Nghiên cứu sự biến đổi nồng độ N -Terminal Pro-Brain Natriuretic Peptide huyết thanh trong xuất huyết não giai đoạn cấp

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:7

Thêm vào BST

Báo xấu

26
lượt xem 2
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Bài viết trình bày khảo sát mối liên quan giữa sự gia tăng nồng độ NT-proBNP huyết thanh và tiên lượng của xuất huyết não trong giai đoạn cấp. Đồng thời đánh giá xem có thể sử dụng nó làm tiêu chuẩn về sinh học trong chẩn đoán và tiên lượng xuất huyết não hay không.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Nghiên cứu sự biến đổi nồng độ N -Terminal Pro-Brain Natriuretic Peptide huyết thanh trong xuất huyết não giai đoạn cấp

Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ 2016 NGHIÊN CƢ́U SƢ̣ BIẾN ĐỔI NỒNG ĐỘ N-TERMINAL PRO BRAIN NATRIURETIC PEPTIDE HUYẾT THANH TRONG XUẤT HUYẾT NÃ O GIAI ĐOẠN CẤP HỒ NGỌC ĐIÊP̣ - ĐỖ VĂN VÂN ĐÀO CHÂU KHOA- TRẦN MINH QUANG TÓM TẮT: Đặt vấn đề : Nồ ng đô ̣ N -Terminal Pro-Brain Natriuretic Peptide (NT-proBNP) đƣơ ̣c biế t là gia tăng trong xuất huyết não giai đoạn cấp . Mục tiêu của nghiên cứu là đánh giá xem đinḥ lƣơ ̣ng nồ ng đô ̣ NT -proBNP huyế t tha nh lúc nhâ ̣p viê ̣n có thể dƣ̣ đoán đƣơ ̣c tiên lƣơ ̣ng của xuất huyết não trong giai đoạn cấp hay không . Phƣơng pháp : Nghiên cƣ́u thƣc hiê ̣n trên 57 bê ̣nh nhân xuấ t huyế t naõ , đƣơ ̣c đánh giá về lâm sàng và câ ̣n lâm sàng bao gồ m đinh ̣ lƣơng NT-proBNP. Kế t quả : Tỉ lệ tử vong trong tuần đầu sau nhập viện là 56.1%. Nồ ng đô ̣ NT -proBNP ở nhóm tử vong cao hơn nhóm còn sống có ý nghĩa thống kê (P=0.002). Điể m cắ t để dƣ̣ đoán tiên lƣơ ̣ng tƣ̉ vong là 1336pg/mL. Phân tìch hồi quy logistic , sau khi đã hiê ̣u chin̉ h với các yế u tố tiên lƣơng khác cho thấ y nồ ng đô ̣ NT -proBNP là mô ̣t yế u tố tiên lƣơng đô ̣c lâ ̣p cho tƣ̉ vong trong giai đoan cấ p của xuấ t huyế t naõ (P=0.02). Kế t luâ ̣n: Sƣ̣ gia tăng nồ ng đô ̣ NT-proBNP là yế u tố tiên lƣơng đô ̣c lâ ̣p cho tƣ̉ vong của xuấ t huyế t naõ giai đoa ̣n cấ p . ABSTRACT: Background: N-Terminal Pro-Brain Natriuretic Peptide (NT-proBNP) levels are frequently elevated in patients with acute intracerebral hemorrhage. This study investigated whether the baseline NT-proBNP level on admission can predict short-term mortality after intracerebral hemorrhage. Methods: Fifty seven patients with acute intracerebral hemorrhage underwent thorough clinical and laboratory evaluation, including serum NT-proBNP measurement. Results: A total of 56.1% of patients died within 1 week after intracerebral