Bài giảng Dược động học và tương tác thuốc

Dược động học và tương tác thuốc

Ch ạ ọ

ạ

ệ

ươ ủ c a đ i h c Y Harvard t

t Nam

HAIVN ng trình AIDS i Vi

Mục tiêu học tập

ọ

4 thành ph n c a d

ầ

ẽ ượ ủ

ọ ế K t thúc bài này, h c viên s có th : ầ  Mô t ả  Gi

ể ủ ả ộ c đ ng h c ệ ố ọ i thích t m quan tr ng c a h th ng ố

ủ

ể ấ ả ứ ồ

ộ ủ

ưở

P450 c a gan trong chuy n hóa thu c ấ ế ộ i thích c ch m t ch t c m ng và ch t ấ ế ng đ n n ng đ c a c ch t

ơ ả ế ả c ch nh h

 Gi ứ CYP450 trong máu

ả

ươ

ọ

ố

 Mô t

các t

ấ ng tác thu c quan tr ng nh t

Dược động học là gì?

ế

ố ỏ ơ ể ứ ớ ề ơ  Là nghiên c u v c ch thu c đi vào, ng tác v i, và đi ra kh i c th , bao

ươ t g m:ồ • H p thấ ụ • Phân bố • Chuy n hóa ể • Th i trả ừ

 Ho c, “nh ng gì mà c th tác đ ng lên

ơ ể ữ ộ

ặ thu c”ố

Hấp thụ thuốc

ố ừ ị ủ ự ố ể  S di chuy n c a thu c t ư v trí đ a thu c

ạ

ạ vào (d dày, tĩnh m ch, da, v.v) đi vào trong máu

Các yếu tố ảnh hưởng đến hấp thụ thuốc

 pH d dày thay đ i :

ố ơ

ấ

t h n trong

ổ

môi

(itraconazole)

tr

ấ

ố ơ

• M t s thu c h p thu t ố ng axít • Nh ng thu c khác đ ố

t h n trong

c h p thu t

ườ

ượ cao h nơ (ddI) ắ ặ  S hi n di n ho c v ng m t c a th c ăn

ạ ộ ố ườ ữ môi tr ự ệ ặ ủ ứ

ấ ệ

ấ

ả

ố

ng pH ệ hay các thu c khác: • Ch t đ m ddI làm gi m h p thu c a ủ itraconazole, ketoconazole, indinivir

Phân bố thuốc

 Ti p sau h p th hay ng m vào trong

ụ ế ấ ấ

ố ố

ộ ố

ẽ ị ơ ể ủ ẽ máu, thu c s phân b vào trong các k mô và trong d ch n i bào và cu i cùng đi vào mô c a c th

Các yếu tố ảnh hưởng đến phân bố thuốc

 Cung l ơ

ượ ế ả ng tim và dòng ch y máu đ n

ụ ủ ố c a thu c

ữ

ả

• Kh năng bám vào protein khác nhau gi a

ố các thu c ARV ộ

• N ng đ protein có th khác nhau gi a các

ể ơ ể ệ

ồ ệ

ữ b nh nhân và trong c th b nh nhân

các c quan và mô ự ấ  Tính th m và s tích t  Bám vào protein:

Chuyển hóa thuốc là gì?

ế ố

ấ

ễ ả

ạ ộ ổ  Là quá trình bi n đ i các thu c ho t đ ng ạ ể thành các ch t chuy n hóa không ho t ỏ ơ ị ộ đ ng mà d dàng b đào th i ra kh i c ể ơ th h n

Đào thải thuốc

ỏ ơ ể

ố

 Thu c đ

c th i tr kh i c th ho c

ặ ở ạ ể

ấ

ả ừ ặ ở ạ

d ng d ng ch t chuy n hóa:

