Tổng hợp hợp chất amide chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole từ acid salicylic: Báo cáo khóa luận tốt nghiệp

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

BÁO CÁO KHÓA LUẬN

TỐT NGHIỆP

ĐỀ TÀI:

TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT AMIDE

CHỨA DỊ VÒNG 1,3,4-OXADIAZOLE

LÀ DẪN XUẤT CỦA ACID SALICYLIC

SVTT: Nguyễn Thị Thúy Hiền

MSSV: K38.106.043

GVHD: PGS.TS Nguyễn Tiến Công

Tp. Hồ Chí Minh 5-2016

MỤC LỤC

MỤC TIÊU – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............................................................. 6

1. MỤC TIEU DỀ TAI ............................................................................................................... 6

2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .............................................................................................. 6

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN .............................................................................................. 7

1. ĐẠI CƯƠNG VỀ ACID SALICYLIC VÀ DẪN XUẤT ................................................................. 7

1.1 CẤU TẠO .................................................................................................................... 7

1.2 Điều chế ............................................................................................................................................................ 8

1.3 Một số phản ứng chuyển hóa từ acid salicylic và ứng dụng ..................................................... 8

1.3.1 Phản ứng của nhóm OH [15] ......................................................................... 8

1.3.2 Phản ứng của nhóm COOH [15] .................................................................... 8

1.3.3 Phản ứng của phần nhân thơm ..................................................................... 11

2. GIỚI THIỆU VỀ HỢP CHẤT ARYL-1,3,4-OXADIAZOL-2-THIOL ........................................... 15

2.1 Đặc điểm cấu trúc ...................................................................................................................................... 15

2.2 Phương pháp tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole ........................................................................ 16

CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM ...................................................................................... 21

1. SƠ ĐỒ TỔNG HỢP ............................................................................................................. 21

2. THỰC NGHIỆM ................................................................................................................. 21

2.1 Tổng hợp methyl salicylate (2) ............................................................................................................. 21

2.1.1 Phương trình phản ứng: ................................................................................ 21

2.1.2 Hóa chất ........................................................................................................ 21

2.1.3 Cách tiến hành .............................................................................................. 21

2.1.4 Kết quả ......................................................................................................... 21

2.2 Tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3) .......................................................................... 22

2.2.1 Phương trình phản ứng ................................................................................. 22

2.2.2 Hóa chất ........................................................................................................ 22

2.2.3 Cách tiến hành .............................................................................................. 22

2.2.4 Kết quả ......................................................................................................... 22

2.3 Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4) ........................................................................... 23

2.3.1 Phương trình phản ứng ................................................................................. 23

2.3.2 Hóa chất ........................................................................................................ 23

2.3.3 Cách tiến hành .............................................................................................. 23

2.3.4 Kết quả ......................................................................................................... 23

2.4 Tổng hợp 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5) ..................................... 23

2.4.1 Phương trình phản ứng ................................................................................. 23

2.4.2 Hóa chất ........................................................................................................ 23

2.4.3 Cách tiến hành .............................................................................................. 24

2.4.4 Kết quả ......................................................................................................... 24

2.5 Tổng hợp của một số amide chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole (6a-b) ..................................... 24

2.5.1 Phương trình phản ứng: ................................................................................ 24

2.5.2 Hóa chất ........................................................................................................ 24

2.5.3 Cách tiến hành .............................................................................................. 25

2.5.4 Kết quả ......................................................................................................... 25

3. XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC VÀ MỘT SỐ TÍNH CHẤT VẬT LÝ ...................................................... 25

3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy ................................................................................................................. 26

3.2 Phổ hồng ngoại (IR) .................................................................................................................................. 26

3.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR và 2D NMR) ........................................ 26

3.4 Hoạt tính kháng khuẩn ............................................................................................................................. 26

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .................................................................. 27

1. TỔNG HỢP METHYL SALICYLATE (2) ............................................................................... 27

2. TỔNG HỢP METHYL 2-HYDROXY-5-IODOBENZOATE (3) .................................................. 28

2.1 Cơ chế phản ứng ......................................................................................................................................... 28

2.2 Phân tích cấu trúc ...................................................................................................................................... 29

3. TỔNG HỢP 2-HYDROXY-5-IODOBENZOHYDRAZIDE (4) ................................................... 30

3.1 Cơ chế phản ứng ......................................................................................................................................... 30

3.2 Phân tích cấu trúc ...................................................................................................................................... 31

4. TỔNG HỢP 5-(2-HYDROXY-5-IODOPHENYL)-1,3,4-OXADIAZOL-2-THIOL (5) .................. 32

4.1 Cơ chế phản ứng ......................................................................................................................................... 32

4.2 Phân tích cấu trúc ...................................................................................................................................... 33

4.2.1 Phổ hồng ngoại (IR) ..................................................................................... 33

4.2.2 Phân tích phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR. ........................................... 34

4.2.3 Phổ khối lượng MS ...................................................................................... 35

4.2.4 Phổ 13C-NMR .............................................................................................. 36

YL]THIO}ACETAMIDE (6A-E) ........................................................................................... 37

5. TỔNG HỢP N-ARYL-2-{[5-(2-HYDROXY-5-IODOPHENYL)-1,3,4-OXADIAZOL-2-

5.1 Cơ chế phản ứng ........................................................................................................................................ 37

5.2 Phân tích cấu trúc ...................................................................................................................................... 37

5.2.1 Phổ hồng ngoại (IR) ..................................................................................... 40 5 .2.2 Phổ 1H-NMR,13C-NMR, HMBC, HSQC của hợp chất (6a-e) ..................... 41

5.5.3 Phổ MS của hợp chất (6a-e) ........................................................................... 52

6. THĂM ĐÓ HOẠT TÍNH SINH HỌC ....................................................................................... 52

CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ...................................................................... 54

1. KẾT LUẬN .................................................................................................................. 54

2. ĐỀ XUẤT ........................................................................................................................... 55

TÀI LIỆU THAM KHẢO .................................................................................................. 56

PHỤ LỤC ............................................................................................................................ 60

PHỤ LỤC 1 : PHỔ

PHỤ LỤC 2 : PHỔ

PHỤ LỤC 3 : PHỔ

PHỤ LỤC 4: PHỔ

PHỤ LỤC 5 : PHỔ

PHỤ LỤC 6 : PHỔ

PHỤ LỤC 7: PHỔ

PHỤ LỤC 8 : PHỔ

13C-NMR CỦA HỢP CHẤT (6A) ................................................................ 60 13C-NMR GIÃN RỘNG CỦA HỢP CHẤT (6A) ............................................. 61 13C-NMR CỦA HỢP CHẤT (6B) ................................................................. 62 13C-NMR GIÃN RỘNG CỦA HỢP CHẤT (6B) ............................................... 63 13C-NMR CỦA HỢP CHẤT (6C) ................................................................. 64 13C-NMR GIÃN RỘNG CỦA HỢP CHẤT (6C) ......................................... 65 13C-NMR CỦA HỢP CHẤT (6D) ................................................................. 66 13C-NMR GIÃN RỘNG CỦA HỢP CHẤT (6D) ......................................... 67 13C-NMR CỦA HỢP CHẤT (6E) ................................................................ 68 13C-NMR GIÃN RỘNG CỦA HỢP CHẤT (6E) ....................................... 69

PHỤ LỤC 9 : PHỔ

PHỤ LỤC 10 : PHỔ

PHỤ LỤC 11: PHỔ HSQC CỦA HỢP CHẤT (6A). ...................................................................... 70

PHỤ LỤC 12: PHỔ HMBC CỦA HỢP CHẤT (6A). ..................................................................... 71

PHỤ LỤC 13: PHỔ HSQC CỦA HỢP CHẤT (6C). ..................................................................... 72

PHỤ LỤC 14: PHỔ HMBC CỦA HỢP CHẤT (6C)...................................................................... 73

LỜI CẢM ƠN

Trong thời gian 4 năm học tập tại giảng đường trường Đại Học Sư Phạm thành phố

Hồ Chí Minh, với lòng yêu nghề và sự tận tâm hết mực truyền đạt của các thầy cô đã giúp

em tích lũy được nhiều kiến thức và các kĩ năng cần thiết trong cuộc sống.

Lời đầu tiên em xin chân thành cám ơn đến thầy PGS.TS Nguyễn Tiến Công –

thầy đã trực tiếp tận tình hướng dẫn, giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất cho em để hoàn

thành khóa luận tốt nghiệp thật tốt.

Em xin gửi lời cám ơn chân thành đến các Thầy, Cô trong Khoa Hóa học- trường

Đại học Sư phạm TP.Hồ Chí Minh, đã luôn chỉ bảo,khuyến khích và hỗ trợ em rất nhiều

trong suốt bốn năm học tập tại trường, giúp em tiếp thu được rất nhiều kiến thức và kỹ

năng cần thiết để trang bị cho tương lai phía trước.

Em xin cám ơn gia đình và anh chị, bạn bè, các bạn sinh viên bộ môn “Tổng hợp

hữu cơ” khóa K38, K39; các anh chị đang là học viên cao học bộ môn hữu cơ đã hỗ trợ,

động viên và tận tình giúp đỡ em trong quãng thời gian vừa qua.

Tuy nhiên, vì thời gian và khả năng có hạn nên bài khóa luận này không tránh

được những thiếu sót, em rất mong nhận được sự góp ý chân thành của Thầy Cô và

các bạn để bài khóa luận trở nên hoàn chỉnh hơn.

Cuối cùng em xin kính chúc quý thầy cô những lời chúc sức khỏe và hạnh phúc.

Em xin chân thành cám ơn.

ĐẶT VẤN ĐỀ

Acid salicylic và một số dẫn xuất của nó đã từ lâu được biết tới như là những hợp

chất có khả năng giảm đau, hạ sốt, …: Aspirin có tác dụng hạ sốt, Ethenzamide có tác

dụng giảm đau, chống viêm. Một số nghiên cứu gần đây cho thấy dẫn xuất của acid

salicylic có khả năng kháng vi sinh vật khá tốt [1-2]. Đặc biệt các dẫn chất của

iodosalicylanilide có tác dụng kháng khuẩn mạnh trên nhiều chủng như Streptococcus

faecalis, Staphylococcus aureus,... (tác dụng yếu hơn đối với Escherichia coli và

Pseudomonas aeruginosae) [3].

