HƯỚNG DẪN CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ CÁC BỆNH CƠ XƯƠNG KHỚP 73
BỆNH VIÊM KHỚP THIẾU NIÊN TỰ PHÁT THỂ HỆ THỐNG
(Juvenile Idiopathic Arthritis with systemic onset)
1. ĐỊNH NGHĨA
Viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống chiếm 5 - 15 % nhóm bệnh viêm khớp
thiếu niên tự phát. Đây là biểu hiện tổn thương nội tạng của bệnh với sốt cao đặc trưng,
kèm các tổn thương lan tỏa ngoài khớp (da, mạch máu, tim, phổi, gan, lách, hạch ...).
Viêm khớp thường thoáng qua, nhưng các tổn thương ngoài khớp thường nặng và kéo
dài có thể gây tử vong cho trẻ. Bệnh cần được chẩn đoán phân biệt với các bệnh lý có
biểu hiện toàn thân khác như nhiễm trùng huyết, viêm da cơ, viêm đa cơ, bệnh
Kawasaki, Lupus ban đỏ hệ thống, bệnh Behet, bạch huyết cấp …
2. NGUYÊN NHÂN VÀ SINH BỆNH HỌC
Mặc dù khởi phát của bệnh viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống có biểu
hiện giống bệnh cảnh nhiễm trùng, nhưng không tìm thấy mối liên quan với các yếu tố
vi khuẩn học. Đồng thời cũng không tìm thấy mối liên quan giữa bệnh và yếu tố gia
đình, mùa.
Thể hệ thống có liên quan mật thiết với sự hoạt hoá của bạch cầu đa nhân trung
tính (BCĐNTT) và đơn nhân hơn các thể lâm sàng khác và ít có liên quan với sự hoạt
hoá của tế bào T. Các nghiên cứu cho thấy có sự bất thường của dòng BCĐNTT trong
sự tương tác với tế bào T và những cơ chế khác của phản ứng viêm. Viêm khớp thiếu
niên tự phát thể hệ thống có thể được coi như bệnh lý tự viêm (autoinflammatory
disease) hơn là tự miễn.
Bất thường của các tế bào giết tự nhiên (NK) được tìm thấy ở thể hệ thống dẫn
đến hội chứng họat hóa đại thực bào (MAS). IL 6 polymorphism thường phối hợp với
thể hệ thống, nên thể lâm sàng này được coi như nhóm bệnh phụ thuộc IL6.
3. CHẨN ĐOÁN
3.1. Triệu chứng lâm sàng
Triệu chứng tại khớp:
Đau khớp là triệu chứng sớm và thường thoáng qua. Viêm đa khớp thường gặp
hơn là ít khớp, điển hình là khớp cổ tay, khớp gối, khớp cổ chân. Ít gặp hơn ở khớp bàn
tay, khớp háng, cột sống cổ và khớp thái dương hàm dưới.
Triệu chứng ngoài khớp:
− Sốt đặc trưng của bệnh thường xuất hiện trong đợt khởi phát, nhưng cũng có
thể xảy ra sau đợt viêm khớp. Sốt thường kéo dài trên 2 tuần, nhưng có thể kéo dài từ
nhiều tuần đến nhiều tháng. Sốt có thể xảy ra bất cứ lúc nào trong ngày, điển hình là sốt
dao động với một hoặc hai cơn trong ngày, thường xảy ra vào buổi chiều hoặc tối. Sốt
HƯỚNG DẪN CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ CÁC BỆNH CƠ XƯƠNG KHỚP
74
tăng cao và giảm nhanh dưới nhiệt độ bình thường vào sáng sớm, có thể kèm ớn lạnh,
đau cơ, biếng ăn, mệt mỏi. Các triệu chứng khác như phát ban, viêm màng thanh dịch,
viêm khớp biểu hiện trong cơn sốt. Trẻ sinh hoạt bình thường khi hết sốt.
− Phát ban: gặp 90% trường hợp lúc khởi phát. Ban dạng dát hình tròn màu hồng,
xung quanh nhạt màu, thường riêng biệt, có đường kính khoảng 2-10mm, có thể kết hợp
lại thành tổn thương lớn hơn. Ban có thể có dạng đường khi cào (hiện tượng Koebner).
Ban dễ phai, nổi bật nhất khi trẻ sốt, mờ đi khi nhiệt độ trở về bình thường và xuất hiện
trở lại khi có đợt sốt khác. Có thể không nhìn thấy ban vì ban di chuyển và mất đi tự
nhiên. Ban thường thấy ở thân người và gốc chi (nách và bẹn), có thể toàn thân. Khoảng
10% ban ở dạng mày đay và ngứa, không bao giờ có ban xuất huyết. Viêm khớp thiếu
niên tự phát thể hệ thống không thể chẩn đoán sớm nếu không có sốt, và khó chẩn đoán
khi không có ban.