ế ố ả

ưở

ế

ả

ố

nh h

ng đ n đào th i thu c

ứ

ặ ướ

ể c ti u

ượ ẹ nguyên v n ho c • Th nậ • Ganru tộ  Các y u t bao g m:ồ • Gi m ch c năng thân và/ho c suy th n ậ ả • Ki m hóa ho c toan hóa n ặ ề • Suy gan

Tóm tắt dược động học

Da và phổi

Ống tiêu hóa

HẤP THU

Gan

Chuyển hóa

Tuần hoàn máu và bạch huyết

Chất chuyển hóa

Mật

Thận

Dự trữ

Phổi

Dịch ngoại bào

Các cơ quan và xương, Mô mỡ

PHÂN PHỐI/ CHUYỂN HÓA

Nước tiểu

Hơi thở

Phân

ĐÀO THẢI

Vai trò của CYP450 trong chuyển hóa

Enzym Cytochrome P450

ọ ố ể

 Chuy n hóa có CYP làm trung gian x y ra

ả

ệ  H enzym cytochrome P450 (CYP) là h th ng enzym chính tham gia vào chuy n hóa thu cố ể ủ ế ở ch y u gan

ấ

ồ

ớ ố

ọ ủ

ấ  CYP3A là enzym quan tr ng nh t • Ch u trách nhi m phân h y và lo i b m t ạ ỏ ộ ệ ị ế ầ ố ượ ng l n nh t các thu c bao g m h u h t l các thu c PI và NNRTI

Tác động của thuốc lên CYP450

ố ề ủ ưở ng b i nhi u thu c

 Các thu c nh h

ưở ạ ộ ể ị ả th b nh h ố ả

 Ho t đ ng c a các enzyme CYP450 có ở ượ ng lên CYP450 đ ặ

ặ ấ ả ứ

ố

c phân chia ho c là ch t c m ng ho c là ế ấ ứ ch t c ch  Các thu c đ ấ ở ưở

ặ

ế ượ ể c chuy n hóa b i CYP450 ơ ở ự ể ị ả ng b i s (các c ch t) có th b nh h ộ ấ ả ứ ộ ặ ủ có m t c a m t ch t c m ng ho c m t ấ ứ ch t c ch

Ví dụ về các chất cảm ứng và ức chế CYP450

Ứ

ả ứ C m ng:

ế c ch :

• Rifampin • NVP • EFV

• Ritonavir • Ketoconazole • Itraconazole

Ví dụ về các cơ chất phổ biến của CYP450

 ARVs: NVP, EFV, LPV/r (Aluvia)  Rifampin  Methadone  Ketoconazole & Itraconazole  Clarithromycin & Erythromycin  Simvastatin & Lovastatin  Thu c tránh thai

ố

Ví dụ: Cơ chế chất cảm ứng của CYP450 ảnh hưởng cơ chất

Cơ chất

Chất cảm ứng

CYP450

ạ ộ

ủ

ồ

Rifampin

LPV và các PI khác, NVP, EFV: • n ng đ ộ gi mả

• Ho t đ ng c a ủ CYP450 tăng • s phân h y và ự ố ạ ỏ lo i b các thu c khác nhanh h nơ

Ví dụ: Cơ chế chất cảm ứng của CYP450 ảnh hưởng cơ chất

Cơ chất

Chất ức chế

CYP450

ạ ộ

ộ tăng và

• phân h y và lo i b ạ ỏ

Ritonavir

Các thu c ố PI b c ậ hai: • n ng đ ồ kéo dài

ậ

• Ho t đ ng c a ủ CYP450 gi mả ủ ố các thu c khác ơ ch m h n

Thuốc tác động lên CYP450

ậ ợ

ấ ợ

i:

ớ

ế

ố

ớ ẫ

ề ế

ế

ố

ế ấ

ấ ể

ượ

B t l  Dùng Rifampin cùng v i nhi u thu c ARV ộ ồ d n đ n n ng đ thu c ARV trong máu ứ th p đ n m c không ậ c th ch p nh n đ

ng thu c

i: Thu n l  Dùng Ritonavir (ch t ấ ộ ứ c ch ) cùng v i m t ể ố thu c PI khác có th ẫ d n đ n: • N ng đ thu c trong ộ ồ ơ máu cao h n, kéo dài • Làm gi m l ố ượ ầ ậ

