1
THUỐC CHỐNG LAO
PHẦN I: ĐẠI CƯƠNG
1. Bệnh lao:
Lao là bệnh truyền nhiễm phổ biến do trực khuẩn lao gây lên và có thể
chữa khỏi hoàn toàn.
2. Một số đặc điểm của trực khuẩn lao:
* Trực khuẩn lao gây bệnh lao phổi và các cơ quan khác là loại vi khuẩn
kháng cồn, kháng acid, sống trong môi trường ưa khí, phát triển chậm (chu kỳ
phân chia khoảng 20 giờ).
* Màng tế bào của trực khuẩn lao được cấu tạo bởi 3 lớp:
- Lớp trong cùng là phospholipid.
- Lớp giữa được cấu tạo bởi sự liên kết giữa polysacharid với
peptidoglycan. Các peptidoglycan được gắn với arabingolactose và acid
mycolic. Sự kết hợp này tạo nên “bộ khung” của màng vi khuẩn.
- Lớp ngoài cùng được tạo bởi sự liên kết giữa acid mycolic và các
lipid phức tạp như myosid, peptidoglycolipid, phenoglycolipid.
Độ dầy, mỏng là sự chứa nhiều hay ít lipid của màng tế bào ảnh hưởng rõ
rệt đến sự khuếch tán của thuốc chống lao vào trong tế bào và sức đề kháng
của vi khuẩn với các tác nhân hóa học và lý học từ bên ngoài.
* Trong cơ thể, vi khuẩn lao có thể tồn tại dưới dạng quần thể ở những
vùng tổn thương khác nhau. Các quần thể này chịu sự tác động của thuốc
chống lao mức độ rất khác nhau.
- Quần thể trong hang lao còn gọi là quần thể A. Trong hang lao có pH
trung tính, lượng oxy dồi dào, vi khuẩn nằm ngoài tế bào và phát triển nhanh,
mạnh nên số lượng vi khuẩn nhiều, dễ xuất hiện đột biến kháng thuốc. Quần
thể này bị tiêu diệt bởi rifampicin, INH, và streptomycin.
- Quần thể trong đại thực bào còn gọi là quần thể B. Trong đại thực
bào pH acid, số lượng vi khuẩn ít và phát triển chậm, nhưng có khả năng sống
sót cao nên tồn tại dai dẳng gây nguy cơ tái phát bệnh lao. Pyrazinamid có tác
dụng tốt đối với quần thể này. Rifampicin có tác dụng, INH rất ít tác dụng
còn streptomycin không có tác dụng với loại quần thể này.
2
- Quần thể nằm ở trong ổ bã đậu gọi là quần thể C. Ổ bã đậu là vùng
rất ít oxy, có pH trung tính, vi khuẩn chuyển hóa từng đợt ngắn nên phát triển
rất chậm, chỉ có rifampicin có tác dụng quần thể vi khuẩn này.
- Quần thể nằm trong các tổn thương xơ, vôi hóa gọi là quần thể D. Số
lượng vi khuẩn lao không lớn không phát triển được gọi là trực khuẩn “ngủ”.
Các thuốc chống lao không có tác dụng trên quần thể vi khuẩn này.
Mục tiêu quan trọng điều trị lao là dùng thuốc để tiêu diệt tất cả các quần
thể, đặc biệt là quần thể B, C. Ngoài ra, tùy theo thể bệnh có thể dùng một số
phương pháp điều trị thích hợp như phẫu thuật, cắt lọc, bó bột hoặc chọc
hút…
Tóm lại, có ba loại quần thể BK khác nhau trong các tổn thương lao.
Một loại rất phong phú, sinh sản rất tích cực trong hang lao, còn hai loại kia
số lượng có hạn, sinh sản chậm chạp trong đại thực bào và ổ bã đậu. Cả ba
quần thể cùng chung sống ở các giai đoạn khác nhau trên cùng một người
bệnh sẽ đáp ứng khác nhau với từng loại thuốc.