Bên cạnh đó, hóa học dị vòng đang ngày càng phát triển mạnh mẽ. Việc tổng hợp và

nghiên cứu các hợp chất dị vòng đã thu hút sự chú ý của nhiều nhà hóa học. Người ta

quan tâm đến các dị vòng không chỉ về những tính chất lí hóa học đặc biệt mà còn về

những ứng dụng quan trọng của chúng trong thực tiễn. Các hợp chất dị vòng dạng aryl-

1,3,4-oxadiazole được nghiên cứu khá nhiều trong hóa học hữu cơ. Có nhiều yếu tố kích

thích sự quan tâm đến các hợp chất này. Một là, nhờ có phổ hoạt tính sinh học rất rộng,

các dẫn xuất aryl-1,3,4-oxadiazol có thể được dùng trong y học để diệt khuẩn, chống nấm

mốc, làm thuốc giảm đau, kháng viêm và gần đây, đang được nghiên cứu để thay thế các

thuốc có gốc nucleozit ức chế sự phát triển của khối u và virus HIV giai đoạn I [4-6]. Hai

là, do nhóm SH có khả năng hoạt động hóa học cao, các hợp chất này còn được dùng làm

nguyên liệu đầu trong tổng hợp hữu cơ [7-8]. Một vài công trình gần đây đã đề cập đến

việc tổng hợp các dẫn xuất của acid 5-iodosalicylic [9-10]. Tuy nhiên, các hợp chất amide

chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole là dẫn xuất của acid 5-iodosalicylic còn chưa thấy được đề

cập đến.

Chính vì những tính năng hữu ích của axit salicylic và hợp chất aryl-1,3,4-oxadiazone

mà chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài : Tổng hợp một số hợp chất amide chứa dị vòng

1,3,4-oxadiazole là dẫn xuất của acid salicylic.

MỤC TIÊU – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

1. Mục tiêu đề tài

• Tổng quan tài liệu về dẫn xuất của acid salicylic và các hợp chất chứa dị vòng

1,3,4-oxadiazole.

• Nghiên cứu quy trình chuyển hóa acid salicylic và tổng hợp các amide có chứa

dị vòng 1,3,4-oxadiazole.

• Thực nghiệm tổng hợp một số dẫn xuất

• Nghiên cứu cấu trúc của các chất tổng hợp được qua các phương pháp vật lí

hiện đại như phổ IR, MS, 1H-NMR, 13C-NMR, 2D NMR.

• Thực nghiệm đánh giá sơ bộ về hoạt tính kháng khuẩn của một số hợp chất

amide.

2. Phương pháp nghiên cứu

• Tổng hợp các tài liệu trong và ngoài nước có liên quan.

• Tổng hợp bằng phương pháp đã biết có cải tiến cho phù hợp với phòng thí

nghiệm Hóa hữu cơ, khoa Hóa Học, trường Đại học Sư phạm TP Hồ Chí Minh.

• Tinh chế các chất bằng phương pháp: chưng cất, kết tinh… • Sử dụng các phương pháp phổ IR, MS, 1H-NMR, 13C-NMR, 2D NMR để

nghiên cứu cấu trúc.

• Thử hoạt tính kháng khuẩn của các hợp chất tổng hợp được.

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

1. Đại cương về acid salicylic và dẫn xuất 1.1 Cấu tạo

Acid salicylic được chiết xuất từ cây liễu, là một chất được sử dụng rộng rãi trong

tổng hợp hữu cơ. Ngoài ra nó cũng được cô lập từ thân cây thảo mộc (cây trân châu mai

ulmaria) bởi các nhà nghiên cứu của Đức năm 1839 [11].

Một số tính chất của acid salicylic [12,13].

Acid salicylic Tên gọi Acid 2-hydroxybenzoic

Công thức phân tử

C7H6O3 138,12g.mol-1 Khối lượng phân tử

dạng hình kim, không màu, không mùi, vị chua hơi Trạng thái, màu sắc, mùi vị

Nhiệt độ sôi

Nhiệt độ nóng chảy

Tỉ khối

pKa

ngọt 2110C 1590C 1,422 g/cm3 2,98 và 13,6 (pKa1 và pKa2 ở 200C) Tan kém trong nước (0,2g trong 100g nước ở 200C)

nhưng tan tốt trong một số dung môi hữu cơ như Độ tan

methanol, ethanol, ether…

1.2 Điều chế

Phản ứng của natri phenolate với khí carbonic ở áp suất cao (100 atm) và nhiệt độ cao (3900K) - phương pháp Kolbe-Schmitt – sẽ tạo thành natri salicylate. Sau đó acid hóa

muối này bằng acid sulfuric sẽ thu được acid salicylic:

ONa

COOH

COONa

H2SO4

CO2 NaOH

Acid salicylic cũng có thể được điều chế bằng cách thủy phân Aspirin (acid

COOH

OCOCH3

H2O

CH3COOH

COOH

COOCH3

CH3OH

H2O

acetylsalicylic) hay methyl salicylate (dầu Wintergreen) với một acid mạnh: [14]

1.3 Một số phản ứng chuyển hóa từ acid salicylic và ứng dụng

Do trong cấu tạo của acid salicylic chứa các nhóm OH, COOH và vòng thơm nên

acid salicylic có thể tham gia vào một số phản ứng hóa học tiêu biểu như sau:

1.3.1 Phản ứng của nhóm OH

Nhóm OH trong phân tử acid salicylic được gắn trên nhân thơm nên có những tính

chất của nhóm OH trong phenol: tham gia phản ứng với diazometan hoặc tham gia phản

ứng với RX, (RO)2SO2,…trong môi trường kiềm (với R là gốc hydrocarbon) để tạo thành

COOH

OCH3

Eter

+ N2

CH2N2

eter:

COOH

ONa

OCH3

NaI

CH3I

(1)

COOH

ONa

OCH3

+ CH3OSO2ONa

(CH3O)2SO2

Một trong những phản ứng quan trọng ở nhóm OH là phản ứng tạo ester. Đây là

phản ứng có khá nhiều ứng dụng trong thực tế như để tổng hợp Aspirin,... Nếu cho nhóm

OH trong phân tử acid salicylic tác dụng trực tiếp với acid carboxylic thì hiệu suất rất

thấp nên người ta thường dùng chloride acid hoặc anhydride acid trong môi trường kiềm

hoặc piridin thay cho acid carboxylic (phương pháp Sotten-Baoman). Dưới đây là các

COOH

OCOCH3

Pyridine

+ HCl

CH3COCl

phản ứng tổng hợp Aspirin (2) theo phương pháp này:

(2)

COOH

OCOCH3

pyridine

+ CH3COOH

(CH3CO)2O

(2)

1.3.2 Phản ứng của nhóm COOH

Nhóm carboxylic (COOH) trong phân tử của acid salicylic thể hiện đầy đủ tính

chất của một acid carboxylic như tác dụng với kim loại, oxit kim loại, muối,... Nhóm này

còn có thể tham gia phản ứng thế nucleophile ở carbon carbonyl (SN2(CO)) như tác dụng

với amin; tác dụng với ancol (CH3OH, C2H5OH,...); phản ứng với SOCl2, PCl5, PBr5.

COOH

CONH2

+ H2O

NH3

Dưới đây là một số phản ứng tiêu biểu [15]:

(3)

COOH

COOC2H5

Acid

+ H2O

C2H5OH

(4)

COCl

COOH

HCl

PCl5

+ POCl3

(5)

COCl

COOH

HCl

+ SO2

SOCl2

(6)

Mặc dù acid salicylic có hoạt tính giảm sốt khá tốt, song lại có tác dụng phụ là gây

cảm giác cồn cào ruột gan nên giá trị sử dụng bị giảm đáng kể. Vì thế, người ta đã thay

thế các nhóm OH hoặc COOH của acid salicylic để thu được các dẫn xuất có tác dụng hạ

sốt tốt và giảm đáng kể, thậm chí loại bỏ được tác dụng phụ nói trên. Ngoài các sản phẩm

(3), (4) có nhiều ứng dụng trong y học, người ta còn nhận thấy một số dẫn xuất khác cũng

COR

CONH2

OC2H5

có nhiều tác dụng giảm đau hạ sốt, chống viêm,... như: [16]

R= OCH3: Methyl salicylate Ethenzamide

CH2CH2Cl

NHCOCH3: Salacetamide

Chlothenoxazin

(Valmorin)

1.3.3 Phản ứng của phần nhân thơm

Phản ứng thế vào nhân thơm của acid salicylic xảy ra theo cơ chế SEAr, có thể tạo

thành sản phẩm một hay nhiều lần thế; trong đó các nhóm thế thường gặp là NO2, I, Cl,

Br,…

Theo tác giả [17], các dẫn xuất nitrosalicylic có thể được tổng hợp bằng phản ứng

nitro hóa trực tiếp acid salicylic:

Nếu thực hiện phản ứng trong điều kiện nhiệt độ thấp (từ 40-600C) thì sẽ thu được

COOH

HNO3

H2O

H2SO4 40-60O C

dẫn xuất mononitro (6).

NO2 (6)

COOH

Fe + HCl

2H2O

6[H]

NO2

Sau đó tiến hành khử hoá nhóm NO2 để tạo thành dẫn xuất 5-amino (7):

NH2 (7)

Từ hợp chất (7), các tác giả [18] đã tổng hợp ra các dị vòng 1,2,4-triazole và 1,3,4-

thiadiazole theo sơ đồ sau:

COOH

OC2H5

C2H5OH H2SO4

H2N

r -

N C S

N H 2 N H 2

NH Ar

NH C

H2N N H 4

O 4

N H 2 N H 2

N H

H2N

NH2

Ar = p -CH3C6H4, p -CH3OC6H4, p-ClC6H4

Theo tài liệu [19], các hợp chất 1,3,4-oxadiazole cũng có thể được tổng hợp từ (7)

(CH3CO)2O

COOH

OCH3

CH3OH H2SO4

H3COCHN

H2N

N H 2 N H 2

TMTD

NHNH2

H3COCHN

TMTD : Tetramethylthiuramdisunf ua

theo sơ đồ chuyển hoá như sau:

Nitro hóa acid salycylic ở 80-90 0C sẽ thu được dẫn xuất dinitro (8):

O2N

COOH

2 HNO3

2 H2O

H2SO4 80-90O C

NO2 (8)

Sản phẩm thu được trong phản ứng giữa (8) với các hợp chất nitroanilin có tác dụng

NO2

O2N

CONH

COOH

NH2

PCl3 120-125OC

NO2

kháng khuẩn và kháng nấm tốt [20].

(9)

Nếu thay nhóm NO2 bằng Br hay Cl cũng thu được các sản phẩm tương tự có tác

dụng rất tốt trên các vi khuẩn Gram(+) và trên nhiều chủng nấm như Streptococcus

COOH

HCl

Cl2

AlCl3 toC

feacalis, Staphylococcus aureus[20].

Cl (10)

COOH

HBr

Br2

AlBr3 toC

Br (11)

So với clo và brom, phản ứng thế iod vào nhân thơm diễn ra khó khăn hơn nên

dẫn xuất iodosalicylic thường được điều chế bằng những phương pháp khác so với dẫn

xuất brom hoặc clo [17]:

COOH

+ CO2 + NaI + H2O

I2 + NaHCO3

(12)

Thực hiện phản ứng trong điều kiện nhiệt độ thấp (từ 0-50C) thì sẽ thu được dẫn

xuất monoiodo [17]

O

CH3

OH

0-50C

HI

+

I2

+

NaClO

I

Hoạt tính kháng khuẩn của các dẫn chất iodosalicylanilide (13) cũng đã được khảo

sát. Kết quả cho thấy các hợp chất (13) có tác dụng kháng khuẩn mạnh trên nhiều chủng

như Streptococcus feacalis, Staphylococcus aureus... và tác dụng yếu trên Escherichia

CONH

COOH

NH2

PCl3 120-125OC

coli và Pseudomonas aeruginosae [21].

