Bài giảng Dược lý học: Bài 3

9/12/2020

Tài liệu tham khảo

BÀI 3 NHỮNG TRẠNG THÁI TÁC DỤNG ĐẶC BIỆT CỦA THUỐC

DS. Trần Văn Chện

1. Bộ Y tế (2007), Dược lý học tập 1, NXB Y học. 2. Bài giảng “Phản ứng có hại của thuốc - ADR”, TS. Nguyễn Thùy Dương; Ths. Nguyễn Thái Hằng, Bộ môn Dược lực học, Trường ĐH Dược Hà Nội.

Mục tiêu học tập

1. Khái niệm ADR? 2. Trình bày được đặc điểm ADR typ A,

PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC (ADR)

typ B, cho ví dụ?

3. Phân biệt được ADR type A và type B? 4. Trình bày được biện pháp làm giảm hấp thu và đẩy nhanh thải trừ các chất độc sử dụng trong điều trị ngộ độc cấp?

9/12/2020

Liên quan giữa việc sử dụng thalidomid và dị tật bào thai do thuốc

Thảm họa thalidomid

Doanh số thalidomid

Quái tượng hải cẩu và các bất thường thai nhi

Định nghĩa

WHO - UMC 1972:

• Không bao gồm

đến lỗi trong điều trị

– Phản ứng liên quan (medication errors)

– Dùng quá liều (overdose)

ADR: “phản ứng độc hại, không được định trước và xuất hiện ở liều thường dùng cho người để phòng bệnh, chẩn đoán, điều trị bệnh hoặc làm thay đổi một chức năng sinh lý của cơ thể”

– Lạm dụng thuốc (drug abuse)

– Không tuân thủ điều trị (non-compliance)

– Thất bại điều trị (therapeutic failures)

9/12/2020

Định nghĩa

• WHO 2000 “phản ứng gây hại đáng kể

hoặc bất lợi xảy ra sau một can thiệp có liên quan đến việc sử dụng thuốc. Một ứng có hại có thể là cơ sở để dự phản được mức độ nguy hại của việc sử đoán dụng thuốc này để phòng, điều trị, điều chỉnh liều hoặc ngừng thuốc”

• FDA: “biến cố bất lợi liên quan đến việc sử dụng thuốc cho người, có hoặc chưa được coi là liên quan đến thuốc, bao gồm: biến cố bất lợi xảy ra trong khi sử dụng thuốc trong hoạt động y tế, biến cố bất lợi xảy ra do dùng quá liều (vô tình hay cố ý), biến cố bất lợi xảy ra do lạm dụng thuốc, biến cố bất lợi xảy ra khi ngừng thuốc và bất kỳ dấu hiệu không đạt được tác dụng dược lý vốn có ”

Đẩy mạnh việc thu thập báo cáo Đẩy mạnh hoạt động Cảnh giác Dược (Pharmacovigilance)

Định nghĩa

• Biến cố bất lợi (Adverse Event - AE)

AE là bất kỳ một biến cố nào xảy ra trong quá trình sử dụng thuốc nhưng không nhất thiết do phác đồ điều trị bằng thuốc gây ra, đồng nghĩa có thể không có mối liên hệ nhân quả giữa thuốc và biến cố. Như vậy biến cố bất lợi bao gồm những ảnh hưởng do thuốc gây ra (ADR) và do cách dùng thuốc (giảm liều, quá liều, ngừng điều trị ... ).

• Biến cố bất lợi nghiêm trọng của thuốc [serious adverse event - SAE]: là các biến cố có hại dẫn đến một trong những hậu quả: - Tử vong. - Đe dọa tính mạng. -Phải nhập viện hoặc kéo dài thời gian nằm viện. - Để lại di chứng nặng nề hoặc vĩnh viễn. - Gây dị tật bấm sinh ở thai nhi. - Các hậuquả tương tự khác.

9/12/2020

Định nghĩa

Đặc điểm dịch tễ học của ADR

• Nguyên nhân đứng hàng thứ 4 – thứ 6

gây tử vong trên các BN nội trú

• 6,7% là các ADR nặng

 Tác dụng phụ (TDP) • Là tác dụng không định trước của một chế phẩm thuốc xảy ra ở liều thường dùng ở người và liên quan đến đặc tính dược lý của thuốc.