hemorrhage onset. The NT-proBNP levels were significantly higher among the patients who died compared to NT-proBNP levels in the survivors (P= 0.002). The optimal NT-proBNP cut- off point for predicting mortality was 1336 pg/mL. Multivariate analysis demonstrated NT- proBNP concentration was an independent predictor of short-term post- intracerebral hemorrhage mortality (P= 0.02). Conclusion: Increased NT-proBNP level was significantly and independently correlated with short-term mortality in patients after intracerebral hemorrhage. I. ĐẶT VẤN ĐỀ: Xuấ t huyế t naõ là mô ̣t cấ p cƣ́u nô ̣i khoa có tỉ lê ̣ tƣ̉ vong cao . Xuấ t huyế t naõ chiế m khoảng 9-27% các trƣờng hợp đột quỳ trên toàn thế giới(5,6). Tƣ̀ trƣớc đế n nay, tiên lƣơ ̣ng xuấ t huyế t naõ thƣờng dƣ̣a vào t iêu chuẩ n hin ̀ h ảnh ho ̣c trên phim CT -Scanner(2). Tuy nhiên , trong thƣ̣c tế không phải lúc nào cũng thƣ̣c hiê ̣n CT - Scanner naõ dễ dàng , nhấ t là trong nhƣ̃ng trƣờng hơ ̣p nă ̣ng , hoă ̣c ở nhƣ̃ng đơn vi ̣không có sẵn phƣơng tiê ̣n. Ví vậy việ c tìm mô ̣t chấ t chỉ điể m sinh ho ̣c có giá tri ̣chẩ n đoán và tiên lƣơ ̣ng xuấ t huyế t não, đồ ng thời dễ thƣ̣c hiê ̣n trong mo ̣i tình huố ng là mô ̣t vấ n đề cầ n thiế t . Bệnh Viện Đa Khoa Khu Vực Tỉnh An Giang 71
Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ 2016 Brain Natriuretic Peptide (BNP) là một Neurohormone , đƣơ ̣c tiế t ra tƣ̀ tế bào cơ thấ t do đáp ƣ́ng với sƣ̣ quá tải về thể tích và áp lƣ̣c của thấ t . Sƣ̣ giải phóng Neurohormone này đố i kháng với hệ Renine -Angiotensine-Aldosterone(RAA), Endotheline và hoa ̣t tin ́ h giao cảm gây bài tiế t muố i và nƣớc(8,10). BNP đƣơ ̣c ta ̣o ra đầ u tiên dƣới da ̣ng tiề n hormone , proBNP, chƣ́a 108 acide-amine. Nhờ các enzyme proteolytic furine và curine , proBNP đƣơ ̣c tách thành BNP hoa ̣t đô ̣ng chƣ́a 32 acide-amine và mô ̣t sản phẩ m bấ t hoa ̣t chƣ́a 76 acide-amine, N-Terminal – proBNP(NT- proBNP). Vai trò của NT - proBNP trong bê ̣nh lý tim ma ̣ch đã đƣơ ̣c biế t đế n rấ t rõ trong nhiề u năm qua(1). Hiê ̣n nay, mô ̣t số nghiên cƣ́u còn chƣ́ng minh rằ ng NT - proBNP cũng đƣơ ̣c tiế t ra tƣ̀ mô naõ bi ̣thiế u máu . Tuy nhiên, đây vẫn còn là vấ n đề đang bàn caĩ . Mục tiêu nghiên cứu của chúng tôi là khảo sát mối liên quan giữa sự gia tăng nồng độ NT-proBNP huyế t thanh và tiên lƣơ ̣ng của xuấ t huyế t naõ trong giai đoa ̣n cấ p . Đồng thời đánh giá xem có thể sử dụng nó làm tiêu chuẩn về sinh học trong chẩn đoán và tiên lƣợng xuấ t huyế t naõ hay không . II. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU: 1.