(13)

Các hợp chất thioure (14) được tạo thành trong phản ứng giữa các ester 4-

COOR

NH2

NH C NH S

aminosalicylate với 4-chlorophenylisothiocyanat:

(14)

R= CH3, C2H5, CH(CH3)2

Các hợp chất thioure này có hoạt tính mạnh trên vi khuẩn Gram (+) song có tác dụng yếu

hoặc không có tác dụng trên vi khuẩn Gram (-) và đã được sử dụng như là những kháng

sinh [22].

2. Giới thiệu về hợp chất aryl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol

2.1 Đặc điểm cấu trúc

Dị vòng 1,3,4-oxadiazole là dị vòng 5 cạnh chứa một nguyên tử oxygen và

hai nguyên nitrogen với công thức cấu tạo như s a u :

N

O

1,3,4-Oxadiazole là một phân tử khá bền nhiệt do các nguyên tố trong dị

vòng oxadiazole tương tác với nhau tạo thành hệ thơm.

Theo tài liệu [28], góc và độ dài liên kết của dị vòng 1,3,4-oxadiazole có các giá trị

như ở bảng 1.1.

Bảng 1.1 Độ dài liên kếtvà góc liên kết

a

4 N

3 E

A

e

b

D

B

5

2 C

d

c

O 1

Độ dài liên kết Liên kết Góc (pm) Góc liên kết (o)

139.9 A A 105.6

129.7 B B 113.4

134.8 C C 102.0

134.8 D D 113.4

129.7 E E 105.6

Dị vòng 1,3,4-oxadiazole đã được báo cáo đầu tiên vào năm 1955 bởi 2 thí

nghiệm độc lập [23]. Từ đó, 1,3,4-oxadiazole đã thu hút được nhiều sự quan tâm của

nhiều nhà khoa học bởi ứng dụng đa dạng của chúng trong sinh học và hóa dược như:

chống viêm [24], kháng khuẩn [25], chống lao phổi [26]… và gần đây đang được

nghiên cứu để thay thế các thuốc có gốc nucleoside ức chế sự phát triển của khối u và

virus HIV-I [27].

2.2 Phương pháp tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole

Năm 1965, Ainsworth đã thu được 1,3,4-oxadiazole khi nhiệt phân ethylformate

C2H5OH

HN N

CHOC2H5

hydrazine ở áp suất khí quyển [23].

Nhiều nghiên cứu đã chứng tỏ rằng (11) có hiện tượng hỗ biến (tautomerization) thiol/thione. Bằng cách sử dụng phổ IR, 1H-NMR và 13C-NMR kết hợp với các phương

pháp hóa tính toán (computational chemistry) các tác giả [7] đã khẳng định hiện tượng hỗ

biến này diễn ra ở pha rắn, lỏng lẫn pha khí.

O (11)

Các hợp chất 1,3,4-oxadiazole với hai nhóm thế ở các vị trí 2 và 5 có thể được tổng

hợp bằng cách oxy hóa tạo vòng các hợp chất N-acylpyrazolylaldehyde hydrazone khi có

IPh(OAc)2, CH2Cl2

Ar'

mặt của xúc tác iodobenzene diacetate ở nhiệt độ phòng [23].

Thiosemicarbazide được tạo thành trong phản ứng của hydrazide với

arylisothiocyanate là sản phẩm trung gian trong tổng hợp dị vòng oxadiazole. Theo tài

liệu [23], N-4-(4-flourophenyl)thiosemicarbazide đã được chuyển hóa thành dị vòng

1,3,4-oxadiazole qua phản ứng với (a) Thủy ngân oxit (HgO) trong ethanol hoặc (b)

C2H5OH

NCS

NHNHOCR H NCS

RCONHNH2

(a) HgO/C2H5OH or (b) I2/KI/NaOH

I2/KI khi có mặt NaOH.

Phương pháp tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole thuận tiện nhất là vòng hoá các

dẫn xuất hydrazine với sự tách loại phân tử H2O trong sự có mặt của tác nhân dehydrate

hóa. Chẳng hạn, tương tác của diacyl hydrazine với POCl3 hay SOCl2 hoặc H2SO4 khi

-H2O

RCONHNHCOR'

đun nóng, tạo thành vòng 1,3,4-oxadiazole [29].

Gần đây, các dẫn xuất 2,5-diankyl-1,3,4-oxadiazole được tổng hợp theo phương

pháp “một giai đoạn” bằng cách đun nóng acid carboxylic và hydrazine chlohydrate với

POCl3; tiếp theo là chưng cất phân đoạn hỗn hợp phản ứng. Tuy nhiên, phương pháp này

POCl3

2RCOOH + N2H4.2HCl

rất khó đạt được hiệu suất tốt [29]:

Quá trình này có lẽ đã diễn ra qua giai đoạn tạo thành chloride acid của acid

carboxylic, rồi acyl hóa hydrazin chlohydrate đến dẫn xuất diacylhidrazine. Sau đó phản

ứng trở lại như được mô tả ở phương pháp trên.

Phương pháp thông dụng để tổng hợp các hợp chất 5-aryl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol

là đun nóng hydrazide với carbon disunfide trong môi trường kiềm. Áp dụng phương

pháp này, đi từ 2-hydroxybenzohydrazide các tác giả [30] đã thu được 5-(2-

hydroxyphenyl)-2-mercapto-1,3,4-oxadiazole:

CONHNH2

CS2

EtOH, KOH

Năm 2012, Rahul V. Patel đã tổng hợp các dẫn xuất của benzimidazole chứa dị

NH2

ClCH2COOOC2H5

90% HCOOH

NH2

N H

CH2COOC2H5

NH2NH2.H2O

CS2/KOH

CH2CONHNH2

NHCOCH2Cl

CH2CONH

N N

vòng 1,3,4-oxadiazole và chức amide theo sơ đồ sau [31]:

Những hợp chất amide tạo thành có khả năng kháng lại 8 loại vi khuẩn

(Staphylococcus aureus, Bacillus cereus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa,

Klebsiell pneumoniae, Salmonella typhi, Proteus vulgaris, Shigella flexneri) và 4 loại nấm

(Aspergillus niger, Aspergillus fumigatus, Aspergillus clavatus, Candida albicans) [31].

Do carbon disunfide là một tác nhân dễ gây cháy nổ, độc hại và gây ô nhiễm môi

trường, hơn nữa phản ứng lại phải qua hai giai đoạn, vì vậy Lưu Văn Bôi và cộng sự [32]

đã tiến hành tổng hợp 5-(5-acetamido-2-hydroxyaryl)-1,3,4-oxadiazole bằng phản ứng

thiocarbamoyl hóa 5-acetamido-2-hydroxybenzoylhydrazide với tác nhân

tetramethylthiuram disunfide qua sơ đồ sau:

CONHNH2

3-4h

(CH3)2NCSSCN(CH3)2

-H2S, -S

NHCOCH3

Tiếp theo đó, tác giả tiếp tục chuyển hóa chất trên để tạo thành các dẫn xuất S-thế

của nó. Khi cho 5-(5-acetamidophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol phản ứng với N-α- chloroacetanilit trong môi trường NaOH 10%, ở nhiệt độ 800C và thời gian 2 giờ thì thu

ClH2CCHN

SCH2CONH

NHCOCH3

800, NaOH 10%

X= H, p-CH3, p-NO2, p-Cl, p-Br, p-COCH3, p-COOCH3

NHCOCH3

được sản phẩm 2-arylamino-5-(5-acetamido-2-hidroxyaryl)-1,3,4-oxadiazole:

Theo tài liệu [32], do các yếu tố trong quá trình phản ứng như nồng độ kiềm, nhiệt

độ, thời gian phản ứng, tỉ lệ chất tham gia phản ứng mà phản ứng cũng có thể xảy ra theo

SH ClH2CCHN

H N

800, NaOH 10%

NHCOCH3

X= H, p-CH3, p-NO2, p-Cl, p-Br, p-COCH3, p-COOCH3

sơ đồ sau:

Nhóm tác giả [32] cũng đã thử hoạt tính kháng vi sinh vật của các sản phẩm 2-

arylamino-5-(5-acetamido-2-hidroxyaryl)-1,3,4-oxadiazole theo phương pháp của Vanden

Berghen và Vlliet Linh (1994) tiến hành trên bản vi lượng 96 giếng có so sánh với các

chất kháng sinh chuẩn: Amphoterilin B, Nystatin, Ampicyline, Teracyline. Các chủng vi

sinh vật kiểm định bao gồm đại diện các nhóm: vi khuẩn Gram (-): E.coli, P.aereuginosa;

vi khuẩn Gram (+): B.Subtillis, S.aureus; nấm mốc: A&P, niger, F.oxysprum và nấm men:

C.albicans, S.cerevisiae. Kết quả thử nghiệm cho thấy, phần lớn các chất điều chế được

đều có hoạt tính chống vi khuẩn Gram (+) ở nồng độ 12,5µg/ml.

Việc nghiên cứu các hợp chất thiol đang thu hút sự quan tâm nhiều nhà khoa học

do nhóm -SH có khả năng hoạt động hóa học cao được dùng làm phụ gia, chống lão hóa

polime, ức chế oxy hóa dầu mỡ, chống ăn mòn kim loại [27] và các hợp chất này còn

dùng làm nguyên liệu đầu trong tổng hợp hữu cơ [32].

Chính vì những tính năng hữu ích của acid salicylic và hợp chất aryl-1,3,4-

oxadiazole mà chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài : ‘‘Tổng hợp một số hợp chất amide

chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole là dẫn xuất của acid salicylic’’

CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM

COOCH3

CONHNH2

COOCH3

COOH

N2H4

CH3OH/H2SO4

NaClO, 0-50C

1. Sơ đồ tổng hợp

(1)

(4)

(2)

I (3)

TMTD , 3h -H2S , -S

1. NaOH 2%

SCH2CONH

2. ClCH2CONH-Ar , 60o , 2h

(5)

(6a-e)

2. Thực nghiệm

2.1 Tổng hợp methyl salicylate (2)

2.1.1 Phương trình phản ứng:

O

COOH

CH3

OH

CH3

+

H2O

+

HO

2.1.2 Hóa chất

Acid salicylic: 60g Benzen: 100ml NaOH 2N

CH3OH: 150 ml H2SO4 đậm đặc.