− Viêm màng thanh dịch và tổn thương tim: tràn dịch màng ngoài tim có thể phát
hiện ở hầu hết bệnh nhân trong đợt tiến triển bệnh nhưng lượng ít, không có triệu
chứng. Viêm màng ngoài tim xảy ra khoảng 33%. Viêm cơ tim hiếm gặp, thường xảy ra
cùng với viêm màng ngoài tim và không có triệu chứng suy tim nên khó phát hiện. Tử
vong do viêm cơ tim không triệu chứng khoảng 10-12%, vì vậy đánh giá chức năng tâm
thất qua siêu âm tim là cần thiết ở thể hệ thống.
− Tràn dịch màng phổi thường gặp trong đợt cấp, có thể có viêm phổi mô kẽ lan
tỏa nhưng hiếm.
− Đau bụng có thể do viêm màng bụng hoặc căng bao gan do gan to nhanh, có
thể biểu hiện giống như cơn đau bụng cấp.
− Tổn thương hệ liên võng nội mô: bệnh lý hạch lan tỏa 50-70%; vị trí thường
gặp ở cổ, hạch mạc treo; hạch không đau, mềm và di động. Gan to gặp ở thể hệ thống
hoạt động, có thể kèm men gan tăng. Lách to khoảng 30-50% trường hợp. Trong hội
chứng Felty, trẻ có lách to và dấu hiệu cường lách (giảm cả ba dòng ở ngoại vi).
− Các triệu chứng khác: triệu chứng của hệ thần kinh trung ương như kích thích,
giảm tri giác, co giật và dấu hiệu màng não. Viêm màng bồ đào ít gặp ở thể hệ thống.
3.2. Cận lâm sàng
− Bạch cầu máu thường tăng rất cao 30.000-50.000/ mm3 với đa nhân trung tính
chiếm ưu thế. Tiểu cầu tăng cao có thể tới 1.000.000/ mm3; thiếu máu với Hb từ 7-10
g/dl. Tốc độ lắng máu tăng rất cao, tăng Fibrinogen, Ferritin và D-dimer tăng vừa. Nếu
tốc độ lắng máu và Fibrinogen giảm đột ngột cần phải dè chừng đây là dấu hiệu sớm
của hội chứng hoạt hóa đại thực bào (MAS).
− Gia tăng các globulin miễn dịch đa dòng, nhưng các tự kháng thể (RF, ANA)
thường âm tính. Nồng độ bổ thể gia tăng như một phần của đáp ứng viêm cấp.
− Xét nghiệm dịch khớp có số lượng bạch cầu từ 10.000 đến 40.000/mm3. Có
một số ít trường hợp bạch cầu có thể tăng tới 100.000/mm3, cần chẩn đoán phân biệt với
viêm khớp nhiễm trùng.
HƯỚNG DẪN CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ CÁC BỆNH CƠ XƯƠNG KHỚP 75
− Xquang có thay đổi ở xương và phần mềm chiếm tỷ lệ cao ở trẻ viêm khớp
thiếu niên tự phát thể hệ thống. Loãng xương cạnh khớp là dấu hiệu của viêm khớp hoạt
động 35%. Hẹp khe khớp 30%. Bất thường tăng trưởng xương 10% (chậm tuổi xương
thường được ghi nhận ở thời điểm khám). Những thay đổi sớm trên Xquang có liên
quan với tăng số lượng tiểu cầu và tồn tại triệu chứng viêm toàn thân trên 6 tháng. Tổn
thương khớp thường gặp ở khớp cổ tay, khớp háng, khớp vai. Tổn thương cột sống cổ
và khớp háng thường ở giai đoạn trễ. Viêm dính cột sống và khối xương cổ tay thường
gặp ở thể hệ thống nặng, kháng trị.
3.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống (ILAR)
Viêm bất kỳ khớp nào với sốt đặc trưng mỗi ngày. Kéo dài trên hai tuần kèm theo
một hoặc nhiều hơn các triệu chứng sau:
− Ban mau phai mờ.
− Hạch toàn than.
− Gan lớn hoặc lách lớn.
− Viêm màng thanh dịch.
3.4. Chẩn đoán phân biệt
Cần chẩn đoán loại trừ bệnh viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống khi có các
biểu hiện đi kèm sau đây:
− Bệnh vẩy nến hoặc tiền căn có bệnh vẩy nến ở họ hàng đời thứ nhất.
− Viêm khớp ở trẻ trai HLA-B27, khởi phát bệnh sau 6 tuổi
− Viêm cột sống dính khớp thiếu niên, viêm điểm bám gân, viêm khớp cùng chậu
với viêm ruột mạn tính, hội chứng Reiter, viêm màng bồ đào trước, hoặc có bệnh sử của
một trong số các bệnh lý này ở họ hàng đời thứ nhất.
