THUỐC ỨC CHẾ MEN CHUYỂN TRONG ĐIỀU TRỊ SUY TIM SAU NHỒI MÁU CƠ TIM
PGS TS Võ Thành Nhân Đại Học Y Dược – BV Chợ Rẫy TPHCM
Hệ Thống Angiotensin / Bradykinin
BRADYKININ SYSTEM
ANGIOTENSIN SYSTEM
kininogen
Angiotensinogen
kallikrein
renin
Ang I
Bradykinin
Endothelium
ACE Kyninase
+
+
+
(enzyme)
platelet aggregation
Ang II
Prostaglandin NO
Inactive peptide
Potentiation of sympathetic activity
Vasodilation
SMC mitogenesis
aldosterone release
FGF PDGF
Angiotensin II Giữ Vai Trò Trung Tâm Trong Việc Gây Tổn Thương Cơ Quan Đích
Stroke
Hypertension
Atherosclerosis Vasoconstriction Vascular hypertrophy Endothelial dysfunction
A II
AT1 receptor
DEATH
Heart failure MI
LV hypertrophy Fibrosis Remodeling Apoptosis
Renal failure
GFR Proteinuria Aldosterone release Glomerular sclerosis
Hệ Thống Angiotensin / Bradykinin
BRADYKININ SYSTEM
ANGIOTENSIN SYSTEM
kininogen
Angiotensinogen
kallikrein
renin
Ang I
Bradykinin
Endothelium
ACE Kyninase
+
+
+
(enzyme)
platelet aggregation
Ang II
Prostaglandin NO
Inactive peptide
Potentiation of sympathetic activity
Vasodilation
SMC mitogenesis
aldosterone release
FGF PDGF
Dược lý học thuốc ức chế men chuyển
• Khác biệt:
– Gốc hoạt động
• sulfhydryl -Captopril • phosphinyl -Fosinopril • carboxyl -Enalapril,lisinopril, Benzapril, Quinapril,
Ramipril,Trandolopril, Moexipril
– Độ mạnh và thời gian bán hủy trong huyết tương – Phân phối và ái lực mô gắn kết men chuyển – Ái lực với tim
• quinapril=benazapril>lisinopril>fosinopril>captopril – Đường đào thải – tất cả đều qua thận (fosinopril và
trandolapril cũng được chuyển hóa qua gan)
Suy tim là một vấn đề lớn
i
•
nguy cơ
•
y văn
•
•
•
n lâu
•
m
•
•
–
ng kê
i
i
• • •
vong.
•
i
• Không phải là một bệnh mà là một Hội Chứng • Là hậu quả của mọi rối loạn ở tim cản trở
khả năng tim nhận hay bơm máu.
nguyên nhân suy tim
McMurray J J, Stewart S Heart 2000;83:596-602
n trong suy tim
u trong suy tim
• •
i dù
có hay không có triệu chứng
nh
t
• • • CCĐ nếu có tiền sử phù mạch
UCMC Trong Bệnh Lý Tim Mạch
ACE-I
Class*
Level*
Heart failure
All patients with symptomatic CHF, class II-IV 1 A
LVSD (reduced LVEF < 40-50%) no symptoms 1 A
Diastolic heart failure 2a C
Evolving MI, > 24 hours, Post MI
Clinical heart failure, Asymptomatic LVD (LVEF < 45%) 1 A
Diabetes or other high risk patients) 1 A
Hypertension
Control blood pressure 1 A
1 A
Patients with heart failure, systolic LVD, diabetics, previous MI or stroke, high CVD risk
Prevention and High Risk of CVD
* ESC Expert Consensus Document 2004 Eur Ht J 2004;25:1454-1470
High risk patients (evidence of CVD or diabetes) 1 A
Vai trò thuốc Ức chế men chuyển trong bệnh lý tim mạch
Class IV cardiac failure, low EF
CONSENSUS
Class II-III cardiac failure, EF <35%
SOLVD Rx, V-HeFT II
m u u n
SAVE, AIRE, TRACE
i t
Cardiac failure post-infarct cardiac failure, EF<35-40%
Class I, EF <35%
i
SOLVD Prevention
n o C k s R
EUROPA
TIA Stroke
Angina PCI
PAD
Vascular disease, LVEF >40%
Diabetes + 1 CV risk factor
CABG MI CAB GC HOPE
CV Risk Factors
Smoking, Dyslipidemia, Hypertension, Diabetes
Size of Population Affected
u cơ tim
•
-
u cơ
tim
•
ng
c
•
i tâm
thu. •
ng Ramipril
u.*
*Circulation 1997; 95:2643-2651. Healing and Early Afterload Reducing Therapy (HEART) Trial Investigators.
u
Thư
m
c
nh
i gian
P
nhân
vong
-
ISIS – 4 Captopril 58050 y 0.93 0.02
GISSI – 3
Lisinopril
19394
y
0.88
0.03
Consensus II Enalaprilat 6090 - 1.11 0.26
y
u
SAVE
Captopril
2231
ng
0.81
0.02
AIRE Ramipril 2006 ng 15 0.73 0.002
TRACE 1749 0.78 < 0.001
24-50 ng Trandola- pril
Các NC về Thuốc UCMC trong BMV
CONSENSUS 1
SECONDARY PREVENTION
PRIMARY PREV.