2.1.3 Cách tiến hành

Cho 60g acid salicylic vào bình cầu 500ml, thêm tiếp 150 ml CH3OH rồi cho từ từ

khoảng 8–10ml H2SO4 đậm đặc vào hỗn hợp phản ứng. Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng từ

30-36 giờ. Sau đó cất bớt methanol ra đến khi hỗn hợp tách thành 2 lớp. Để nguội hỗn

hợp phản ứng. Cho NaOH 2N vào (vừa cho vừa khuấy đến khi không còn chất rắn xuất

hiện thêm nữa thì dừng lại). Lọc lấy chất rắn. Trung hòa chất rắn thu được và chuyển hết

chất rắn thu được dưới dạng lỏng bằng acid HCl (1:1). Sau đó đổ hỗn hợp vào dung dịch

NaCl bão hòa lạnh, chiết lấy lớp trên bằng diethyl ether thu được ester. Sản phẩm tạo thành được chuyển hóa ngay thành dẫn xuất chứa iod mà không tinh chế. 2.1.4 Kết quả

Thu được 35,9 g ester, dạng lỏng, không màu, mùi dầu gió. Sản phẩm được dùng

ngay để tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate mà không cần tinh chế.

2.2 Tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3)

2.2.1 Phương trình phản ứng

2 KI + NaClO + H2O → I2 + NaCl + 2KOH

O

CH3

OH

HI

+

I2

+

I

2.2.2 Hóa chất

Methyl salicylate (2) : 9,16 g CH3OH : 182 ml HCl 2N

Nước Javen (NaClO 4%) khoảng 90 ml KI rắn: 9,96 g

Na2S2O3 10% : khoảng 90 ml NaOH 2N

2.2.3 Cách tiến hành

Cho 9,96 g (0,06 mol) (2) vào cốc 500ml, thêm tiếp 182 ml CH3OH vào đặt trên

máy khuấy từ khuấy trong vài phút. Sau đó cho thêm từng lượng nhỏ 9,96g KI (0,06mol)

vào hỗn hợp trên, khuấy cho đến khi KI tan hoàn toàn. Đặt cốc chứa hỗn hợp phản ứng

vào thau đá và đặt trên máy khuấy từ, vừa khuấy vừa cho từng lượng nhỏ khoảng 90 ml

nước Javen vào đến khi không thấy có sự chuyển màu của dung dịch nữa thì dừng lại.

Tiếp tục khuấy hỗn hợp phản ứng thêm 1 giờ nữa. Trong suốt quá trình phản ứng luôn giữ nhiệt độ ở 0oC. Loại bỏ NaClO dư bằng Na2S2O3 10% ( khoảng 90ml). Acid hóa hỗn hợp

phản ứng bằng HCl 2N thu được chất rắn. Lọc và rửa sản phẩm bằng nước cất. Kết tinh

lại bằng C2H5OH.

2.2.4 Kết quả

nc= 73-740C).

Thu được 11,02g chất rắn, hình kim, màu vàng nhạt. Nhiệt độ nóng chảy: 73,2oC. (Theo tài liệu [10] thì t0

Hiệu suất : 68,62 %

2.3 Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4)

2.3.1 Phương trình phản ứng

H N

O

NH2

CH3

OH

NH2

HO

+

CH3

+

H2N

I

2.3.2 Hóa chất

Methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3): 5,84 g

Hydrazine hydrate 50%: 12 ml

C2H5OH: khoảng 15 ml

2.3.3 Cách tiến hành

Cho 5,84g (0,02mol) chất (3) vào bình cầu 100 ml, hoà tan bằng lượng tối thiểu

ethanol tuyệt đối cho đến khi thu được dung dịch đồng nhất. Thêm 4 ml dung dịch

hydrazine hydrate 50%, đun hồi lưu trong 1 giờ. Trong hai giờ tiếp sau, cứ mỗi giờ đun

lại thêm tiếp 4 ml hydrazine hydrate nữa. Sau khi thêm hết hydrazine, tiếp tục đun thêm 4

giờ nữa. Sau khi cất loại bớt dung môi, để nguội sẽ có kết tủa xuất hiện. Lọc lấy kết tủa và

kết tinh lại bằng C2H5OH.

2.3.4 Kết quả

Thu được 4,1g chất rắn, tinh thể hình kim, màu vàng. Nhiệt độ nóng chảy: 177,80C

Hiệu suất: 70%

CONHNH2

(CH3)2NCSSCN(CH3)2

+ S + H2S + NH(CH3)2

2.4 Tổng hợp 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5)

2.4.1 Phương trình phản ứng

2.4.2 Hóa chất

2-Hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4): 5,0 g

Tetramethyl Thiuram Disulfile (TMTD): 11,4 g

N,N-Dimethylfomamide: 8,0 ml

HCl (2%) NaOH (2%) C2H5OH

2.4.3 Cách tiến hành

Hỗn hợp gồm có 5,0 g ( 0,024 mol ) 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4) và 11,4g

TMTD ( 0,048 mol) trong 8,0 ml N,N-Dimethylfomamide được đun hồi lưu cách thủy ở 90-100oC trong 3-4 giờ. Khí H2S thoát ra được kiểm tra bằng giấy lọc tẩm dung dịch

Pb(CH3COO)2 (phản ứng kết thúc khi không còn khí H2S thoát ra). Để nguội hỗn hợp

phản ứng, lọc hút thu kết tủa, phần nước lọc cho thêm vào đó một lít nước và acid hóa

bằng dung dịch HCl 2% tới pH = 3-4 để thu thêm kết tủa. Sản phẩm sau khi lọc được làm

khô rồi đem hòa tan trong dung dịch NaOH 2%, lọc bỏ lưu huỳnh không tan. Phần dung

dịch được acid hóa bằng dung dịch HCl 2% đến pH = 3-4. Lọc thu kết tủa trên phễu, để

khô và kết tinh lại trong ethanol.

2.4.4 Kết quả

Thu được 5,76g chất rắn tinh thể hình kim, màu trắng. Nhiệt độ nóng chảy: 195 0C.

Hiệu suất : 75%

2.5 Tổng hợp của một số amide chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole (6a-e)

SCH2CONH

NHCOCH2Cl

HCl

2.5.1 Phương trình phản ứng:

2.5.2 Hóa chất

5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5): 1,5 mmol.

Các chloroacetamide: 3 mmol.

Dioxane: 20ml.

NaOH (10%): 1,0 HCl (2%) N,N-Dimethylfomamide

2.5.3 Cách tiến hành

Cho 0,48g (1,5mmol) 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5) và 1,0

ml dung dịch NaOH 5% (1,5 mmol) vào 20 ml dioxane, khuấy cho tan hết rồi cho từ từ

một lượng chloroacetamide thích hợp vào hỗn hợp phản ứng. Hỗn hợp được khuấy trong 3 giờ ở 60 oC. Phản ứng kết thúc, dùng dung dịch HCl 2% để acid hóa đến pH=5-6. Để

hỗn hợp ở nhiệt độ phòng qua đêm. Sau đó lọc kết tủa, thu sản phẩm thô. Sấy khô và kết

tinh lại trong DMF - H2O.

2.5.4 Kết quả 6a-e

Kết quả tổng hợp và một số đặc tính vật lý của (6a,b) được tóm tắt trong bảng 2.1

Bảng 2.1: Kết quả tổng hợp và một số đặc tính vật lý của một số amide chứa dị vòng

2a OH

10 11 SCH2CONH

1,3,4-oxadiazole.

Hiệu suất Hợp Dung môi Trạng thái-màu sắc Y tnc (0C) (%) chất kết tinh

Tinh thể hình kim, màu DMF-nước 204 65 6a 4-CH3 trắng

Tinh thể hình kim, màu 68 4-H DMF-nước 183 6b trắng

Tinh thể hình kim, màu DMF-nước 211 70 6c 4-NO2 vàng nâu

Tinh thể hình kim, màu 234 68 6d 4- OC2H5 DMF-nước trắng

Tinh thể hình kim, màu DMF-nước 210 67 6e 2-CH3 trắng

3. Xác định cấu trúc và một số tính chất vật lý

3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy

Nhiệt độ nóng chảy được đo trên máy Gallenkamp tại Phòng thí nghiệm Hoá Đại

Cương - Khoa Hoá - Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh.

3.2 Phổ hồng ngoại (IR)

Phổ hồng ngoại của tất cả các hợp chất đã tổng hợp được ghi trên máy đo

Shimadzu FTIR 8400S dưới dạng viên nén KBr, được thực hiện tại Khoa Hoá - Trường

Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh. 3.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR và 2D NMR)

Phổ NMR của các hợp chất được ghi trên máy Bruker Avance (500MHz đối với phổ 1H-NMR, 125MHz với các phổ 13C-NMR và 2D NMR) trong dung môi DMSO, được

thực hiện tại Phòng NMR – Viện Hóa học – Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt

Nam, Hà Nội.

Phổ khối lượng của các hợp chất được đo Bruker micrOTOF-Q 10187 tại trường

Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học quốc gia thành phố Hồ Chí Minh.

3.4 Hoạt tính kháng khuẩn

Hoạt tính kháng khuẩn của các hợp chất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole được khảo

sát tại Phòng Sinh học thực nghiệm, Viện Hóa học các hợp chất thiên nhiên, Viện Hàn

lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam.

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

1. Tổng hợp methyl salicylate (2)

Phản ứng tổng hợp methyl salicylate từ acid salicylic và methanol được chúng tôi

tiến hành theo quy trình được mô tả trong tài liệu [33].

CH3

- H2O

CH3

OH2

- H+

CH3

Cơ chế phản ứng

Đây là phản ứng ester hoá xảy ra theo cơ chế SN2(CO) và là phản ứng thuận nghịch.

Ở nhiệt độ thường, phản ứng ester hoá xảy ra rất chậm, để tăng tốc độ phản ứng cần phải

đun nóng.

Phản ứng được xúc tác bởi acid: H+ hoạt hoá nhóm carbonyl của acid làm tăng tốc độ phản ứng. Khi có mặt H+ thì điện tích dương của carbon carbonyl trong acid tăng lên, tạo

điều kiện cho sự tấn công nucleophile của ancol được dễ dàng hơn. Acid thường dùng nhất là H2SO4 đậm đặc, vì nó vừa cung cấp H+, vừa hút nước sau phản ứng. Tuy nhiên, lượng acid phải vừa phải, không dùng quá nhiều vì nếu dư acid, H+ sẽ kết hợp với cặp

electron của ancol làm giảm thậm chí làm mất tính nucleophile.

CH O H 3

CH3OH + H+ →

CH O H 3

Khi đó, không có khả năng kết hợp với carbon trong nhóm carbonyl nên

hiệu suất giảm.

Để tăng hiệu suất phản ứng, chúng ta có thể dùng các biện pháp như dùng dư

methanol so với acid, tách nước ra khỏi hỗn hợp phản ứng, …..

Sản phẩm được tạo thành sau phản ứng là chất lỏng, không màu, mùi dầu gió và có nhiệt độ sôi là 217 0C (phù hợp với nhiệt độ sôi của ester methyl salicylate trong tài liệu

[29]).

