Đề tài: Nghiên cứu bào chế viên nén Diclofenac tác dụng kéo dài từ cốt tá dược Hydroxy propyl methuyl cellulse

Bé quèc phßng Häc viÖn qu©n y

NguyÔn träng ®iÖp

nGHI£N CøU bµo CHÕ VI£N NÐN diclofenac T¸C DôNG KÐO DµI Tõ CèT T¸ DîC hydroxy propyl methyl cellulse

(KHãA LUËN TèT NGHIÖP D¦îc sÜ ®¹i häc KHãA 1999 - 2005)

C¸n bé híng dÉn

Th.S: NguyÔn ThÞ V©n Khanh

D.S :Vò B×nh D¬ng

®Æt vÊn ®Ò

Chóng t«i tiÕn hµnh : “Nghiªn cøu bµo chÕ viªn nÐn Diclofenac t¸c dông kÐo dµi tõ cèt t¸ dîc Hydroxy Propyl Methyl Cellulose”.

Víi môc tiªu sau:

1 Bào chÕ vµ kh¶o s¸t ¶nh hëng cña mét sè t¸ dîc tíi kh¶ n¨ng gi¶i phãng dîc chÊt tõ viªn nÐn Diclofenac t¸c dông kÐo dµi.

2. §¸nh gi¸ mét sè chØ tiªu chÊt lîng cña viªn nÐn Diclofenac t¸c dông kÐo dµi bµo chÕ ra.

PhÇn 1.

Tæng quan tµi liÖu

1.1.Viªn nÐn t¸c dông kÐo dµi dïng qua ®êng tiªu hãa. Kh¸i niÖm.

Thuèc TDKD lµ nh÷ng chÕ phÈm cã kh¶ n¨ng kÐo dµi qu¸ tr×nh gi¶i phãng vµ hÊp thu dîc chÊt tõ d¹ng thuèc nh»m duy tr× nång ®é dîc chÊt trong m¸u trong ph¹m vi ®iÒu trÞ mét kho¶ng thêi gian dµi.

¦u ®iÓm:

- Duy tr× ®îc nång ®é dîc chÊt trong m¸u trong ph¹m vi ®iÒu trÞ mét thêi gian dµi - N©ng cao SKD cña thuèc, n©ng cao hiÖu qu¶ ®iÒu trÞ. - Gi¶m sè lÇn dïng thuèc cho ngêi bÖnh, gi¶m c¸c t¸c dông phô. - Gi¶m kÝch øng niªm m¹c d¹ dµy – ruét.

Nhîc ®iÓm:

- §ßi hái kü thuËt cao vµ trang thiÕt bÞ kü thuËt phøc t¹p. - Cã Ýt dîc chÊt bµo chÕ ®îc díi d¹ng thuèc TDKD.

C¸c lo¹i hÖ cèt ®iÒu chÕ viªn nÐn TDKD dïng qua ®êng tiªu ho¸ .

- HÖ cèt tr¬ khuÕch t¸n. - HÖ cèt th©n níc vµ cèt s¬ níc ¨n mßn

M« h×nh gi¶i phãng dîc chÊt tõ d¹ng thuèc kÐo dµi

- M« h×nh ®éng häc bËc 0. - M« h×nh Higuchi.

1.2. Diclofenac. T¸c dông dîc lý.

Diclofenac lµ thuèc chèng viªm kh«ng steroid. Thuèc cã t¸c dông chèng viªm, gi¶m ®au vµ h¹ sèt m¹nh, do nã øc chÕ m¹nh ho¹t tÝnh cña cyclogenase.

ChØ ®Þnh:

-§iÒu trÞ viªm khíp m¹n, tho¸i hãa khíp m·n tÝnh. -Viªm ®a khíp dang thÊp. §au cÊp vµ m¹n tÝnh.

PhÇn 2. Ph¬ng ph¸p nghiªn cøu

Bµo chÕ viªn nÐn

ThiÕt kÕ CT ban ®Çu

§¸nh gÝa kh¶ n¨ng gi¶i phãng dîc chÊt

Lùa chän, thiÕt kÕ c«ng thøc

§¸nh gi¸ c¸c chØ tiªu chÊt lîng viªn nÐn

C«ng thøc ®a lùa chän

2.1. Ph¬ng ph¸p bµo chÕ viªn nÐn Diclofenac TDKD .

Ph¬ng ph¸p t¹o h¹t ít

T¸ dîc

Dîc chÊt

Trén bét kÐp

Khèi bét kÐp

- S¸t h¹t qua r©y 0.8mm.

T¹o h¹t Èm

-SÊy ë 500c- 600c,30-45 phót.

