Khóa luận tốt nghiệp ngành Dược học: Phân loại mô bệnh học u lymphô không Hodgkin lan tỏa tế bào B lớn theo Tổ chức y tế thế giới năm 2016

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

KHOA Y DƯỢC

----------

SINH VIÊN : TRẦN ANH QUÂN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC

PHÂN LOẠI MÔ BỆNH HỌC U LYMPHÔ KHÔNG HODGKIN

LAN TỎA TẾ BÀO B LỚN THEO TỔ CHỨC Y TẾ THẾ GIỚI NĂM 2016

Khóa : QH2014Y

Người hướng dẫn : Ths.BS Trần Văn Chương

Ths.BS Đặng Anh Phương

HÀ NỘI – 2020

LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành đề tài khóa luận tốt nghiệp, với tình cảm chân thành, em xin

bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới các thầy cô công tác tại Khoa Y Dược – Đại học

Quốc gia Hà Nội, thầy cô bộ môn Giải phẫu bệnh – Khoa Y Dược ĐHQGHN,

thầy cô công tác tại Trung tâm Giải phẫu bệnh – Tế bào học bệnh viện Bạch

Mai đã tạo điều kiện cho em có môi trường học tập tốt trong suốt thời gian

em học tập, nghiên cứu.

Em xin gửi lời cảm ơn tới Thầy Lê Anh Cường, Thầy Phạm Văn Tuyến, Cô

Vũ Thị Thơm, Thầy Trần Văn Chương, Cô Đặng Anh Phương đã giúp đỡ em trong

suốt quá trình nghiên cứu và trực tiếp hướng dẫn em hoàn thành đề tài khóa luận tốt

nghiệp này. Đồng thời, em xin bày tỏ lòng cảm ơn tới thầy cô trong khoa, trong

bệnh viện đã tạo điều kiện cho em được học tập, trau dồi kiến thức. Do giới hạn về

kiến thức và kinh nghiệm thực tiễn, kính mong sự chỉ dẫn và đóng góp của các

thầy, cô để bài khóa luận của em được hoàn thiện hơn.

Em xin kính chúc thầy cô nhiều sức khỏe, thành công và hạnh phúc.

Em xin chân thành cảm ơn.

Hà Nội, ngày 1 tháng 6 năm 2020

Trần Anh Quân

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

ULAT : U lymphô ác tính

ULKH : U lymphô không Hodgkin

ULH : U lymphô Hodgkin

ICH : Immunohistochemistry

(Hóa mô miễn dịch)

DLBCL : Diffuse large B – cell lymphoma

(U lymphô không Hodgkin lan tỏa tế bào B lớn)

DLBCL – GCB : Diffuse large B – cell lymphoma, germinal center B cell

(U lymphô không Hodgkin lan tỏa tế bào B lớn – dưới typ tâm mầm)

DLBCL –nGCB : Diffuse large B – cell lymphoma, non-germinal center B cell

(U lymphô không Hodgkin lan tỏa tế bào B lớn- dưới typ

không tâm mầm)

MBH : Mô bệnh học

HMMD : Hóa mô miễn dịch

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ ...................................................................................................... 1

Chương 1: TỔNG QUAN ................................................................................... 3

1.1. Hệ lymphô ...........................................................................................................3

1.1.1. Hệ lymphô .................................................................................... 3

1.1.2. Kiểu hình miễn dịch ...................................................................... 3

1.2. Dịch tễ ..................................................................................................................5

1.2.1. Trên thế giới ................................................................................. 5

1.2.2. Tại Việt Nam ................................................................................ 6

1.3. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh ......................................................................6

1.3.1. Suy giảm miễn dịch ...................................................................... 6

1.3.2. Nhiễm virus .................................................................................. 6

1.3.3. Môi trường .................................................................................... 7

1.3.4. Tuổi .............................................................................................. 7

1.4. Chẩn đoán ULKH ...............................................................................................7

1.4.1. Lâm sàng ...................................................................................... 7

1.4.2. Cận lâm sàng ................................................................................ 8

1.4.3. Chẩn đoán giai đoạn ..................................................................... 9

1.5. Đặc điểm giải phẫu bệnh ULKH ........................................................................9

1.5.1. Lịch sử phân loại MBH ULKH ..................................................... 9

1.5.2. Phân loại mô bệnh học ULKH của Tổ chức Y tế thế giới năm 2016 .. 11

1.5.3. Đặc điểm MBH ULKH lan tỏa tế bào B lớn ................................ 16

1.5.4. Đặc điểm HMMD ULKH lan tỏa tế bào B lớn ............................ 22

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................. 27

2.1. Đối tượng nghiên cứu ...................................................................................... 27

2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân ................................................... 27

2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ...................................................................... 27

2.1.3. Cỡ mẫu ....................................................................................... 27

2.2. Phương pháp nghiên cứu ................................................................................. 27

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu .................................................................... 27

2.2.2. Quy trình và các kỹ thuật ............................................................ 27

2.2.3. Các biến số và chỉ số nghiên cứu ................................................ 28

2.3. Địa điểm nghiên cứu ........................................................................................ 29

2.4. Xử lý số liệu...................................................................................................... 29

2.5. Hạn chế sai số của nghiên cứu ........................................................................ 29

2.6. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu ................................................................... 30

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ............................................................ 31

3.1. Một số đặc điểm lâm sàng ở các BN nghiên cứu ........................................... 31

3.1.1. Phân bố bệnh theo tuổi ................................................................ 31

3.1.2. Phân bố bệnh theo giới................................................................ 32

3.1.3. Phân bố bệnh theo vị trí tổn thương ............................................ 32

3.2. Đặc điểm MBH ở các BN nghiên cứu ............................................................ 33

3.2.1. Phân bố biến thể hình thái của DLBCL ....................................... 33

3.2.2. Phân bố biến thể hình thái của DLBCL theo tuổi ........................ 33

3.2.3. Phân bố biến thể hình thái của DLBCL theo vị trí ...................... 34

3.3. Đặc điểm HMMD ở các BN nghiên cứu ........................................................ 35

3.3.1. Phân bố các typ theo HMMD ...................................................... 35

3.3.2. Phân bố các dưới typ HMMD theo tuổi....................................... 35

3.3.3. Phân bố các dưới typ HMMD theo giới ...................................... 36

3.3.4. Phân bố các dưới typ HMMD theo vị trí tổn thương ................... 37

3.3.5. Đặc điểm các dấu ấn HMMD dưới typ DLBCL – GCB .............. 38

3.3.6. Đặc điểm các dấu ấn HMMD dưới typ DLBCL – nGCB ............ 39

Chương 4: BÀN LUẬN ..................................................................................... 40

4.1. Một số đặc điểm lâm sàng ở các BN nghiên cứu .......................................... 40

4.1.1. Phân bố bệnh theo tuổi ................................................................ 40

4.1.2. Phân bố bệnh theo giới................................................................ 40

4.1.3. Phân bố bệnh theo vị trí tổn thương ............................................ 41

4.2. Đặc điểm MHB ở các BN nghiên cứu ............................................................ 41

4.2.1. Phân bố biến thể hình thái của DLBCL ....................................... 41

4.2.2. Phân bố biến thể hình thái của DLBCL theo tuổi ........................ 42

4.2.3. Phân bố biến thể hình thái của DLBCL theo vị trí ...................... 42

4.3. Đặc điểm HMMD ở các BN nghiên cứu ........................................................ 42

4.3.1. Phân bố các dưới typ HMMD ..................................................... 42

4.3.2. Phân bố các dưới typ HMMD theo tuổi....................................... 43

4.3.3. Phân bố các dưới typ HMMD theo giới ...................................... 43

4.3.4. Phân bố các dưới typ HMMD theo vị trí tổn thương ................... 44

4.3.5. Đặc điểm các dấu ấn HMMD ở các BN nghiên cứu .................... 44

KẾT LUẬN ........................................................................................................ 46

TÀI LIỆU THAM KHẢO

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1. Phân loại u lymphô không Hodgkin theo WHO 2016 ....................... 11

Bảng 1.2. Điểm mới của DLBCL trong phân loại của WHO năm 2016 ............ 15

Bảng 3.1. Phân bố biến thể hình thái của DLBCL .............................................. 33

Bảng 3.2. Phân bố biến thể hình thái của DLBCL theo tuổi .............................. 33

Bảng 3.3. Phân bố biến thể hình thái của DLBCL theo vị trí ............................. 34

Bảng 3.4. Phân bố dưới typ theo HMMD ........................................................... 35

Bảng 3.5. Phân bố các dưới typ HMMD theo tuổi ............................................. 35

Bảng 3.6. Phân bố các dưới typ HMMD theo giới ............................................. 36

Bảng 3.7. Phân bố các dưới typ HMMD theo vị trí tổn thương ......................... 37

Bảng 3.8. Sự bộc lộ của các dấu ấn HMMD dưới typ DLBCL – GCB ............. 38

Bảng 3.9. Sự bộc lộ của các dấu ấn HMMD dưới typ DLBCL – nGCB ............ 39

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1. Phân bố BN theo tuổi...................................................................... 31

Biểu đồ 3.2. Phân bố BN theo giới ..................................................................... 32

Biểu đồ 3.3. Phân bố bệnh theo vị trí tổn thương ............................................... 32

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1. Mảnh sinh thiết tủy xương có DLBCL có dạng xoang xâm nhập ...... 17

Hình 1.2. DLBCL biến thể nguyên tâm bào ....................................................... 19

Hình 1.3. Biến thể nguyên tâm bào ..................................................................... 19

Hình 1.4. DLBCL biến thể nguyên bào miễn dịch ............................................. 20

Hình 1.5. Biến thể nguyên bào miễn dịch ........................................................... 20

Hình 1.6. DLBCL biến thể bất thục sản .............................................................. 21

Hình 1.7. Biến thể bất thục sản ........................................................................... 21

Hình 1.8. DLBCL biến thể giống sarcoma trên mẫu sinh thiết tủy xương ......... 22

Hình 1.9. Phân typ theo công thức của Hans ...................................................... 24

ĐẶT VẤN ĐỀ

U lymphô ác tính (ULPAT) là bệnh lý ác tính của các cơ quan lymphô gây

nên bởi sự phát triển ác tính của tế bào lymphô. U lymphô ác tính gồm hai nhóm

bệnh chính: u lymphô Hodgkin và u lymphô không Hodgkin. Mặc dù đều xuất

phát từ mô lymphô nhưng u lymphô Hodgkin và u lymphô không Hodgkin lại

có những đặc điểm về lâm sàng và giải phẫu bệnh khác nhau. U lymphô không

Hodgkin (ULKH) là một trong những một trong những bệnh ung thư phổ biến

ở Việt Nam và nhiều nước trên thế giới. Theo hiệp hội ung thư Hoa Kỳ, năm

2012 tại Mỹ có khoảng 70.000 trường hợp u lymphô không Hodgkin và

10.000 trường hợp u lymphô Hodgkin, chiếm 4 – 5% tất cả ung thư, tỷ lệ tử

vong đứng ở hàng thứ 8 [1]. Ở Việt Nam mỗi năm có khoảng 2300 trường

hợp u lymphô mới mắc ở mọi lứa tuổi, cả nam và nữ. Theo nghiên cứu năm

2001 – 2004 của Nguyễn Phi Hùng, ở nước ta tỷ lệ mắc u lymphô Hodgkin là

4/100000 dân, tỷ lệ mắc u lymphô không Hodgkin là 5,2/100000 dân, đứng

thứ 7 trong các loại ung thư [2].

Hiện nay, việc chẩn đoán, điều trị và tiên lượng u lymphô phần lớn đều

dựa trên thể bệnh theo phân loại MBH. Trong những năm gần đây đã có

những phát hiện về hoá mô miễn dịch đặc biệt là phương pháp lai tại chỗ phát

huỳnh quang (FISH), sinh học phân tử đã giúp cho phân loại chính xác các dòng tế

bào B, T và các thể MBH mới mà trước đây chưa chẩn đoán được [3] [4]. Bảng

phân loại u lymphô không Hodgkin năm 2016 hiện nay là bảng phân loại mới nhất,

được nhiều quốc gia trên thế giới áp dụng, trong đó có Việt Nam. Bảng phân loại

năm 2016 cơ bản dựa trên bảng phân loại năm 2008 nhưng thêm một số thể mới để

làm rõ chẩn đoán ở giai đoạn rất sớm, đề ra tiêu chuẩn sàng lọc với một số thể và

mở rộng về khía cạnh di truyền/phân tử với một số typ u lymphô.

Trong ULKH, U lymphô không Hodgkin lan tỏa tế bào B lớn (DLBCL) là

thể phổ biến nhất. DLBCL chiếm khoảng 30% – 40% các ca bệnh ULKH nói

chung và 37% các ca bệnh ULKH tế bào B nói riêng [5]. Bệnh đa dạng từ biểu

hiện lâm sàng, sự biệt hóa của tế bào, đặc điểm bộc lộ hoá mô miễn dịch và đặc

điểm sinh học phân tử. Bởi vậy việc chẩn đoán, điều trị và tiên lượng bệnh vẫn

đang còn nhiều thách thức. Tại Việt Nam, đã có một số công trình nghiên cứu

của u lymphô không Hodgkin về lâm sàng cũng như đặc điểm MBH, như nghiên

cứu mô bệnh học, hóa mô miễn dịch u lymphô không Hodgkin tại hạch của

Nguyễn Phi Hùng [2]. Tuy nhiên theo hiểu biết của chúng tôi chưa có công trình

nào đi sâu nghiên cứu về mô bệnh học u lymphô không Hodgkin lan tỏa tế bào

B lớn, đặc biệt ứng dụng phân loại mô học của TCYTTG – 2016 trong chẩn

đoán, vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài: “Phân loại mô bệnh học u lymphô

không Hodgkin lan tỏa tế bào B lớn theo Tổ chức y tế thế giới năm 2016”

với mục tiêu:

1. Định type mô bệnh học u lymphô không Hodgkin lan tỏa tế bào B lớn theo

Tổ chức Y tế Thế giới năm 2016.

2. Nhận xét đặc điểm bộc lộ một số dấu ấn hóa mô miễn dịch liên quan đến

u lymphô không Hodgkin lan tỏa tế bào B lớn.