Dựa vào các tính chất vật lý như dạng tồn tại, màu sắc, mùi, nhiệt độ sôi cho phép

chúng tôi kết luận đã tổng hợp thành công ester methyl salicylate.

2. Tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3)

Phản ứng tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzoate từ methyl salicylate được chúng tôi

tiến hành theo quy trình được mô tả trong tài liệu [9].

2.1 Cơ chế phản ứng

CH3

CH3 OH

châm

δ+ δ− I I

CH3

CH3 OH

nhanh

+ HI

2 KI + NaClO + H2O → I2 + NaCl + 2KOH

Phản ứng tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate là phản ứng thế electrophile

vào nhân thơm (SEAr), trong đó iod đóng vai trò là tác nhân electrophile.

Nếu dùng I2 để iod hoá trực tiếp nhân benzene thì hiệu suất rất thấp, cân bằng dễ

chuyển dịch về hỗn hợp đầu, do iod hoạt động kém. Để cân bằng chuyển dịch sang phải,

thường phải loại HI bằng phản ứng trung hoà hoặc bởi chất oxy hoá hoặc tạo kết tủa AgI

bởi AgClO4 hay Ag2SO4/H2SO4.[34]

Thực nghiệm cho thấy nếu điều chế methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate bằng phản ứng

của ester methyl salicylate với iod trong môi trường trung tính hoặc kiềm (NH3) để loại

HI thì hiệu suất không cao. Từ đó, người ta đã điều chế methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate

bằng phản ứng của ester methyl salicylate và iodide với sự hiện diện của tác nhân oxy hoá

(HClO3, HIO3, HBrO3, CaOCl2, KMnO4, H2O2, NaClO…) trong môi trường rượu –

kiềm (NaOH, KOH,...). Ester methyl salicylate tan được trong rượu và dễ tan trong natri

hydroxit (NaOH) nên chọn môi trường phản ứng methanol – natri hydroxit.

Trong quá trình điều chế nên cho từ từ NaClO vào vì NaClO dễ bị phân hủy tạo thành oxy

nguyên tử: NaClO → NaCl + O

Phản ứng được duy trì ở 0 oC để vừa tránh sự phân hủy của NaClO và vừa tránh sự

tạo thành sản phẩm thế iod ở hai vị trí. Tuy nhiên, trong quá trình phản ứng khi cho

NaClO vào nếu thấy dung dịch lâu mất màu thì ta có thể thêm từng giọt NaOH 2N vào để tạo môi trường đủ kiềm hoặc tăng nhiệt độ phản ứng lên trong khoảng từ 0-5 oC giúp

phản ứng xảy ra nhanh hơn.

Trong phản ứng này, NaClO đóng vai trò là chất oxy hóa, tạo I2 cung cấp cho phản

ứng: 2 I- + ClO- + H2O → Cl- + I2 + 2OH-

Hỗn hợp sau khi ngừng khuấy được thêm Na2S2O3 vào để loại bỏ I2 và NaClO dư.

2.2 Phân tích cấu trúc

 Phổ hồng ngoại (IR)

Hình 1: Phổ IR của methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3)

Trên phổ IR của sản phẩm (xem hình 1) ta thấy có các vân hấp thụ đặc trưng cho các

dao động của các liên kết có trong phân tử như:

 Vân phổ sắc nhọn có đỉnh hấp thụ ở 1674 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá

trị của liên kết C=O trong phân tử ester.

 Vùng hấp thụ từ 1203 – 1288 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên

kết C-O trong phân tử ester.

 Các vân hấp thụ ở 2855 – 2947 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên

kết C–H no.

 Trên phổ IR còn xuất hiện vân phổ ở 1605 cm-1 đặc trưng cho dao động

hoá trị của liên kết C=C thơm.

 Ở vùng gần 3080 cm-1 xuất hiện vân phổ có cường độ yếu, đặc trưng cho

dao động hoá trị của liên kết C–H thơm.

 Vân phổ ở 525 cm-1 có cường độ yếu, đặc trưng cho dao động hoá trị của

liên kết C–I.

 Dao động của liên kết O-H trong phân tử có thể nằm trong vùng từ 3000 -

3300 cm-1.

Ngoài ra, các dữ liệu về phổ thu được trùng khớp với các giá trị vân phổ trong tài liệu

tham khảo [7]. Điều đó cho phép chúng tôi có thể kết luận phản ứng đã xảy ra và chất (3)

đã được tổng hợp thành công.

3. Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4)

Phản ứng chuyển hóa ester thành hydrazide là phản ứng chuyển hóa thường gặp

trong hóa hữu cơ.

3.1 Cơ chế phản ứng

Phản ứng xảy ra theo cơ chế thế nucleophile vào carbon carbonyl SN2(CO), tác nhân

OCH3

δ+

H2N NH2

δ− O

H2N NH2 C OCH3 O

HN NH2 C OCH3 OH

- CH3O

HN NH2

HN NH2 C

nucleophile là hydrazine NH2–NH2 với đôi điện tử tự do trên nguyên tử nitơ:

Đây là phản ứng thuận nghịch, xảy ra qua hai giai đoạn:

 Giai đoạn đầu là giai đoạn thế nucleophile của NH2–NH2 vào nguyên tử

carbon carbonyl, đây là giai đoạn quyết định tốc độ phản ứng.

 Giai đoạn tiếp theo là giai đoạn tách nhóm OCH3

Phản ứng xảy ra thuận lợi trong môi trường kiềm yếu. Vì trong môi trường acid thì

hydrazine sẽ bị proton hoá làm giảm tính nucleophile và ester sẽ bị thuỷ phân làm giảm

hiệu suất phản ứng. Nhưng nếu là môi trường phản ứng kiềm mạnh thì ester sẽ bị thuỷ

phân làm mất một lượng lớn ester, giảm hiệu suất phản ứng.

Dùng lượng dư hydrazine (gấp 3 lần) so với lượng cần thiết để tăng hiệu suất chuyển

hoá ester thành hydrazide. Tuy nhiên, để duy trì môi trường kiềm yếu của phản ứng, cần

cho hydrazine vào từ từ (chia làm 3 đợt) để tránh môi trường quá kiềm.

3.2 Phân tích cấu trúc

 Phổ hồng ngoại (IR)

Hình 2: Phổ IR của hợp chất (4)

Phổ IR của sản phẩm thu được có các vân hấp thụ phù hợp với đặc trưng cho dao

động của các liên kết trong phân tử một hydrazide thơm:

 Vân hấp thụ ở 1626 cm-1 đặc trưng cho dao động của liên kết C=O trong

phân tử hydrazide. So với tần số dao động hoá trị của liên kết C=O trong phân tử ester tương ứng (xuất hiện ở 1676 cm-1), tín hiệu này xuất hiện ở tần số thấp hơn. Nguyên nhân

là do đôi điện tử trên N tham gia liên hợp với nhóm >C=O mạnh hơn so với đôi điện tử

của O trong phân tử ester; điều này làm giảm bậc của liên kết C=O (liên kết C=O tồn tại nhiều hơn ở dạng C+–O-) và làm giảm năng lượng liên kết của liên kết này.

 Vân phổ sắc nhọn có cường độ mạnh ở 3405 cm-1 ứng với dao động hoá trị của liên kết N–H trong nhóm –NH2 và vân phổ ở 3322 cm-1 ứng với dao động hoá trị của

liên kết N–H trong nhóm >NH. Còn dao động hóa trị của liên kết O-H trong phân tử thì nằm lẫn trong vùng từ 3200 - 3400 cm-1.

 Các hấp thụ có đỉnh ở 1468 cm-1, 1508 cm-1, 1574 cm-1 đặc trưng cho dao

động hoá trị của liên kết C=C thơm trong phân tử.

 Vân hấp thụ có cường độ yếu ở 529 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị

của liên kết C–I trong phân tử.

Ngoài ra, các dữ liệu về phổ thu được trùng khớp với các giá trị vân phổ trong tài liệu

tham khảo [7]. Điều đó cho phép chúng tôi có thể kết luận phản ứng đã xảy ra và chất (4)

đã được tổng hợp thành công.

4. Tổng hợp 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5)

Hợp chất (5) được tổng hợp từ hydrazide (4) với TMTD trong môi trường kiềm.

Quy trình phản ứng được thực hiện phỏng theo quy trình tổng hợp dị vòng 1,3,4-

oxadiazole của tác giả [32].

4.1 Cơ chế phản ứng

Sự tạo thành dị vòng 1,3,4-oxadiazole từ hydrazide và TMTD có lẽ đã xảy ra như

CSSC

NH NH C

+ CH3

CH3

NH NH2

CH3

+ S + H2S

sau: 2

NH NH C

CH3

(H3C)2HN

(H3C)2N

Phân tích cấu trúc:

4.2.1 Phổ hồng ngoại (IR)

Hình 3: Phổ IR của hợp chất (5)

So sánh với phổ IR của hợp chất (4), phổ IR của hợp chất (5) không còn xuất hiện vân phổ sắc nhọn có cường độ mạnh ở 3405 cm-1 và ở 3322 cm-1 ứng với dao động hoá trị

của các liên kết N–H trong nhóm –NHNH2; đồng thời cũng không xuất hiện vân hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm C=O ở 1626 cm-1 như ở hydrazide, xuất hiện vân phổ đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm-SH ở 2774 cm-1. Bên cạnh đó, trên phổ IR của chất (4) cũng thấy xuất hiện dao động ở 1609 cm-1 đặc trưng cho C=C của vòng thơm, dao động của nhóm O-H ở 3441cm-1.

Kết quả phổ IR bước đầu cho thấy hợp chất đã đóng vòng. Để có kết luận chính

2a OH 2

9 SH

xác và thuyết phục hơn về cấu tạo của các sản phẩm này, chúng tôi khảo sát phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR của chúng. 4.2.2 Phân tích phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR.

Hình 4: Phổ 1H-NMR của hợp chất (5)

Về cường độ tín hiệu, phổ 1H-NMR của hợp chất (5) (xem hình 4) cho thấy có

tổng cộng 4 proton được tách thành các tín hiệu có cường độ tương đối 1: 1 : 1 : 1, các tín

hiệu này phù hợp với công thức dự kiến của hợp chất (5).

Dựa vào độ chuyển dịch hoá học, sự tách spin-spin của các tín hiệu, chúng tôi quy

kết các tín hiệu trong phổ cộng hưởng từ proton như sau: Tín hiệu ở vùng trường yếu δ = 10,79 ppm không có hiện tượng tách spin – spin ứng với proton H9 của nhóm –SH.

2a OH 2

9 SH

Hình 5: Phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất (5)

Trong vùng thơm có sự xuất hiện của các tín hiệu proton của vòng benzene.

• Tín hiệu doublet ở δ = 6,88 ppm với cường độ tương đối là 1 được quy kết cho . Tín hiệu này bị tách doublet với hằng số tách 3J = 8,5 Hz do sự tương

proton H3 tác với proton của H4.