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU: 1.1.1.TIÊU CHUẨN CHỌN BÊN ̣ H: Chúng tôi tiến hành ngh iên cƣ́u trên 57 bê ̣nh nhân đƣơ ̣c chẩ n đoán xác đinh ̣ xuấ t huyế t não giai đoạn cấp dựa vào bệnh sử , triê ̣u chƣ́ng lâm sàng , thời gian xuấ t hiê ̣n triê ̣u chƣ́ng tƣ̀ ngày đầu cho đến 2 tuầ n, nhâ ̣p vào bê ̣nh viê ̣n ĐKKV tỉnh An Giang tƣ̀ 01/2016 đến 09/2016. Đƣợc xét nghiệm NT- pro BNP và chu ̣p CT- Scanner naõ ngay khi nhâ ̣p viê ̣n . 1.1.2.TIÊU CHUẨN LOẠI TRƢ̀ :  Suy tim, bê ̣nh cơ tim dañ nở , bê ̣nh valve tim.  Bê ̣nh lý ma ̣ch vành: TMCT, NMCT.  Suy thâ ̣n  Tăng áp đô ̣ng ma ̣ch phổ i , thuyên tắ c phổ i , bê ̣nh phổ i tắ c ngheñ ma ̣n tiń h. 1.2. PHƢƠNG PHÁP TIÊN HÀNH: ́  Tấ t cả các bê ̣nh nhân thỏa tiêu chuẩ n nghiên cƣ́u sẽ đƣơ ̣c thu thâ ̣p các số liê ̣u về tuổ i, giới, tiề n sƣ̉ tăng huyế t áp , tai biế n ma ̣ch máu naõ , bê ̣nh ma ̣ch vành, đái tháo đƣờng, huyế t áp , đƣờng máu, creatinine máu lúc nhâ ̣p viê ̣n.  Thƣ̣c hiê ̣n CT-Scanner so ̣ naõ , xét nghiệm NT-proBNP ngay lúc nhâ ̣p viê ̣n.  Đánh giá mƣ́c đô ̣ rố i loa ̣n tri giác bằ ng thang điể m Glasgow .  Kìch thƣớc vùng x uấ t huyế t naõ đƣơ ̣c đo bằ ng đƣờng kin ́ h lớn nhấ t của tổ n thƣơng trên phim CT-Scanner:  Nhỏ: ≤4 mm.  Trung biǹ h: 4-10mm.  Lớn: ≥10mm.  Đánh giá tiên lƣơ ̣ng trong vòng 7 ngày đầu sau nhập viện. 1.3. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CƢ́U: Phƣơng pháp mô tả, tiề n cƣ́u. 1.4. PHƢƠNG PHÁP PHÂN TÍCH SỐ LIÊU ̣ :  Dùng phần mềm SPSS16.0. Bệnh Viện Đa Khoa Khu Vực Tỉnh An Giang 72
Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ 2016  Các biến định lƣợng đƣợc biểu thị bằng trung bính ± độ lệch chuẩn.  Các biến định tình đƣợc biểu thị bằng tỉ lệ %.  So sánh 2 trung bình: dùng phép kiểm T-Student.  So sánh 2 tỉ lệ: dùng phép kiểm Chi bính phƣơng.  Để tìm các yếu tố có liên quan đến tỉ lệ tử vong và để hiệu chỉnh các yếu tố gây nhiễu: dùng phƣơng pháp hồi quy logistic.  Để tim ̀ đô ̣ nha ̣y , đô ̣ đă ̣c hiê ̣u và xác đinh ̣ điể m cắ t dƣ̣ đoán tiên lƣơ ̣ng của xuấ t huyế t naõ chúng tôi sử dụng đƣờng cong ROC.  Các kết quả đƣợc xem là có ý nghĩa thống kê khi P ≤ 0.05. III. KẾT QUẢ NGHIÊN CƢ́U: 1. ĐẶC ĐIỂM DÂN SỐ NGHIÊN CỨU: Qua nghiên cƣ́u 57 trƣờng hơ ̣p xuấ t huyế t naõ chúng tôi ghi nhâ ̣n nhƣ̃ng đă ̣c điể m nhƣ sau: Bảng 1. Đặc điểm dân số nghiên cứu. ĐẶC ĐIỂM TẦN SUẤT TUỔI (TRUNG BÌNH,ĐLC) 65.85(12.15) GIỚI (NAM,NƢ̃ ) 32(56.10%), 25(43.9%) ̀ TIÊN SƢ̉ TĂNG HUYÊT ÁP ́ 54(94.70%) ̀ TIÊN SƢ̉ ĐTĐ 11(19.30%) ̀ TIÊN SƢ̉ NHÔI MÁU CƠ TIM ̀ 1(1.80%) ̀ TIÊN SƢ TBMMN ̉ 5(8.80%) HATT LÚ C NV(TRUNG