Chương 1

TỔNG QUAN

1.1. Hệ lymphô

1.1.1. Hệ lymphô

Các cơ quan lymphô trung ương bao gồm tủy xương và tuyến ức, là nơi tạo

ra các tế bào lymphô B và lymphô T trưởng thành từ các tế bào nguồn của tủy

xương. Các tế bào lymphô B và lymphô T này mang các kháng nguyên bề mặt

đặc hiệu cho mỗi dòng, có khả năng tạo đáp ứng miễn dịch khi tiếp xúc với

kháng nguyên ở các cơ quan lymphô ngoại vi.

Các cơ quan lymphô ngoại vi gồm lách, hạch lymphô và mô lymphô niêm

mạc (mucosa – assiciated lymphoid tissue – MALT) là nơi hoạt hóa, chuyển

dạng và tăng sản của các tế bào lymphô B và T, tạo ra các tế bào thực hiện

(effector cells) và tế bào nhớ (memory cells) tham gia vào các đáp ứng miễn

dịch của cơ thể chống lại sự xâm nhập của kháng nguyên lạ..

1.1.2. Kiểu hình miễn dịch

Ở mỗi giai đoạn phát triển và biệt hóa, các tế bào máu (bao gồm cả các

lymphô bào) biểu lộ một tập hợp kháng nguyên khác nhau. Tập hợp kháng

nguyên này được gọi là kiểu hình miễn dịch của tế bào máu. Như vậy người ta

có thể phân biệt được tế bào lymphô đang ở giai đoạn nào trong quá trình phát

triển, chuyển dạng và biệt hóa của nó dựa trên tập hợp kháng nguyên mà nó biểu

lộ, hay là kiểu hình miễn dịch của nó.

Để xác định kiểu hình miễn dịch, người ta sử dụng các kháng thể đặc hiệu

nhận diện kháng nguyên có trên bề mặt hoặc trong bào tương của các tế bào

lymphô. Đã có trên 1000 kháng thể được sản xuất ra từ nhiều phòng thí nghiệm

khác nhau và có nhiều kháng thể khác nhau cùng nhận diện một kháng nguyên,

do đó để thống nhất người ta đã đưa ra một hệ thống danh pháp chuẩn hóa quốc

tế, được gọi là các CD (Cluster Designation – Nhóm định danh). Có nhiều CD

khác nhau, mỗi CD được đánh số và mỗi CD là một nhóm các kháng thể khác

nhau cùng nhận diện một kháng nguyên.

Hai phương pháp chính thường được dùng để xác định kiểu hình miễn dịch

của tế bào dòng lymphô là Hóa mô miễn dịch và Đo tế bào dòng chảy. Hai kỹ

thuật này hỗ trợ nhau giúp chẩn đoán và phân loại bệnh lý của tế bào tạo máu và

ULKH một cách hiệu quả [6] [7].

Kỹ thuật đo dòng chảy tế bào đã được nghiên cứu và phát triển mạnh trong

khoảng 40 thập kỉ trở lại đây khi thiết bị đo dòng chảy tế bào bằng nhuộm huỳnh

quang lần đầu tiên được công bố bởi Wolfgang Gohde (Đại học Munster, Đức)

năm 1968. Kỹ thuật này đã được ứng dụng rộng rãi trong lĩnh vực huyết học để

khảo sát số lượng và kích thước tế bào máu trong thời gian ngắn. Trong ULKH,

kỹ thuật đo dòng chảy tế bào hiện nay được ứng dụng thường quy trong phân

loại leukemia và phát hiện kháng thể bề mặt tế bào lấy từ các hạch lymphô hay

khối nghi ngờ u lymphô [7].

Kỹ thuật hóa mô miễn dịch (IHC) đã có từ những năm 1930 và nghiên cứu

đầu tiên về IHC đã được công bố năm 1941 bởi Coons và cộng sự. Nhưng phải

đến năm 2008, IHC mới chính thức được ứng dụng trong phân loại ULKH bằng

các loại kháng thể khác nhau dựa trên các đặc tính khi biệt hóa của các dòng tế

bào mà đặc trưng là sự biểu lộ các CD. Ngày nay đã có các panel chỉ dẫn của

các marker dựa trên chẩn đoán về hình thái học (không có marker nào là đặc

hiệu), đó là LCA (Leukocyte Common Antigen), marker dòng tế bào B (CD20

và CD79a), dòng tế bào T (CD3 và CD5) và các marker khác như CD23, Bcl-2,

CD10, cyclinD1, CD15, CD30, ALK-1, CD138 (dựa trên hình thái tế bào) [6].

Với sự phát triển của ngành sinh học phân tử, đặc biệt là phương pháp Lai tạo

tại chỗ phát huỳnh quang (Fluorescene in situ hybridization – FISH) được áp dụng

không chỉ giúp phân loại các typ ung thư mà còn hiểu được cơ chế đột biến về mặt di

truyền tế bào, cùng với kỹ thuật Hóa mô miễn dịch và PCR. Đây là những phương

pháp hứa hẹn mở ra nhiều ứng dụng trong tương lai để hiểu rõ thêm về cơ chế của

ULKH cũng như chẩn đoán trong giai đoạn sớm, tiên lượng và điều trị [8] [9].

1.2. Dịch tễ

1.2.1. Trên thế giới

ULKH là nhóm bệnh ác tính rất phổ biến của hệ tạo huyết, luôn nằm trong

nhóm 10 loại ung thư thường gặp nhất. Trong khi tỉ lệ mắc và chết của một số

loại ung thư khác đang có xu hướng giảm thì ULKH vẫn có xu hướng tăng

nhanh. Xu hướng tăng nhanh này được ghi nhận trên toàn thế giới, đặc biệt là ở

lứa tuổi trên 55 tuổi, tỉ lệ mắc tăng ở cả nam và nữ tuy nhiên ở nam trội hơn ở

nữ [5]. Trên thế giới, theo GLOBOCAN 2012, bệnh xếp thứ 12 ở cả 2 giới với tỉ

lệ mắc là 5,1/100000 dân, xếp thứ 10 ở nữ giới với tỉ lệ mắc là 4,1/100000 dân

và xếp thứ 8 ở nam với tỉ lệ mắc là 6,0/100000 dân. Ở Mỹ, u lympho không

Hodgkin chiếm khoảng 4% trong tất cả các ca ung thư được chẩn đoán. Năm

2011, số ca mắc mới là 66360 bệnh nhân, 19320 bệnh nhân tử vong [10]. Từ

năm 1975 đến năm 2008, tỉ lệ mắc đã tăng gấp đôi [11].

Giống như các loại ung thư khác, tỉ lệ mắc u lympho không Hodgkin liên

quan đến nhiều yếu tố như tuổi, giới, chủng tộc, địa lí,… Bệnh gặp ở mọi lứa

tuổi, phổ biến từ 45-55 tuổi, trung bình 52 tuổi. Nam giới có xu hướng mắc

nhiều hơn nữ tuy nhiên một số nghiên cứu lại cho thấy tỉ lệ này là tương

đương [12] [13]. Người da trắng có tỉ lệ mắc ULKH cao nhất: 17,1/100000

dân ở nam và 12,6/100000 dân ở nữ, tiếp theo là người da đen 11,5/100000

dân ở nam và 7,4/100000 ở nữ (theo nghiên cứu của Groves và cộng sự năm

2000). ULKH có mặt ở khắp nơi trên thế giới và liên quan mật thiết với tình

trạng kinh tế xã hội, bệnh thường gặp nhất ở các nước đã phát triển, trong đó

Mỹ là quốc gia có tỉ lệ mắc bệnh cao nhất [5].

ULKH là bệnh tăng sinh ác tính của các tế bào lymphô, bệnh có thể xuất

hiện tại hạch và các cơ quan ngoài hạch (lách, tủy xương, da,…) tuy nhiên tỷ lệ

mắc tại hạch vẫn chiếm đa số, khoảng 70-80% trong các trường hợp mắc ULKH

[5]. Hơn 90% ULKH có nguồn gốc từ tế bào lympho B [14], ở Mỹ tỉ lệ mắc u

lympho khoảng 34 ca/100000 dân mỗi năm trong đó riêng u lympho tế bào B

chiếm khoảng 24 ca/100000 dân [15].

1.2.2. Tại Việt Nam

Theo các nghiên cứu trong nước nhận thấy tỉ lệ mắc bệnh của nam nhiều

hơn nữ, tỉ lệ mắc bệnh cao ở lứa tuổi trung niên và người lớn tuổi, có 2 nhóm

tuổi có tỉ lệ mắc cao nhất là 35 – 40 và 50 – 55 (theo nghiên cứu của Nguyễn

Bá Đức (1995) [13].

Theo nghiên cứu của Nguyễn Phi Hùng (2006) về u lympho không

Hodgkin cho thấy trong các ULKH tại hạch u lympho tế bào B chiếm 77,1%.

Trong đó, u lympho tế bào B lớn lan tỏa chiếm tỉ lệ cao nhất (37,9%), u lympho

thể nang đứng hàng thứ 2 (22,9%), thứ 3 là u lympho tế bào B nhỏ (7,1%), u

lympho áo nang (5%), u lympho lympho tương bào (4,3%), u lympho vùng rìa

tại hạch (2,1%), u lympho Burkitt (2,1%) [2].

1.3. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh

Cho đến nay nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của ULKH vẫn chưa được

chứng minh rõ ràng, tuy nhiên qua các nghiên cứu dịch tễ học và di truyền cho

thấy có sự liên quan đến một số yếu tố sau:

1.3.1. Suy giảm miễn dịch

Vai trò của suy giảm miễn dịch đối với ULKH còn phức tạp và chưa được

hiểu biết đầy đủ, tuy nhiên người ta nhận thấy nhóm người có hội chứng suy

giảm miễn dịch di truyền hoặc mắc phải (do nhiễm HIV, do dùng thuốc ức chế

miễn dịch) thì tỉ lệ mắc ULKH cao hơn nhóm còn lại [16].

1.3.2. Nhiễm virus

HTLV-1 (Human T lymphotrophic virus) gây chuyển dạng ác tính lympho

T gây u lympho tế bào T. Khi nhiễm virus, một vài protein gây phản ứng tế bào

T, điều chỉnh tín hiệu gen ức chế quá trình chết tự nhiên làm tăng đời sống của

tế bào T, thúc đẩy những tế bào này tăng sinh, phá vỡ con đường tín hiệu trung

tâm của chức năng miễn dịch và gây sai sót trong quá trình miễn dịch nhận diện

những tế bào T bị tổn thương.

EBV (Epstein-Barr virus) là một Herpes virus, lưu hành trên khắp thế giới

và là yếu tố phối hợp chính trong nhiều loại ung thư tăng sinh tế bào B. EBV

gây ức chế quá trình chết tự nhiên của tế bào lympho B trong cơ thể dẫn đến

hoạt hóa và tăng sinh đa dòng; đặc biệt ở những người suy giảm miễn dịch khi mà

chức năng độc tế bào và ức chế bị suy giảm, mất cân bằng trong sản xuất cytokin

điều hòa, các tế bào lympho B đã bị nhiễm virus có điều kiện tiếp tục nhân lên hình

thành nên khối u. Bên cạnh đó, EBV được phát hiện ở 100% bệnh nhân u lympho

Burkitt có tính địa phương, đặc biệt tỉ lệ mắc u lympho Burkitt tăng ở những người

nhiễm đồng thời EBV và kí sinh trùng sốt rét (Plasmodium falciparum).

Helicobacter pylori (HP) có liên quan mật thiết đến ULKH ở dạ dày, đặc

biệt là typ u lympho mô lympho liên quan đến niêm mạc độ ác tính thấp. HP gây

ra quá trình viêm mạn tính ở dạ dày dẫn đến tích tụ các tế bào lymphô dưới niêm

mạc, làm thay đổi môi trường sinh lý ở dạ dày gây tăng sinh tế bào lymphô và

tổn thương tế bào biểu mô.

Virus viêm gan C (HCV) và virus viêm gan B (HBV): qua một số nghiên cứu

cho thấy rằng HCV và HCB có liên quan đến chuyển dạng ác tính u lymphô.

1.3.3. Môi trường

Một số yếu tố môi trường có ảnh hưởng đến tỉ lệ mắc ULKH. Những

người tiếp xúc với các hóa chất trừ sâu, diệt cỏ làm tăng nguy cơ mắc bệnh lên

từ 2 – 8 lần [17].

1.3.4. Tuổi

Tuổi cũng là một yếu tố nguy cơ của ULKH, tỉ lệ mắc ULKH tăng ở những

người già và tăng dần theo tuổi. Nguyên nhân do sự phối hợp của nhiều yếu tố

nguy cơ: sự suy giảm miễn dịch, sự tích lũy của tác nhân gây bệnh làm cho

người già có tỉ lệ mắc ung thư nói chung cao hơn, trong đó có ULKH.

1.4. Chẩn đoán ULKH

1.4.1. Lâm sàng

• ULKH có biểu hiện lâm sàng đa dạng, gặp chủ yếu là biểu hiện tại hạch

tuy nhiên có thể gặp ở các vị trí ngoài hạch.

• Triệu chứng tại hạch: hạch to là triệu chứng thường gặp nhất, trên 2/3

bệnh nhân ULKH đến viện do xuất hiện hạch to dai dẳng, không đau. Hạch có

thể xuất hiện ở nhiều vị trí, thường là hạch cổ, nách, bẹn. Hạch to, chắc, không đau,

không hóa mủ, ranh giới rõ. Hạch lúc đầu nhẵn, có thể đơn độc sau có xu hướng

dính với nhau thành chùm, chuỗi, kém di động hơn. Hạch to nhanh, về sau có thể

gây đau do chèn ép.

• Triệu chứng toàn thân (triệu chứng B): khoảng 40% bệnh nhân ULKH có

các triệu chứng toàn thân như sốt trên 38 độ không rõ nguyên nhân, vã mồ hôi về

đêm (ướt đẫm quần áo lót), mệt mỏi, gầy sút cân trên 10% trọng lượng cơ thể.

Những triệu chứng B phổ biến hơn ở các bệnh nhân mắc u lympho có độ ác tính

cao (47%), đặc biệt là ở những bệnh nhân có tổn thương gan và giai đoạn muộn.

• Nếu hạch ở trung thất, ổ bụng có thể có hội chứng trung thất do hạch chèn

ép các cấu trúc trong trung thất hoặc các triệu chứng do chèn ép tạng trong ổ bụng.