• Tín hiệu doublet - doublet ở δ = 7,71 ppm với cường độ tương đối là 1 được quy

kết cho proton H4 . Tín hiệu này tham gia tương tác spin – spin đồng thời với 2 proton H3 và H6 nên bị tách thành dạng doublet- doublet, trong đó H3 ở vị trí ortho so với H4 tách mạnh hơn (3J = 8,5 Hz ), còn H6 ở vị trí meta thì tách yếu hơn (4J =

2,5 Hz).

• Tín hiệu doublet ở δ = 7,87 ppm với cường độ tương đối là 1 được quy kết cho . Tín hiệu này bị tách doublet với hằng số tách 4J = 2,5 Hz do sự tương

proton H6 tác với proton H4 ở vị trí meta với nó.

Các dữ kiện này cũng chứng tỏ chỉ có một nguyên tử iod gắn vào vòng benzene

trong phản ứng thế iod vào vòng thơm, đồng thời iod nằm ở vị trí para chứ không ở vị trí

ortho với nhóm OH.

4.2.3 Phổ cộng hưởng từ proton 13C-NMR

Trên phổ 13C-NMR của hợp chất (5) thể hiện đầy đủ 8 peak của 8 carbon trong hợp chất (5).

2a OH 2

9 SH

Hình 6: Phổ 13C-NMR của hợp chất (5)

2a OH 2

9 SH

Kết quả phân tích phổ 13C-NMR của hợp chất (5) được tóm tắt trong bảng 2 dưới đây:

C3 C1 C2 C4 C5 C6 C7 C8

13C-NMR

112,0 156,1 119,6 141,5 80,7 136,7 158,3 177,1

4.2.4 Phổ khối lượng MS

2a OH 2

9 SH

Hình 7: Phổ MS của hợp chất (5)

Cấu trúc của sản phẩm còn được chúng tôi xác định qua phổ HR-MS (xem hình 5). Phổ MS của hợp chất (5) C8H5O2N2SI (M=319,9116) xuất hiện pic ion phân tử (M + H)+

= 320,9186. Như vậy, hợp chất (5) có cấu trúc phù hợp với công thức dự kiến.

5. Tổng hợp N-aryl-2-{[5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-

yl]thio}acetamide (6a-f)

Các dẫn xuất dẫn xuất N-aryl-2-{[5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-

yl]thio}acetamide (6a-f) được tổng hợp qua phản ứng thế nucleophile của (5) với các chloroacetamide khác nhau. Việc tổng hợp được thực hiện phỏng theo quy trình tổng hợp

các amide chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole được mô tả trong tài liệu [32].

5.1 Cơ chế phản ứng

Trong môi trường kiềm, phản ứng giữa thiol với dẫn xuất halogen xảy ra theo cơ

SNa

NaOH

H2O

Châm

NHAr

SNa

NHAr

H2 C

chế SN2: OH

Phân tích cấu trúc

5.2.1 Phổ hồng ngoại (IR)

N

OH

SCH2CONH

CH3

O

I

Hình 8: Phổ IR của hợp chất (6a)

So với phổ IR của hợp chất (5), phổ IR của các hợp chất (6a-f) không còn xuất hiện vân phổ đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm -SH ở 2774 cm-1 đồng thời xuất hiện thêm vân phổ ở vùng 1659 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm C=O trong

nhóm amide. Ngoài ra, các tần số hấp thụ của các liên kết C-H thơm, C-H no cũng được

thấy trên phổ (xem ví dụ ở hình 6). Kết quả phân tích phổ IR của các chất (6a-f) được tóm

tắt trong bảng 2 dưới đây:

Bảng 2: Kết quả phân tích phổ IR của các hợp chất (6a-f)

ν (cm-1) Hợp chất Y

NH Csp2-H C=N và C=C C-I C=O

3309 3063 1543 1613 517 1658 6a 4-CH3

4-H 3317 3060 1658 1551 1604 547 6b

3387 3016 1697 1566 1620 501 6c 4-NO2

3279 3050 1658 1535 1612 548 6d 4-OC2H5

3235 3039 1658 1573 1612 540 6e 2-CH3

Kết quả phổ IR bước đầu cho thấy sự tạo thành các amide (6a-f). Để có kết luận

chính xác và thuyết phục hơn về cấu tạo của các sản phẩm này, chúng tôi khảo sát phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR, 13C-NMR, HMBC, HSQC của chúng. 5 .2.2 Phổ 1H-NMR,13C-NMR, HMBC, HSQC của hợp chất (6a-e)

Các nhóm OH và nhóm SH trong phân tử hợp chất (5) đều có thể đóng vai trò tác

nhân nucleophile cho phản ứng thế Cl trong phân tử chloroacetamide song nhóm SH có

tính acid và tính nucleophile mạnh hơn nên sẽ dễ dàng tham gia phản ứng và tạo thành sản phẩm S-thế. Để xác nhận cấu trúc của sản phẩm, ngoài phổ 1H-NMR,13C-NMR của

hợp chất (6a-e) chúng tôi còn ghi phổ HMBC và HSQC của hợp chất (6a,c) (xem phụ lục

1 đến 14). Để tiện cho việc quy kết các tín hiệu, chúng tôi quy ước đánh số vị trí của các

2a OH

10 11 SCH2CONH

nguyên tử như sau:

Trên phổ cộng hưởng từ proton của các hợp chất (6a-f) đều xuất hiện đầy đủ các

tín hiệu với cường độ như dự kiến

Xét phổ của hợp chất (6a) làm đại diện.

Tín hiệu singlet xuất hiện trong vùng trường trung bình δ = 4,32 ppm có cường độ bằng 2 được quy kết cho H9, từ đó dựa vào phổ HSQC xác định được tín hiệu trên phổ 13C-NMR của C9 ở δ = 36,8 ppm. Dựa vào phổ HMBC xác định carbon tạo tín hiệu giao với tín hiệu của H9 và vừa giao với tín hiệu của H11 là của carbon carbonyl (C10), có độ dịch chuyển là δ = 164,5 ppm trên phổ 13C-NMR. Ngoài ra trên phổ HMBC xác định

carbon tạo tín hiệu giao với tín hiệu của H9 là C8 có độ dịch chuyển là δ = 163,2 ppm trên phổ 13C-NMR.

Trên phổ 1H-NMR, hai tín hiệu singlet đều có cường độ bằng 1 xuất hiện trong

vùng trường yếu nhất với độ dịch chuyển là δ = 10,56 ppm và δ = 10,33 ppm là của các

proton linh động H2a, H11. Trên phổ HMBC, tín hiệu ở δ = 10,33 ppm tạo tín hiệu giao với

tín hiệu nằm ở trường yếu nhất (δ = 164,5 ppm) trên phổ 13C-NMR có δ = 10,33 ppm trên

phổ 1H-NMR là của H11 và tín hiệu có δ = 10,56 ppm trên phổ trên phổ 1H-NMR là của H2a. Dựa vào phổ HMBC xác định carbon tạo tín hiệu giao với tín hiệu của H2a là C2 có độ dịch chuyển là δ = 163,0 ppm trên phổ 13C-NMR.

Tín hiệu doublet (3J = 8,5 Hz) có cường độ bằng 1 với độ dịch chuyển δ = 6,9 ppm được quy kết cho H3. Dựa vào phổ HMBC xác định được tín hiệu carbon C3 tương ứng ở

δ = 119,6 ppm.

Trên phổ 1H-NMR, tín hiệu doublet-doublet (3J = 8,5 Hz, 4J = 2,5 Hz) có cường độ bằng 1 ở δ = 7,7 ppm được quy kết cho H4. Từ đó, dựa vào phổ HSQC, xác định được C4

ở độ dịch chuyển δ = 141,4 ppm trên phổ 13C-NMR.

Trên phổ 1H-NMR, tín hiệu doublet (4J= 2,5 ppm) có cường độ bằng 1 được quy kết cho H6 với độ dịch chuyển δ = 7,98 ppm. Trên phổ HSQC, tín hiệu này tương tác với

carbon gắn trực tiếp với nó là C6 có δ = 136,5 ppm.

Do các hợp chất 6a đến 6e có sự tương đồng về cấu trúc nên dựa vào tín hiệu của

6a, chúng tôi cũng xác định các tín hiệu của proton và carbon từ vị trí 1 đến vị trí 11 của các hợp chất còn lại trên các phổ 1H-NMR và 13C-NMR với các đặc điểm tương tự về

cường độ tín hiệu, hình dạng và độ chuyển dịch hóa học. Kết quả được biểu diễn ở bảng

3, 4.

13 N

2a OH

14

9 10 11

12

2

15

1

8

3

7 SCH2CONH

15a CH3

O

16

17

4

6

5 I

Hình 9: Phổ 1H-NMR của hợp chất (6a) Ở vùng trường mạnh trên phổ 1H-NMR của hợp chất 6a có tín hiệu singlet có cường độ tương đối bẳng 3 có độ dịch chuyển ở δ = 2,25 ppm được quy kết cho H15a; tín

hiệu này cũng tạo tín hiệu giao với tín hiệu của carbon C15a ở vùng no (có δ = 20,4 ppm)

trên phổ HSQC.

Trên phổ 1H-NMR của hợp chất 6a còn xuất hiện tín hiệu doublet (3J = 8,5 Hz) có

cường độ tương đối là 2 ở δ =7,45 ppm. Tín hiệu này tạo peak giao với tín hiệu của

carbon có độ dịch chuyển là δ =119,2 ppm trên phổ HSQC mà tín hiệu của carbon này lại tạo peak giao với tín hiệu của H11 trên phổ HMBC. Như vậy, các tín hiệu vừa nêu phải là của các proton H13,17 và C13,17 tương ứng.

Tín hiệu doublet (3J = 8,5 Hz), cường độ tương đối là 2 còn lại có độ dịch chuyển δ = 7,12 ppm vì thế phải là của các proton H14,16. Dựa vào phổ HSQC xác định được tín hiệu của C14,16 với độ dịch chuyển là δ =129,2 ppm. Việc quy kết này là hợp lí vì trên phổ HMBC ta còn thấy có sự tương tác giữa tín hiệu của C14,16 với các proton H15a (3H,

singlet) ở cách 3 liên kết.

Hình 10: Phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất (6a).

 Hợp chất 6b:

N

OH

SCH2CONH

O

I

Hình 11: Phổ 1H-NMR của hợp chất (6b).

Với hợp chất 6b, trong vùng thơm của phổ 1H-NMR còn có sự xuất hiện của tín hiệu doublet (3J = 8,0 Hz) với cường độ tương đối là 2 ở δ = 7,58 ppm. Chúng tôi quy kết tín hiệu này cho các proton H13,17 (chỉ tương tác spin – spin với H14 hay H16 tương ứng). Với phổ carbon 13, tín hiệu của C13,17 xuất hiện ở δ =119,18 ppm.

δ = 123,65 ppm.