ả PI b c 2 c n

Các tương tác thuốc chính với thuốc ARV

Rifampin và các thuốc HIV

 B ng cách c m ng enzym CYP450,

ằ

ấ

ố

ả ứ ả ồ ộ

Rifampin làm gi m n ng đ trong máu c a:ủ • PI • NNRTI (NVP, EFV) • Methadone • Các thu c ch ng n m

Rifampin nồng độ trong máu của ARV

Finch et al. Arch Intern Med 2002;162:985-92

SQV IDV NFV

LPV NVP

EFV



Rifampin

84%

75%

37%

25%

 82%

89%

Không dùng thuốc PI với Rifampin

Rifampin và NNRTI (1)

ả

Rifampin và NVP ộ  N ng đ NVP gi m 20

Rifampin và EFV ộ  N ng đ EFV gi m

ồ 26%

ồ 58% ầ

ấ

 T m quan tr ng lâm

ọ ệ ủ sàng c a vi c này còn tranh c iả ơ

ủ

ộ

ả  Không c m th y có ả ể ưở ng đáng k lên ế ụ đ n k t c c lâm sàng ẫ  H ng d n c a B Y

ộ  Nguy c nhi m đ c ề

ớ

ộ

ễ ị gan v i NVP và đi u tr ạ Lao cũng là m t lo ng i

ở ề chu nẩ (600

nh h ế ướ ế ế t khuy n cáo dùng li u EFV mg/ngày) khi dùng ớ cùng v i RIF

Rifampin và NNRTI (2)



ề ị nh ng b nh nhân đang đi u tr Lao,

ệ ố ư

 Nh ng b nh nhân đang đi u tr NVP t

Ở ữ EFV là thu c NNRTI u tiên ề ệ ạ i

ữ ờ ể c

ể ế ể ị ượ ẩ th i đi m ch n đoán Lao nên đ chuy n sang EFV n u có th

ạ

ế ặ ẵ ị ể ỉ

 N u EFV không s n có, không dung n p, ớ ho c ch ng ch đ nh, NVP có th dùng v i ề li u chu n

ố ẩ

Rifampin và LPV/r

ộ

ể

ồ ồ ả  RIF làm gi m n ng đ LPV > 75% ế ế ợ **Tránh k t h p n u có th ệ  Nh ng b nh nhân c n phác đ Lao có

ứ

ầ

ế ỉ

ể

ề

ữ ầ ồ ứ ch a RIF và phác đ ARV có ch a Picó ị ằ ể ượ c đi u tr b ng LPV/r “siêu tăng th đ ườ ng” c • LPV 400 mg + RTV 400 mg 2 l n/ngày • Chuy n lên OPC tuy n t nh

Nghiên cứu ca bệnh: Hùng

ổ

ộ

ươ

 Hùng, m t thanh niên 26 tu i HIV d

ng tính

i PKNT HIV

ề

ớ

ạ ế đ n khám t • Đã đi u tr ARV kho ng 3 tháng v i phác đ ồ ả ị

AZT, 3TC, NVP

ườ

ng ầ

ở ộ

ề

ị

• CD4 ban đ u là 67; Hb và ALT bình th • Có Lao ph i và đã kh i đ ng đi u tr Lao g n

ầ ổ đây (RHEZ)

ổ ư ế

ế

ạ

ồ  Có nên thay đ i phác đ ARV c a anh ta?  N u có, nh th nào và t

ủ i sao?