• Các ULKH ngoài hạch tùy vào vị trí sẽ có các biểu hiện lâm sàng khác nhau.

1.4.2. Cận lâm sàng

• Chọc hút kim nhỏ: Trong chẩn đoán u lympho tại hạch, bệnh nhân thường

có triệu chứng hạch to, chọc hút kim nhỏ sẽ giúp định hướng chẩn đoán nguyên

nhân hạch to do viêm hay là do tổn thương ung thư và giúp định hướng u

lymphô hay ung thư di căn hạch. Tuy nhiên thủ thuật này không thực hiện với

các hạch sâu ở ổ bụng, hạch trung thất.

• Sinh thiết hạch lymphô: Đóng vai trò quan trọng và là tiêu chuẩn vàng

trong chẩn đoán xác định và chẩn đoán typ MBH.

• Hóa mô miễn dịch: Dựa trên các dấu ấn miễn dịch giúp phân loại u

lymphô không Hodgkin tế bào B, T hoặc NK, chẩn đoán phân biệt u lymphô với

các tổn thương khác.

Các xét nghiệm khác:

• Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi (huyết đồ).

• LDH là một yếu tố có ý nghĩa tiên lượng trong ULKH.

• Tăng calci máu.

• Chức năng gan thận có thể có biểu hiện rối loạn.

• Beta 2 microglobulin thường tăng.

• Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh (siêu âm, X-quang, CT, PET, PET

CT, MRI) giúp phát hiện hạch sâu như hạch trung thất, hạch ổ bụng...

• Tủy đồ, sinh thiết tủy xương (có thể làm tại 2 vị trí) và nhuộm hóa mô

miễn dịch giúp phát hiện u lymphô xâm lấn tủy.

• Dòng chảy tế bào mô hạch, dịch tủy xương, dịch não tủy, dịch màng phổi…

• Xét nghiệm di truyền – sinh học phân tử: Tùy từng loại ULKH mà có chỉ

định xét nghiệm hợp lý.

• Xét nghiệm điện di miễn dịch protein huyết thanh tùy loại ULKH.

1.4.3. Chẩn đoán giai đoạn

Giai đoạn bệnh trên lâm sàng được phân loại theo hệ thống Ann Arbor, 1971:

• Giai đoạn I: Tổn thương một vùng hạch hoặc một vị trí, một cơ quan

ngoài hạch (IE).

• Giai đoạn II: Tổn thương hai vùng hạch trở lên trên cùng một phía cơ

hoành. Có thể bao gồm cả lách (IIS), vị trí ngoài hạch (IIE) hoặc cả hai (IIES)

nhưng vẫn nằm một phía cơ hoành.

• Giai đoạn III: Tổn thương nhiều vùng hạch lymphô nằm hai phía cơ hoành.

Có thể tổn thương ở lách (IIIS), hoặc vị trí ngoài hạch (IIIE), hoặc cả hai (IIIES).

• Giai đoạn IV: Tổn thương lan tỏa rải rác nhiều tạng hoặc mô ngoài hạch

(như: tủy xương, gan, phổi…), có kèm hoặc không kèm tổn thương hạch.

A: không có triệu chứng toàn thân

B: có ít nhất một trong số các triệu chứng toàn thân sau:

■ Sút cân trên 10% trọng lượng cơ thể trong vòng 6 tháng.

■ Đổ mồ hôi về đêm.

■ Sốt trên 38 độ loại trừ các nguyên nhân khác.

1.5. Đặc điểm giải phẫu bệnh ULKH

1.5.1. Lịch sử phân loại MBH ULKH

Vì tỉ lệ mắc ULKH ngày càng tăng, việc chẩn đoán và phân loại đóng một

vai trò hết sức quan trọng. Phân loại MBH của ULKH khá phức tạp và là chủ đề

còn nhiều điểm tranh luận.

Có nhiều bảng phân loại được đưa ra gây ra sự lẫn lộn trong công việc của

các nhà giải phẫu bệnh học và các nhà lâm sàng. Trong sự cố gắng để thống nhất

các thuật ngữ, nâng cao mối liên kết giữa lâm sàng và giải phẫu bệnh, Viện Ung

thư Quốc gia Mỹ đã nghiên cứu 1175 trường hợp ULKH đã được phân loại theo

6 bảng phân loại (Rappaport có sửa đổi năm 1978, Lukes và Collins, Kiel,

Dorfman, phân loại u lymphô của Anh và của Tổ chức Y tế thế giới) đưa ra kết

luận rằng cả 6 phân loại đều có giá trị tiên lượng bệnh đối với hầu hết các trường

hợp, không có phân loại nào trội hơn và qua nghiên cứu này đưa ra bảng Công

thức thực hành (Working Formulation) dành cho lâm sàng năm 1982. Bảng này

chia ULKH thành 3 nhóm lớn có giá trị tiên lượng bệnh là: nhóm ULKH độ ác

tính thấp (50 – 60% sống sau 5 năm), nhóm ULKH độ ác tính trung bình (30 –

45% sống sau 5 năm), nhóm ULKH độ ác tính cao (20 – 30% sống sau 5 năm)

[18]. Nhóm không xếp loại: ULK thể bất thục sản tế bào lớn, thể Mycosis

fungoides, thể Sézary, thể Maltoma,…

Năm 1994 – 1995, một nhóm quốc tế u lymphô bao gồm nhiều nhà khoa

học của nhiều nước như: Mỹ, Anh, Hồng Kông, Pháp, Đức, Ý, Bỉ, Đan Mạch,

Tây Ban Nha đã đưa ra bảng phân loại REAL (Revised European – American

Lymphoma Classification) dựa trên hình thái học, miễn dịch, di truyền tế bào

và sinh học phân tử để xác định các typ u lymphô. Bảng này phân loại ULKH

thành nhiều loại dựa trên nguồn gốc tế bào u thuộc dòng B hay dòng T có đối

chiếu với bảng WF và phân loại Kiel [19].

Năm 2001, WHO đã đưa ra phân loại của ung thư máu và mô lymphô, yếu

tố chính của phân loại này là nhận ra sự phân biệt các thể bệnh dựa vào sự kết

hợp của hình thái học, hóa mô miễn dịch, di truyền học, phân tử và đặc điểm

lâm sàng. Những thể bệnh này được phân loại dựa trên nguồn gốc tế bào và sự

biệt hóa của chúng từ các tế bào lymphô tiền thân hoặc các tế bào lymphô

trưởng thành. Phân loại của WHO năm 2001 có nền tảng từ phân loại REAL

1994 và được sự đồng thuận rộng rãi của các nhà giải phẫu bệnh, nhà lâm sàng

trên thế giới. Phân loại của WHO đã kết thúc lịch sử dài của sự bất đồng trong

phân loại u lymphô. Phân loại WHO được cập nhật năm 2008 bởi các chuyên

gia giải phẫu bệnh và lâm sàng trên khắp thế giới lựa chọn ra các định nghĩa

bệnh đã được phát hiện, các thể bệnh mới được nhận dạng, các biến thể và các

khái niệm mới trong quá trình hiểu biết về u lymphô. Bảng phân loại u lymphô

không Hodgkin năm 2016 hiện nay là bảng phân loại mới nhất, được nhiều quốc

gia trên thế giới áp dụng, trong đó có Việt Nam.

1.5.2. Phân loại mô bệnh học ULKH của Tổ chức Y tế thế giới năm 2016

Hiện nay, phân loại được cập nhật mới nhất là Bảng phân loại u lymphô

của Tổ chức Y tế thế giới năm 2016 được đăng và phát hành chính thức trên tạp

chí Huyết học (Blood) của hội huyết học Hoa Kỳ. Phân loại này cơ bản dựa trên

bảng phân loại năm 2008 nhưng thêm một số thể mới để làm rõ chẩn đoán ở giai

đoạn rất sớm, đề ra tiêu chuẩn sàng lọc với một số thể và mở rộng về khía cạnh

di truyền/phân tử với một số typ u lymphô để nhằm mục đích lựa chọn chiến

lược điều trị phù hợp nhất. [20].

Bảng 1.1. Phân loại u lymphô không Hodgkin theo WHO 2016

U tế bào B U tế bào T, NK

U tế bào B trưởng thành U lymphô lymphô bào nhỏ (CLL/SLL) Bệnh bạch cầu mono (Monoclonal B-cell lymphocytosis)* Bệnh bạch cầu tiền lymphô B (B- cell prolymphocytosis leukemia) U lymphô vùng rìa lách (Splenic Marginal Zone Lymphoma) Bệnh bạch cầu tế bào tóc (Hairy Cell Leukemia) U lymphô B ở lách, NOS (Splenic B-cell lymphoma/leukemia, unclassifiable) U lymphô B nhỏ lan tỏa tại tủy đỏ lách (Splenic diffuse red pulp small B-cell lymphoma) U tế bào T, NK trưởng thành Bệnh bạch cầu tiền lymphô T (T-cell prolymphocytic leukemia) Bệnh bạch cầu lymphô bào dạng hạt lớn tế bào T (T-cell large granular lymphocytic leukemia) Rối loạn tăng sinh lymphô mạn của tế bào NK (Chronic lymphoproliferative disorder of NK cell) Bệnh bạch cầu tế bào NK tiến triển (Aggressive NK-cell leukemia) Bệnh tăng sinh lymphô T EBV+ ở trẻ em (Systemic EBV+ T-cell lymphoma of childhood)* Hydroa vacciniforme-like lymphoma* U lymphô T ở người lớn (Adult T-cell leukemia/lymphoma)

U tế bào T, NK

U lymphô T/NK ngoài hạch, týp mũi (Extranodal NK-/T cell lymphoma, nasal type) U lymphô T ở ruột (Enteropathy- associated T-cell lymphoma) Monomorphic epitheliotrophic intestinal T-cell lymphoma* Indolent T-cell lymphoproliferative disorder of the GI tract* U lymphô T ở gan, lách (Hepatosplenic T- cell lymphoma) U lymphô giống viêm mô mỡ dưới da (Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma) Mycosis fungoides Sezary syndrome Rối loạn tăng sinh lymphô T CD30+ nguyên phát dưới da (Primary cutaneous CD30+ T-cell lymphoproliferative disorders) Lymphomatoid papulosis U lymphô tế bào lớn mất biệt hóa nguyên phát dưới da (Primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma) U lymphô T độc CD8+ nguyên phát dưới da (Primary cutaneous CD8+ aggressive epidermotrophic cytotoxic T-cell lymphoma) Primary cutaneous acral CD8+ T-cell lymphoma* U lymphô T nhỏ/trung bình CD4+ nguyên phát dưới da (Primary cutaneous CD4+ small/medium T-cell lymphoproliferative disorder)* U lymphô T gamma-delta nguyên phát dưới da (Primary cutaneous 𝛾𝛿 T-cell lymphoma) U tế bào B Biến thể bệnh bạch cầu tóc (Hairy cell leukemia-variant) U lymphô lymphô tương bào (Lymphoplasmacytic lymphoma) Waldenstrom macroglobulinemia Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS), IgM* Bệnh chuỗi nặng 𝜇 (𝜇 heavy-chain disease) Bệnh chuỗi nặng 𝛾 (𝛾 heavy-chain disease) Bệnh chuỗi nặng 𝛼 (𝛼 heavy-chain disease) Monoclonal gammopathy of undeterminded significance (MGUS), IgG/A U tủy tương bào (Plasma cell myeloma) U tương bào đơn độc của xương (Solitary plasmacytoma of bone) U tương bào ngoài xương (Extraosseous plasmacytoma) U mono lắng đọng Immunoglobulin (Monoclonal immunoglobulin deposition disease)* U lymphô vùng rìa ở niêm mạc (MALT lymphoma) U lymphô vùng rìa hạch (Nodal marginal zone lymphoma) U lymphô vùng rìa hạch ở trẻ em (Pediatric nodal marginal zone lymphoma) U lymphô nang (Folliular lymphoma) Khối tân sản nang tại chỗ (In situ

U tế bào T, NK

U lymphô T ngoại vi (Peripheral T-cell lymphoma), NOS U lymphô T nguyên bào miễn dịch mạch (Angioimmunolastic T-cell lymphoma) U lymphô nang tế bào T (Follicular T-cell lymphoma)* U lymphô thể cục tế bào T có kiểu hình TFH* (Nodal peripheral T-cell lymphoma with TFH phenotype) U lymphô tế bào lớn mất biệt hóa, ALK+ (Anaplastic large-cell lymphoma, ALK+) U lymphô tế bào lớn mất biệt hóa, ALK- (Anaplastic large-cell lymphoma ALK-) U lymphô tế bào lớn liên quan đến cấy ghép vú (Breast implant-associated anaplastic large-cell lymphoma)*

U tế bào B follicular lymphoma)* U lymphô nang ở tá tràng (Duodenal-type follicular lymphoma)* U lymphô nang ở trẻ em (Pediatric-type follicular lyphoma)* U lymphô tế bào B lớn với sự tái sắp xếp IRF4 (Large B-cell lymphoma with IRF4 rearrangement)* U lymphô trung tâm nang nguyên phát dưới da (Primary cutaneous follicle center lymphoma) U lymphô áo nang (Mantle cell lymphoma) Khối tân sản áo nang tại chỗ (In situ mantle cell neoplasia)* U lymphô lan tỏa tế bào B lớn (DLBCL), NOS Tế bào B typ tâm mầm (Germinal center B-cell type) * Tế bào B typ tế bào hoạt động (Activated B-cell type)* U lymphô tế bào B lớn giàu mô bào/ tế bào T (T cell/ histiocyte- rich large B-cell lymphoma) DLBCL nguyên phát của hệ thần kinh trung ương (Primary DLBCL of center nervous system) DLBCL nguyên phát tại da, type ở chân (Primary cutaneous DLBCL, leg type) DLBCL có EBV+, NOS* EBV+ ở vết loét niêm mạc (EBV+ mucocutaneous ulcer)* DLBCL liên quan tới viêm mạn

U tế bào B U tế bào T, NK

(DLBCL with chronic inflammation) Lymphomatoid granulomatosis U lymphô B lớn ở trung thất (Primary mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma) U lymphô B lớn trong mạch (Intravascular large B-cell lymphoma) U lymphô B lớn có ALK+ (ALK+ large B-cell lymphoma) U lymphô nguyên tương bào (Plasmablastic lymphoma) U lymphô tràn dịch nguyên phát (Primary effusion lymphoma) DLBCL có HHV8+ (HHV8+ DLBCL, NOS)* U lympho Burkitt (Burkitt lymphoma) U lympho giống Burkitt có đột biến 11q (Burkitt-like lymphoma with 11q aberration)* U lymphô tế bào B độ cao có tái cấu trúc MYC và BCL2 và/hoặc BCL6 (High-grade B cell lymphoma, with MYC and BCL2 and/or BCL6 rearrangements)* U lymphô tế bào B độ cao (High- grade B cell lymphoma),NOS* U lymphô tế bào B không phân loại với đặc điểm trung gian giữa DLBCL và Hodgkin lymphoma kinh điển (B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between DLBCL and classical Hodgkin lymphoma)

Các thể bệnh lâm thời được in nghiêng. Thay đổi so với bảng phân loại năm 2008 có dấu * [20].