H¹t Èm

SÊy h¹t

- §êng kÝnh viªn 10mm.

H¹t kh«

- lùc nÐn 6-7kg.

Trén t¸ dîc tr¬n

- Mçi mÎ bµo chÕ 200 viªn.

H¹t kh« + t¸ d- îc tr¬n

DËp viªn

Viªn nÐn

2.2. Ph¬ng ph¸p ®¸nh gi¸ kh¶ n¨ng gi¶i phãng dîc chÊt cña viªn nÐn Diclofenanc TDKD.

a. Ph¬ng ph¸p x©y dùng ®êng chuÈn

- Ghi phæ hÊp thô tö ngo¹i - Pha Diclofenac chuẩn trong m«i trêng ®Öm (pH=6.8) ở c¸c nồng độ:8mcg,12mcg,16mcg,20mcg , 24mcg sau đã đo quang ở bước sãng 276nm. MÉu tr¾ng lµ dung dÞch ®Öm (pH=6.8).

b. Ph¬ng ph¸p ®o tèc ®é hoµ tan (USP 26):

TiÕn hµnh trªn m¸y thö ®é hoµ tan c¸nh khuÊy 6 cèc: Tèc ®é quay 50 vßng/phót; NhiÖt ®é: 370 C ± 0,50C; M«i trêng hoµ tan:

+M«i trêng acid (pH=1) trong 2 giê ®Çu.

+M«i trêng ®Öm (pH=6.8) trong 8 giê tiÕp theo.

Sau mçi giê lÊy 5ml mÉu ra ®o,dùa vµo ®êng chuÈn tÝnh ra phÇn tr¨m Diclofenac gi¶i phãng theo thêi gian.

2.3.Ph¬ng ph¸p kh¶o s¸t lùa chän c«ng thøc bµo chÕ.

a. Kh¶o s¸t ¶nh hëng cña hÖ t¸ dîc HPMC víi Avicel, NaCMC, Eudragit tíi kh¶ n¨ng gi¶i phãng dîc chÊt.

B¶ng 1 – Thµnh phÇn t¸ dîc kh¶o s¸t

Avicel (mg) NaCMC

(mg)

CT Diclofenac Natri (mg)

HPMC (mg)

Eudragit (mg)

1

100

150

2

100

150

3

150

100

C¨n cø lùa chän c«ng thøc t¸ dîc:

+M« h×nh ®éng häc bËc 0, m« h×nh Higuchi.

+So s¸nh víi viªn mÉu.

b. Kh¶o s¸t ¶nh hëng cña nång ®é t¸ dîc dÝnh PVP tíi kh¶ n¨ng gi¶i phãng dîc chÊt

Sau khi ®· lùa chän ®îc c«ng thøc tõ c¸c kh¶o s¸t trªn, tiÕn hµnh bµo chÕ vµ kh¶o s¸t ¶nh hëng cña PVP ë c¸c nång ®é kh¸c nhau lµ: 5%; 10%; 15%.

2.4. Ph¬ng ph¸p ®¸nh gi¸ mét sè chØ tiªu chÊt lîng cña viªn nÐn TDKD.

Víi c«ng thøc ®· ®îc lùa chän, tiÕn hµnh bµo chÕ 3 mÎ, mçi mÎ 1000 viªn. §¸nh gi¸ c¸c CTCL cña viªn nÐn víi c¸c néi dung

- H×nh thøc viªn (C¶m quan) - §Þnh tÝnh; §Þnh lîng; §é ®ång ®Òu khèi lîng; Lùc g©y vì viªn (Theo D§VN III ). - §o tèc ®é hµo tan (Theo USP 26 )

2.5.Ph¬ng ph¸p ph©n tÝch kÕt qu¶ nghiªn cøu.

Sö dông phÇn mÒn Microsort Exel ®Ó tÝnh to¸n vµ sö lý sè liÖu.

PhÇn 3. KÕt qu¶ nghiªn cøu

3.1. KÕt qu¶ x©y dùng ®êng chuÈn vµ ®¸nh gi¸ kh¶ n¨ng gi¶i phãng dîc chÊt cña viªn mÉu. a. KÕt qu¶ x©y dùng ®êng chuÈn - KÕt qu¶ ghi phæ tö ngo¹i.

2.0

Abs

1.5

1.0

276.5

0.5

273.4

0.5

0.0

200.0 225.0 250.0 275.0 300.0 325.0 350.0 375.0 400.0 425.0 450.0 475.0 500.0

QUANG PHO

200.0 225.0 250.0 275.0 300.0 325.0 350.0 375.0 400.0 425.0 450.0 475.0 500.0

DaoVanDon

H×nh 1

H×nh 2

H×nh 1, 2 .Phæ tö ngo¹i cña Diclofenac ë m«i trêng acid pH=1 vµ ®Öm pH=6.8

- M«i trêng acid (pH=1) cã ®Ønh hÊp thô cùc ë bíc sãng 273nm.