• Tỷ lệ gặp: 0,3 – 7% tổng số BN nhập viện

• Như đã biết, tác dụng kháng cholinergic của các thuốc chống trầm cảm ba vòng có thể gây ra các tác dụng phụ như khô miệng, táo bón, bí tiểu tiện.

• Tốn phí hàng tỷ US $/năm

JAMA 1998; 279: 1200 -1205

Nat Rev Drug Disc 2007; 904

• Tuy nhiên, tác dụng phụ không hoàn toàn có hại mà trong một số trường hợp có thể có lợi và trở thành tác dụng điều trị chính.

• Giả sử một bệnh nhân bị trầm cảm và hội chứng ruột kích thích gây tiêu chảy. Lúc này, việc sử dụng thuốc chống trầm cảm ba vòng sẽ có lợi ích với tác dụng kháng cholinergic của thuốc ngoài tác dụng chống trầm cảm.

Đặc điểm dịch tễ học của ADR

http://canhgiacduoc.org.vn/Thongtinthuoc/TinYDuoc/1210/T%E1%BB%94NG-K%E1%BA%BET-C%C3%94NG-T%C3%81C-B%C3%81O-C%C3%81O- ADR-N%C4%82M-2018.htm

•

9/12/2020

Đặc điểm dịch tễ học của ADR

http://canhgiacduoc.org.vn/Thongtinthuoc/TinYDuoc/1210/T%E1%BB%94NG-K%E1%BA%BET-C%C3%94NG-T%C3%81C-B%C3%81O-C%C3%81O- ADR-N%C4%82M-2018.htm

•

Đặc điểm dịch tễ học của ADR

http://canhgiacduoc.org.vn/Thongtinthuoc/TinYDuoc/1210/T%E1%BB%94NG-K%E1%BA%BET-C%C3%94NG-T%C3%81C-B%C3%81O-C%C3%81O- ADR-N%C4%82M-2018.htm

•

ADR có hay gặp không?

•

Một nghiên cứu tiến hành tại 1 BV ở Anh:

(14.7%) số BN nội trú có ADR

–

Ít nhất 1/7

•

–

Các thuốc

hay gây ADR: opioid, lợi tiểu,

•

corticoid, chống đông và kháng sinh

Hơn ½ số ADR là có thể tránh được

–

•

* Davies EC et al. PLoS ONE 2009; 4(2): e4439 [www.plosone.org]

9/12/2020

Các nhóm thuốc hay gây ADR

Nhóm thuốc thường được báo cáo nhất theo phân loại ATC

Nhóm thuốc

ADR đã được báo cáo

Giải phẫu – Điều trị – Hoá học: (Anatomical – Therapeutic – Chemical Code)

Kháng sinh

Tiêu chảy, ban da, ngứa

Hóa trị liệu ung thư Ức chế tủy xương, rụng tóc, nôn và buồn nôn

Chống đông

Chảy máu

• Châu Phi, Châu Đại dương và Nam Mỹ: NSAIDs/Thuốc chống thấp khớp

Thuốc tim mạch

Ức chế tim, loạn nhịp, phù

Hạ đường huyết, tiêu chảy, rối loạn tiêu hóa

Bắc Mỹ: Vaccine chống virus

•

Loét tiêu hóa, chảy máu, suy thận

Thuốc hạ đường huyết NSAIDs

•

Giảm đau opioid

An thần, chóng mặt, táo bón

Châu Á: KS (nhóm beta-lactam, các penicilin)

Lợi tiểu

• Châu Âu: Thuốc chống trầm cảm

Thuốc tác động lên hệ TKTW

Hạ kali huyết, tăng acid uric huyết, tăng đường huyết Chóng mặt, buồn ngủ, đau đầu, ảo giác, HC an thần kinh ác tính, HC serotonin

10 thuốc được báo cáo nhiều nhất theo châu lục

9/12/2020

10 thuốc được báo cáo nhiều nhất theo châu lục

Các cơ quan thường chịu tác động

TKTƯ tim mạch nội tiết và chuyển hóa tiêu hóa và gan

máy tiết niệu

• • • • • • • • • •

Hệ Hệ Hệ Hệ Thận và bộ Huyết học Da Cơ xương Hô hấp Các giác quan và cơ quan cảm thụ