− Hiện diện của yếu tố dạng thấp ở hai lần xét nghiệm cách nhau trên ba tháng.
3.5. Chẩn đoán biến chứng
− Hội chứng hoạt hóa đại thực bào (MAS): được xem là hội chứng thực bào
máu thứ phát (secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis syndromes), một trong
những biến chứng nặng nhất của thể hệ thống. Yếu tố khởi phát gồm: nhiễm virus; thêm
thuốc hoặc thay đổi thuốc, đặc biệt là một số thuốc như: thuốc chống viêm không
steroids (NSAIDs), tiêm bắp muối vàng, sulfasalazin, methotrexat, gần đây là etanercept
(thuốc kháng TNFα) và sau ghép tủy. Bệnh biểu hiện cấp tính với gan lách to, bệnh lý
hạch bạch huyết, ban xuất huyết ở da và xuất huyết niêm mạc, có thể suy đa cơ quan.
Xét nghiệm có giảm ba dòng tế bào máu ngoại vi, tăng sản phẩm thoái hóa fibrin, tăng
ferritin máu, tăng triglyceride máu. Dấu hiệu gợi ý sớm là tốc độ lắng máu giảm thấp
đột ngột khi có biến chứng này, do giảm fibrinogen thứ phát sau tiêu thụ các yếu tố
đông máu và rối loạn chức năng gan. Điều trị biến chứng hoạt hóa đại thực bào (MAS)
bao gồm methylprednisone truyền tĩnh mạch (30mg/kg, tối đa 1g) phối hợp
HƯỚNG DẪN CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ CÁC BỆNH CƠ XƯƠNG KHỚP
76
cyclosporine A (3-6mg/kg/24h). Trường hợp nặng có thể đáp ứng với dexamethasone
và etoposide.
− Thiếu máu: thường gặp ở thể hoạt động (40%), chủ yếu là thiếu máu đẳng bào
nhược sắc, hậu quả của quá trình viêm mạn tính. Thiếu máu có thể thứ phát sau mất
máu mạn tính ở dạ dày - ruột do dùng thuốc kháng viêm. Ngoài ra, tình trạng thiếu máu
này còn có thể do huyết tán tự miễn (hiếm), do suy tủy (có thể liên quan tới thuốc) hoặc
do tác dụng IL-1β đối kháng với tác dụng của Erythropoietin trên tủy xương. Do đó,
thiếu máu ở trẻ viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống thường hồi phục khi được
chống viêm tốt. Có thể bổ sung sắt trong trường hợp có thiếu sắt nặng.
− Chậm phát triển thể chất: trẻ thường có giảm khối cơ và tăng khối mỡ, tăng
tiêu hao năng lượng lúc nghỉ. Khi lui bệnh, trẻ có thể đạt được sự phát triển bình thường
nếu hành xương chưa đóng. Chậm phát triển có liên quan đến hoạt tính bệnh nặng và
thời gian bệnh, cũng như thời gian điều trị prednisone.
− Loãng xương: hậu quả của bệnh và do điều trị corticoid. Tỉ trọng khoáng
xương (BMD) thấp liên quan đến hoạt tính bệnh nặng, dùng corticoid, tuổi nhỏ, chỉ số
khối cơ thể (BMI), khối cơ, giảm cung cấp calci và vitamin D, giảm hoạt động thể chất
và chậm dậy thì. Điều trị loãng xương bao gồm bổ sung calci và vitamin D và tăng hoạt
động thể chất, nhưng tối ưu vẫn là kiểm soát có hiệu quả hoạt tính bệnh để ngăn ngừa
loãng xương do viêm.
− Thoái hóa tinh bột thứ phát (amyloidosis): do lắng đọng protein amyloid A
của huyết thanh (SAA) trong các mô. Đây là một biến chứng hiếm gặp, phản ánh sự kéo
dài và mức độ nặng của bệnh. Triệu chứng thường đi kèm với các triệu chứng của nhiều
cơ quan khác như thận, ruột, gan, lách và tim. Ở thể bệnh nặng và không được điều trị
đầy đủ, biến chứng này tăng lên với tỉ lệ 1,4 - 9%. Cyclophosphamide là thuốc được
chọn thay thế khi có biên chứng thoái hóa tinh bột và điều trị sinh học cũng cần được
xem xét kết hợp.