TREATMENT AFTER AMI
SOLVD
I
AIRE
Y C A C F F E
SAVE
HOPE
ASCOT
EUROPA
• GISSI 3 ISIS 4
ADVANCE
CONS. 2
QUIET
PEACE
TRACE
I
AFTER
BEFORE
M A
AIRE – Mục đích
Acute Infarction Ramipril Efficacy
Nhằm xác định xem ramipril có làm giảm tử suất chung ở BN bị NMCT đã được xác định kèm bằng chứng lâm sàng của suy tim hay không?
Ramipril in HF after Acute MI (AIRE)
AIRE Study Investigators Lancet 1993;342:821-828
AIRE – thiết kế
Đa quốc gia
•
Đa trung tâm (144 trung tâm)
•
•
Tiền cứu
•
Ngẫu nhiên
• Mù đôi
•
Kiểm soát giả dược
•
Nhóm song song
Ramipril in HF after Acute MI (AIRE)
AIRE Study Investigators Lancet 1993;342:821-828
AIRE – dân số bệnh nhân
2.006 BN
•
Nam và nữ
•
Tuổi trung bình là 65
•
•
NMCT đã được xác định và có bằng chứng lâm sàng của suy tim
•
Thuốc kết hợp theo điều trị chuẩn
•
Tiêu chuẩn loại trừ:
- Suy tim nặng (NYHA class IV) - Suy tim ứ huyết hay bệnh van tim nguyên phát - Đau thắt ngực không ổn định - Chống chỉ định điều trị UCMC
Ramipril in HF after Acute MI (AIRE)
AIRE Study Investigators Lancet 1993;342:821-828
AIRE – liều và thời gian điều trị
Liều:
• Ramipril 2,5 mg x 2 lần/ngày (hay giả dược) • Dùng sau khi x/định NMCT sau 3-10 ngày • Tăng liều ramipril 5 mg x 2 lần/ngày sau 2
ngày
• Xuất viện với ramipril 2,5 mg x 2 /ngàynếu
cần
Theo dõi:
• Các lần thăm khám ở tuần 4 & 12 sau chia
ngẫu nhiên; sau đó là mỗi 12 tuần
• Theo dõi trung bình là 15 tháng (tối thiểu 6
tháng)
Ramipril in HF after Acute MI (AIRE)
AIRE Study Investigators Lancet 1993;342:821-828
AIRE – tiêu chí đánh giá
Chính:
tử suất chung (tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân). Phân tích theo ý định điều trị.
Phụ:
biến cố phụ được xác định xảy ra lần đầu (tử vong, NMCT, ĐQ hay suy tim tiến triển đến kháng trị/nặng)
Ramipril in HF after Acute MI (AIRE)
AIRE Study Investigators Lancet 1993;342:821-828
AIRE – đặc tính ban đầu của bệnh nhân
Đặc tính
Ramipril (n = 1004)
Placebo (n = 982)
Tuổi (năm)* Nam (%)
64.9 10.8 734 (73%)
65.1 10.8 727 (74%)
Vùng nhồi máu
- Trước - Dưới
601 (62%) 361 (38%)
550 (59%) 378 (41%)
Khoảng thời gian từ lúc NMCT Đến chia ngẫu nhiên (ngày)* THA Tiền sử NMCT Đau TN Loạn nhịp tim ĐTĐ
5.4 2.1 289 (29%) 230 (23%) 369 (37%) 69 (7%) 122 (12%)
5.4 2.2 265 (27%) 218 (22%) 339 (35%) 53 (5%) 118 (12%)
*Mean SD
Ramipril in HF after Acute MI (AIRE)
AIRE Study Investigators Lancet 1993;342:821-828
AIRE – thuốc kết hợp lúc ban đầu
Thuốc
Ramipril (n = 1004)
Placebo (n = 982)
Tiêu sợi huyết
- Có - không
Aspirin Chẹn Beta Chẹn kênh Calcium Digoxin Lợi tiểu Nitrate
591 (59%) 412 (41%) 773 (77%) 236 (24%) 159 (16%) 124 (12%) 586 (58%) 565 (56%)
551 (56%) 429 (44%) 770 (78%) 207 (21%) 158 (16%) 119 (12%) 602 (61%) 544 (55%)
Ramipril in HF after Acute MI (AIRE)
AIRE Study Investigators Lancet 1993;342:821-828
AIRE – kết cục chính
)
Ramipril in HF after Acute MI (AIRE)
Giả dược
%
35
( ỹ u
l
25
*Relative hazard = 0.73 (95% CI 0.60-0.89) p = 0.002
h c í t
30
20
g n o v ử
Ramipril 15
t
ệ
5
l ỷ T
10
0
6
12
24
30
18 Theo dõi (tháng)
Số BN gặp nguy cơ
0
“Ramipril…làm giảm tử vong do mọi nguyên nhân đáng kể và có ý nghĩa thống kê cao…lợi ích này xuất hiện rõ rệt và sớm trong vòng 30 ngày”
Ramipril Placebo 1004 982 889 845 592 575 290 287 123 98 45 44
AIRE Study Investigators Lancet 1993;342:821-828
AIRE – kết cục phụ
RR (95% CI)
p
Ramipril (n = 1004)
Placebo (n = 982)
Ramipril in HF after Acute MI (AIRE)
Tiêu chí phụ 28% 34% 19% (5-31%) 0.008
AIRE Study Investigators Lancet 1993;342:821-828
AIRE – phân tích phân nhóm (I)
Ramipril in HF after Acute MI (AIRE)
Tuổi: < 65 t. > 65 t.