* Điểm mới trong bảng phân loại DLBCL năm 2016

Bảng 1.2. Điểm mới của DLBCL trong phân loại của WHO năm 2016

Thể ULKH Đặc điểm mới

U lymphô tế bào B lớn có sự tái sắp xếp IRF4 •Thể mới để phân biệt u lymphô thể nang ở trẻ em và các DLBCL khác.

Diffuse large B-cell lymphoma, NOS

•Phân biệt nhóm tâm mầm và nhóm tế bào B hoạt động/không tâm mầm bằng hóa mô miễn dịch có thể ảnh hưởng đến điều trị.

•Đồng biểu hiện MYC và Bcl-2 là một dấu hiệu tiên lượng

•Sự đột biến đã được chứng minh nhưng giá trị lâm sàng cần nghiên cứu

EBV+ DLBCL, NOS

•Thể được đặt ra để thay thế thể EBV+ DLBCL ở người già vì có thể xuất hiện ở người trẻ.

EBV+ ở vết loét niêm mạc •Thể mới xuất hiện ở người có hệ miễn dịch suy giảm do điều trị hoặc do tuổi tác.

•Thể mới của tất cả “double/triple hit” u lymphô để phân biệt với u lymphô thể nang hoặc u lymphô dạng tương bào.

U lymphô tế bào B độ cao, có sự chuyển đoạn MYC và Bcl2 và/hoặc Bcl6

U lymphô tế bào B độ cao, NOS

•Cùng với thể “double/triple hit” lymphoma, thay thế thể u lymphô tế bào B không xác định (NOS) năm 2008, thể này trung gian giữa DLBCL và u lymphô Burkitt.

+ Tế bào nguồn (Cell of origin)

Bảng phân loại năm 2008 công nhận dưới typ tâm mầm (GCB), dưới typ

tế bào B hoạt động (ABC) dựa trên biểu hiện gen (GEP) và nhóm không phân

loại không thuộc hai nhóm trên. Dưới typ GCB và ABC khác nhau về nhiễm

sắc thể, quá trình hoạt hóa và biểu hiện lâm sàng [21]. Hai dưới typ được

phân biệt dựa trên thuật toán của Hans sử dụng kháng thể CD10, Bcl-6 và

IRF4/MUM1. Tuy nhiên phân loại chưa tương quan một cách chính xác về

đặc điểm sinh học phân tử nên việc phân các dưới typ này không thay đổi tiến

trình điều trị. GEP cũng chưa phổ biến là một xét nghiệm thường quy. Kể từ

khi có thêm hiểu biết về cơ chế bệnh sinh dựa trên sinh học phân tử của hai

dưới typ, các bác sĩ đã nghiên cứu rất nhiều chiến lược điều trị đặc hiệu khác

nhau. Các thử nghiệm này đang được tiến hành mang lại nhiều hứa hẹn trong

tương lai [22]. Vì vậy, bảng phân loại 2016 yêu cầu phải phân loại được 2

dưới typ này. Hiện tại GEP vẫn không là một test thường quy, giá trị chẩn

đoán của hóa mô miễn dịch (IHC) vẫn được chấp nhận. IHC không xác định

được 10 – 15% u phân loại theo GEP. Ngày nay có những phương pháp mới

dựa trên số lượng phiên mã RNA trích từ mảnh mô được cố định, vùi đúc

khối paraffin có kết quả giống với GEP. Tuy nhiên các phương pháp này đa

phần các phòng lab vẫn chưa được tiếp cận, hứa hẹn sẽ thay đổi phương pháp

IHC trong tương lai.

+ EBV+ DLBCL, NOS và EBV+ ở vết loét niêm mạc

Phân loại năm 2008 bao gồm “DLBCL EBV (+) ở người già” là một thể

lâm thời. U xuất hiện ở những bệnh nhân suy giảm miễn dịch trên 50 tuổi và

có tiên lượng xấu hơn trường hợp có EBV(–). Tuy nhiên thể này hiện được

phát hiện cả ở người trẻ tuổi với tỷ lệ sống tốt hơn. Vì vậy “ở người già” đổi

thành “không xác định” (EBV (+) DLBCL, NOS) trong phân loại cập nhật.

Thêm vào đó, thể “EBV (+) ở vết loét niêm mạc” được đặt ra để phân biệt với

DLBCL EBV(+) vì thể này u giới hạn trong quá trình phát triển ở niêm mạc

và đáp ứng với điều trị bảo tồn.

1.5.3. Đặc điểm MBH ULKH lan tỏa tế bào B lớn (DLBCL)

Về hình thái, các tế bào u trong DLBCL sẽ thay thế cấu trúc hạch lymphô

bình thường, đặc trưng là cấu trúc lan tỏa thấm nhập một phần hay toàn bộ các

nang hoặc xoang của hạch lymphô, thường ở những vùng hoại tử u (Hình 1.1).

Tế bào u có nhân tròn, có khía hoặc nếp gấp bất thường, chất nhiễm sắc thay đổi

từ mịn đến nhiều hạt thô, hạt nhân luôn có kích thước từ nhỏ đến lớn ưa toan

hoặc ưa kiềm, có thể có 1 hoặc nhiều hạt nhân, nằm ở trung tâm hoặc ngoại vi

sát màng nhân. Bào tương hẹp đến rộng, ưa base, trung tính, nhạt màu hoặc

sáng, có thể gặp bào tương dạng tương bào. Đôi khi tế bào đa nhân giả Reed-

Sternberg hoặc nhân kì quái có thể xuất hiện. Không thể phân biệt DLBCL với u

lymphô T ngoại vi nếu chỉ dựa trên hình thái đơn thuần. Ở ngoài hạch, u xâm

nhập nhiều nhất vùng dạ dày – ruột, tuy nhiên u cũng có thể xâm nhập da, hệ

thống thần kinh trung ương, tủy xương, lách, gan và các cơ quan khác. Tế bào u

có kích thước ít nhất phải gấp đôi kích thước của các tế bào lymphô bình

thường, có nhân lớn, ái kiềm ở trung tâm. Trong phần lớn trường hợp, các tế bào

u có hình thái giống với nguyên tâm bào (centroblast) hoặc nguyên bào miễn

dịch (immunoblast), và thường hai hình thái này tồn tại trong cùng khối u. Tế

bào u có nhân chia, biến thể đa thùy và biến thể mất biệt hóa có thể được tìm

thấy nhưng hiếm khi là cấu thành chính của khối u.

Hình 1.1. Mảnh sinh thiết tủy xương có DLBCL có dạng xoang xâm nhập (A. Độ thấp, B. Độ trung bình, C. Độ cao), D. Tế bào u có CD20+, E. Tế bào u trên lam smear tủy xương, F. Hình ảnh tế bào u trên lam smear mẫu máu. (Nguồn: Atlas of Hematopathology)

Không có sự tương quan giữa hình thái MBH và kiểu hình miễn dịch

của u lymphô. Hơn nữa, phương pháp điều trị hiện nay chưa đặc hiệu cho

từng loại tế bào, vì vậy phân loại REAL (Revised European American

Lymphoma) nhóm tất cả các u lymphô có tế bào B lớn là “U lymphô lan tỏa

tế bào B lớn” (DLBCL). Tuy nhiên theo nghiên cứu của Denize Azambuja

Camara, có sự liên quan giữa DLBCL có hình thái MBH nguyên bào miễn

dịch với DLBCL – nGCB khi 94% bệnh nhân có DLBCL nguyên bào miễn

dịch có kiểu hình DLBCL – nGCB [23].

Theo phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới, về mặt hình thái DLBCL có 3

biến thể hình thái hay gặp là:

1) Biến thể nguyên tâm bào (có hoặc không có nhân thùy)

2) Biến thể nguyên bào miễn dịch (>90% là nguyên bào miễn dịch)

3) Biến thể thoái sản

Cách phân loại này không chỉ có ý nghĩa về mặt hình thái MBH mà còn

có ỹ nghĩa về lâm sàng. Những thể hiếm như DLBCL biến thể biệt hóa

tương bào thường được phát hiện trong khoang miệng ở bệnh nhân suy giảm

miễn dịch, HIV.

DLBCL biến thể nguyên tâm bào: Biến thể nguyên tâm bào: là biến thể

hay gặp nhất. Nguyên tâm bào là các tế bào dạng lymphô kích thước từ trung

bình đến lớn, nhân chứa chất nhiễm sắc đậm màu dạng lưới, hình oval hoặc tròn,

có từ 2 – 4 hạt nhân. Bào tương thường hẹp, bắt màu từ trung tính đến ưa kiềm

(Hình 1.2, Hình 1.3). Một số trường hợp tế bào u đơn dạng, gồm gần như toàn

bộ là các nguyên tâm bào (>90%). Phần lớn còn lại, tế bào u đa hình thái gồm

các nguyên tâm bào và nguyên bào miễn dịch (chiếm < 90%). Thậm chí, một số

ít trường hợp tế bào u có nhân chia thùy múi chiếm đa số.

Hình 1.2. DLBCL biến thể nguyên tâm bào

(Nguồn: Atlas of Hematopathology)

(A. Độ thấp B. Độ cao)

Hình 1.3. Biến thể nguyên tâm bào (nguồn www.pubcan.org)

DLBCL biến thể nguyên bào miễn dịch: Biến thể này chiếm khoảng

10% DLBCL. Được xếp vào nhóm biến thể này khi > 90% tế bào u có hình

thái nguyên bào miễn dịch với một hạt nhân ở trung tâm nhân và bào tương

khá rộng ưa kiềm. (Hình 1.4). Có thể gặp nguyên bào miễn dịch biệt hóa dạng

tương bào. (Hình 1.5) Thể này thường được phát hiện ở bệnh nhân có vấn đề

bệnh miễn dịch.

Hình 1.4. DLBCL biến thể nguyên bào miễn dịch

(Nguồn: Atlas of Hematopathology)

(A. Độ thấp, B. Độ cao)

Hình 1.5. Biến thể nguyên bào miễn dịch

(Nguồn www.pubcan.org)

DLBCL biến thể thoái sản: Biến thể này đặc trưng bởi các tế bào kích

thước lớn đến rất lớn, hình oval, tròn hay đa diện, nhân đa hình thái, nhân quái,

có thể giống tế bào Hodgkin, tế bào Reed-Sterberg và có thể giống tế bào u của

u lymphô tế bào lớn bất thục sản. (Hình 1.6, Hình 1.7). Tế bào u có thể kết dính

tạo hình ảnh giống ung thư biểu mô kém biệt hóa. Một vài trường hợp biến thể

hình thoi giả sarcoma là kết quả của mô đệm xơ hóa và tế bào u dạng đám. Cần

phân biệt với sarcoma đa hình không biệt hóa cũng như các sarcoma khác (Hình

1.8), hoặc xuất hiện các tế bào lớn giống chuyển sản từ carcinoma. Có trường

hợp hình ảnh MBH như những dải hình sin.

Hình 1.6. DLBCL biến thể bất thục sản

(Nguồn: Atlas of Hematopathology)

(A. Độ thấp B. Độ cao)

Hình 1.7. Biến thể bất thục sản (nguồn www.pubcan.org)

Hình 1.8. DLBCL biến thể giống sarcoma trên mẫu sinh thiết tủy xương

(Nguồn: Atlas of Hematopathology)

(A. Độ thấp B. Độ trung bình C. Độ cao)

1.5.4. Đặc điểm HMMD ULKH lan tỏa tế bào B lớn (DLBCL)

Trong thực hành lâm sàng định typ và phân typ ULKH là rất quan trọng

vì đặc điểm lâm sàng, nguồn gốc tế bào học, hình thái, cũng như sự xâm lấn,

độ ác tính của từng dòng tế bào B, tế bào T hay NK đều rất khác nhau. Mỗi

phân typ đều có biểu hiện khác nhau và cần có phương pháp điều trị khác

nhau. Các bác sĩ đã đưa ra những chỉ dẫn cụ thể theo hóa mô miễn dịch để

định typ một cách rõ ràng và chính xác.

U lymphô tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL) là typ hay gặp nhất của ULKH

tiến triển. Hiện nay, chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI) vẫn là công cụ quan trọng

giúp dự đoán đáp ứng điều trị và phân loại bệnh nhân thành các nhóm với tiên

lượng khác nhau [24]. Tuy nhiên trong thực tế thấy có sự khác nhau về đáp ứng

điều trị cũng như thời gian sống thêm giữa các bệnh nhân trong cùng một nhóm.

Do vậy, việc tìm ra những công cụ mới để phân loại tốt hơn các bệnh nhân

DLBCL là rất quan trọng.

Rất nhiều nghiên cứu đã tập trung vào bản chất thực của u, ví dụ như sự bộc

lộ gen hoặc protein và sự đứt gãy nhiễm sắc thể. Nhưng đồng thời lại thấy mâu

thuẫn về tính xác đáng trên lâm sàng của những dấu ấn này. Ngoài ra, sau khi điều

chỉnh sự ảnh hưởng chồng chéo của các chỉ số tiên lượng quốc tế, người ta thấy

một số dấu ấn có khả năng tiên lượng cho từng cá thể [25] [26].