BÌNH, ĐLC) 188.42(32.93) HATTR LÚ C NV(TRUNG BÌNH,ĐLC) 99.47(18.36) ĐH LÚ C NV(TRUNG BÌNH,ĐLC) 163.56(58.49) ̉ ĐIÊM GLASGOW(TRUNG BÌNH,ĐLC) 8.04(3.66) NT- PRO BNP(TRUNG BÌNH,ĐLC) 730.06(1051.90) ́ XUÂT HUYÊTDIỆN RỘNG ́ 26(45.60%) ̉ TƢ VONG 32(56.10%) 2. ĐẶC ĐIỂM NHÓM CÒN SỐNG VÀ NHÓM TỬ VONG: Bảng 2: Đặc điểm nhóm còn sống và nhóm tử vong : ĐẶC ĐIỂM CÒN SỐNG TƢ̉ VONG P ̉ TUÔI, TRUNG BÌNH,ĐLC 63.56 67.28 0.25 ́ GIƠI, NAM 15 17 0.60 GIỚI, NƢ̃ 10 15 TIỀN SƢ̉ TĂNG HUYẾT ÁP 24 30 0.70 ̀ TIÊN SƢ̉ ĐTĐ 3 8 0.21 ̀ ̀ TIÊN SƢ̉ NHÔI MÁU CƠ 1 1 TIM TIỀN SƢ̉ TBMMN 3 2 0.44 HATT LÚ C NHẬP VIÊN ̣ 186 190.31 0.62 HATTR LÚ C NHẬP VIÊ ̣N 96.80 101.56 0.33 ĐH LÚ C NHẬP VIÊ ̣N 140.48 181.59 0.00 Bệnh Viện Đa Khoa Khu Vực Tỉnh An Giang 73
Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ 2016 ĐIỂM GLASGOW 10.60 6.03 0.00 XUẤT HUYẾT DIÊN ̣ RỘNG 5 20 0.002 NT-PRO BNP 276.77 1084.20 0.002 3. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƢỞNG ĐẾN TIÊN LƢỢNG XUẤT HUYẾT NÃO: Bảng 3. Các yếu tố ảnh hƣởng đến tiên lƣợng xuất huyết não : YẾU TỐ OR KTC95% P NT- PROBNP 1.002 1.000-1.003 0.02 ĐIỂM GLASGOW 0.634 0.464-0.868 0.00 ĐH 1.012 0.995-1.029 0.17 KÍCH THƢỚC XH 0.534 0.077-3.695 0.52 4. ĐỘ NHẠY VÀ ĐỘ ĐẶC HIỆU CỦA NT -PRO BNP TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ TIÊN LƢỢNG XUẤT HUYẾT NÃ O: Hính 1: Độ nhạy và độ đặc hiệu của NT - ProBNP đố i với tiên lƣơ ̣ng của xuấ t huyế t não, dƣ̣a trên phân tić h đƣờng cong ROC. Diê ̣n tích dƣới đƣờng cong: 0.83, KTC 95% tƣ̀ 0.74-0.93. Nế u cho ̣n điể m cắ t là 1336 thí độ nhạy là 90% và đô ̣ đă ̣c hiê ̣u là 70%. IV. BÀN LUẬN: Cũng nhƣ những nghiên cứu khác (3,4,9,13,14), trong nghiên cƣ́u của chúng tôi , xuấ t huyế t naõ thƣờng gă ̣p ở ngƣời lớn tuổ i (68.85±12.15), tỉ lệ mắc bệnh giữa nam và nữ gần tƣơng đƣơng nhau . Đa số bê ̣nh nhân có tiề n sƣ̉ tăng huyế t áp (94.70%). Tuy nhiên , trong nghiên cƣ́u của chúng tôi bê ̣nh nhân thƣờng nhâ ̣p viê ̣n trong tiǹ h tra ̣ng nă ̣ng , điể m Glasgow Bệnh Viện Đa Khoa Khu Vực Tỉnh An Giang 74
Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ 2016 trung bình là 8.04±3.66, huyế t áp trung bình là 188.42±32.93, xuấ t huyế t naõ diê ̣n rô ̣ng chiế m tỉ lê ̣ 45.60%. Tƣ̉ vong trong nghiên cƣ́u của chúng tôi là 56.10%, cao hơn so vớ i các nghiên cƣ́u khác(3,4,9,11,13,14,15,17), có lẽ do đa số bệnh nhân nhập viện trong tính trạng nặng . Nồ ng đô ̣ NT - proBNP trung bình ở bê ̣nh nhân xuấ t huyế t naõ trong nghiên cƣ́u của chúng tôi là 730.06±1051.90, cao hơn giá tri ̣bì nh thƣờng rấ t nhiề u . Nhiề u tác giả khác cũng có cùng nhận xét