3.6. Diễn tiến và tiên lượng
− Diễn tiến:
Diễn tiến bệnh viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống rất thay đổi. Bệnh
thường biểu hiện bằng sốt cơn, phát ban kèm với đau khớp và viêm khớp trong thời gian
4-6 tháng. Sau đó là thời gian tương đối yên lặng. Theo Svantesson và cộng sự, có
khoảng 40-50% trường hợp lui bệnh hoàn toàn. Có tới 50% diễn tiến đến viêm đa khớp
mạn tính và 25% có phá hủy khớp, đặc biệt là khớp háng. Tiêu chuẩn lui bệnh còn nhiều
tranh cãi, nhưng các hội thảo quốc tế trong thời gian gần đây thống nhất là không dùng
thuốc trong 12 tháng mà không viêm khớp; không sốt, không ban dạng thấp, không
viêm màng thanh dịch, không gan lách hạch, tốc độ lắng máu hoặc protein C phản ứng
bình thường thì được coi là lui bệnh. Hầu hết thể hệ thống thường diễn tiến theo ba
nhóm chính như sau:
+ Có một đợt viêm duy nhất (monocyclic) rồi tự lui bệnh hoàn toàn (tự khỏi)
trong khoảng thời gian 1 năm (chiếm khoảng 11% trường hợp).
HƯỚNG DẪN CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ CÁC BỆNH CƠ XƯƠNG KHỚP 77
+ Có nhiều đợt tiến triển (polycyclic), đợt lui bệnh có thể tự nhiên hoặc do điều
trị và có xu hướng nặng dần lên (chiếm khoảng 34% trường hợp).
+ Bệnh diễn tiến mạn tính (persistent), không có đợt tạm lui bệnh, phá hủy khớp
nhanh, tiến triển đến tàn phế có kèm những đợt biểu hiện toàn thân hoặc không, (chiếm
55% trường hợp).
− Tiên lượng:
Có 1/3 bệnh nhân tàn phế không hồi phục, đặc biệt là thể hệ thống có tiến triển
phức tạp. Các yếu tố tiên lượng xấu: tuổi chẩn đoán bệnh dưới 6 tuổi và viêm đa khớp
trong 6 tháng đầu của bệnh; bệnh kéo dài trên 5 năm; tăng IgA; triệu chứng toàn thân
kéo dài (sốt kéo dài, hoặc phải duy trì điều trị corticoid để kiểm soát các triệu chứng
toàn thân); tăng tiểu cầu ≥ 600.000/mm3.
4. ĐIỀU TRỊ
− Trẻ viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống thường có bệnh cảnh cấp tính
nặng cần phải nhập viện. Điều trị nhằm làm giảm các triệu chứng viêm tại khớp và phản
ứng viêm lan tỏa ngoài khớp. Thuốc điều trị được lựa chọn tùy thuộc vào mức độ nặng
của hoạt tính bệnh.
− Mức độ hoạt tính bệnh nhẹ/thể hệ thống đơn giản (sốt, phát ban, đau khớp)
− Bắt đầu bằng một trong số thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs) cho
phép dùng ở trẻ em (Ibuprofen; Naproxen…) trong 1 tháng. Nếu triệu chứng viêm tại
khớp không cải thiện, có thể kết hợp corticoid tiêm nội khớp (Triamcinolone
hexacetonide).
− Đa số thể hệ thống đáp ứng kém với NSAIDs, nên cần thay thế bằng
Prednisone liều trung bình (0,5-1 mg/kg/24h), uống.
− Nếu đạt được sự lui bệnh sớm: đáp ứng với NSAIDs và hoặc corticoid đơn
thuần sau vài tuần, liều corticoid được giảm nhanh và duy trì với thuốc NSAIDs từ 6
tháng đến 1 năm kể từ lúc đạt được sự lui bệnh.
− Mức độ hoạt tính bệnh nặng/thể hệ thống phức tạp (sốt, triệu chứng toàn
thân, viêm màng thanh dịch)
+ Bắt đầu điều trị với Prednisone liều cao (1 - 2 mg/kg/24h) uống. Nếu không
đáp ứng thay bằng: Methylprednisolone 20-30 mg/kg/24h, truyền tĩnh mạch 3 – 5 ngày
liên tục; sau đó thuốc được truyền từng đợt mỗi tuần (giúp kiểm soát mức độ hoạt động
bệnh nặng và giúp giảm liều corticoid uống nhanh hơn).
+ Nếu bệnh tiến triển nặng liên tục: thuốc chống thấp khớp làm thay đổi tiến
triển bệnh (DMARDs) được kết hợp sớm với glucocorticoid: Methotrexat uống liều 10-
15 mg/m2, một lần trong tuần. Cyclosporin A có thể thay thế hoặc kết hợp với
Methotrexat, liều: 2,5 – 5 mg/kg/24h chia 2 lần, uống. Trường hợp có biến chứng hoạt
hoá đại thực bào, Cyclosporin được tiêm tĩnh mạch. Sự kết hợp này làm giảm mức độ
hoạt động bệnh và giúp giảm liều corticoid.