỉ dùng trong sự

phối hợp với thuốc chống lao khác. Bị đề kháng

nhanh chóng.

CH2OH

C2H5

CH2

C2H5

2 HCl

CH2OH

ETHAMBUTOL

Teân khaùc : myambutol

p.t.l 277,23

C10H24N2O2 2HCl Teân khoa hoïc. 2,2’-(1,2-Ethanediyldiimino)bis-1-butanol

Điều chế

CH3CH2

Ethambutol

NH2

CH2

2 CH3CH2

ETHAMBUTOL

Tính chất.

Bột kết tinh trắng , hầu như không mùi.

Tan trong cloroform, methylen clorid; kém tan

hơn trong benzen; hơi tan trong nước. Dạng muối HCl dễ tan trong nước

Nhiệt độ nóng chảy: 87.5-88.8 oC .

CH2

CH2CH3

CH3CH2

CH2OH

Phản ứng với CuSO4 trong NaOH cho màu xanh

ETHAMBUTOL

Kiểm nghiệm

(cid:216) Định tính: Phổ IR và các phản ứng trên.

(cid:216)Định lượng:

Định lượng môi trường khan, chuẩn độ bằng

HClO4 0,1N trong môi trường acid acetic băng và thủy ngân acetat, chỉ thị tím tinh thể.

ETHAMBUTOL

Tác động dược lực

Ethambutol được dùng điều trị nhiễm các chủng

mycobacteria: M. tuberculosis; M. bovis; M. marinum;

M. kansasii, M. avium, M. fortuitum, M. intracellulare.

Thường dùng phối hợp vơi isoniazid, pyrazinamid.

Có tác dụng đối với các chủng đã đề kháng INH

ETHAMBUTOL

(cid:216) Cơ chế tác động

OH H

Ethambutol ức chế Arabinosyl transferase, kết quả là ức chế tổng hợp Lipoarabinomanan

β –D arabinofurnosyl -1-monophosphoryldecaprenol

ethambutol

Arabinosyl transferase

Arabinofuranose

+ galactose

Lipoarabinomanan

Cơ chế tác động của ethambutol

Ethambutol

ETHAMBUTOL

(cid:216) Tác dụng phụ

Có thể gây đau đầu, đau khớp, đau bụng.

Phản ứng phụ quan trọng nhất là trên thần kinh thị giác dẫn đến không phân biệt được màu xanh, đỏ. Không thận trọng ( ngừng thuốc ) có thể dẫn tới mù.

Không nên dùng cho trẻ em.

RIFAMPICIN (TT)

Tính chất.

Bột kết tinh màu đỏ gạch đến đỏ nâu.

Dễ tan trong cloroform, methanol, DMSO hơi tan trong aceton, ethanol, ether, tetraclorid. và nước.

Rất bền trong DMSO, khá bền trong nước.

Phân hủy ở 183-188 oC.

RIFAMPICIN

Kiểm nghiệm.

Định tính

1/ Phổ IR; phổ UV (λmax 237, 254, 334, 475 nm ) 2/ Trộn 25mg chế phẩm với 25ml nước thành hỗn dịch . Lọc và thêm vào dịch lọc 1ml dung dịch amonipersulfat 10% trong dung dịch đệm photphat pH=7; màu của dung dịch chuyển từ vàng cam tới đỏ tím.

Định lượng

Phương pháp đo phổ UV ở bước sóng 475nm

Tác động dược lực.

Rifampicin được coi là thuốc tốt nhất hiện nay tuy nhiên nó cũng không bao giờ dùng một mình vì sự đề kháng phát triển nhanh chóng. (cid:216) Cơ chế tác động: Rifampicin ức chế ADRP ( DNA dependent RNA polymerase) dẫn tới ức chế tổng hợp RNA vi khuẩn

Rifampicin

ADRP

ADN

RNA

RIFAMPICIN

(cid:216) Chỉ định.

Bệnh lao các thể, các bệnh nhiễm khuẩn nặng, dự phòng viêm màng não, trị phong .

(cid:216) Tác dụng phụ

- Rifampicin có thể gây viêm gan

- Rifampicin có thể làm các dịch như nước tiểu,

nước bọt, nước mắt có màu đỏ.

- Rifampicin gây độc trên tủy sống.

- Rifampicin đi vào sữa mẹ nhưng ảnh hưởng

trên trẻ sơ sinh chưa thấy.

RIFAMPICIN

(cid:216) Tương tác thuốc .

- Rifampicin có tác động trên hệ thống enzym

cytocrome P-450 ở gan và do đó có thể làm giảm

nồng độ và hiệu lực của những thuốc sau:

chloramphenicol, corticosteroid, cyclosporin,

diazepam các chất này.

- Rifampicin tăng chuyển hóa AZT ở gan trong điều

trị HIV.

thuốc kháng cùi

Sơ lược về bệnh phong cùi

- Về hình thể M. leprae rất giống trực khuẩn lao M.

tuberculosis vì thế trứớc kia người ta dùng thuốc kháng lao để trị cùi nhưng kết quả rất hạn chế.

- Hiện nay với sự tiến bộ của hóa trị liệu bệnh cùi

có thể điều trị khỏi hoàn toàn.

Các nhóm thuốc kháng cùi

Hiện nay có rất ít thuốc kháng cùi:

Nhóm sulfon : DDS

Nhóm phẩm nhuộm iminophenazin: clofazimin

Nhóm kháng sinh: Rifampicin

Một số thuốc khác

NHOÙM SULFON

R SO 2 R’

Teân thuoác

R‘

Dapson

NH2C6H4-

NH2 C6H4

Sunfoxon

NaSO2CH2NH-

NaSO2CH2NH- N

Promizon

NH2

Promin

NH-CH-SO3Na-(CHOH)4- CH2OH NH-CH-SO3Na-(CHOH)4- CH2OH

NHOÙM SULFON

Các sulfon được tìm ra từ việc nghiên cứu sulfamid. trong việc sử dụng để điều trị sốt rét và lao.

Các thuốc này cho thấy có tác dụng điều trị lao kém nhưng lại có tác dụng điều trị cùi tốt. Cho đến hiện nay vẫn là những thuốc trị cùi chủ yếu.

Trước kia người ta có xu hướng sử dụng các dẫn chất ít độc hơn nhưng sau này thấy rằng tác dụng DDS vì các chất này phụ thuộc vào việc giải phóng DDS nên hiện nay ít dùng.

DAPSON

Tính chất.

Bột kết tinh trắng hay trắng ngà không mùi vị hơi đắng .

Tan rất ít trong nước dễ tan trong alcol, methanol, aceton, acid vô cơ.

Kiểm nghiệm.

Định tính

Có thể định tính bằng phản ứng diazo hóa.

Phương pháp vật lý : Phổ hồng ngoại; phổ tử ngoại ( λ max : 260, 295nm); sắc ký lớp mỏng.

Định lượng

Phương pháp đo nitrit.

DAPSON

(cid:216)Cơ chế tác động

Tương tự sulfamid, ưc chế PAB trong tổng hợp acid folic.

Mặc dù cơ chế của dapson trên các bệnh ngoài da chưa rõ nhưng có thể nó tác dụng như chất điều chỉnh miễn dịch.

(cid:216) Tác dụng phụ.

Khó chịu, tan huyết, methemoglobin.

Dùng sulfon một thời gian thấy da tím tái người ta cho rằng tạo methemoglobin nhưng thực ra là do một sản phẩm chuyển hóa của sulfon có màu xanh có dạng quinolimin

CH3

CLOFAZIMIN