nhƣ chúng tôi . Theo Spatenkova và cô ̣ng sƣ̣ (16) thí giá trị của NT – proBNP ở bê ̣nh nhân xuấ t huyế t naõ là 316.0±250.3, theo Nguyễn Viế t Quang (3) là 485.36±386.87, theo Trầ n thi ̣Phƣớc Yên và Hoàng Khánh (4) là 554.34±805.32, theo Ghabaee(11) là 597.6±632.25, theo Makikallio(9) là 751±1608. Cơ chế của sƣ̣ gia tăng nồ ng đô ̣ BNP trong xuấ t huyế t naõ đế n nay vẫn chƣa đƣơ ̣c biế t rõ hoàn toàn. Mô ̣t số tá c giả(8,10,17) giải thìch hiện tƣợng này nhƣ sau : BNP chủ yế u đƣơ ̣c tiế t ra tƣ̀ cơ thấ t , tuy nhiên nó cũng có thể có nguồ n gố c tƣ̀ naõ , đƣơ ̣c tiế t ra tƣ̀ mô naõ bi ̣tổ n thƣơng thiế u máu . Các tác giả cho rằng khi mô não bị tổn thƣơng sẽ kích thích tiế t Noradrenaline gây quá tải về thể tić h tâm thấ t và tƣ̀ đó làm tăng tiế t BNP . Trong điề u kiê ̣n bính thƣờng, BNP không đi qua hàng rào máu naõ , nhƣng khi mô naõ bi ̣tổ n thƣơng thiế u máu thí BNP có thể vƣợt qua hàng rào máu naõ và làm tăng nồ ng đô ̣ BNP trong máu . Quan sát trên hai nhóm bê ̣nh nhân , chúng tôi cũng thấy rằng , ở nhóm bệnh nhân tử vong nồ ng đô ̣ NT -proBNP cao hơn có ý nghiã thố ng kê so với nhóm còn số ng (1084.20 so vớ i 276,77, P=0.002). Ghi nhâ ̣n của chúng tôi cũng phù hơ ̣p với tấ t cả các nghiên cƣ́u khác . Theo Nguyễn Viế t Quang (3), nồ ng đô ̣ NT-proBNP ở nhóm bê ̣nh nhân có điể m Glasgow ≤ 8 điể m và > 8 điể m là 616.64 so với 358.08, P=0.05. Trầ n thi ̣ Phƣớc Yên(4) nhâ ̣n thấ y có mố i tƣơng quan thuâ ̣n giƣ̃a nồ ng đô ̣ NT-proBNP huyế t thanh với đô ̣ nă ̣ng của đô ̣t quy ̣ naõ . Trong nghiên cƣ́u của Ghabaee(11), nồ ng đô ̣ NT-proBNP ở nhóm tƣ̉ vong so với nhóm còn số ng là 1973 so với 562, P= 0.002. Shibazaki (15) ghi nhâ ̣n nồ ng đô ̣ NT -proBNP ở nhóm còn số ng và nhóm tử vong là 714.1±716.3 và 320.0±380.7 P
Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ 2016 Tuy nhiên, đây chỉ là nghiên cƣ́u với cỡ mẫu nhỏ , viê ̣c ƣ́ ng du ̣ng vào thƣ̣c hành lâm sàng phƣơng pháp đinh ̣ lƣơ ̣ng NT -proBNP huyế t thanh để đánh giá tiên lƣơ ̣ng của xuấ t huyế t naõ cầ n có nhƣ̃ng nghiên cƣ́u với cỡ mẫu lớn hơn để có nhƣ̃ng kế t quả có ý nghiã hơn. VI. TÀI LIỆU THAM KHẢO: 1. Hoàng Anh Tiến (2006). Nghiên cƣ́u giá tri ̣chẩ n đoán của NT proBNP ở đơ ̣t cấ p của suy tim ma ̣n. Luâ ̣n văn tha ̣c si ̃ y ho ̣c trƣờng ĐHYD Huế . 2. Hoàng Khánh (2008). Xuấ t huyế t nô ̣i so ̣ . Giáo trính sau đại học Thần kinh học . Nhà xuấ t bản Y ho ̣c Huế : 260-262. 3. Nguyễn Viế t Quang (2013). Nghiên cƣ́u nồ ng đô ̣ N -Terminal Pro Brain Natriuretic Peptide huyế t tƣơng ở bê ̣nh nhân xuấ t huyế t naõ giai đoa ̣n cấ p . Y ho ̣c thƣ̣c hành, 895: 70-73. 