Ngày nhận bài: 31-10-2024 / Ngày chấp nhận đăng bài: 10-12-2024 / Ngày đăng bài: 28-12-2024
*Tác giả liên hệ: Lê Minh Quân. Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh, Thành phố Hồ Chí Minh, Việt Nam.
E-mail: leminhquan@ump.edu.vn
© 2024 Bản quyền thuộc về Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh.
12 https://www.duoc.tapchiyhoctphcm.vn
ISSN : 1859-1779
Nghiên cứu Dược học
Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học;27(6):12-21
https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2024.06.02
Đánh giá tiềm năng của một số tá dược vô cơ trong
thay thế titan dioxyd trong thành phần dịch bao phim
chứa hydroxypropyl methylcellulose
Nguyễn Phạm Thảo Quyên1,2, Nguyễn Thị Huỳnh Hoa1, Nguyễn Thị Anh Thư1,
Nguyễn Trần Kiều Trinh1, Nguyễn Văn Hà1, Nguyễn Công Phi1, Lê Minh Quân1,*
1Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh, Thành phố Hồ Chí Minh, Việt Nam
2Công ty Cổ phần Dược phẩm Imexpharm, Thành phố Hồ Chí Minh, Việt Nam
Tóm tắt
Đặt vấn đề: Hiện nay, titan dioxyd (TiO2) (E 171) đã được Cơ quan an toàn Thực phẩm châu Âu (EFSA) cấm sử dụng làm
phụ gia thực phẩm. Việc giới hạn titan dioxyd trong một số phạm vi của sản xuất dược phẩm đang được xem xét. Nghiên
cứu này nhằm đánh giá hiệu quả bảo vệ viên nhân tránh tác động ánh sáng của một số thành phần vô cơ. Qua đó hướng
đến đề xuất một số tá dược tiềm năng thay thế titan dioxyd trong thành phần màng bao phim.
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Tiếp cận thiết kế thực nghiệm để nghiên cứu ảnh hưởng của loại, tỉ lệ tá dược
vô cơ và mức tăng khối lượng của màng phim chứa TiO2, CaCO3, MgCO3 hoặc ZnO trên (1) độ nhớt dịch bao, (2) khả
năng tạo đục, (3) độ bền ánh sáng của dược chất trong viên. Khả năng tương tác gây biến màu của tá dược tiềm năng
trong màng phim cũng được đánh giá đối sánh với TiO2.
Kết luận: Bên cạnh TiO2 hiện đã được sử dụng phổ biến, ZnO có thể được xem xét là một trong những tá dược tiềm
năng. Dữ liệu nghiên cứu góp phần tạo cơ sở tham khảo và đa dạng hóa tiếp cận cho các nhà bào chế trong thiết kế
thành phần công thức dịch bao phim viên nén.
Từ khóa: titan dioxyd; kẽm oxyd; chống ánh sáng; bao phim; phim HPMC
Abstract
EVALUATION OF INORGANIC EXCIPIENTS’ POTENTIAL AS TITANIUM
DIOXIDE ALTERNATIVES IN HYDROXYPROPYL METHYLCELLULOSE-
BASED FILM COATING FORMULATIONS
Nguyen Pham Thao Quyen, Nguyen Thi Huynh Hoa, Nguyen Thi Anh Thu,
Nguyen Tran Kieu Trinh, Nguyen Van Ha, Nguyen Cong Phi, Le Minh Quan
Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 6* 2024
https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2024.06.02 https://www.duoc.tapchiyhoctphcm.vn | 13
Introduction: Titanium dioxide (TiO2) (E 171) is currently prohibited as a food additive by the European Food Safety
Authority (EFSA). The use of titanium dioxide in certain pharmaceutical production areas is also being reviewed.
This study aims to evaluate the photoprotection efficacy of various inorganic components and to identify potential
excipients that could serve as alternatives to titanium dioxide in film coating formulations.
Objectives and methods: This empirical study was designed to investigate the effects of various types and proportions
in film formulation of inorganic excipients, as well as the gain of film weight containing either TiO2, CaCO3, MgCO3, or
ZnO based on three factors: (1) the viscosity of the coating suspension, (2) the film opacity, and (3) the light-protection
activity to the API within the core. Additionally, the discoloration potential of these excipients in the film was studied with
result of TiO2 sample as the reference value.
Results: TiO2 stood out as the excipient with the highest opacity and light-protection capability, at the usage rate in
formulation of 3.1% and a film weight gain of 3%. In contrast, the proportion of ZnO needed to reach 3.1% of film
formulation and contributed to 5% film weight gain to achieve similar results. Moreover, either CaCO3 or MgCO3
necessitated higher proportions in film formulation and weight gains for equivalent efficiency. However, ZnO offered the
benefit of reduced photocatalytic activity, which helped to limit the discoloration of HPMC films when exposed to light,
which was a notable advantage over TiO2.
Conclusion: In addition to TiO2, which is already widely used, ZnO can be considered as one of the potential excipients.
Research data contributed to providing a referencing basis and diversifying approaches for formulators in designing the
composition of film-coating solutions for tablets.