Hồng ban đa dạng do cotrimoxazol

9/12/2020

Hội chứng Lyell (Hoại tử thượng bì nhiễm độc)

• Dấu hiệu

• Kết vảy môi, miệng, họng

 phải đặt ống thở

ban đầu là những nốt ban đỏ lan rộng sau đó hợp thành một mảng lớn

Các yếu tố nguy cơ của ADR

 Sử dụng nhiều thuốc

 Nhiều bệnh lý mắc kèm

 Liều dùng và thời gian phơi nhiễm với thuốc

 Tuổi (sơ sinh, trẻ em, người già)

 Di truyền

 Tiền sử dị ứng và quá mẫn

 Suy giảm chức năng của các cơ quan

Thay đổi các yếu tố sinh lý 

Kê đơn, sử dụng và giám sát không hợp lý, 

Cuối cùng thì da gần như bị lột ra

Các giác quan và cơ quan cảm thụ 

9/12/2020

Phân loại ADR

Các yếu tố nguy cơ của ADR

• Theo tần suất gặp: Dược thư Việt nam

• Theo mức độ nặng nhẹ

• Theo type

Phân loại ADR

• Theo tần suất gặp: Dược thư Việt Nam

• Theo mức độ nặng nhẹ

– Thường gặp: ADR > 1/100

– Ít gặp: 1/1000 < ADR < 1/100

– Nhẹ: không cần điều trị, không cần giải độc, không kéo dài thời gian nằm viện

– Hiếm: ADR < 1/1000

– Trung bình: cần thay đổi trong điều trị, cần điều trị đặc hiệu hoặc kéo dài thời gian nằm viện ít nhất 1 ngày

– Nặng: Đe dọa tính mạng, để lại di chứng lâu dài hoặc cần sử dụng các biện pháp chăm sóc tích cực

ASHP guidelines

on adverse drug reaction monitoring and reporting. Am J Hosp Pharm 1989; 49: 336 – 337.

– Tử vong: vong của Trực tiếp hoặc gián tiếp liên quan đến tử BN

9/12/2020

Phân loại ADR

• •

Theo type (Theo Rawlin và Thompson) Type A (augmented)

của thuốc

– –

Liên quan đến tác dụng dược lý Dự đoán được, phụ thuộc liều

–

Chiếm 2/3 số ADR

Endres et al. Eur J Pharm Sci 2006; 27: 501

• Propranolol – chậm nhịp • Kháng cholinergic – khô miệng • Paracetamol – viêm gan, hoại tử tế bào gan • Chống đông kháng vitamin K – chảy máu • NSAIDs – loét tiêu hóa

Phân loại ADR

Type A: phụ thuộc vào liều

9/12/2020

Phân loại ADR

• Một số yếu tố tạo

điều kiện thuận lợi cho

• Type B (bizarre)

–

Đặc ứng hoặc liên quan đến phản ứng

miễn dịch

ADR type A – Bào chế: phenytoin – thay đổi SKD

khi thay

–

Hiếm gặp, không dự đoán được

đổi công thức bào chế

–

Ví dụ

– Dược động học: digoxin – giảm thải trừ

 Chloramphenicol – thiếu máu bất sản tủy

–

 Heparin – xuất huyết giảm tiểu cầu

 Carbamazepin - HC tiêu thượng bì nhiễm độc (Lyell)

trong suy thận Dược lực học: indomethacin – suy tâm thất trái – giữ muối nước Tương tác thuốc: Lithium - NSAIDs

–

 Kháng sinh penicillin – sốc phản vệ

Các cơ quan chịu ảnh hưởng của ADR đặc ứng type B Cơ chế của ADR đặc ứng type B

Cơ chế Ví dụ Cơ quan Loại phản ứng Ví dụ Sai khác về bào chế Phản ứng toàn thân Sốc phản vệ Penicillin HC đau cơ, tăng BC ưa eosin với L- Tryptophan Da NSAIDs Bất thường receptor Sốt cao ác tính với các thuốc mê

Gan Tiêu thượng bì nhiễm độc Viêm gan Halothan Bất thường về sinh học bị che lấp bởi thuốc Primaquin gây thiếu máu tan máu ở BN thiếu hụt G6PD Huyết học Clozapin