4. Trầ n thi ̣Phƣớc Yên , Hoàng Khánh (2012). Nghiên cƣ́u sƣ̣ biế n đổ i nồ ng đô ̣ N - Terminal Pro Brain Natriurtic Peptide trong Tai biế n ma ̣ch máu naõ cấ p . Luâ ̣n văn tha ̣c si ̃ y học, trƣờng ĐHYD Huế . 5. Cerebrovascular Disease. The Washington Mannuel of Medical Therapeutic. 34th edition: 958-963. 6. European Stroke Organization(2014). Guideline for The Management of Spontaneous Intracerebral Hemorrhage. 7. Herring N, Zaman JA, Paterson DJ. Natriuretic peptides like NO facilitate cardiac vagal neurotransmission and bradycardia via a cGMP pathway. Am J Heart Circ Physiol. 2001;281(6):H2318-2327. 8. Levin ER, Gardner DG, Samson WK. Natriuretic peptides. N Engl J Med. 1998;339(5):321-328. 9. Mäkikallio AM, Mäkikallio TH, Korpelainen JT, et al. Natriuretic peptides and mortality after stroke. Stroke. 2005;36(5):1016-1020. 10. Martinez-Rumayor A, Richards AM, Burnett JC, Januzzi JL. Biology of the natriuretic peptides. Am J Cardiol. 2008;101(3A):3-8. 11. Mojhed Ghabaee et al(2013). N-Terminal Pro Brain Natriuretic Peptide and short- term mortality after stroke. Lab Medicine Summer,3; 44: 30-35. 12. Nakagawa K, Yamaguchi T, Seida M, et al. Plasma concentrations of brain natriuretic peptide in patients with acute ischemic stroke. Cerebrovasc Dis. 2005;19(3):157-164. 13. Naveen V, et al. N-Terminal pro-brain natriuretic peptide levels and short term prognosis in acute cerebral stroke. Official Journal of Indian Academy of Neurology 2015; 18(4):435-440. peptide-like immunoreactivity in human brain. Peptides. 1992;13(1):121-123 14. Sharma JC, Ananda K, Ross I, Hill R, Vassallo M. N-terminal Pro Brain Natriuretic Peptide Levels Predict Short-Term Poststroke Survival. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2006;15(3):121-127. 15. Shibazaki K, Kimura K, Iguchi Y, Aoki J, Sakai K, Kobayashi K. Plasma brain natriuretic peptide predicts death during hospitalization in acute ischaemic stroke and transient ischaemic attack patients with atrial fibrillation. Eur J Neurol. 2011;18(1):165-169 16. Spatenkova et al(2008). N-Terminal Pro-Brain Natriuretic Peptide in acute brain disease: Elevated serum levels in patients without sodium imbalance, European Journal of Anesthesiology, 25(2), pp2. Bệnh Viện Đa Khoa Khu Vực Tỉnh An Giang 76
Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ 2016 17. Takahashi K, Totsune K, Sone M, et al. Human brain natriuretic peptide-like immunoreactivityin human brain. Peptides 1992; 13 (1): 121-123. Bệnh Viện Đa Khoa Khu Vực Tỉnh An Giang 77