- M«i trêng ®Öm (pH=6.8) cã ®Ønh hÊp thô cùc ®¹i ë bíc sãng 276nm.

- KÕt qu¶ x©y dùng ®êng chuÈn

B¶ng 2. Sù t¬ng quan gi÷a nång ®é vµ mËt ®é quang cña Diclofenac.

STT

Nång ®é (mcg/ml)

MËt ®é quang

y=0.03325 x = 0.006294

0.8

0,2776

r = 0.9991

0,4039

0.6

0,5336

0.4

0,6715

0.2

0,8045

H×nh 3. §å thÞ biÓu thÞ mèi t¬ng quan gi÷a n«ng ®é vµ mËt ®é quang

NhËn xÐt: Trong m«i trêng hoµ tan mËt ®é quang tuyÕn tÝnh víi nång

®é Diclofenac ë bíc sãng 276nm. §êng chuÈn ®îc sö dông ®Ó tÝnh % Diclofenac gi¶i phãng ra.

b. KÕt qña kh¶o s¸t qóa tr×nh gi¶i phãng dîc chÊt cña viªn mÉu. Viªn ®èi chiÕu: Dicloran SR 100mg-Lekar Pharma-Ên §é.

B¶ng 3. % Diclofenac gi¶i phãng cña viªn mÉu theo thêi gian

Thêi gian (giê)

% Diclofenac

1,84 ±081

3.57 ±0.97

21.08 ±1.03

34.83 ±1.16

47.15 ±2.09

58.45 ±1.85

69.61 ±2.91

83.60 ±2.75

95.12 ±1.61

99.8 ±1.08

100

% Di clo fe na c gi¶ i ph ãn g 1

g n ã h p i ¶ i g c a n e f o l c i D %

0.5

7 10 Thêi gian (giê) t

1 4 b

4.a

1.5 2.5 Thêi gian (giê) t1/2 H×nh 4a,4b. §å thÞ % Diclofenac gi¶i phãng cña viªn mÉu theo thêi gian

NhËn xÐt: Trong m«i trêng ®Öm(pH=6.8) qu¸ tr×nh gi¶i phãng Diclofenac cña viªn mÉu kh¸ ®Òu ®Æn vµ tuyÕn tÝnh theo m« h×nh ®éng häc bËc 0 vµ m« h×nh Higuchi.

3.2. KÕt qu¶ kh¶o s¸t lùa chän c«ng thøc. 3.2.1. Kh¶o s¸t ¶nh hëng cña tû lÖ HPMC víi Avicel, NaCMC, Eudragid ®Õn qu¸ tr×nh gi¶i phãng dîc chÊt.

B¶ng 4. PhÇn tr¨m Diclofemac gi¶i phãng tõ c¸c cèt t¸ dîc kh¸c nhau theo thêi gian.

Thêi gian

PhÇn tr¨m Dilofenac gi¶i phãng (n=6)

CT1 CT3 t t1/2 CT2 Viªn MÉu

1.12±0.89 1.23±1.02 1 1 1.12±1.51 1.65±0.81

2.33±1.19 2.45±1.30 2 1.411 2.25±1.23 3.57±0.97

10.36±1.33 8.04±1.49 3 1.732 5.26±1.17 21.08±1.03

16.02±1.45 11.06±2.32 4 2 7.89±1.85 34.83±1.16

21.52±2.13 16.11±2.34 5 2.236 11.24±1.93 47.15±2.09

31.27±1.69 24.36±1.61 6 2.449 17.16±1.74 58.45±1.85

36.13±2.01 32.08±1.43 7 2.646 21.95±2.01 69.61±2.91

42.59±1.75 36.23±2.23 8 2.828 26.18±2.53 83.06±2.75

49.74±2.13 39.56±1.93 9 3 28.53±1.96 95.12±1.61

53.27±2.41 45.35±1.62 10 3.162 32.25±1.42 99.80±1.08

r/t1/2

0.995 0.988 0.992 0.998

0.995 0.995 r/t 0.995 0.995

100 100

100

10 0

80 80

CT1

8 0

CT2

60 60

CT1 CT1 CT2 CT2 CT3 CT3 Viªn MÉu Viªn MÉu

CT3

CT1 CT2 CT3 Viªn MÉu

6 0

Viªn MÉu

40 40

4 0

20 20

2 0

0 0

g n ã h p i ¶ i g c a n e f o l c i D %

0 0

6 6

1 1

2 2

3 3

4 4

5 5

7 7

8 8

9 9

10 10

g n ã h p i ¶ i g c a n e f o l c i D %

0.5

1.5

2.5

Thêi gian t (giê)

5.a

5.b

Thêi gian t1/2(giê)

H×nh 5a,5b: §å thÞ % Diclofenac gi¶i phãng theo thêi gian.