Sự bộc lộ các gen mang giá trị tiên lượng trong DLBCL độc lập với chỉ số

tiên lượng quốc tế. Các u có đặc trưng giống tế bào B của tâm mầm có tiên

lượng tốt hơn các u đặc trưng giống tế bào B ngoại vi hoạt động [27] [28]. Tuy

nhiên, không phải tất cả các nghiên cứu đều khẳng định được giá trị tiên lượng

[29]. Hơn nữa, những phân tích này không dễ được chấp nhận vào thực hành

chẩn đoán vì nó phụ thuộc vào giá trị của phương pháp làm đông lạnh mô, sự

tinh vi của la bô cũng như giá trị của phương pháp thống kê.

Dựa trên những nghiên cứu về sự bộc lộ gen, Hans và cộng sự đã phát triển

công thức để phân biệt típ tâm mầm và không tâm mầm của DLBCL bằng phân

tích sự bộc lộ của các dấu ấn CD10, BCL6 và MUM1/IRF4 bằng hóa mô miễn

dịch [30]. Kết quả DLBCL với sự bộc lộ đặc trưng của một protein tâm mầm tốt

hơn loại không tâm mầm, và điều này trùng khớp với sự bộc lộ của gen được

khẳng định bằng các phân tích sâu [30]. Các kết quả gây tranh luận cũng đã

được báo cáo mặc dù sử dụng các bộ hóa mô miễn dịch như nhau hoặc chỉ có sự

khác biệt nhỏ [31] [32].

DLBCL dương tính với các dấu ấn dòng tế bào B như CD20, PAX5.

CD10 dương tính trong 40%, BCL6 dương tính trong 60% trường hợp. BCL2

dương tính khoảng 50% trường hợp liên quan đến tiên lượng xấu và kém đáp

ứng với hóa chất đặc biệt dạng tế bào B hoạt động. CD5 dương tính khoảng

10% trường hợp. Hiếm trường hợp bộc lộ với cả CD3 [33].

* DLBCL chia làm 3 nhóm cơ bản dựa trên phân tích sự biến đổi gen:

– Nhóm tâm mầm: khoảng 50% trường hợp, bộc lộ kiểu hình của tế bào

B ở tâm mầm. Bộc lộ CD10, biến đổi gen BCL2 và khuếch đại gen REL tìm

thấy trong nhóm này.

– Nhóm tế bào B hoạt động: khoảng 30% trường hợp, liên quan với

chuyển dạng BCL6, bất hoạt PRDM1/BLIMP1 và NF-κB hoạt động do đột

biến gen mã hóa như A20/TNFAIP3, CARD11.

– Nhóm thứ 3: không thuộc 2 nhóm trên

Tiên lượng của 3 nhóm trên là khác nhau với tỷ lệ sống sau 5 năm lần lượt là

60%, 35%, và 39%. Một nghiên cứu khác cho thấy tỷ lệ sống 5 năm của týp tâm

mầm và týp tế bào B hoạt động (không tâm mầm) là 51% và 12%.

Các dấu ấn được dùng để phân biệt 2 týp trên là CD10, BCL6 và MUM1.

Kiểu hình của typ tâm mầm là CD10+ hoặc CD10−/BCL6+/MUM1−. Kiểu hình của

typ không tâm mầm là CD10−/BCL6− hoặc CD10−/BCL6+/MUM1+ [30].

Có hai phương pháp để phân loại dưới typ tâm mầm hay không tâm mầm sử

dụng các kết quả nhuộm CD10, Bcl-6 và MUM1. Phương pháp thứ nhất: tất cả các

ca bệnh sẽ là dưới typ tâm mầm nếu cả CD10 và Bcl-6 dương tính, trong khi các ca

bệnh còn lại phân là dưới typ không tâm mầm. Phương pháp này gọi là mẫu 2

marker. Phương pháp thứ hai: tất cả các ca bệnh sẽ phân là dưới typ tâm mầm nếu

chỉ cần CD10 hoặc CD10 và Bcl-6 đều dương tính. Hans đã mô tả kiểu hình kinh

điển này [30]. Nếu CD10 âm tính, nhưng Bcl-6 dương tính, MUM-1 âm tính sẽ

quyết định kiểu hình dưới typ tâm mầm. Các ca bệnh còn lại được coi là dưới typ

không tâm mầm. Phương pháp này gọi là phương pháp mẫu 3 marker hay công thức

kinh điển của Hans (Hình 1.9). Ngoài công thức của Hans còn có các công thức khác

như của Choi (gồm GCET1, CD10, MUM1, BCL6, FOXP1), Tally (gồm CD10,

GCET1, MUM1, FOXP1, LMO2). Khóa luận này chỉ nghiên cứu đặc điểm HMMD

của DLBCL dựa trên công thức của Hans.

Typ tâm mầm

Typ không tâm mầm

CD10

- - BCL6 Typ tâm mầm - + MUM1

Typ không tâm mầm

Hình 1.9. Phân typ theo công thức của Hans

Ngày nay, với việc áp dụng phác đồ điều trị mới, thì với u dòng tế bào B

CD20 dương tính đáp ứng tốt với phác đồ điều trị mới, hiện đại có tên gọi là điều

trị đích, đây là bước đột phá và xu hướng phát triển trong điều trị bệnh ung thư nói

chung và ung thư lymphô nói riêng [2]. Hiện nay phương pháp điều trị ULKH tế

bào B là phác đồ gồm 4 loại thuốc được gọi là CHOP (cyclophosphamide,

doxorubicin, vincristine, và prednisone), kết hợp với kháng thể đơn dòng rituximab

(Rituxan). Phác đồ này, được gọi là R-CHOP và thường được áp dụng trong chu kỳ

3 tuần. Tuy DLBCL có chung phác đồ điều trị nhưng việc xác định dưới typ có ý

nghĩa tiên lượng trên thực hành lâm sàng. Theo nghiên cứu của Mattias Berglund,

DLBCL – GCB có tiên lượng tốt hơn DLBCL – nGCB: DLBCL – GCB có tỷ lệ

sống 5 năm và tỷ lệ sống 5 năm không bệnh là 58% và 66%, trong khi tỷ lệ của

DLBCL – nGCB chỉ là 32% và 24% [34].

CD10 là marker biểu hiện nang trung tâm mầm tế bào B biệt hóa. Tuy

nhiên biểu hiện của CD10 lại bị giới hạn với tế bào chất. Sự bộc lộ CD10 có liên

quan đến tăng tỷ lệ sống của bệnh nhân mặc dù tỷ lệ sống này chỉ tăng trên nhóm

bệnh nhân có điểm IPI cao (International Prognostic Index – IPI, là thang điểm lâm

sàng do các bác sĩ ung thư đặt ra để tiên lượng bệnh nhân ULKH, điểm càng cao

thì tiên lượng càng xấu). Theo nghiên cứu của Ohshima, thời gian sống của bệnh

nhân có IPI thấp tăng từ 71% lên 93% nếu có CD10 dương tính. Trong khi nhóm

bệnh nhân có IPI thấp có CD10 dương tính thời gian sống chỉ tăng từ 20% lên 25%

[35]. Ngoài ra CD10 hay xuất hiện với Bcl-10, là gene đột biến vùng

t(1;140)(p22;q32) trong u lymphô ở niêm mạc [35].

Bcl-6 là dấu ấn liên quan tới chức năng của tâm mầm và sẽ giảm bộc lộ khi tế

bào B chết theo chương trình (apoptosis) hoặc tế bào tồn tại trong tâm mầm nhưng

biệt hóa thành tương bào hoặc tế bào B nhớ. Trong các nghiên cứu, Bcl-6 dương

tính là biểu hiện bình thường trong nang lymphô ưu thế tế bào T (predominantly T–

cells) [36]. Bcl-6 cũng là một là marker có giá trị tiên lượng DLBCL. Theo Mattias

Berglund, bệnh nhân chẩn đoán DLBCL có Bcl-6 dương tính có tỷ lệ sống 5 năm

là 64%, trong khi Bcl-6 âm tính thì tỷ lệ này chỉ còn 28% [34].

MUM1 (hay IRF-4) là yếu tố phiên mã đặc biệt của dòng tế bào lymphô,

là một yếu tố trong tập hợp các yếu tố điều hòa inteferon (Inteferon

Regulatory Factor- IRF family), có vai trò điều hòa biểu hiện gene để đáp ứng

với các inteferon và cytokines, đặc biệt là điều hòa biểu hiện gene sản xuất

Immunoglobulin trong bước cuối cùng của quá trình biệt hóa tế bào B ở vùng sáng

tâm mầm. Đồng thời giai đoạn này Bcl-6 sẽ mất biểu hiện dần. Theo Mattias

Berglund, không có sự liên quan giữa đặc điểm bộc lộ MUM-1 và tỷ lệ sống trên

bệnh nhân nên marker này không có giá trị về mặt tiên lượng [34].

Bcl-2 là một phân tử ngăn cản sự chết tế bào theo chương trình, thường

bộc lộ ở những tế bào tiền lymphô B, tế bào lymphô B bình thường ở vùng áo

nang và một số giai đoạn trong quá trình biệt hóa. Hầu như những u có tế bào

lymphô bào B nhỏ đều bộc lộ Bcl-2. Bcl-2 là marker tốt nhất để phân biệt một

nang phản ứng và u lymphô thể nang. Tế bào lymphô B ở nang phản ứng sẽ

thiếu bộc lộ Bcl-2 trong khi vùng áo nang bình thường hoặc nang lymphô sơ

cấp có Bcl-2 dương tính.

Chương 2

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Đối tượng nghiên cứu

65 trường hợp đã được chẩn đoán giải phẫu bệnh U lymphô không

Hodgkin tế bào B lớn lan toả tại Trung tâm Giải Phẫu Bệnh – Tế bào học

Bệnh viện Bạch Mai.

Thời gian từ: Tháng 3/2017 đến tháng 3/2020

2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

• Các trường hợp như trên có đủ các điều kiện sau:

• Có tiêu bản nhuộm HE và HMMD đảm bảo chất lượng hoặc còn khối nến

có đủ bệnh phẩm có thể cắt lại để chẩn đoán MBH và nhuộm thêm HMMD.

• Các trường hợp bệnh nhân được chẩn đoán lần đầu là u lymphô không

Hodgkin tế bào B lớn lan toả còn đầy đủ thông tin hồ sơ bệnh án.

2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ

• Các trường hợp không thỏa mãn bất kỳ một trong các tiêu chuẩn lựa

chọn trên.

• Các trường hợp u lymphô không Hodgkin tế bào B lớn lan toả tái phát

và chưa rõ ràng trong chẩn đoán.

2.1.3. Cỡ mẫu

Lấy mẫu có chủ đích, lấy tất cả các bệnh nhân trong giai đoạn 3 năm

gồm 65 bệnh nhân.

2.2. Phương pháp nghiên cứu

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu

Thiết kế nghiên cứu theo phương pháp nghiên cứu mô tả loạt bệnh, kết hợp

hồi cứu và tiến cứu.

2.2.2. Quy trình và các kỹ thuật

Quy trình lấy mẫu

Hồi cứu kết hợp tiến cứu các ca u lymphô không Hodgkin lan tỏa tế bào B

lớn được chẩn đoán MBH từ tháng 3/2017 đến tháng 3/2020.

Tra cứu thông tin, thu thập số liệu theo mẫu bệnh án nghiên cứu, tìm lại khối nến,

cắt nhuộm lại HE và HMMD những trường hợp chưa đạt yêu cầu và còn thiếu.

Xét nghiệm MBH

Xét nghiệm MBH để định hướng chẩn đoán u lymphô không Hodgkin và

phân loại theo WHO 2016.

Các tiêu bản được đọc trên kính hiển vi quang học độ phóng đại khác nhau

(40, 100, 200, 400 lần), kết quả chẩn đoán được các chuyên gia giải phẫu bệnh

có kinh nghiệm kiểm định.

Địa điểm thực hiện tại Trung tâm Giải phẫu bệnh – Tế bào học bệnh viện

Bạch Mai

Xét nghiệm HMMD:

Tiêu bản có u được nhuộm HMMD với các dấu ấn: CD20, CD3, CD10,

BCL6, MUM1, Ki67 do các hãng uy tín cung cấp (Dako…)

Đánh giá kết quả nhuộm HMMD

 Chứng dương:

Dùng chứng dương nội hoặc chứng dương ngoại (hạch quá sản phản ứng,

các ca u đã dương tính).

 Chứng âm:

Dùng chứng âm nội, đánh giá dựa trên các thành phần chắc chắn âm tính

với các dấu ấn được nhuộm trong chính mô u của bệnh nhân.

2.2.3. Các biến số và chỉ số nghiên cứu

Mục tiêu 1: Định type mô bệnh học u lymphô không Hodgkin lan tỏa tế

bào B lớn theo Tổ chức Y tế Thế giới năm 2016

 Đặc điểm lâm sàng

• Tuổi, Giới

• Vị trí tổn thương

 Đặc điểm MBH

- Các biến thể hình thái của DLBCL: nguyên tâm bào, nguyên bào miễn

dịch, bất thục sản…

- Các biến thể hình thái theo giới, tuổi

- Dưới nhóm HMMD của DLBCL: tâm mầm, không tâm mầm của DLBCL

theo WHO 2016 theo bộ 3 dấu ấn CD10, BCL6, MUM1:

• Xếp loại dưới nhóm tâm mầm khi CD10 (+) hoặc CD10 (-), BCL6 (+),

MUM1 (-).

• Những trường hợp còn lại đều xếp vào dưới nhóm không tâm mầm.

- Mối tương quan của dưới nhóm HMMD theo giới, theo tuổi

- Mối tương quan của dưới nhóm HMMD theo số lượng, kích thước u

Mục tiêu 2: Nhận xét đặc điểm bộc lộ một số dấu ấn hóa mô miễn dịch

liên quan đến u lymphô không Hodgkin lan tỏa tế bào B lớn

• Sự bộc lộ của CD10

• Sự bộc lộ của BCL6

• Sự bộc lộ của MUM1

• Sự bộc lộ của Ki67

2.3. Địa điểm nghiên cứu

Chúng tôi tiến hành nghiên cứu này tại Trung tâm Giải phẫu bệnh – Tế bào

Bệnh viện Bạch mai.