Hoạt tính của thuốc theo trạng thái của BK
Hoạt tính trên BK, khi BK
Thuốc Sinh sản tích cực Sinh sản chậm chạp ở
pH acid pH T.tính
Rifampicin ++ + +
Isoniazid ++ + 0
Ethambutol 0
Pyrazinamid 0 ++ 0
Streptomycin +++ 0 0
Chỉ kìm khuẩn
+ Diệt khuẩn
Diệt khuẩn: INH, Rifampicin, Stretomycin pyrazinamid, Ethionamid;
Prothionamid.
Kìm khuẩn: Ethambutol
3
Hiện nay thuốc chống lao được chia thành 2 nhóm chính
- Nhóm 1: là thuốc chống lao thường dùng, có chỉ số điều trị cao, ít tác
dụng không mong muốn hơn. Isoniazid INH, Rimifon, Rifampin, Ethambutol,
Streptomycin và Pyrazinamid
- Nhóm 2: là những thuốc ít dùng hơn, dùng thay thế khi vi khuẩn lao
kháng thuốc, phạm vi điều trị hẹp, có nhiều tác dụng không mong muốn.
Ethionamid, Cycloserin, kanamycin, Amikacin.
3. Hướng điều trị:
Để chữa bệnh lao cho thật hiệu nghiệm, cần kháng sinh diệt được
khuẩn, kể cả những loại đột biến kháng thuốc và phải diệt hoàn toàn được
mọi quần thể BK ( trực khuẩn Koch ). Vì vậy điều trị nhằm 2 mục đích khác
nhau:
3.1. Ngăn cản sự chọn lọc các chủng đột biến kháng thuốc hay nói một cách
khác là ngăn cản sự thất bại trong điều trị .
3.2. Bảo đảm tiệt sản các tổn thương, tức là dự phòng sự tái phát sau khi
ngừng thuốc.
- Mục đích 1: Để ngăn cản sự chọn lọc những chủng đột biến kháng thuốc,
cần dùng đồng thời nhiều loại kháng sinh, về lý thuyết cần phối hợp INH+
Rifampicin, song thực tế có khi gặp người bệnh mà trong những đợt điều trị
trước đã dùng không đúng quy cách, đem lại hậu quả đã sẵn có chủng kháng (
kháng thứ phát ). Thí dụ như với INH.
Cũng có khi gặp người bệnh bị nhiễm BK đã kháng từ trước ở người
khác ( kháng nguyên phát ) như với INH. Cả hai tình huống trên, nếu phối
hợp INH + Rifampicin, thực chất cũng chỉ giống như dùng Rifampicin đơn
độc và như vậy lại xảy ra nguy cơ khác: chọn lọc loại đột biến kháng
Rifampicin. Để giải quyết thì đối với người bệnh trước đó đã dùng thuốc
chống lao, cần phải làm kháng sinh đồ và trong khi chờ đợi kết quả, phải
dùng thêm ít nhất 2 loại thuốc mà người bệnh trước đó chưa hề dùng. Đối với
người bệnh trước đó chưa dùng thuốc thì cũng phải dùng có hệ thống, ví dụ
dùng 2 loại thuốc khác có tác dụng tốt, (như Pyrazinamid + Ethambutol )
ngoài việc vẫn dùng INH + Rifampicin.
4
Tóm lại nên dùng bộ tứ nói trên liên tục trong 2 tháng liền hết sức
nghiêm túc, chu đáo, sau đó, khi quần thể Bk đã giảm mạnh và kết quả kháng
sinh đồ đã chứng tỏ nhạy cảm với INH, với Rifampicin (tức là nguy cơ kháng
hai loại thuốc này đã hết), thì có thể ngừng không dùng ethambutol và
Pyrazinamid nữa.
Mục đích 2: Để tiệt sản các tổn thương do trực khuẩn lao, thường kết hợp
nhiều loại thuốc diệt chủng nhạy, mục đích để diệt một lượng quan trọng
những BK có mặt, nhưng vẫn phải thanh toán toàn bộ ( hoặc hầu như toàn bộ
) những BK còn dư, để chữa cho người bệnh khỏi hoàn toàn đảm bảo không
còn tái phát sau khi dùng thuốc.
Xưa kia chỉ có INH, streptomycin, phải dùng tới 24 tháng mặc dù như
vậy tỷ lệ tái phát vẫn là 5 %.