Bất thường về chuyển hóa thuốc Isoniazid gây bệnh thần kinh ngoại biên ở BN acetyl hóa chậm Thận Thiếu máu bất sản, tiêu BC hạt, thiếu máu tan máu Viêm thận kẽ Penicillin Miễn dịch Sốc phản vệ do penicillin Phổi Viêm phổi Dapson Tương tác thuốc Tim Bệnh cơ tim Tacrolimus Tăng độc với gan của isoniazid khi dùng cùng rifampicin Etretinat Độc tính trên sinh sản Di tật thai Đa yếu tố Viêm gan do halothan

9/12/2020

Type A

Type B

Type A

Type B

Có

Không

Dự đoán được theo tác dụng dược lý

Phụ thuộc liều

Có

Không

Tần suất xảy ra

Cao

Thấp

Cao

Bệnh mắc kèm

Cao

Thấp

Bệnh mắc kèm

Tử vong

Thấp

Cao

Thấp

Cao

Tử vong

Xử trí

Ngừng thuốc

Xử trí

Thường chỉ cần hiệu chỉnh liều

Ví dụ

- Hạ huyết áp quá mức với nifedipin

- Sốc phản vệ với ceftriaxon

- Hạ huyết áp quá mức với nifedipin

- Sốc phản vệ với ceftriaxon

- Loét dạ dày do NSAIDs

- HC Stevens-Johnson với cotrimoxazol

SO SÁNH ADR TYPE A VÀ B PHÂN LOẠI THEO TÍNH CHẤT DƯỢC LÝ MỞ RỘNG

TẦM SOÁT, SÀNG LỌC ĐỘC TÍNH CỦA THUỐC

TRONG GIAI ĐOẠN TIỀN LÂM SÀNG

Thử độc tính trên động vật

 Độc tính cấp, độc tính bán trường diễn

PHÒNG NGỪA, KIỂM SOÁT, GIẢM THIỂU

 Ảnh hưởng trên sinh sản và độc tính với bào thai

ADR CỦA THUỐC

 Ảnh hưởng trên nhiễm sắc thể và khả năng sinh ung thư

Thử độc tính in vitro (thí nghiệm trong ống nghiệm)

Sàng lọc tác dụng gây xoắn đỉnh của thuốc

9/12/2020

THEO DÕI ADR CỦA THUỐC

Thử nghiệm giai đoạn 2  Thử trên người lần đầu dùng thuốc và chấp nhận sự mạo hiểm (bệnh nhân tình nguyện)  Thu thập những thông tin về dược động học của thuốc, liên quan của thuốc tới phản ứng bất lợi  Xác định liều dùng hàng ngày và các chú ý đặc biệt  NC 2 nhóm đối tượng: nhóm thử và nhóm chứng

TRONG GIAI ĐOẠN CÁC THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG

Thử nghiệm giai đoạn 1  Ước tính liều dùng ban đầu cho người  Người tình nguyện  Tìm hiểu cơ chế tác dụng của thuốc trên người  Khả năng dung nạp của thuốc  Phạm vi liều an toàn trên người.

Pha 1: dung nạp 

Pha 2:  trên số lượng BN nhỏ

THEO DÕI ADR CỦA THUỐC

BN lớn, nghiên cứu đa trung tâm  Pha 3: trên số lượng

TRONG GIAI ĐOẠN HẬU MARKETING – VAI TRÒ CỦA CẢNH GIÁC DƯỢC

Thuốc

Thời gian

Terfenadin (Seldane)

1998

VÍ DỤ VỀ MỘT SỐ THUỐC BỊ RÚT SỐ ĐĂNG KÝ DO ADR

Astemisol (Histalong)

1999

Levamisol (Decaris)

1999

ADR tỷ lệ 1/6000  cần 18000 BN để quan sát 3 ADR

Cisapride (Propulside)

2000

Phenylpropanylamin (thuốc cảm cúm đa thành phần)

2000

Vai trò của theo dõi hậu mãi (post-marketing)

Cerivastatin (Lipobay)

2001

Ví dụ: benfluorex – tăng áp động mạch phổi, bệnh van tim

Rofecoxib (Vioxx)