2.4. Xử lý số liệu

Các số liệu và kết quả thu được được xử lý bằng máy vi tính, sử dụng các

phần mềm thống kê epidata; tính tần suất, tỷ lệ %, số trung bình, kiểm định 2

(trường hợp quan sát dưới 5 sẽ được hiệu chỉnh Yates; trường hợp mẫu quá nhỏ

sẽ dùng phương pháp kiểm định xác suất đúng (Exact Probability Test: EPT),

Phi and Cramer’s V test, One way ANOVA test.

2.5. Hạn chế sai số của nghiên cứu

Các thông tin trong hồ sơ bệnh án được thu thập đầy đủ và chi tiết, trường

hợp còn thiếu sẽ trực tiếp khai thác từ bệnh nhân hoặc phẫu thuật viên, bác sĩ

điều trị.

Hội chẩn các trường hợp khó chẩn đoán với các chuyên gia có kinh nghiệm.

Hạn chế các trường hợp khó chẩn đoán bằng đảm bảo kỹ thuật cắt nhuộm

tốt, đạt tiêu chuẩn, những trường hợp có lỗi kỹ thuật sẽ cắt nhuộm lại.

Hạn chế âm tính giả và dương tính giả khi nhuộm HMMD bằng cách tuân

thủ đúng quy trình kỹ thuật, tất cả các tiêu bản nhuộm đều có chứng âm và

chứng dương.

Việc xử lý và phân tích số liệu cũng được tiến hành một cách khoa học và

chính xác để tránh các sai số trong quá trình tính toán.

2.6. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu

Đề cương nghiên cứu được thông qua bởi Hội đồng chấm đề cương của

trường Khoa Y Dược – Đại Học Quốc Gia trước khi tiến hành nghiên cứu.

Nghiên cứu được sự cho phép của Ban lãnh đạo bệnh viện và Trung tâm Giải

phẫu bệnh – Tế bào học Bệnh viện Bạch Mai trước khi tiến hành nghiên cứu.

Tất cả các biến số, chỉ số nghiên cứu sẽ được thu thập một cách trung thực

và khoa học.

Chương 3

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Nghiên cứu 65 trường hợp ULKH tế bào B tại Trung tâm Giải phẫu bệnh –

Tế bào học bệnh viện Bạch Mai từ tháng 3/2017 đến tháng 3/2020 có những kết

quả nghiên cứu sau:

3.1. Một số đặc điểm lâm sàng ở các BN nghiên cứu

29,23

24,62

21,54

12,31

4,62

3,08

<30

30-39

40-49

50-59

60-69

70-79

80-90

Tỷ lệ %

3.1.1. Phân bố bệnh theo tuổi

Biểu đồ 3.1. Phân bố BN theo tuổi

Nhận xét:

Trong nghiên cứu của chúng tôi có 65 BN. Tuổi trung bình là 60,42.

Lứa tuổi mắc bệnh cao nhất là 60 – 70 tuổi chiếm tới 29,23%.

Lứa tuổi mắc bệnh thấp nhất là <30 tuổi chiếm 3,08%.

47,69%

53,31%

Nam

Nữ

3.1.2. Phân bố bệnh theo giới

Biểu đồ 3.2. Phân bố BN theo giới

Nhận xét: Tỷ lệ mắc ở nam giới chiếm 53,31% và nữ chiếm 47,69 %, tỷ lệ

nam/ nữ = 1,12:1.

32,31

26,15

24.62

6,15

4,62

1,54

Não

Hạch vùng cổ

Hạch ổ bụng

Hạch vùng bẹn

Vị trí khác

Sinh thiết tủy xương

Hạch vùng nách

Tỷ lệ %

3.1.3. Phân bố bệnh theo vị trí tổn thương

Biểu đồ 3.3. Phân bố bệnh theo vị trí tổn thương

Nhận xét: Vị trí hạch hay gặp nhất là hạch cổ chiếm tới 32,31%, hạch ổ bụng là

26,15%, hạch nách chiếm 21,05%. U phát hiện ở các vị trí khác chiếm 24,62%.

3.2. Đặc điểm MBH ở các BN nghiên cứu 3.2.1. Phân bố biến thể hình thái của DLBCL

Bảng 3.1. Phân bố biến thể hình thái của DLBCL

Biến thể Số lượng %

55 84,6 Nguyên tâm bào

8 12,3 Nguyên bào miễn dịch

2 3,08 Bất thục sản

0 0 Khác

65 100 Tổng

Nhận xét:

55/65 trường hợp DLBCL đều được xếp vào biến thể nguyên tâm bào chiếm 84,6%. 8/65 trường hợp là biến thể nguyên bào miễn dịch chiếm 12,3%.

3.2.2. Phân bố biến thể hình thái của DLBCL theo tuổi

Bảng 3.2. Phân bố biến thể hình thái của DLBCL theo tuổi

Biến thể

Tuổi Tổng Bất thục sản N (%) Nguyên bào miễn dịch N (%) Nguyên tâm bào N (%)

0 0 2 <30 2 (3,64%)

0 0 3 30-39 3 (5,45%)

0 0 8 40-49 8 (14,55%)

0 11 50-59 10 (18,18%) 1 (12,5%)

21 60-69 16 (29,09%) 4 (50%) 1 (50%)

18 70-79 15 (27,27%) 2 (25%) 1 (50%)

0 2 80-90 1 (1,82%) 1 (12,5%)

55 8 2 65 Tổng

Nhận xét:

Đa phần trường hợp DLBCL biến thể nguyên tâm bào ở độ tuổi từ 50 – 80 tuổi

(chiếm 74,54%), một số trường hợp mắc trong độ tuổi <50 tuổi chiếm 23,65%.

Đa phần trường hợp DLBCL biến thể nguyên bào miễn dịch ở độ tuổi từ 60 –

80 tuổi (chiếm 75%).

Có 2 trường hợp DLBCL biến thể bất thục sản, 1 trường hợp trong độ tuổi 60 –

70 tuôi và 1 trường hợp có tuổi >70 tuổi.

3.2.3. Phân bố biến thể hình thái của DLBCL theo vị trí

Bảng 3.3. Phân bố biến thể hình thái của DLBCL theo vị trí

Tổng Biến thể Bất thục sản N (%) Nguyên bào miễn dịch N (%) Vị trí

0 21 Hạch vùng cổ

0 3 Hạch bẹn 2 (25%) 1 (12,5%)

0 0 1 Hạch nách

17 Hạch ổ bụng 4 (50%) 1 (50%)

0 0 3 Sinh thiết tủy xương

0 0 4 Não

16 Vị trí khác

Nguyên tâm bào N (%) 19 (34,55%) 2 (3,64%) 1 (1,82%) 12 (21,82%) 3 (5,45%) 4 (7,27%) 14 (25,45%) 55 1 (12,5%) 8 1 (50%) 2 65 Tổng

Nhận xét:

DLBCL biến thể nguyên tâm bào được phát hiện nhiều nhất ở hạch vùng cổ

chiếm 34,55%, sau đó là ở hạch ổ bụng chiếm 21,82%.

DLBCL biến thể nguyên bào miễn dịch được phát hiện nhiều ở hạch ổ bụng

chiếm 50%, sau đó là hạh vùng cổ chiếm 25%.

DLBCL biến thể bất thục sản phát hiện 1 trường hợp ở hạch ổ bụng và 1 trường

hợp được phát hiện ở vị trí khác.

3.3. Đặc điểm HMMD ở các BN nghiên cứu

3.3.1. Phân bố các typ theo HMMD

Bảng 3.4. Phân bố dưới typ theo HMMD

Số lượng N Tỷ lệ % Dưới typ

16 21,62 DLBCL-GCB

49 75,38 DLBCL-nGCB

Nhận xét:

Bảng 3.3 cho thấy trong 65 trường hợp u lymphô Hodgkin nghiên cứu, dưới typ

DLBCL – GCB chiếm 21,62%, dưới typ DLBCL – nGCB chiếm tỷ lệ cao là 75,38%.

3.3.2. Phân bố các dưới typ HMMD theo tuổi

Bảng 3.5. Phân bố các dưới typ HMMD theo tuổi

Dưới typ DLBCL- GCB Tổng N (%) DLBCL- nGCB N (%) Tuổi

0 2 20-29 2 (4,08%)

3 30-39 2 (12,5%) 1 (2,04%)

8 40-49 1 (6,25%) 7 (14,29%)

11 50-59 2 (12,5%) 9 (18,37%)

21 60-69 6 (37,5%) 15 (30,61%)

18 70-79 4 (25%) 14 (28,57%)

2 80-90 1 (6,25%) 1 (2,04%)

16 49 65 Tổng

Nhận xét:

Bảng 3.4 cho thấy DLBCL – GCB phần lớn mắc trong độ tuổi 60-80

tuổi chiếm 62,5%, không có ca mắc <30 tuổi.

DLBCL – nGCB phần lớn mắc trong độ tuổi 60-80 tuổi chiếm 59,18%,

bệnh ít xuất hiện ở người trẻ tuổi tuy nhiên vẫn có tỷ lệ BN dưới 40 tuổi

chiếm 6,12%.

3.3.3. Phân bố các dưới typ HMMD theo giới

Bảng 3.6. Phân bố các dưới typ HMMD theo giới

Dưới typ DLBCL- GCB Tổng DLBCL- nGCB N (%) N (%) Tuổi

9 25 Nam (56,25%) (51,02%) 34

7 24 Nữ

(43,75%) (48,98%) 31

Tổng 16 65 49

Nhận xét:

Bảng 3.5 cho thấy DLBCL – GCB có tỷ lệ mắc ở nam giới và nữ giới là

tương đương nhau là 56,25% và 43,75%.

DLBCL – nGCB cũng có tỷ lệ mắc ở nam giới và nữ giới tương đương

nhau 51,02% và 48,98%. Sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05).

3.3.4. Phân bố các dưới typ HMMD theo vị trí tổn thương

Bảng 3.7. Phân bố các dưới typ HMMD theo vị trí tổn thương

MBH

Tổng DLBCL- GCB N (%) DLBCL- nGCB N (%) Tuổi

18 3 21 Hạch vùng cổ (18,75%) (36,73%)

2 1 3 Hạch bẹn (6,25%) (4,08%)

1 1 0 Hạch nách (2,04%)

11 6 17 Hạch ổ bụng (37,5%) (22,45%)

2 1 3 Sinh thiết tủy xương (6,25%) (4,08%)

2 2 4 Não (12,5%) (4,08%)

13 16 3 Vị trí khác (18,75%) (26,5%)

16 49 65 Tổng

Nhận xét:

DLBCL – GCB được phát hiện nhiều nhất ở hạch ổ bụng (37,5%), sau

đó là hạch vùng mặt cổ (18,75%). Chiếm tỷ lệ ít hơn là não (12,5%), hạch bẹn

(6,25%) và phát hiện khi sinh thiết tủy xương là 6,25%.

DLBCL – nGCB được phát hiện ở nhiều vị trí, nhiều nhất là hạch vùng

mặt cổ (36,73%), hạch ổ bụng (22,45%). Một vài trường hợp được phát hiện

ở hạch bẹn (4,08%), hạch nách (2,04%), ở não (4,08%) và sinh thiết tủy

xương (4,08%).

3.3.5. Đặc điểm các dấu ấn HMMD dưới typ DLBCL – GCB

Bảng 3.8. Sự bộc lộ của các dấu ấn HMMD dưới typ DLBCL – GCB

Marker miễn dịch N dương tính %

16 100% CD20

0 0% CD3

13 81,25% CD10

14 87,5% Bcl-6

6 37,5% MUM-1

1 6,25% 40%

1 6,25% 60%

Ki67

5 31,25% 80%

9 56,25% 90%

16 100% Tổng

Nhận xét:

Trong nghiên cứu của chúng tôi, hóa mô miễn dịch đã được thực hiện

cho tất cả các BN nghiên cứu.

CD20 dương tính ở tất cả trường hợp DLBCL – GCB.

CD10 dương tính trong 81,25% trường hợp giúp khẳng định chẩn đoán,

âm tính trong 18,75% trường hợp được chẩn đoán DLBCL – GCB.

Bcl-6 dương tính trong 87,5% trong đó MUM-1 âm tính 62,5% có giá trị

chẩn đoán DLBCL – GCB.

87,5% trường hợp DLBCL – GCB có Ki-67 dương tính > 80%.

Một số ít các trường hợp chẩn đoán DLBCL – GCB có tỉ lệ phân bào

thấp Ki-67 dương tính < 40% chiếm khoảng 6,25%.

3.3.6. Đặc điểm các dấu ấn HMMD dưới typ DLBCL – nGCB

Bảng 3.9. Sự bộc lộ của các dấu ấn HMMD dưới typ DLBCL – nGCB

Marker miễn dịch N dương tính %

100% 49 CD20

2,04% 1 CD3

0 0 CD10

38,78% 19 Bcl-6

83,67% 41 MUM-1

6,12% 3 30%

2,04% 1 50%

4,08% 2 60% Ki67 8,16% 4 70%

57,14% 28 80%

22,45% 11 90%

100% 49 Tổng

Nhận xét:

Trong nghiên cứu của chúng tôi, hóa mô miễn dịch đã được thực hiện

cho tất cả các BN nghiên cứu.

CD20 dương tính ở tất cả trường hợp DLBCL – nGCB.

CD10 âm tính ở tất cả trường hợp DLBCL – nGCB.

Bcl-6 âm tính trong 61,22% trường hợp giúp khẳng định chẩn đoán,

dương tính trong 38,78% trường hợp được chẩn đoán DLBCL – nGCB.

MUM-1 dương tính 83,67% và Bcl-6 dương tính 38,78% có giá trị chẩn

đoán DLBCL – nGCB.

79,59% trường hợp DLBCL – nGCB có Ki-67 dương tính > 80%, trong

đó 22,45% các trường hợp có Ki-67 >90%. Tỷ lệ Ki-67 <70% chỉ khoảng

12,24% trường hợp.

Chương 4

BÀN LUẬN

Nghiên cứu 65 trường hợp bệnh nhân ULKH tế bào B lớn lan tỏa tại

Trung tâm Giải phẫu bệnh – Tế bào học bệnh viện Bạch Mai từ tháng

03/2017 đến 3/2020, chúng tôi có những nhận xét sau:

4.1. Một số đặc điểm lâm sàng ở các BN nghiên cứu

4.1.1. Phân bố bệnh theo tuổi

Bệnh nhân mắc DLBCL chủ yếu trong khoảng tuổi 50-80 tuổi, chiếm

75,39% chia đều ở ba khoảng thời gian 50-59, 60-69, 70-79 là 21,54%,

29,23% và 24,62%. Tuổi trung bình mắc bệnh là 60,42. Trong đó, bệnh nhân

trẻ tuổi nhất là 23 tuổi và bệnh nhân lớn tuổi nhất là 82 tuổi.