NhËn xÐt:

- CT1, CT2,CT3 ®Òu cã qu¸ tr×nh gi¶i phãng dîc chÊt rÊt chËm, sau 10 giê gi¶i phãng díi 50% dîc chÊt. Do: tû lÖ HPMC cao (50%) vµ tû lÖ t¸ dîc phèi hîp thÊp (16.7%), cèt tr¬ng në t¹o thµnh líp gel dµy lµm chËm qu¸ tr×nh hµo tan, khuyÕch t¸n dîc chÊt . - CT3 cã qu¸ tr×nh gi¶i phãng dîc chÊt chËm nhÊt vµ rÊt khã s¸t h¹t nªn lo¹i bá.

- Lùa chän CT1, CT2 ®Ó tiÕp tôc kh¶o s¶t víi tû lÖ HPMC thËp h¬n vµ ®ång thêi t¨ng tû lÖ Avicel, NaCMC trong cèt.

3.2.2. Kh¶o s¸t ¶nh hëng cña tû lÖ HPMC víi Avicel vµ NaCMC tíi kh¶ n¨ng gi¶i phãng dîc chÊt .

Híng kh¶o s¶t :

- Gi¶m tû lÖ HPMC tõ 50% xuèng 40%. - T¨ng tû lÖ Avicel, NaCMC tõ 16.7% lªn 26.7%.

Bảng 5. Thành phÇn c«ng thøc cèt t¸ dîc HPMC víi Avicel vµ NaCMC.

Diclofenac (mg)

HPMC (mg)

Avicel (mg)

NaCMC (mg)

4

100

120

5

100

120

100

Bảng 6. PhÇn tr¨m Diclofenac gi¶i phãng tõ c¸c cèt t¸ dîc HPMC víi Avicel vµ NaCMC

CT4 CT5 Viªn MÉu

Thêi gian(Giê ) PhÇn tr¨m Diclofenac gi¶i phãng (n=6 )

t t1/2 CT4 CT5 Viªn MÉu

g n ã h p i ¶ i g c a n e f o l c i D %

1 1 1.25±0.43 1.41±0.37 1.65±0.81

9 10

2 1.414 2.33±0.65 2.85±0.48 3.57±0.97

Thêi gian t (giê)

6.a

3 1.732 11.52±1.15 8.95±1.02 21.08±1.03

100

4 2 17.59±1.89 14.86±2.03 34.83±1.16

5 2.236 23.32±1.32 20.15±1.79 47.15±2.09

CT4 CT5 Viªn MÉu

6 2.449 35.02±2.18 31.26±1.25 58.45±1.85

7 2.646 42.15±2.33 39.08±2.19 69.61±2.91

8 2.828 50.41±2.41 46.23±2.05 83.06±2.75

g n ã h p i ¶ i g c a n e f o l c i D %

9 3 57.16±1.78 48.56±2.46 95.12±1.61

0.5

1.5

2.5

10 3.162 63.01±2.52 51.02±2.35 99.80±1.08

Thêi gian t (giê)

6.b

r/t1/2 0.993 0.989 0.998

H×nh 6a,6b: §å thÞ % Diclofenac gi¶i phãng tõ c¸c cèt t¸ dîc HPMC víi Avicel vµ NaCMC theo thêi gian

r/t 0.995 0.985 0.995

3.2.3. Kh¶o s¸t ¶nh cña tû lÖ gi÷a HPMC víi Avicel vµ Lactose trong hÖ cèt tíi kh¶ n¨ng gi¶i phãng dîc chÊt.

Híng kh¶o s¸t:

- Gi÷ nguyªn tû lÖ Avicel ( 26.7% )

- Gi¶m tû lÖ HPMC tõ 40% xuèng33.3% vµ 26.7%.

- Thªm Lactose víi tû lÖ 6.7% vµ 13.3% ®Ó t¹o thªm kªnh khuyÕch t¸n.

Bảng 7. Thành phÇn c«ng thøc cèt t¸ víi tû lÖ t¸ dîc HPMC vµ lactose kh¸c nhau.