2004

Benfluorex (Mediator)

2009

Sibutramin (Meridia)

2010

Rosiglitazon (Avandia)

2010 (châu Âu)

Pioglitazon (Actos)

2011 (Pháp)

Buflomedil (Fonzylane)

2011 (Pháp)

Ketoconazol (Nizoral) đường uống

2011

Rút SĐK khỏi thị trường châu Âu 18/12/2009

9/12/2020

VÍ DỤ VỀ MỘT SỐ THUỐC CẦN CÓ KẾ HOẠCH GIẢM THIỂU NGUY CƠ (THUỐC MỚI, THAY ĐỔI CHỈ ĐỊNH, CÁCH DÙNG, ĐỐI TƯỢNG SỬ DỤNG)

Thuốc

Biện pháp giảm thiểu nguy cơ

VÍ DỤ VỀ MỘT SỐ THUỐC CẦN PHẢI TĂNG CƯỜNG GIÁM SÁT DO ADR

Ivabradine (Procoralan)

Tôn trọng chống chỉ định, chú ý tương tác thuốc Theo dõi và báo cáo ADR

Giám sát

Co mạch nghiêm trọng, bệnh van tim, tăng áp động mạch phổi

Sitagliptin (Januvia)

Theo dõi và báo cáo ADR

Ketoprofen dạng gel bôi (Ketum) Nguy cơ tăng nhạy cảm ánh sáng

Nimesulid

Tổn thương gan

Hội chứng ngoại tháp đặc biệt ở trẻ em

Dabigatran (Pradaxa)

Metoclopropamid (Primperan và các thuốc generic)

Theo dõi chặt khả năng xuất huyết và độc gan Theo dõi chặt trên nhóm bệnh nhân có nguy cơ xuất huyết và nguy cơ tim mạch

Phản ứng quá mẫn

Minocyclin (Minocyne và các thuốc generic)

Tuân thủ thận trọng và cách sử dụng trong chiến lược SMART để điều trị hen

Acitretin (Soriatane)

Nguy cơ gây quái thai

Budesonid/ formoterol (Symbicort)

Nitrofurantoin

Độc tính trên gan/phổi khi dùng kéo dài

Rối loạn vận động Parkinson

Trimetazidine (Vastarel và các thuốc generic)

Theo dõi chặt chẽ nguy cơ nhiễm trùng, phản ứng khi truyền thuốc, nguy cơ thủng ruột

Tocilizumab (RoActemra)

Tôn trọng chỉ định, theo dõi nguy cơ chảy máu, tác dụng phụ trên gan, tụy và thận

Rivaroxaban (Xarelto)

Thuốc Dihydroergotamin (Tamik và các thuốc generic)

1994 TT ADR phía Bắc

1999 Thành viên chính thức của UMC

2005 Cục QLD trực tiếp quản lý

2009 Thành lập Trung tâm ADR Quốc gia

2011 Thành lập Trung tâm ADR phía Nam (Bệnh viện Chợ rẫy)

1998 TT ADR phía Nam

LỊCH SỬ XÂY DỰNG HỆ THỐNG CẢNH GIÁC DƯỢC TẠI VIỆT NAM THEO DÕI ADR CỦA THUỐC TRONG GIAI ĐOẠN HẬU MARKETING – VAI TRÒ CỦA CẢNH GIÁC DƯỢC

9/12/2020

An toàn thuốc

Tr. tâm DI & ADR Quốc gia, Tr. tâm DI & ADR khu vực BV Chợ Rẫy Hội đồng chuyên môn

ADR

Khiếm khuyết chất lượng thuốc

Sai sót trong sử dụng thuốc

Cảnh giác dược Thẩm định báo cáo

B á o c á o

Nhập liệu

Cơ sở dữ liệu UMC/WHO

Thông tin thuốc

h ồ

P h ả n

Phát hiện/Xử trí

Báo cáo Báo

Cơ sở dữ liệu UMC/WHO

Phản hồi

Cán bộ y tế, bệnh viện, đơn vị sản xuất, kinh doanh dƣợc phẩm

h ồ

P h ả n

 Cục Quản lý Dược

Ra quyết định quản lý

 Viện Kiểm nghiệm thuốc TW

 Cục Quản lý Khám chữa bệnh

Phụ lục 5, Thông tư 23/2011 BYT “Hướng dẫn sử dụng thuốc trong các cơ sở y tế có giường bệnh”