Kết quả trên khá phù hợp với các nghiên cứu của các tác giả khác ở Việt

Nam và trên thế giới:

Theo kết quả của Vũ Đức Bình tại Viện huyết học – truyền máu Trung

ương trên 207 bệnh nhân ULKH trong đó có 125 bệnh nhân ULKH tế bào B

năm 2016, tuổi trung bình bệnh nhân ULKH là 51,28 và độ tuổi dưới 60 tuổi

gặp 67,1% [37].

Trong nghiên cứu của Cerhan với 4,667 ca DLBCL từ kết quả của 19

nghiên cứu tại Châu Âu, Bắc Mỹ và Úc, 70% ca bệnh có số tuổi từ 50-80

tuổi và tuổi trung bình là 70 tuổi [38].

Theo nghiên cứu của Shenoy thống kê 38,522 ca DLBCL từ năm 1992 đến

2007 tại Hoa Kỳ, tỷ lệ mắc DLBCL tăng theo tuổi, tuổi trung bình là 64 tuy nhiên

chủng tộc người châu Á và người da đen có độ tuổi mắc trẻ hơn [39].

Nghiên cứu của chúng tôi và các tác giả đều cho kết quả đối tượng từ

50-80 tuổi có tỷ lệ mắc DLBCL cao nhất.

4.1.2. Phân bố bệnh theo giới

Tỉ lệ nam mắc ULKH tế bào B lớn lan tỏa là 53,31%. Tỉ lệ nữ mắc

ULKH tế bào B lớn lan tỏa là 47,69%. Sự phân bố giữa nam và nữ là 1,12:1.

Nam và nữ có tỉ lệ mắc gần tương đương nhau, giới nam có xu hướng mắc

nhiều hơn giới nữ.

Nghiên cứu độc lập tại bệnh viện Bạch Mai năm 2012 [40], bệnh viện

Trung ương Huế năm 2016 trên 60 ca bệnh với tỷ lệ nam giới là 53,3% [41].

Theo nghiên cứu tại Hoa Kỳ năm 2006 của Morton và cộng sự hồi cứu

11529 ca bệnh DLBCL, tỷ lệ nam giới chiếm tỷ lệ 55% [42].

Theo nghiên cứu của Yuankai Shi trên 1085 ca DLBCL tại trung tâm

ung bướu quốc gia Trung Quốc năm 2019, tỷ lệ nam giới chiếm 56% [43].

Nghiên cứu của chúng tôi và các tác giả trên đều cho kết quả bệnh gặp ở

giới nam và giới nữ gần tương đương nhau, tỷ lệ ở giới nam có xu hướng cao

hơn so với giới nữ nhưng không nhiều.

4.1.3. Phân bố bệnh theo vị trí tổn thương

Hạch DLBCL được phát hiện nhiều nhất ở vùng cổ là 32,31%. Tỷ lệ

hạch vùng bẹn và nách là 12,09%.

Hạch ULKH tế bào B được phát hiện ở ổ bụng là 26,15%. Các hạch này

thường được phát hiện ở phúc mạc, dạ dày, tá tràng, đại tràng và thậm chí ở

thận. DLBCL có biểu hiện tại hạch là 70,55%.

ULKH tế bào B phát hiện khi sinh thiết tủy xương là 4,61%, các ca

bệnh này có liên quan đến bệnh lý của huyết học.

Tỷ lệ DLBCL phát hiện khi sinh thiết não là 6,15%.Tỷ lệ DLBCL được

phát hiện ở các vị trí khác như trung thất và ở vị trí khác là 24,62%.

Theo nghiên cứu của Nancy và cộng sự trên 61 bệnh nhân DLBCL năm

2015, có 91,9% DLBCL biểu hiện tại hạch [44].

Theo Yuankai Shi, DLBCL biểu hiện tại hạch là 62,6% và biểu hiện ngoài

hạch chiếm 37,4% [43].

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi và các tác giả nêu trên cho thấy đặc

điểm chung là phần lớn DLBCL có biểu hiện tại hạch (trên 60%).

4.2. Đặc điểm MHB ở các BN nghiên cứu

4.2.1. Phân bố biến thể hình thái của DLBCL

55/65 trường hợp DLBCL đều được xếp vào biến thể nguyên tâm bào chiếm 84,6%.

8/65 trường hợp còn lại là biến thể nguyên bào miễn dịch chiếm 12,3%.

Hiện nay chưa có công bố chính thức về nghiên cứu tỷ lệ biến thể hình thái

của DLBCL.

4.2.2. Phân bố biến thể hình thái của DLBCL theo tuổi

Đa phần trường hợp DLBCL biến thể nguyên tâm bào ở độ tuổi từ 50 – 80

tuổi (chiếm 74,54%), một số trường hợp mắc trong độ tuổi <50 tuổi chiếm 23,65%.

Đa phần trường hợp DLBCL biến thể nguyên bào miễn dịch ở độ tuổi từ 60 –

80 tuổi (chiếm 75%).

Có 2 trường hợp DLBCL biến thể bất thục sản, 1 trường hợp trong độ tuổi 60

– 70 tuôi và 1 trường hợp có tuổi > 70 tuổi.

4.2.3. Phân bố biến thể hình thái của DLBCL theo vị trí

DLBCL biến thể nguyên tâm bào được phát hiện nhiều nhất ở hạch vùng cổ

chiếm 34,55%, sau đó là ở hạch ổ bụng chiếm 21,82%.

DLBCL biến thể nguyên bào miễn dịch được phát hiện nhiều ở hạch ổ bụng

chiếm 50%, sau đó là hạh vùng cổ chiếm 25%.

DLBCL biến thể bất thục sản phát hiện 1 trường hợp ở hạch ổ bụng và 1

trường hợp được phát hiện ở vị trí khác.

4.3. Đặc điểm HMMD ở các BN nghiên cứu

4.3.1. Phân bố các dưới typ HMMD

Sử dụng công thức của Hans, DLBCL – nGCB chiếm tỷ lệ cao tới

75,38% và DLBCL – GCB chiếm 21,62%.

Theo nghiên cứu của Marian Girgis và cộng sự trong vòng 7 năm trên 258

bệnh nhân DLBCL, nghiên cứu sử dụng công thức của Hans, tỷ lệ DLBCL –

GCB chiếm 49,1% trong khi DLBCL – nGCB chiếm 50,9% [45].

Theo nghiên cứu của Denize trên 117 bệnh nhân DLBCL sử dụng công

thức của Hans cho kết quả tỷ lệ DLBCL – GCB là 38% và DLBCL – nGCB

là 62% [23].

Theo nghiên cứu của Yuankai Shi, tỷ lệ DLBCL – GCB là 27,8% và

DLBCL – nGCB là 70,5% [43].

Có sự khác biệt giữa phân bố các typ DLBCL trong kết quả nghiên cứu của

chúng tôi và của Marian khi kết quả nghiên cứu của Marian có tỷ lệ DLBCL –

GCB và DLBCL – nGCB có tỷ lệ gần tương đương. Trong khi nghiên cứu của

chúng tôi có tỷ lệ DLBCL – nGCB chiếm ưu thế hơn nhều so với DLBCL –

GCB, tương đồng với kết quả của Denize và Yuankai Shi.

4.3.2. Phân bố các dưới typ HMMD theo tuổi

ULKH tế bào B lớn cả dưới typ tâm mầm và không tâm mầm đều phát

hiện nhiều nhất trong khoảng tuổi 60-80 tuổi: DLBCL – GCB là 62.5% và

DLBCL – nGCB là 59,18%. Sau đó các ca bệnh phân bố với tỷ lệ trung

bình trong khoảng 50-60 tuổi: DLBCL – GCB là 12,5% và DLBCL –

nGCB là 18,37%. Trong độ tuổi 40-50 tuổi phát hiện tỷ lệ nhất định

DLBCL-nGCB là 14,29%.

Theo nghiên cứu của Nancy, tuổi trung bình của DLBCL – GCB là

55,52 +/- 13,72 và DLBCL – nGCB là 51,73 +/- 14,58 [44].

Từ các kết quả trên, tuổi mắc bệnh trung bình của DLBCL – GCB và

DLBCL –nGCB là 50 – 55 tuổi tuy nhiên DLBCL – GCB ít có tỷ lệ mắc ở

người <40 tuổi nhưng DLBL – nGCB có tỷ lệ mắc ở người <40 tuổi là

khoảng 15%.

4.3.3. Phân bố các dưới typ HMMD theo giới

Không có sự khác biệt nhiều về tỷ lệ giới tính giữa dưới typ tâm mầm

và không tâm mầm, cả hai dưới typ đều có tỷ lệ nam/nữ gần như nhau và ưu

thế hơn ở nam giới. Cụ thể DLBCL-GCB có tỷ lệ mắc ở nam giới và nữ giới

là 56,25% và 43,75%, và DLBCL-nGCB có tỷ lệ mắc ở nam giới và nữ giới

là 51,02% và 48,98%.

Trong nghiên cứu của Nancy, DLBCL – GCB có tỷ lệ nam là 51,6% và

DLBCL – nGCB có tỷ lệ nam là 48,4% [44].

Như vậy không có sự khác biệt về giới tính trong các dưới typ của

DLBCL theo kết quả nghiên cứu của chúng tôi và của Nancy.

4.3.4. Phân bố các dưới typ HMMD theo vị trí tổn thương

DLBCL – GCB được phát hiện nhiều nhất ở hạch ổ bụng (37,5%), sau

đó là hạch vùng mặt cổ (18,75%). Chiếm tỷ lệ ít hơn là ở não (12,5%), hạch

bẹn (6,25%) và phát hiện khi sinh thiết tủy xương là 6,25%.

DLBCL – nGCB được phát hiện ở nhiều vị trí, nhiều nhất là hạch vùng

mặt cổ (36,73%), hạch ổ bụng (22,45%). Một vài trường hợp được phát hiện ở

hạch bẹn (4,08%), hạch nách (2,04%), ở não (4,08%) và sinh thiết tủy xương

(4,08%). Có 27,08% ở các vị trí đặc biệt và được phát hiện ở vị trí khác.

Chưa có sự giải thích rõ ràng về mối tương quan giữa đặc điểm tế bào

học và vị trí tổn thương giữa hai dưới typ.

4.3.5. Đặc điểm các dấu ấn HMMD ở các BN nghiên cứu

Trong nghiên cứu của chúng tôi, hóa mô miễn dịch đã được thực hiện

cho tất cả các BN nghiên cứu.

CD20 dương tính ở tất cả trường hợp DLBCL – GCB và DLBCL – nGB.

Sự bộc lộ của CD10

CD10 dương tính trong 81,25% trường hợp giúp khẳng định chẩn đoán,

âm tính trong 18,75% trường hợp được chẩn đoán DLBCL – GCB.

Theo nghiên cứu của Christine trên 152 bệnh nhân DLBCL, CD10

dương tính 73% trường hợp chấn đoán DLBCL – GCB, âm tính trong 27%

trường hợp được chẩn đoán DLBCL – GCB.

Từ kết quả nghiên cứu trên CD10 có khả năng chẩn đoán DLBCL –

GCB từ 70 – 80%.

Sự bộc lộ của Bcl-6 và MUM-1

Bcl-6 âm tính trong 61,22% trường hợp chẩn đoán DLBCL – nGCB,

dương tính trong 38,78% trường hợp được chẩn đoán DLBCL – nGCB.

Theo nghiên cứu của Denize, Bcl-6 âm tính 85% trường hợp chẩn

đoán DLBCL – nGCB, dương tính trong 15% trường hợp được chẩn đoán

DLBCL – nGCB.

Từ các kết quả trên cho thấy Blc-6 có khả năng chẩn đoán DLBCL –

nGCB từ 60-80%.

Bcl-6 dương tính trong 87,5% trong đó MUM-1 âm tính 62,5% có giá trị

chẩn đoán DLBCL – GCB.

Theo nghiên cứu của Denize, Bcl-6 dương tính 68% trong đó MUM-1

âm tính 86% có giá trị chẩn đoán DLBCL – GCB [23].

Bcl-6 dương tính 38,78% và MUM-1 dương tính 83,67% có giá trị chẩn

đoán DLBCL – nGCB.

Theo nghiên cứu của Denize, Bcl-6 dương tính 15% trong đó MUM-1

dương tính 53 % có giá trị chẩn đoán DLBCL – GCB [23].

Từ kết quả của chúng tôi và của Denize Bcl-6 và MUM-1 có khả năng

chẩn đoán được 20 – 30% DLBCL – GCB mà CD10 chưa chẩn đoán được

với khả năng chẩn đoán khoảng 55 – 60%. Trong khi đó MUM-1 chẩn đoán

được khoảng 10% các trường hợp DLBCL – nGCB mà CD10 và Bcl-6 chưa

chẩn đoán được với khả năng chẩn đoán từ 80 – 85%.

Sự bộc lộ của Ki-67

87,5% trường hợp DLBCL – GCB có Ki-67 dương tính >80%.

Một số ít các trường hợp chẩn đoán DLBCL – GCB có tỉ lệ phân bào

thấp Ki-67 <40% chiếm khoảng 6,25%.

79,59% trường hợp DLBCL – nGCB có Ki-67 >80% trong đó 22,45%

các trường hợp có Ki-67>90%. Ki-67 <70% chỉ khoảng 12,24% trường hợp.

Theo nghiên cứu của Yun-Long Tang trên 274 bệnh nhân DLBCL năm

2016 có 76,6% trường hợp Ki-67 >60%, 65,7% trường hợp Ki-67 > 70%, 44,5%

trường hợp Ki-67 > 80% và 21,2% trường hợp Ki-67 > 90% [46].

Từ kết quả nghiên cứu của chúng tôi và các tác giả trên cho thấy Ki-67 >

80% trong khoảng 80% các trường hợp DLBCL. Ý nghĩa tiên lượng của sự bộc

lộ Ki67 được xác định trong nhiều loại u khác nhau, tuy nhiên trong DLBCL thì

còn đang được tranh luận.