CT

Diclofenac (mg)

HPMC (mg)

Avicel (mg)

Lactose (mg)

4

100

120

6

100

7

100

CT4

B¶ng.8 Thêi gian

CT6

PhÇn tr¨m Diclofenac gi¶i phãng (n=6 )

CT7

Viªn MÉu

CT6 CT7 Viªn MÉu t t1/2 CT4

1 1 1.19 ±0.39 1.25 ±0.43 1.41 ±0.35 1.65 ±0.81

2 1.414 2.35 ±0.42 2.33 ±0.65 2.87±0.6 5 3.57 ±0.97

v g n ã h p i ¶ i g c a n e f o l c i D %

3 1.732 12.43 ±1.02 11.52 ±1.15 17.93 ±1.26 21.08 ±1.03

Thêi gian (giê) t

7.a

4 2 22.87 ±1.56 17.59 ±1.89 32.21 ±1.95 34.83 ±1.16

100

5 2.236 34.17 ±1.87 23.32 ±1.32 68.26 ±2.32 47.15 ±2.09

CT4 CT6 CT7 Viªn MÉu

6 2.449 49.12 ±2.01 89.52 ±2.56 35.02 ±2.18 58.45 ±1.85

7 2.646 58.45 ±1.69 42.15 ±2.33 92.12 ±2.43 69.61 ±2.91

v g n ã h p i ¶ i g c a n e f o l c i D %

8 2.828 71.39 ±2.35 50.41 ±1.41 94.03 ±2.35 83.06 ±2.75

0.5

1.5

2.5

Thêi gian(giê) t1/2

7.b

9 3 84.32 ±1.82 57.16 ±1.78 96.41 ±1.49 95.12 ±1.61

10 3.162 89.12 ±1.31 63.0 1±2.52 99.57 ±1.22 99.80 ±1.08

H×nh7a;7b. §å thÞ phÇn tr¨m Diclofenac

0.992 r/t1/2 0.993 0.924 0.998

gi¶i phãng tõ c¸c cèt t¸ dîc kh¸c nhau.

0.996 r/t 0.995 0.940 0.995

3.2.4. Kh¶o s¸t ¶nh hëng cña tû lÖ Avicel vµ Lactose trong hÖ cèt tíi kh¶ n¨ng gi¶i phãng Diclofenac.

Híng kh¶o s¸t: - Gi÷ nguyªn tû lÖ HPMC(33.3%).

- Gi¶m dÇn tû lÖ Avicel tõ 26.7% xuèng 13.3%.

- T¨ng dÇn tû lÖ Lactose tõ 6.7% lªn 20%

Bảng 9. C«ng thøc c¸c cèt t¸ dîc víi tû lÖ Avicel vµ Lactose kh¸c nhau.

Diclofenac (mg)

HPMC (mg)

Avicel (mg)

Lactose (mg)

8

100

9

100

10

100

11

100

6

100

80

20

B¶ng.10 Ph©n tr¨m Diclofenac gi¶i phong tõ cèt t¸ dîc cã tû lÖ kh¸c nhau.

PhÇn tr¨m Diclofenac gi¶i phãng (n=6 )