Nay đã có Rifampicin, pyrazinamid thì có thể khỏi bệnh hoàn toàn sau
6 tháng điều trị, sở dĩ rút ngắn được thời gian điều trị là do Rifampicin và
pyrazinamid có tác dụng đặc hiệu trên BK có chuyển hoá chậm ở đại thực
bào, ở những tổn thương đang bã đậu hoá. Những tổn thương đó có khuynh
hướng tồn tại dai dẳng lê thê ngay cả khi dùng thuốc và rất dễ tiếp tục sinh
sản sau khi ngừng thuốc. Đó là lý do cắt nghĩa tại sao Rifampicin và
Pyrazinamid lại là những thành phần " không có thì không thể được " (
sinequanon ) của hoá học trị liệu trong bệnh lao ngắn hạn ở pha đầu và tại sao
Rifampicin lại là thành phần thiết yếu ở pha thứ phát.
* Một số phác đồng điều trị lao hiện nay ở Việt Nam:
+ 3 Siz / 6 S2 I2 (1).
+ Người bệnh chưa điều trị lao bao giờ:
2 SiRp / 6 IE (2)
+ Tái phát : 3 REI / …
PHẦN II. CÁC THUỐC CHỐNG LAO THƯỜNG
1. Isonlazid (rimifon, INH)
Là dẫn xuất của acid isonicotinic vừa có tác dụng kìm khuẩn, vừa có
tác dụng diệt khuẩn.
Nồng độ ức chế tối thiểu đối với trực khuẩn lao 0,025 - 0,05 mcg/ml.
Khi nồng độ cao trên 500mcg/ml, thuốc có tác dụng ức chế sự phát triển của
5
các vi khuẩn khác. Thuốc có tác dụng trên vi khuẩn cả trong và ngoài tế bào,
kể cả trong môi trường nuôi cấy.
1.1. Cơ chế tác dụng
Mặc dù isoniazid đã được sử dụng điều trị lao vài thập kỷ và đến nay
vẫn được coi là thuốc số một trong điều trị tất cả các thể lao nhưng cơ chế tác
dụng của thuốc vẫn còn chưa được giải thích đầy đủ. Theo Takayama và cộng
sự (1975), acid mycolic là một thành phần quan trọng trong cấu trúc màng
của trực khuẩn lao. Giai đoạn đầu của quá trình tổng hợp mycolic là sự kéo
dài mạch của acid nhờ Desaturase. Với nồng độ rất thấp của INH, enzym này
bị ức chế làm ngăn cản sự kéo dài mạch của acid mycolic dần dần giảm số
lượng lipid của màng vi khuẩn, vi khuẩn không phát triển được.
Ngoài ra, một số tác giả còn cho rằng, INH tạo chelat với Cu2+ và ức
chế cạnh tranh với nicotinamid và pyridoxin làm rối loạn chuyển hoá của trực
khuẩn lao.
1.2. Dược động học
Thuốc được hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá. Sau khi uống 1- 2 giờ,
nồng độ thuốc trong máu đạt tới 3 - 5mcg/ml. Thức ăn và các thuốc chứa
nhôm làm giảm hấp thu thuốc.
Isoniazid khuếch tán nhanh vào các tế bào và các dịch màng phổi, dịch
cổ chướng và nước não tuỷ. Nồng độ thuốc trong dịch não tuỷ tương đương
với nồng độ trong máu.
Thuốc được chuyển hoá ở gan nhờ phản ứng acetyl hoá, thuỷ phân và
liên hợp với glycin. Sự acetyl hoá của isoniazid thông qua acetyltransferase
có tính di truyền.
Ở người có hoạt tính enzym mạnh, thời gian bán thải của thuốc khoảng
1 giờ, nhưng người có hoạt tính enzym yếu thời gian bán thải của thuốc
khoảng 3 giờ.
Thận là cơ quan thải trừ chủ yếu của thuốc. Sau dùng 24 giờ, thuốc thải
trừ khoảng 75 - 95 % dưới dạng đã chuyển hoá. Giờ đây, một số tác giả cho
rằng acetyl hoá của INH được khử acetyl trong cơ thể tạo thành dạng còn
hoạt tính.
1.3. Tác dụng không mong muốn