MẪU BÁO CÁO ADR HỆ THỐNG CẢNH GIÁC DƯỢC TẠI VIỆT NAM ADR Chu trình xử lý và phản hồi thông tin về

KẾT LUẬN

NGỘ ĐỘC CẤP

1. ADR thường gặp, trong nhiều trường hợp là đặc tính vốn có của thuốc

CHỐNG LẠI HẬU QUẢ CỦA NHIỄM ĐỘC (HỒI SỨC)

LÀM GIẢM HẤP THU VÀ LOẠI TRỪ CHẤT ĐỘC RA KHỎI CƠ THỂ

PHÁ HỦY, TRUNG HÒA CHẤT ĐỘC BẰNG CHẤT GIẢI ĐỘC ĐẶC HIỆU

2. ADR là yếu tố ảnh hưởng lớn đến hiệu quả điều trị: hậu

quả nặng nề cho BN, tăng chi phí điều trị, giảm tuân thủ điều trị

3. Đa số các ADR có thể phòng tránh được

Qua thận: thuốc đã được hấp thu vào máu. -Lợi tiểu: furosemid, manitol. -Lọc ngoài thận: nhiễm độc nặng, thận không có khả năng thải trừ nhanh.

4. Theo dõi, báo cáo và xử trí ADR góp phần nâng cao hiệu quả điều trị, là nhiệm vụ quan trọng của người DS

Qua đường tiêu hóa: -Phụ thuộc thời gian hấp thu và từng loại chất độc. -Biện pháp: Gây nôn, rửa dạ dày, tẩy, thụt tháo. -Lựa chọn: phụ thuộc tình trạng ý thức BN.

Bộ Y tế (2015), “Hướng dẫn chẩn đoán và xử trí ngộ độc (Quyết định số 3610/ QĐ-BYT, ngày 31/8/2015 của Bộ trưởng Bộ Y tế)”

5. Cân nhắc nguy cơ – lợi ích luôn là nguyên tắc chung trong sử dụng thuốc

9/12/2020

NGHIỆN THUỐC  Định nghĩa: Là một trạng thái đặc biệt làm cho người nghiện

phụ thuộc cả về tâm lý và thể chất vào thuốc.

QUEN THUỐC Định nghĩa: sự đáp ứng với thuốc yếu hơn hẳn với người bình thường dùng cùng liềuliều điều trị không có tác dụngphải tăng liều.

Quen thuốc nhanh

Quen thuốc chậm

 Đặc điểm:  Thèm thuồng mãnh liệt nên xoay sở mọi cách để có thuốc dùng.

-Thuốc tác dụng gián tiếp qua chất nội sinh, làm cạn kiệt chất nội sinh. Vd amphetamin. - Tạo chất chuyển hóa có tác dụng đối kháng với chất mẹ. Vd Isoprenalin (+β) 3- orthomethylisoprenalin (-β)

-Do gây cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc: liều sau bị chuyển hóa nhanhnhanh mất tác dụng. Vd diazepam. -Do giảm số lượng receptor đáp ứng với thuốc ở màng tế bào (điều hòa giảm). Vd (+)β adrenergic salbutamol. -Điều hòa tăng (up-regulation): làm tăng số lượng receptor. Vd khi dùng các thuốc phong tỏa kéo dài như β-blocker (propranolol) khi ngừnggây hiện tượng hồi ứng.

CHUẨN KIẾN THỨC – CHẮC NGHỀ NGHIỆP – VỮNG TƯƠNG LAI

 Có khuynh hướng tăng liều.  Thuốc làm thay đổi tâm lý và thể chất.  Khi cai thuốc sẽ bị thuốc “vật” hay lên cơn “đói thuốc”.  Các phương pháp cai nghiện cần được phối hợp với nhiều phương pháp khác nhau: cách ly, lao động, tâm lý liệu pháp,…  Hiện nay không có phương pháp cai nghiện nào có hiệu quả chắc chắn nếu không có ý chí của người nghiện.  Vì vậy, nghiện ma túy là một tệ nạn xã hội phải loại trừ.