Thêi gian

CT11

t1/2

CT6

CT8

CT9

CT10

Viªn mÉu

1.19 ±0.39

1.73 ±0.62

1.57 ±0.45

1.75 ±0.49

1.414

2.35 ±0.42

3.57 ±0.33

3.32 ±0.42

3.42 ±0.71

2.19 ±0.51 1.65 ±0.81

1.732

12.43 ±1.02

17.71 ±0.47

19.12 ±0.58

17.50 ±1.14

3.34 ±0.58 3.57 ±0.97

22.87 ±1.56

33.11 ±1.52

34.58 ±2.34

30.83 ±1.32

17.93 ±1.06 21.08 ±1.03

2.236

34.17 ±1.87

54.82 ±2.02

49.08 ±1.87

43.55 ±2.11

29.75 ±1.47 34.83 ±1.16

2.449

49.12 ±2.01

60.92 ±1.52

43.35 ±1.84 47.15 ±2.09

2.646

58.45 ±1.69

87.33 ±1.72

86.61 ±2.54

56.48 ±2.31 79.83 ±1.96 72.51 ±2.89 58.45 ±1.85

2.828

82.26 ±2.08 69.45 ±2.18 69.61 ±2.91

71.39 ±2.35

96.21 ±1.83

97.89 ±2.16

89.29 ±2.31

84.32 ±1.82

100.2 ±0.87

101.2 ±1.25

97.63 ±1.03

84.16 ±1.59 83.06 ±2.75

3.162

89.12 ±1.31

101.1 ±0.41

101.5 ±0.87

99.32 ±0.68

96.32 ±2.34 95.12 ±1.61

r/t1/2

0.996

0.980

0.990

0.985

99.7 ±1.32 99.80 ±1.08

r/t

0.992

0.987

0.993

0.989

0.995 0.998

0.996 0.995

100

CT6 CT8

CT9 CT10 CT11

Viªn mÉu

CT6 CT8 CT9 CT10 CT11 Viªn mÉu

g n ã h p i ¶ i g c a n e f o l c i D %

0.5

1.5

2.5

2 3

7 8

9 10

Thêi gian(giê) t

4 8.a

1 8.b

Thêi gian(giê) t1/2 H×nh 8a,8b. §å thÞ % Diclofenac gi¶i phãng tõ viªn mÉu vµ cèt t¸ dîc kh¸c theo thêi gian.

NhËn xÐt: -Gi¶m tû lÖ Avicel vµ t¨ng tû lÖ Lactose trong viªn sÏ lµm t¨ng tèc ®é gi¶i phãng dîc chÊt ë tÊt c¶ c¸c thêi ®iÓm. Tû lÖ lactose cµng cao sÏ kh«ng kiÓm so¸t ®îc tèc ®é gi¶i phãng dîc chÊt ë nh÷ng giê sau.

- CT11 cã qu¸ tr×nh gi¶i phãng dîc chÊt tèt nhÊt,%dîc chÊt gi¶i phãng ë c¸c thêi ®iÓm t¬ng ®¬ng viªn mÉu. Qu¸ tr×nh gi¶i phãng dîc chÊt tuyÕn tÝnh theo m« h×nh ®éng häc bËc 0 vµ m« h×nh Higuchi.

So s¸nh qu¸ tr×nh gi¶i phãng Diclofenac gi÷a CT11víi viªn mÉu B¶ng 11: KÕt qu¶ so s¸nh qu¸ tr×nh gi¶i phãng Diclofenac ë CT11 víi viªn mÉu .

PhÇn tr¨m Diclofenac gi¶i phãng (n=6 )

Thêi gian (giê)

Møc ®é tin cËy (P)

XTB-CT11 2.19±0.51

XTB-Viªn mÉu 1.65±0.81

1 > 0.05

2 3.34±0.58 3.57±0.97 > 0.05

3 17.93±1.06 21.08±1.03 < 0.001

4 29.75±1.47 34.83±1.16 < 0.001

5 43.35±1.84 47.15±2.09 < 0.05

6 56.48±2.31 58.45±1.85 > 0.05

7 69.45±2.18 69.61±2.91 > 0.05

8 84.16±1.59 83.06±2.75 > 0.05

9 96.32±2.34 95.12±1.61 > 0.05

NhËn xÐt: - ë giê thø 3, 4, 5 CT11 cã qu¸ tr×nh gi¶i phãng dîc chÊt chËm h¬n viªn mÉu,sù kh¸c biÖt nµy cã ý nghÜa thèng kª víi P < 0.001 vµ P < 0.05. - ë giê thø 1, 2, 6 , 7 , 8 , 9, 10 CT11 cã qu¸ tr×nh gi¶i phãng dîc chÊt t- ¬ng ®¬ng víi viªn mÉu, sù kh¸c biÖt nµy kh«ng cã ý nghÜa thèng kª víi P > 0.05. Do vËy CT11 ®îc lùa chän ®Î bµo chÕ viªn nÐn TDKD.

10 99.7±1.32 99.80±1.08 > 0.05

3.2.5. KÕt qu¶ kh¶o s¸t ¶nh hëng cña nång ®é t¸ dîc dÝnh ®Õn qu¸ tr×nh gi¶i phãng Diclofenac tõ viªn nÐn.

B¶ng 12. Thµnh phÇn c«ng thøc kh¶o s¸t víi nång ®é PVP kh¸c nhau

CT

Diclofenac (mg)

HPMC (mg)

Avicel (mg)

Lactose (mg)

CånPVP (%)

11

100

12

100

13

100

CT12

CT11 CT13

CT12 CT11 CT13

g n ã h p i ¶ i g c a n e f o l c i D %

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

0.5

1.5

2.5

3.5

Thêi gian(giê) t1/2

Thêi gian(giê) t

9.a

9.b

H×nh 9a,9b. §å thÞ % Diclofenac tõ c¸c cèt t¸ dîc cã nång ®é PVP kh¸c nhau theo thêi gian vµ theo c¨n bËc hai cña thêi gian