Giới: nam
nữ
NMCT => ngẫu nhiên:< 5 ngày > 5 ngày
Đau ngực: không
Có
THA:
không có
Lợi ích thuộc ramipril
0.4 0.6 0.8 1.2 1.4
Rủi ro tương đối
1.6 1 Lợi ích thuộc giả dược
AIRE Study Investigators Lancet 1993;342:821-828
AIRE – phân tích phân nhóm (II)
Ramipril in HF after Acute MI (AIRE)
Tiêu sợi huyết:
không có
có
Aspirin: không
Beta-blocker: không
có
Calcium antagonist: không
có
Digoxin: không
có
Lợi tiểu: không
có
Nitrate: không
có
0.4 0.8 0.6 1.2 1.4
1.6 1 Lợi ích thuộc ramipril Lợi ích thuộc giả dược Rủi ro tương đối
AIRE Study Investigators Lancet 1993;342:821-828
AIRE – tác dụng ngoại ý (nghiêm trọng)
Tác dụng ngoại ý
Ramipril (n = 1004)
Placebo (n = 982)
Ngất Hạ HA Suy thận Đau thắt ngực Tổng cộng (bao gồm các t/chí)
24 (2.4%) 42 (4.2%) 15 (1.5%) 181 (18%) 581 (58%)
17 (1.7%) 23 (2.3%) 12 (1.2%) 171 (17%) 625 (64%)
“Ramipril [5 mg x 2 lần/ngày] dung nạp tốt”
Ramipril in HF after Acute MI (AIRE)
AIRE Study Investigators Lancet 1993;342:821-828
AIRE – tóm tắt (I)
•
Ramipril làm giảm có ý nghĩa nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân 27% ở BN NMCT có bằng chứng lâm sàng của suy tim
• Giảm nguy cơ xuất hiện trong vòng 1 tháng
•
Đường cong tử vong liên tục tách ra xa suốt thời gian nghiên cứu
•
Lợi ích là hằng định cho ramipril ở các phân nhóm bệnh nhân khác nhau
Ramipril in HF after Acute MI (AIRE)
AIRE Study Investigators Lancet 1993;342:821-828
AIRE – tóm tắt (II)
•
làm giảm có ý nghĩa nguy cơ tử vong, tái
Ramipril nhồi máu, ĐQ hay suy tim kháng trị/nặng 19%
•
Ramipril dung nạp tốt
•
là tương đương của giả
Tỷ lệ rút ra khỏi Ramipril dược
Ramipril in HF after Acute MI (AIRE)
AIRE Study Investigators Lancet 1993;342:821-828
c tiêu AIREX
AIRE eXtension study
u AIRE
i gian
vong
c u
u cơ tim
(ramipril: n = 302; placebo: n = 301)
i ng
nh nhân
Ramipril (n = 302) Placebo (n = 301)
nh
i (Năm)*
64.5 9.6 225/77
65.0 9.6 230/71
u
176 (60%) 119 (40%)
176 (62%) 109 (38%)
- -
c i
u
p
c p
y)*5.07 2.12 83 (27%) 80 (26%) 111 (37%) 11 (4%) 28 (9%)
5.01 1.96 64 (21%) 73 (24%) 102 (34%) 10 (3%) 27 (9%)
ng
nh n
Ramipril in HF after Acute MI (AIREX), slide 62
–
)
%
100
( l
i
80
90
a v v r u s
Ramipril
e v i t
l
*Relative risk reduction = 36% (95% CI 15-52%) p = 0.002
70
a u m u C
60
Placebo
0
1
2
3
4
5
Follow-up (years)
0
Number at risk
Ramipril Placebo
302 301
263 242
253 220
239 206
202 168
90 71
ng”
Hall AS et al. Lancet 1997;349:1493-1497
Ramipril in HF after Acute MI (AIREX), slide 63
–
n
•
m:
n
ng kê
i trên 5 năm
- - - -
ng
•
p
p”
Hall AS et al. Lancet 1997;349:1493-1497
n
Vai tro
p
ng
a va
u