Tín hiệu có cường độ tương đối là 2, dạng doublet - doublet (3J1 = 8,0 Hz, 3J2 = 7,5 Hz) ở vùng thơm trên phổ 1H-NMR của hợp chất 6b với δ = 7,32 ppm được chúng tôi quy kết cho các proton H14,16 – các proton tương tác đồng thời với 2 proton không tương đương ở vị trí ortho với chúng. Trên phổ 13C-NMR tín hiệu của C14,16 có độ dịch chuyển

Tín hiệu doublet ở δ = 7,07 ppm với cường độ tương đối là 1 được quy kết cho proton H15.. Tín hiệu này bị proton H14,16 tách thành dạng doublet với hằng số tách 3J = 7,5 Hz. Trên phổ carbon 13, C15 có độ dịch chuyển δ = 128,81 ppm.

Kết quả quy kết phổ NMR được biểu diễn ở bảng 3.

N

OH

SCH2CONH

O

I

Hình 12: Phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất (6b)

 Hợp chất 6c:

Với hợp chất 6c, trong vùng thơm của phổ 1H-NMR còn có sự xuất hiện của tín hiệu doublet (3J = 9,0 Hz) với cường độ tương đối là 2 ở δ = 7,83 ppm. Chúng tôi quy kết tín hiệu này cho các proton H13,17 (chỉ tương tác spin – spin với H14 hay H16 tương ứng). Dựa vào phổ HSQC xác định được tín hiệu của C13,17 với độ dịch chuyển là δ =118,96

ppm. Việc quy kết này là hợp lí vì trên phổ HMBC ta còn thấy có sự tương tác giữa tín hiệu của C13,17 với các proton H11 (1H, singlet) ở cách 3 liên kết. Tín hiệu có cường độ tương đối là 2, dạng doublet (3J = 9,0 Hz) ở vùng thơm trên phổ 1H- NMR của hợp chất 6c với δ = 8,22 ppm được chúng tôi quy kết cho các proton H14,16. Trên phổ HSQC xác định tín hiệu của C14,16 có độ dịch chuyển δ = 125,03 ppm.

Trên phổ 1H-NMR, hai tín hiệu singlet đều có cường độ bằng 1 xuất hiện trong

vùng trường yếu nhất với độ dịch chuyển là δ = 10,54 ppm và δ = 11,02 ppm là của các

proton linh động H2a, H11. Trên phổ HMBC, tín hiệu ở δ = 11,02 ppm tạo tín hiệu giao với

tín hiệu nằm ở trường yếu nhất (δ = 165,93 ppm) trên phổ 13C-NMR có δ = 11,02 ppm

trên phổ 1H-NMR là của H11 và tín hiệu có δ = 10,54 ppm trên phổ trên phổ 1H-NMR là của H2a. Kết quả quy kết phổ NMR được biểu diễn ở bảng 3.

N

OH

SCH2CONH

NO2

O

I

Hình 13: Phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất (6c).

 Hợp chất 6d:

N

Tín hiệu singglet ở δ = 2,21 ppm với cường độ tương đối là 2 được quy kết cho

proton H13a.Trên phổ carbon 13, C13a có độ dịch chuyển δ = 17,73 ppm.

Như vậy, qua việc xác định tính chất và phân tích phổ IR cũng như phổ 1H- NMR, 13C-NMR, HSQC và HMBC cho phép chúng tôi khẳng định đã tổng hợp thành

công hợp chất (6a-e).

2a OH

10 11 SCH2CONH

Bảng 3: Số liệu về phổ 1H-NMR (δ, ppm và J, Hz) của các amide có chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole (6a-f)

Hợp chất (Y)

H2a

H3

H4

H6

H9

H11

H14

H16

H17

H13 [H13a]

H15 [H15a]

H15b

7,72

7,98

6,9

7,45

7,12

7,45

10,56

4,32

10,32

[2,25,

6a

(s)]

(s)

(4-CH3)

(d) 3J=8,5

(d) 4J=2,0

(d) 3J=8,5

(d) 3J=8,0

(d) 3J=8,5

(dd) 3J=8,5 4J=2,0

7,32

7,7

7,32

7,98

7,07

7,58

6,9

7,58

10,56

4,34

10,41

6b

(s)

(4-H)

(d) 3J=9,0

(d) 3J=2,0

(d) 3J=8,0

(d) 3J=7,5

(dd) 3J=8,0 3J=7,5

(d) 3J=8,0

(dd) 3J=9,0 3J=2,0

(dd) 3J=8,0 3J=7,5

7,69

6,81

7,95

7,83

8,22

7,83

10,54

4,40

11,02

6c

(s)

(4-NO2)

(d) 3J=8,5

(d) 3J=2,0

(d) 3J=9,0

(dd) 3J=8,5 3J=2,0

7,73

7,99

7,49

6,89

6,91

6,89

7,49

10,57

4,32

10,28

[3,99,

1,31

6d

(q)]

(s)

(t)

(4-OC2H5)

(d) 3J=9.0

(d) 3J=9,0

(d) 3J=8,5

(d) 3J=2,0

(d) 3J=9,0

(dd) 3J=8,5 3J=2,0

7,73

7,11

7,18

6,92

8,01

7,41

7,23

10,59

4,38

9,77

6e

(s)

(2-CH3)

(d) 3J=8,5

(d) 3J=2,0

(d) 3J=7,5

(dd) 3J=8,5 3J=2,0

(dd) 3J=7,5 3J=7,0

Bảng 4: Số liệu về phổ 13C-NMR(δ, ppm) của các amide chứa dị vòng 1,3,4-

oxadiazole (6a,b) (xem công thức ở bảng 3).

6a

6b

6c

6d

6e

Carbon

(4-H)

(4- CH3)

(4-NO2)

(4-OC2H5)

(2-CH3)

112,2

112,1

112,2

C1

163,0

C2

119,6

119,7

119,6

C3

141,4

C4

81,0

C5

136,5

135,6

136,5

135,8

C6

155,9

C7

163,2

163,1

163,2

163,20

C8

36,7

36,8

36,9

36,7

36,2

C9

164,5

164,8

165,9

164,2

165,0

C10

136,1

136,5

142,5

131,6

136,6

C12

119,2

119

114,5

130,4

C13

129,2

123,7

125,0

120,7

124,8

C14

132,6

128,8

144,7

154,8

125,5

C15

20,4

63,1

[17,7]

C15a[C13a]

14,7

C15b

129,2

123,7

125,0

120,7

126,0

C16

119,2

119,0

114,5

131,7

C17

5.5.3 Phổ MS của hợp chất (6a-e)

Cấu trúc của sản phẩm còn được chúng tôi xác định qua phổ MS. Kết quả cho thấy

các hợp chất (6a-e) có cấu trúc phù hợp với công thức dự kiến.

6a

6b

6d

6e

6f

Hợp chất

(4-CH3)

(4-H)

(4-NO2)

(4-OC2H5)

(2-CH3)

466,9801 452,9644 497,9495 496,9906 466,9801 Mdự kiến

Kết quả đo 489,9699 (M+Na)+ 475,9532 (M+Na)+ 496,9437 (M-H)+ 495,9933 (M-H)+ 489,9694 (M+Na)+

Kết quả tra cứu từ phần mềm ScienFinder ngày 22 tháng 4 năm 2015 cho thấy các hợp

chất (5), (6a-e) chưa thấy trong các tài liệu tham khảo.

Hình 17: Phổ MS của hợp chất (6a )

6. Thăm đó hoạt tính sinh học

Hoạt tính kháng vi sinh vật của các hợp chất (5), (6a-b), được thử nghiệm trên các

chủng vi sinh vật sau:

• Vi khuẩn Gram (-): Echerichia coli (EC)

Pseudomonas aeruginosa (PA)

Vi khuẩn Gram (+): Bacillus subtilis (BS) •

Staphylococcus aureus (SA)

• Nấm sợi: Aspergillus niger (AN)

Fusarium oxysporum (FO)

• Nấm men: Candida albicans (CA)

Saccharomyces cerevisiae (SC)

Kết quả thử nghiệm được biểu diễn ở bảng 5.

Bảng 5: Kết quả thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm của các hợp chất

chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole.

Ký Nồng độ ức chế tối thiểu (MIC: µg/ml)

hiệu Nồng độ Nấm mốc Nấm men Vi khuẩn Gr(-) Vi khuẩn Gr(+) mẫu mẫu E.C P.A B.S S.A A.N F.O S.C C.A (µg/ml)

(-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) 5 50

(-) (-) (-) (-) (-) (-) 6a 50 25 25

(-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) 6b 50

Kết quả cho thấy mẫu (6a) biểu hiện khả năng kháng 2 vi khuẩn E.coli và S.aureus ở mức độ trung bình với giá trị MIC là 25µg/ml. Khả năng kháng vi sinh vật của các chất

6c-e đang được khảo sát.

CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT

1. Kết luận

Qua đề tài:

“TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA AMIDE DỊ VÒNG 1,3,4-OXADIAZOLE

LÀ DẪN XUẤT CỦA ACID SALICYLIC”

Chúng tôi đã tổng hợp được 06 chất:

 Methyl salicylate (2)

 Methyl 5-iodosalicylate (3)

 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4)

 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5)

 Các dẫn xuất N-aryl-2-{[5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-

yl]thio}acetamide là :

 2-{[5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]thio}-N-(p-tolyl) acetamide

(6a).

 2-{[5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]thio}-N-phenylacetamide

(6b).

 2-{[5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]thio}-N-(p-nitrophenyl)

acetamide. (6c).

 2-{[5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]thio}-N-(4-ethoxyphenyl)

acetamide (6d).

 2-{[5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]thio}-N-(o-tolyl) acetamide.

(6e).

Trong đó 06 hợp chất (5, 6a-e) là các chất mới, chưa được tìm thấy trong các tài liệu

tham khảo.

Tính chất vật lí (trạng thái, dung môi kết tinh, nhiệt độ nóng chảy, màu sắc) và cấu

trúc phân tử của các hợp chất đã được khảo sát và xác nhận qua các phương pháp phổ IR, 1H-NMR, 13C-NMR, HMBC, HSQC và MS.

Dựa vào việc xác định cấu trúc của các dẫn xuất Các dẫn xuất N-aryl-2-{[5-(2-

hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]thio}acetamide thông qua các phương pháp

đo phổ hiện đại IR, 1H-NMR, 13C-NMR, HMBC, HSQC và MS có thể khẳng định sản

phẩm tạo thành thế ở vị trí của nhóm –SH mà không hình thành sản phẩm thế ở vị trí

nhóm –OH.

Kết quả nghiên cứu hoạt tính kháng vi sinh vật cho thấy hợp chất 2-{[5-(2-hydroxy-5-

iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]thio}-N-(p-tolyl)acetamide (6a) biểu hiện khả năng

kháng 2 chủng vi khuẩn là E.coli và S.aureus với giá trị MIC là 25µg/ml.

Đề xuất 2.