B¶ng 13. PhÇn tr¨m Diclofenac gi¶i phãng theo thêi gian

Thêi gian

PhÇn tr¨m Diclofenac gi¶i phãng (n=6 )

t1/2

CT12

CT11

CT13

2.12±0.34

2.19±0.51

2.17±0.62

1.414

3.27±0.72

3.34±0.58

3.12±0.71

1.732

13.35±1.21

17.93±1.06

11.14±1.37

26.25±1.34

29.75±1.47

20.46±1.63

2.236

43.64±2.01

43.35±1.84

29.62±1.47

2.449

57.52±2.42

56.48±2.31

37.68±2.07

2.646

86.29±2.33

69.45±2.18

48.81±1.92

2.828

89.79±1.56

84.16±1.59

57.40±1.46

99.01±1.98

96.32±2.34

71.12±1.67

3.162

102.12±1.13

99.7±1.32

80.08±2.11

r/t1/2

0.985

0.995

0.957

r/t

0.979

0.996

0.998

NhËn xÐt: Nång ®é PVP cµng cao cµng lµm chËm tèc ®é gi¶i phãng dîc chÊt. Nång ®é PVP thÊp sÏ kh«ng kiÓm so¸t ®îc qu¸ tr×nh gi¶i phãng dîc chÊt ë nh÷ng giê sau. PVP 10 % lµ phï hîp nhÊt víi c¸c t¸ dîc nh ë CT11.

3.3. KÕt qu¶ ®¸nh gi¸ chØ tiªu chÊt lîng viªn nÐn Diclofenac TDKD.

Tõ c¸c kÕt qu¶ kh¶o s¸t trªn chóng t«i ®a ra c«ng thøc cho mét viªn nÐn Diclofenac TDKD 100mg nh sau:

Diclofenac HPMC Avicel PH101 Lactose Cån PVP10% Talc:Magnesi stearat 9:1

100mg 100mg 70mg 30mg v® lµm t¸ dîc dÝnh 3% khèi lîng h¹t

Bµo chÕ theo ph¬ng ph¸p t¹o h¹t ít: Diclofenac trén ®Òu víi c¸c t¸ d- îc kh¸c thµnh khèi bét kÐp sau ®ã trén víi t¸ dîc dÝnh lµ cån PVP 10% ®Ó t¹o khèi Èm, s¸t h¹t qua r©y cã ®êng kÝnh trong lµ 0,8mm, sÊy h¹t ë nhiÖt ®é 500C – 600C trong 30 – 45 phót, söa h¹t qua r©y cã ®êng kÝnh trong 0,8 mm,trén t¸ dîc tr¬n lµ hçn hîp Tacl-Magnsi stearat (9:1) 3%, dËp viªn víi chày cối đường kÝnh 10mm vµ lùc nÐn lµ 6 - 7 kg.

3.3.2. §¸nh gi¸ c¸c chØ tiªu chÊt lîng viªn Diclofenac TDKD.

B¶ng 14: KÕt qña ®¸nh gi¸ c¸c tiªu chuÈn chÊt lîng viªn nÐn Diclofenac TDKD

Tiªu chuÈn

§Ò xuÊt

Ph¬ngph¸p thö

KÕt qña

H×nh thøc viªn

C¶m quan

§óng nh m« t¶

Viªn nÐn h×nh trô mµu t¾ng h¬i x¸m, bÒ mÆt nh½n bãng, thµnh c¹ch kh«ng søt mÎ, ®- êng kÝnh viªn 10mm

§inh tÝnh

D§VN III

§óng

S¾c ký líp máng, ph¶n øng t¹o tña cã mµu.

<5%so víi khèi lîng

D§VN III

§é ®ång ®Òu khèi l- îng

trung b×nh

299.1±5.8 ( §¹t)

6 – 7 kg

D§VN III

6.54 ± 0.23 ( §¹t)

§Þnh lîng

95 – 105%

D§VN III

97.61±1.79 (§¹t)

Tèc ®é hoµ tan

USP 26

Sau 2 giê : 2 – 5% Sau 4 giê: 20 – 40% Sau 6 giê : 50 – 60% Sau 8 giê : >80%

3.76% 28.59% 55.02% 84.11%

§¹t NhËn xÐt: Viªn lµm ra ®¹t c¸c tiªu chuÈn chÊt lîng nh ®Ò xu¸t.

B¶ng 15: KÕt qu¶ thö ®é ®ång ®Òu khèi lîng cña viªn.