ặ ươ

Thuốc chống nấm + thuốc ARV: ITRA ả K t quế

ng tác

X tríử

C p t

ITRA + NVP

•Theo dõi sát •Xem xét ↑ liều ITRA

↓ nồng độ ITRA (↓ sinh khả dụng xuống 61%)

ITRA + EFV

•Theo dõi sát •Xem xét ↑ liều ITRA

↓ nồng độ ITRA (↓ sinh khả dụng xuống 39%)

ITRA + LPV/r

↑ nồng độ ITRA

Giới hạn ITRA đến 200 mg/ngày 26

Methadone + thuốc ARV

Source: US Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents, January 10, 2011.

Ghi chú

ARV

ồ

ứ

ể

ệ

ẩ  Có th thúc đ y các tri u ch ng

EFV

ộ ố

Tác đ ngộ ↓ n ng đ methadone (xu ng 52%)

cai

ồ

ể ầ

ề

 Có th c n tăng li u methadone

NVP

ộ ố

↓ n ng đ methadone (xu ng 41%)

ộ

• Không có kh năng cai opioid ả ể ả

ồ ố

ế

nh ng có th x y ra

↓ n ng đ methadone (xu ng 26 đ n 53%)

LPV/r

ề

ỉ

ư ườ

• Th

ầ ng không c n đi u ch nh

methadone

ụ ủ

ộ

ồ

AZT

ụ  Theo dõi tác d ng ph c a AZT ế

ụ

(ví d nh thi u máu)

ế

ọ

ddI

↑ n ng đ AZT (lên 2943%) ↓ đ ddI (xu ng đ n ố ộ 50%)

ẩ  S d ng c n tr ng  D ng viên bao tan trong

ượ ư

ử ụ ạ ộ

ru t(EC) đ

c u tiên

Các thuốc tránh thai hócmôn + thuốc ARV

ARV

Ghi chú

ố ộ Tác đ ng lên thu c tránh thai hócmôn

EFV

↑ ethinyl estradiol

NVP

↓ ethinyl estradiol 20%

Dùng ph

ế

ươ ng pháp ổ ặ thay th ho c b sung

LPV/r

↓ ethinyl estradiol 42%

Tương tác giữa các thuốc NRTI

ặ

ả ủ ươ

ế

C p NRTI

K t qu c a t

ng tác

ế Khuy n cáo

ộ

•Đ c tính tăng

DDI + D4T

ụ

ầ

ố

D4T + AZT

ộ

•Tác d ng đ i kháng (c n ố enzym gi ng nhau cho quá trình photphoryl hóa n i bào)

ế ợ

Tránh k t h p

ự

TDF + DDI

• Đ c tính DDI tăng • M t đáp ng CD4 sau đó ứ • D i đáp ng virút c c ứ ồ

ộ ấ ướ ậ thu n trong các phác đ có EFV

Làm cách nào anh/chị có thể nhận biết và tránh tương tác thuốc?

ụ

ủ

ệ

ố

i toàn b danh m c thu c c a b nh nhân

ộ ệ

ạ  Xem l ỗ ầ ậ  Nh n bi

m i l n thăm b nh ế t: ố

ặ

ế ươ

ấ

• Các thu c th

ng g p nh t liên quan đ n t

ng tác

ộ ố ạ

ố ế

ớ

ố

ườ (PI, itraconazole, rifampin,...) • Các thu c có đ c tính trùng l p ặ ộ • H n ch ch đ ăn u ng v i m t s lo i thu c nh t ấ ế ộ

ươ

ế

ạ đ nhị ọ

 Ch n các tác nhân có ít t

ố ng tác thu c h n n u

phù h p lâm sàng

ấ ứ

ố

ồ

ể

ợ ả

 Đ n gi n hóa phác đ thu c b t c khi nào có th

Hãy tra cứu! Khi kê đơn một thuốc mới cho bệnh nhân, hãy luôn tra cứu để chắc chắn rằng không có bất kỳ tương tác thuốc nào

Tham khảo:

Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS của Bộ Y tế

www.HIV-druginteractions.org www.AIDSinfo.nih.gov

Các điểm chính

ầ

ủ

ủ ể ả ượ ưở ộ ế ọ c đ ng h c ng đ n thành công c a

 T

ủ

ế

ộ

 4 thành ph n c a d • T t c có th nh h ấ ả ố ị ằ ề đi u tr b ng thu c ố ươ ng tác thu c là th ườ ị i có HIV tr ng • Nhi u y u t ế ố ề

liên quan đ n tác đ ng c a

enzym gan P450 ọ

ể

ậ

ế

ươ

• Quan tr ng đ nh n bi

t và tránh t

ng tác

thu cố

ườ ề ặ ng g p trong đi u

Cảm ơn!

Câu h i?ỏ

Bài giảng Dược động học và tương tác thuốc

Dược động học và tương tác thuốc

Mục tiêu học tập

Dược động học là gì?

Hấp thụ thuốc

môi

tr

• M t s thu c h p thu t ố ng axít • Nh ng thu c khác đ ố

ườ

ng pH ệ hay các thu c khác: • Ch t đ m ddI làm gi m h p thu c a ủ itraconazole, ketoconazole, indinivir

Phân bố thuốc

Các yếu tố ảnh hưởng đến phân bố thuốc

Chuyển hóa thuốc là gì?

Đào thải thuốc

Tóm tắt dược động học

Da và phổi

Ống tiêu hóa

Gan

Chuyển hóa

Tuần hoàn máu và bạch huyết

Chất chuyển hóa

Mật

Thận

Dự trữ

Phổi

Dịch ngoại bào

Các cơ quan và xương, Mô mỡ

Nước tiểu

Hơi thở

Phân

ĐÀO THẢI

Vai trò của CYP450 trong chuyển hóa

Enzym Cytochrome P450

Tác động của thuốc lên CYP450

Ví dụ về các chất cảm ứng và ức chế CYP450

Ứ

ả ứ C m ng:

ế c ch :

Ví dụ về các cơ chất phổ biến của CYP450

Ví dụ: Cơ chế chất cảm ứng của CYP450 ảnh hưởng cơ chất

Cơ chất

Chất cảm ứng

CYP450

LPV và các PI khác, NVP, EFV: • n ng đ ộ gi mả

Ví dụ: Cơ chế chất cảm ứng của CYP450 ảnh hưởng cơ chất

Cơ chất

Chất ức chế

CYP450

Các thu c ố PI b c ậ hai: • n ng đ ồ kéo dài

ậ

• Ho t đ ng c a ủ CYP450 gi mả ủ ố các thu c khác ơ ch m h n

Thuốc tác động lên CYP450

ậ ợ

ấ ợ

i:

B t l  Dùng Rifampin cùng v i nhi u thu c ARV ộ ồ d n đ n n ng đ thu c ARV trong máu ứ th p đ n m c không ậ c th ch p nh n đ

i: Thu n l  Dùng Ritonavir (ch t ấ ộ ứ c ch ) cùng v i m t ể ố thu c PI khác có th ẫ d n đ n: • N ng đ thu c trong ộ ồ ơ máu cao h n, kéo dài • Làm gi m l ố ượ ầ ậ

Các tương tác thuốc chính với thuốc ARV

Rifampin và các thuốc HIV

Rifampin nồng độ trong máu của ARV

SQV IDV NFV

LPV NVP

EFV

Rifampin

84%

75%

37%

25%

 82%

89%

Không dùng thuốc PI với Rifampin

Rifampin và NNRTI (1)

Rifampin và NVP ộ  N ng đ NVP gi m 20­

Rifampin và EFV ộ  N ng đ EFV gi m

Rifampin và NNRTI (2)

Rifampin và LPV/r

Nghiên cứu ca bệnh: Hùng

ặ ươ

Thuốc chống nấm + thuốc ARV: ITRA ả K t quế

ng tác

Rifampin và NVP ộ  N ng đ NVP gi m 20

ố ộ Tác đ ng lên thu c tránh thai hócmôn