 Tiếp tục phản ứng với các cloroacetamide khác để tạo thêm một số hợp chất N-

aryl-2-{[5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]thio}acetamide.

 Thăm dò hoạt tính sinh học của các hợp chất tổng hợp được.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

[1] Madhukar S. Chande, Kiran A. Puthamane, Pravin A. Barve, Rahul R. Khanwelkar,

Deepak S. Venkataraman. Chemoselective Synthesis of Novel Thiatriazolophanes.

Journal of the Brazilian Chemical Society, Vol. 19, No. 1, pp. 42-52 (2008).

[2] S. J. Wadher, N. A. Karande, S. D. Sonawane and P. G. Yeole. Synthesis and

biological evaluation of Schiff base and 4-thiazolidinones of aminosalicylic acid and

their derivatives as an antimicrobial agent. International Journal of ChemTech Research.

Vol.1, No.4, pp. 1303-1307 (2009).

[3] Trương Phương, Trần Thành Đạo. Tổng hợp và thử hoạt tính kháng nấm và kháng

khuẩn của các dẫn chất iodosalicylanilid, Tạp chí dược học, số 10, trang 7-10 (1997).

[4] M. Kidwai, R. Mohand, Ecofrendly. Synthesis of Antifugal Azoles, Journal of The

Korean chemical Society, Vol. 48, No. 2, pp. 177 (2003).

[5] P.H. Sarh, J.J. Bhau. Synthesis of 2,5-disutituted1,3,4-oxadiazole as potential

antimicrobial, anticancer anh anti-HIV agents, Indian journal of chemistry, Vol. 37B, pp.

180 (1998).

[6] Siegfried Rosenberger, Kurt Schwarzenbach - US Patent, 3.948.854 , R. Siegfried, S.

Kurt. Salicylic acid hydrazide stablizers for polimers (1976).

[7] A. Feray, T. Zuhan, et al. Synthesis and electronic structure of new aryl- and

ankyl- subsstituted 1,3,4-oxadiazol -2-thione derrivatives, Turkish Journal of Chemistry,

Vol. 26, pp.159 (2002).

[8] Fr. Pat., 70.04582 , Cabinet Lavoix. De mande de brevet d’invention (1970).

[9] Nguyen Tien Cong, Nguyen Quang Tung, Nguyen Thụy Minh Nguyen, Nguyen Thi

Chi. Synthesis of some derivatives of salicylic acid containing 1,3,4-oxadiazoline

heterocycle, Tạp chí Hóa học, T.50 (4A), trang 12-15 (2012).

[10] Nguyễn Quang Tùng, Nguyễn Tiến Công, Châu Thị Thanh Thảo, Nguyễn Thị Chi,

Nguyễn Thụy Minh Nguyên. Tổng hợp và cấu trúc một số N-aryliden-2-hydroxy-5-

iodobenzohiđrazit, Tạp chí Hóa học, T.49 (3), trang 361-364 (2011).

[11] K. C. Bergmann, J. Ring, Karger. Medical and Scientific Publishers, History of

allergy, vol 100, pp. 132-133. (2014).

[12]. R. W. Sabnis, Handbook of Acid-Base Indicators, CRC Press, pp 351 (2007).

Robin H. Stokes Festschrift. Solubilities of Salicylic Acid in Pure Solvents and Binary Mixtures Containing Cosolvent, Chemical Engineering Journal 54 (2), pp. 480- [13] 484 (2009).

[14] http://en.wikipedia.org/wiki/Methyl_salicylate.

[15] Thái Doãn Tĩnh. Cơ sở hóa học hữu cơ 2, NXB Khoa học và Kĩ thuật Hà Nội, trang

182 - 412 (2008).

[16] Phạm Hữu Điển- Nguyễn Quyết Tiến. Giáo trình hóa dược, NXB Đại học Sư Phạm,

trang 85-86 (2008).

[17] Trương Phương, Trần Thành Đạo. Tổng hợp và thử hoạt tính kháng nấm và kháng

khuẩn của các dẫn chất nitrosalicylanilid, Tạp chí dược học, số 9, trang 10-13 (1997)

[18] Sabir Hussain, Jyoti Sharama and Mohd Amir. Synthesis and Antimicrobial Activities

of 1,2,4-triazole, E-Journal of Chemistry, vol 53, pp. 963-968 (2008).

[19] Lưu Văn Bôi, Đào Thị Nhung, Nguyễn Thị Sơn, Hoàng Đức Quang. Điều chế và tính

chất của 5-[(4-axetamido-2-hidroxy)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-thiol, Tạp chí Khoa học

Khoa học Tự Nhiên và Công Nghệ - Đại Học Quốc Gia Hà Nội, trang 12-17 (2008)

[20] Trương Phương, Trần Thành Đạo. Tổng hợp và thử hoạt tính kháng nấm và kháng

khuẩn của các dẫn chất nitrosalicylanilid, Tạp chí dược học, số 9, trang 10-13 (1997).

[21] Trương Phương, Trần Thành Đạo. Tổng hợp và thử hoạt tính kháng nấm và kháng

khuẩn của các dẫn chất iodosalicylanilid, Tạp chí dược học, số 10, trang 7-10 (1997).

[22] Trương Phương, Trần Phúc Yên. Tổng hợp và hoạt tính kháng nấm và kháng khuẩn

của các dẫn chất chlorothioure, Tạp chí dược học, số 10 trang 14-17 (2001).

[23] Shivi Bhatia and Monika Gupta. 1,3,4-Oxadiazole as antimicrobial agents: An

overview, Journal of Chemical and Pharmaceutical Research, Vol. 3(3), pp.137-147

(2011).

[24] Peddakotla Venkata Ramana, Dasampalli Nese Satyanarayana, Karnatakam

Doraswamy and Laxmanarao Krishnarao Ravindranath. Design, practical synthesis and

biological evaluation of novel 1,3,4-oxadiazole derivatives incorporated with quinolone

moiety as microbial agents, Der Pharma Chemica, Vol. 5(4), pp. 126-130 (2013).

[25] Afaf H. El-masry, H. H. Fahmy and S. H. Ali Abdelwahed. Synthesis and

Antimicrobial Activity of Some New Benzimidazole Derivatives, Molecules, 5, pp. 1429-

1438 (2000).

[26] Weiming Xu, Jiang He, Ming He, Feifei Han, Xuehai Chen, Zhaoxi Pan, Jian Wang

and Maoguo Tong. Synthesis and antifungal activity of novel sulfone derivatives

containing 1,3,4-oxadiazole moieties, Molecules, pp. 9129-9141 (2011).

[27] Nguyễn Thị Sơn. Tổng hợp và tính chất của một số axetamidoaryl-1,3,4-oxadiazol-2-

thiol, Luận án Tiến Sĩ, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, trang 1-35 (2012).

[28] Sharma S., Sharma P. K, Kumar N, Dudhe R. A Review: Oxadiazole Their

Chemistry and Pharmacological Potentials, Der Pharma Chemical, Vol. 2(4), pp. 253-263

(2010).

[29] Nguyễn Minh Thảo. Hoá học các hợp chất dị vòng, NXB Giáo dục, trang 83 (2004).

[30] K. Ajay Kumar, P. Jayaroopa, G. Vasanth Kumar .Comprehensive Review On The

Chemistry Of 1,3,4- Oxadiazoles And Their Applications, International Journal of Chem

Tech Research, Vol.4, No.4, pp. 1782-1791 (2012).

[31] Rahul V. Patel, PareshK. Patel, Premlata Kumari, DhanjiP. Rajani KishorH.

Chikhalia. Synthesis of benzimidazolyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio-N-phenyl (benzothiazolyl)

acetamides as antibacterial, antifungal and antituberculosis agents, European Journal of

Medicinal Chemistry, vol 53, pp. 1-11 (2012).

[32] Lưu Văn Bôi, Nguyễn Thị Sơn, Đào Thị Nhung. Điều chế và tính chất của 5-(5-

Axetamido-2-Hidroxiphenyl)-1,3,4-Oxadiazol-2-Thiol, Tạp chí Khoa học Khoa học Tự

Nhiên và Công Nghệ - Đại Học Quốc Gia Hà Nội, số 24, trang 1-8 (2008).

[33] Đặng Như Tại, Ngô Thị Thuận (dịch). Tổng hợp hóa học hữu cơ. Nhà xuất bản

Khoa học và Kỹ thuật, Hà Nội, trang 312-314 (1982).

[34] Từ Minh Thạnh. Giáo trình hóa học hữu cơ 1, Trường ĐHSP TP. Hồ Chí Minh, trang

76-77 (2006).

PHỤ LỤC

N

OH

SCH2CONH

CH3

O

I

Phụ lục 1: Phổ 13C-NMR của hợp chất (6a)

N

OH

SCH2CONH

CH3

O

I

Phụ lục 2 : Phổ 13C-NMR giãn rộng của hợp chất (6a).

N

OH

SCH2CONH

O

I

H3C

13 N

2a OH

14

9 10 11

12

2

15

1

8

3

7 SCH2CONH

O

16

17

4

6

5 I

Phụ lục 9: Phổ 13C-NMR của hợp chất (6f)

H3C

13 N

2a OH

14

9 10 11

12

2

15

1

8

3

7 SCH2CONH

O

16

17

4

6

5 I

Phụ lục 10 : Phổ 13C-NMR giãn rộng của hợp chất (6f)

Phụ lục 11 : Phổ HSQC của hợp chất (6a)

Phụ lục 12 : Phổ HMBC của hợp chất (6a)

N

OH

SCH2CONH

NO2

O

I

Phụ lục 13 : Phổ HSQC của hợp chất (6c)

Phụ lục 14 : Phổ HMBC của hợp chất (6c)

Báo cáo khóa luận tốt nghiệp: Tổng hợp một số hợp chất amide chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole là dẫn xuất của acid salicylic

Chủ đề:

Báo cáo thực tập KHTN

Báo cáo thực tập hóa học

BÁO CÁO KHÓA LUẬN

TỐT NGHIỆP

ĐỀ TÀI:

TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT AMIDE

CHỨA DỊ VÒNG 1,3,4-OXADIAZOLE

LÀ DẪN XUẤT CỦA ACID SALICYLIC

SVTT: Nguyễn Thị Thúy Hiền

MSSV: K38.106.043

GVHD: PGS.TS Nguyễn Tiến Công

MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN

ĐẶT VẤN ĐỀ

MỤC TIÊU – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

1. Đại cương về acid salicylic và dẫn xuất 1.1 Cấu tạo

(1)

(2)

(3)

(4)

(5)

NO2 (6)

NH2 (7)

NO2 (8)

(9)

Cl (10)

Br (11)

O

O

O

O

CH3

CH3

OH

OH

HI

+

I2

+

I

(13)

(14)

N

N

O

a

4

N

N

3

E

A

e

b

D

B

5

2

C

d

c

O 1

O (11)

CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM

(1)

(4)

(2)

I (3)

(5)

(6a-e)

O

O

COOH

CH3

OH

OH

CH3