STT

XTB ±SD

STT Viªn

STT viªn

XTB ±SD

Khèi l- îng viªn (mg)

6.5

6.3

6.54 ± 0.23

297.2

302.2

7.0

6.8

297.0

299.9

6.8

6.5

300.9

291.2

6.4

6.9

308.7

303.5

6.7

6.1

299.1 ±5.8

286.0

293.0

6.6

6.3

296.3

297.7

6.7

6.5

302.6

307.2

6.2

6.6

299.8

306.9

6.5

6.4

303.2

292.7

6.7

6.3

296.7

305.6

Tiªu chuÈn: 284.1-314.0 mg

Tiªu chuÈn: 6- 7 Kg

B¶ng 17: KÕt qña ®Þnh lîng Diclofenac trong viªn nÐn TDKD

STT

EmÉu

Ethö

XTB± SD

Hµm lîng (%)

0.4102

0.3984

96.09

0.4120

0.4015

96.84

0.4191

0.3989

96.21

0.4185

0.4054

97.78

97.61 ± 1.79

0.4152

101.4

0.4129

0.4037

97.37

ETB= 0.4146

Tiªu chuÈn: 95% - 105% so víi hµm lîng thiÕt kÕ.

100

CT11

B¶ng 18: PhÇn tr¨m Diclofenac gi¶i phãng tõ viªn nÐn lùa chän. ®îc.

Viªn mÉu

Thêi gian Viªn 1 Viªn 2 Viªn 3 Viªn 4 Viªn 5 Viªn 6 XTB ± SD

2.15 2.23 1.65 1.36 1.73 2.01 1

g n ã h p i ¶ i g c a n e f o l c i D %

1.85 ±0.33

2 3.91 3.78 3.64 3.69 3.52 4.01

9 10

3.76 ±0.180

3 15.55 18.23 18.21 17.01 17.65 16.45

10.a

Thêi gian(giê) t

17.21 ±1.10

100

4 28.56 29.31 27.35 31.11 28.19 27.06

CT11

28.59 ±1.48

Viªn mÉu

5 43.67 44.59 42.12 45.24 42.39 39.78

42.96 ±1.97

6 54.15 57.09 57.43 56.17 53.36 51.92

55.02 ±2.21

7 68.21 72.42 71.23 69.25 66.29 69.12

g n ã h p i ¶ i g c a n e f o l c i D %

69.4 ±22.17

8 84.23 85.01 87.53 85.71 82.05 80.19

0.5

1.5

2.5

84.11 ±2.63

9 94.16 98.84 97.34 94.63 95.12 93.42

10.b

95.45 ±1.83

10 99.08 99.86 99.51 99.96 99.12

100.0 3 99.59 ±0.42

Thêi gian(giê) t1/2 H×nh 10a,10b: §å thÞ % Diclofenac gi¶i phãng tõ viªn mÉu vµ CT11.

PhÇn 4. KÕt luËn

1. §· kh¶o s¸t ®îc ¶nh hëng cña mét sè t¸ dîc tíi kh¶ n¨ng gi¶i phãng Diclofenac tõ viªn nÐn TDKD. Tõ ®ã kÕt luËn: - Cèt cã sù kÕt hîp gi÷a HPMC víi Avicel cã qu¸ tr×nh gi¶i phãng dîc chÊt tèt nhÊt.

- Khi gi¶m tû lÖ HPMC trong viªn sÏ lµm t¨ng tèc ®é gi¶i phãng dîc chÊt tõ cèt vµ x¸c ®Þnh ®îc tû lÖ HPMC thÝch hîp lµ 33,3%.

- Cèt víi tû lÖ thµnh phÇn t¸ ®îc trong c«ng thøc lµ HPMC:Avicel: Lactose = 10:7:3 cã tèc ®é gi¶i phãng dîc chÊt gÇn gièng viªn mÉu nhÊt vµ qu¸ tr×nh gi¶i phãng tuyÕn tÝnh theo m« h×nh ®éng häc bËc 0, M« h×nh Higuchi.

- Cån PVP cã nång ®é cµng cao cµng lµm chËm qu¸ tr×nh gi¶i phãng dîc ch¸t tõ cèt. PVP 10% lµ phï hîp nhÊt víi cèt t¸ dîc ®· lùa chän .

Tõ ®ã ®a ra c«ng thøc thÝch hîp cho viªn nÐn Diclofenac TDKD 100mg

C«ng thøc cho 1viªn: Diclofenac natri HPMC Avicel PH101 Lactose Cån PVP10% Talc:Magnesi stearat=9:1

100mg 100mg 70mg 30mg võa ®ñ lµm t¸ dîc dÝnh 3% khèi lîng h¹t

2. Bíc ®Çu ®· bµo chÕ vµ ®¸nh gi¸ ®îc mét sè chØ tiªu chÊt lîng cña viªn nÐn Diclofenac TDKD theo D§VN III vµ USP 26. Tõ ®ã ®Ò xuÊt ph¬ng ph¸p bµo chÕ viªn nÐn Diclofenac TDKD ë quy m« phßng thÝ nghiÖm.