KẾT LUẬN

Nghiên cứu 65 trường hợp bệnh nhân ULKH tế bào B lớn lan tỏa tại

Trung tâm Giải phẫu bệnh – Tế bào học bệnh viện Bạch Mai từ tháng

03/2017 đến 3/2020, chúng tôi có những kết luận sau:

1. Một số đặc điểm lâm sàng ở các BN nghiên cứu

Trong các ca bệnh tuổi lớn nhất là 82 tuổi, tuổi nhỏ nhất là 23 tuổi.

Tuổi trung bình là 60,42.

Lứa tuổi mắc bệnh cao nhất là 60-70 tuổi chiếm tới 29,23%.

Tỷ lệ mắc ở nam giới chiếm 53,31% và nữ chiếm 47,69 %, tỷ lệ nam/

nữ = 1,12:1.

Vị trí hạch hay gặp nhất là hạch cổ chiếm tới 32,31%, tiếp đến là hạch

ổ bụng 26,15%, hạch nách chiếm 21,05%. U phát hiện ở các vị trí khác

chiếm 24,62%.

5.2. Đặc điểm MBH ở các BN nghiên cứu

55/65 trường hợp DLBCL được xếp vào biến thể nguyên tâm bào chiếm 84,6%.

8/65 trường hợp DLBCL là biến thể nguyên bào miễn dịch chiếm 12,3%.

5.3. Đặc điểm HMMD ở các BN nghiên cứu

Dưới typ DLBCL – GCB chiếm 21,62%, dưới typ DLBCL – nGCB

chiếm tỷ lệ cao là 75,38%.

DLBCL – GCB và DLBCL - nGCB có tỷ lệ mắc ở nam giới và nữ giới

là tương đương nhau lần lượt là 56,25% và 43,75% với DLBCL – GCB,

51,02% và 48,98% với DLBCL – nGCB.

DLBCL – GCB được phát hiện nhiều nhất ở hạch ổ bụng (37,5%), sau

đó là hạch vùng mặt cổ (18,75%). DLBCL – nGCB được phát hiện ở nhiều

vị trí, nhiều nhất là hạch vùng mặt cổ (36,73%) và hạch ổ bụng (22,45%).

Đặc điểm các dấu ấn HMMD ở các BN nghiên cứu

CD20 dương tính ở tất cả trường hợp DLBCL – GCB và DLBCL – nGCB.

CD10 dương tính trong 81,25% trường hợp giúp khẳng định chẩn đoán,

âm tính trong 18,75% trường hợp được chẩn đoán DLBCL – GCB.

Bcl-6 dương tính trong 87,5% trường hợp DLBCL – GCB trong đó

MUM-1 âm tính 62,5% có giá trị chẩn đoán.

87,5% trường hợp DLBCL – GCB có tỷ lệ Ki-67 dương tính >80%.

Bcl-6 âm tính trong 61,22% trường hợp giúp khẳng định chẩn đoán,

dương tính trong 38,78% trường hợp được chẩn đoán DLBCL – nGCB.

MUM-1 dương tính 83,67% và Bcl-6 dương tính 38,78% có giá trị chẩn

đoán DLBCL – nGCB.

79,59% trường hợp DLBCL – nGCB có tỷ lệ Ki-67 dương tính >80%.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

[1] Chihara D, Nastoupil L.J,Williams J.N, "New insights into the

epidemiology of non-Hodgkin lympoma and implications for therapy," pp.

531-544, 2015.

[2] Nguyễn Phi Hùng, "Nghiên cứu mô bệnh học, hóa mô miễn dịch u lymphô

không Hodgkin tại hạch, Luận án Tiến sĩ Y học, Trường Đại học Y Hà

Nội," 2006.

[3] Kearney L., "The impact of the new fish technologies on the cytogenetics of

haematological malignancies," British Journal of Haematology, pp. 648-

658, 2001.

[4] Roland A. Ventura, Jose I. Martin-Subero, "FISH Analysis for the

Detection of Lymphoma-Associated Chromosomal Abnormalities in

Routine Paraffin-Embedded Tissue," Journal of Molecular Diagnostic, pp.

141-151, 2006.

[5] Fisher, "The epidemiology of non-Hodgkin’s lymphoma," Oncogene, p.

6524–6534, 2004.

[6] Rao Satish, "Role of immunohistochemistry in lymphoma," Indian Journal

Of Medical and Pediatric Oncology, pp. 145-147, 2010.

[7] Morse EE, Yamase HT, Greenberg BR, "The role of flow cytometry in the

diagnosis of lymphoma: a critical analysis," Annals of clinical and

laboratory science, pp. 6-11, 1994.

[8] Cindy M. Chang, Jane C. Schroeder, Wen-Yi Huang, "Non-Hodgkin

Lymphoma (NHL) subtypes defined by common translocations: utility of

fluorescence in situ hybridization (FISH) in a case-control study," Leukemia

research, pp. 190-195, 2010.

[9] Roland A. Ventura, Jose I. Martin-Subero, "FISH Analysis for the

Detection of LymphomaAssociated Chromosomal Abnormalities in

Routine," the Journal of Molecular Diagnostic, pp. 141-151, 2006.

[10] Grossman S., Porth C., "Concepts of altered health states," pp. 692-698.

[11] Bassig B.A, Rothman N., "Current Understanding of Lifestyle and

Environmental Factors and Risk of Non-Hodgkin Lymphoma: An

Epidemiological Update," Journal of cancer epidemyology, pp. 1-27, 2012.

[12] Đỗ Huyền Nga, "Nghiên cứu các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, mô

bệnh học và điều trị u lympho ác tính không Hodgkin tại bệnh viện K, Luận

văn tốt nghiệp bác sĩ nội trú bệnh viện, Trường Đại Học Y Hà Nội," 2005.

[13] Nguyễn Bá Đức, "Nghiên cứu chẩn đoán và điều trị u lympho ác tính không

Hodgkin tại bệnh viện K Hà Nội từ năm 1982 đến 1993, Luận án Phó tiến sĩ

khoa học y dược, Đại học Hà Nội".

[14] C. Bödör, "Catalog of genetic progression of human cancers: non-Hodgkin

lymphoma," Cancer Metastasis Revies.

[15] Friedberg W Jonathan, "Diffuse Large B-Cell Lymphoma,"

Hematology/Oncology Clinics of North America, pp. 941 - 952, 2008.

[16] Nguyễn Văn Hiếu, Ung thư học, 2015.

[17] Y. Zhang, "Risk Factors of Non-Hodgkin Lymphoma," Expert Opinion on

Medical Diagnostics, vol. 5, no. 6, pp. 539-550, 2011.

[18] VanLier S, Banks P, Frizzera G, "Use of the Working Formulation for non-

Hodgkin's Lymphoma in Epidemiologic Studies: Agreement Between

Reported Diagnoses and a Panel of Experienced Pathologists," Journal of

the National Cancer Institute, pp. 1137-1144, 1987.

[19] Pileri S.A, "Revised European-American Lymphoma Classification,"

Current opinion in oncology, pp. 401-407, 1995.

[20] Steven H. Swerdlow, Elias Campo, Stefano A. Pileri, Nancy Lee Harris,

"The 2016 revision of the World Health Organization classification of

lymphoid neoplasms," Blood, vol. 127, pp. 2375-2390, 2016.

[21] Young R.M, "B-cell receptor signaling in diffuse large B-cell lymphoma,"

in Semin Hematol, 2015, pp. 77-85.

[22] Roschewski M, Staudt LM, Wilson W, "Diffuse large B-cell lymphoma-

treatment approaches in the molecular era," Nature review: Clininal

Oncology, pp. 12-23, 2014.

[23] Denize Azambuja, "Immunoblastic morphology in diffuse large B-cell

lymphoma isassociated with a nongerminal center immunophenotypic

profile," Leukemia & Lymphoma, pp. 892-896, 2007.

[24] "Predictive model for aggressive non-Hodgkin's lymphoma. The

International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project.," The

New England journal of medicine, pp. 987-994, 1993.

[25] Kramer M.H, Hermans J.,Wijburg E., "Clinical relevance of BCL2, BCL6,

and MYC rearrangements in diffuse large B-cell lymphoma," Blood, pp.

3152-3162, 1998.

[26] L. de Leval, Harris N.L, "Variability in immunophenotype in diffuse

large B-cell lymphoma and its clinical relevance," Histopathology, pp.

509-528, 2003.

[27] Alizadeh A.A, Eisen M.B, "Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma

identified by gene expression profiling.," Nature, pp. 503-511, 2000.

[28] George Wright, Bruce Tan, Andreas Rosenwald, "A gene expression-based

method to diagnose clinically distinct subgroups of diffuse large B cell

lymphoma," Proceedings of the National Academy of Sciences of the

United States of America, pp. 9991-9996, 2003.

[29] Margaret A Shipp, Ken N Ross, Pablo Tamayo, "Diffuse Large B-cell

Lymphoma Outcome Prediction by Gene-Expression Profiling and

Supervised Machine Learning," Nature medicine, pp. 68-74, 2002.

[30] Hans C. P., Weisenburger D. D., Greiner T. C, "Confirmation of the molecular

classification of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry

using a tissue microarray.," Blood, pp. 275-282, 2004.

[31] Luís Colomo, Armando López-Guillermo, María Perales, "Clinical impact

of the differentiation profile assessed by immunophenotyping in patients

with diffuse large B-cell lymphoma," Blood, pp. 78-84, 2003.

[32] M. Berglund, "Evaluation of Immunophenotype in Diffuse Large B-cell Lymphoma

and Its Impact on Prognosis," Modern pathology, pp. 1113-1120, 2005.

[33] Chang C., McClintock S., Cleveland R. P, "Immunohistochemical

expression patterns of germinal center and activation B-cell markers

correlate with prognosis in diffuse large B-cell lymphoma," The American

journal of surgical pathology, pp. 464-470, 2004.

[34] Berglund Mattias, "Subgrouping and Outcome Prediction of Diffuse Large

B-cell Lymphoma by Immunohistochemistry," Journal of the United State

and Canadian Academy of Pathology, pp. 654-659, 2005.

[35] K Ohshima, C Kawasaki, H Muta, "CD10 and Bcl10 Expression in Diffuse

Large B-cell Lymphoma: CD10 Is a Marker of Improved Prognosis,"

Histopathology, pp. 156-162, 2001.

[36] Aashka Sethi, Ankita Tandon, Harshi Mishra, "Diffuse large B-cell

lymphoma: An immunohistochemical approach to diagnosis," Journal of

Oral and Maxillofacial Pathology, pp. 284-288, 2019.

[37] Vũ Đức Bình, "Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của u lymphô

không Hodgkin và kết quả điều trị u lymphô không Hodgkin tế bào B bằng

phác đồ có Rituximab," 2016.

[38] Cerhan JR, Kricker A, Paltiel O, "Medical History, Lifestyle, Family

History, and Occupational Risk Factors for Diffuse Large B-Cell

Lymphoma: The InterLymph Non-Hodgkin Lymphoma Subtypes Project,"

Journal of the National Cancer Institute, pp. 15-25, 2014.

[39] Shenoy PJ, Malik N, Nooka A, "Racial differences in the presentation and

outcomes of diffuse large B-cell lymphoma in the United States," Cancer,

pp. 2530-2540, 2010.

[40] Đỗ Anh Tú, "Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và điều trị u lympho ác tính

không Hodgkin thế lan tỏa tế bào B lớn," 2012.

[41] Nguyễn Văn Mão, Nguyễn Sỹ Hoàn, Phan Thị Minh Phương, Ngô Văn

Trung, "Nghiên cứu sự biểu lộ một số dấu ấn miễn dịch và mối liên quan

dòng tế bào với mô bệnh học u lymphô ác tính không Hodgkin," Tạp chí Y

Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế, 2016.

[42] Morton LM, Wang SS, Devesa SS, "Lymphoma incidence patterns by

WHO subtype in the United States," Blood, pp. 265-276, 2006.

[43] Yuankai Shi, Ying Han, Jianliang Yang, "Clinical features and outcomes of

diffuse large B-cell lymphoma based on nodal or extranodal primary sites

of origin: Analysis of 1,085 WHO classified cases in a single institution in

China," Chinese journal of cancer research, pp. 152-161, 2019.

[44] Nancy Y Asaad, Moshira M Abdel Wahed, Asmaa G Abdou,, "Prognostic

impact of immunohistochemical stratification of diffuse large B-cell

lymphoma into germinal and nongerminal subtypes," Menoufia Medical

Jounal, pp. 961-970, 2016.

[45] Marian Girgis, Joyce Philip, MD, Zora Cvetkovski Injic, "Outcome of Non-

Germinal Center/Activated B-Cell Type Diffuse Large B-Cell Lymphoma

Determined By Immunohistochemistry in a Single Institution over 7

Years," Blood, 2017.

[46] Yun-Long Tang, "BCL2/Ki-67 index predict survival in germinal center B-

cell-like diffuse large B-cell lymphoma," Oncology letters of Spandidos

Publication, pp. 3767-3773, 2017.

Khóa luận tốt nghiệp ngành Dược học: Phân loại mô bệnh học u lymphô không Hodgkin lan tỏa tế bào B lớn theo Tổ chức y tế thế giới năm 2016

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC

PHÂN LOẠI MÔ BỆNH HỌC U LYMPHÔ KHÔNG HODGKIN

LAN TỎA TẾ BÀO B LỚN THEO TỔ CHỨC Y TẾ THẾ GIỚI NĂM 2016

LỜI CẢM ƠN

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

MỤC LỤC

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

DANH MỤC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ

Chương 1

TỔNG QUAN

Chương 2

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Chương 3

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Chương 4

BÀN LUẬN

KẾT LUẬN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Có thể bạn quan tâm

Tài liêu mới

AI tóm tắt

Giới thiệu tài liệu

Đối tượng sử dụng

Từ khoá chính

Nội dung tóm tắt

Giới thiệu

Về chúng tôi

Việc làm

Quảng cáo

Liên hệ

Chính sách

Thoả thuận sử dụng

Chính sách bảo mật

Chính sách hoàn tiền

DMCA

Hỗ trợ

Hướng dẫn sử dụng

Đăng ký tài khoản VIP

093 303 0098

support@tailieu.vn

Phương thức thanh toán

Theo dõi chúng tôi

Facebook

Youtube

TikTok