Keywords: titanium dioxide; zinc oxide; light-protection; film-coating; HPMC film
1. ĐẶT VẤN ĐỀ
Viên nén là dạng bào chế được sản xuất và sử dụng phổ
biến hiện nay. Tính ổn định của hoạt chất trong viên có vai
trò quan trọng để đảm bảo chất lượng dược phẩm, cũng như
hiệu quả và an toàn khi sử dụng trên bệnh nhân. Sự bất ổn
định hoạt chất có thể đến từ quá trình oxy hóa, phân hủy do
ánh sáng, nhiệt độ và/hoặc phản ứng thủy phân. Trong đó,
nguy cơ xảy ra bất ổn định do ánh sáng đặc biệt cao ở những
hoạt chất nhạy cảm, có thể dẫn đến giảm sinh khả dụng và
phát sinh tạp chất. Một số giải pháp đã được áp dụng nhằm
hạn chế ánh sáng tiếp xúc trực tiếp với hoạt chất trong viên
gồm: thiết kế công thức với tá dược có phổ hấp thu ánh sáng
tương tự hoạt chất; và/hoặc bao phim bảo vệ viên nhân;
và/hoặc sử dụng bao bì phù hợp. Trong đó, kỹ thuật bao phim
bảo vệ viên nhân là phương pháp phổ biến và ưu tiên hơn vì
hiệu quả trong việc ngăn hoạt chất tiếp xúc trực tiếp với ánh
sáng; đồng thời mang lại cảm quan đẹp cho viên.
Trong thực tiễn sản xuất hiện nay, phần lớn công thức
màng phim có chứa titan dioxyd (TiO2), là một tá dược được
sử dụng với vai trò chính là ngăn ngừa ánh sáng tiếp xúc với
hoạt chất trong nhân và tạo độ đục cho màng. Tuy nhiên, từ
tháng 01/2022, Cơ quan an toàn Thực phẩm châu Âu đã công
bố cấm sử dụng TiO2 làm phụ gia thực phẩm; dẫn đến việc
thảo luận/xem xét hướng giới hạn sử dụng TiO2 trong một số
phạm vi của sản xuất dược phẩm [1]. Điều này thúc đẩy nhu
cầu nghiên cứu ngày càng lớn đối với các tá dược có tiềm
năng thay thế TiO2 trong thành phần viên nén nói chung, và
trong màng bao phim nói riêng.
Nghiên cứu này được thực hiện nhằm đánh giá hiệu quả
tạo độ đục và khả năng bảo vệ viên nhân tránh tác động của
ánh sáng của một số tá dược thuộc nhóm muối vô cơ. Các
khảo sát có đối sánh với việc sử dụng TiO2, qua đó cho thấy
mức độ tiềm năng của các tá dược này. Kết quả nghiên cứu
giúp cung cấp những dữ liệu tham khảo cho công tác phát
triển dược phẩm tại các nhà máy sản xuất tại Việt Nam.
2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên vật liệu nghiên cứu
Riboflavin (Hà Lan) có hàm lượng 99,3% đạt tiêu chuẩn
EP11.0. Các tá dược đã được sử dụng trong thành phần công
thức bào chế viên nhân gồm cellulose vi tinh thể (MCC101 và
MCC102) (JRS, Đức), lactose monohydrat (Meggle, Đức),
polyvinyl pyrrolidon K30 (Ashland, Mỹ), natri starch glycolat
Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 6* 2024
14 | https://www.duoc.tapchiyhoctphcm.vn https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2024.06.02
(Brazil), oxid sắt đỏ (Trung Quốc), magnesi stearat
(Trung Quốc), talc (Việt Nam). Các tá dược dùng cho
lớp màng bao phim gồm HPMC E6 (Trung Quốc), PEG
6000 (Đức), titan dioxyd (TiO2) (Kronos, Canada),
calci carbonat (CaCO3) (Sudeep, Ấn Độ), magnesi
carbonat (MgCO3) (Peter Greven, Malaysia), kẽm oxyd
(ZnO) (EverZinc, Canada).
2.2. Bào chế viên nhân
Viên nhân placebo có màu được bào chế bằng phương
pháp xát hạt ướt với công thức cơ bản gồm MCC 101
(85,5%), PVP K30 (4,0%), natri starch glycolat (4,0%), oxid
sắt đỏ (0,5%) và magnesi stearat (1,0%). Bào chế ở cỡ lô
20.000 viên (khối lượng 300 ± 15 mg, độ cứng 90 ± 10 N,
đường kính 9 mm).
Ngoài viên nhân placebo, viên nhân chứa hoạt chất mô
hình riboflavin (là hoạt chất nhạy cảm với ánh sáng) đã được
bào chế. Các viên này dùng trong thử nghiệm đánh giá khả
năng chống ánh sáng của màng phim, thông qua sự giảm hàm
lượng riboflavin do tiếp xúc ánh sáng. Viên nén riboflavin
được bào chế bằng phương pháp dập thẳng với thành phần
công thức cơ bản gồm riboflavin (5,0%), MCC 102 (87,5%),
PVP K30 (2,0%), natri starch glycolat (4,0%), magnesi
stearat (0,5%), talc (1,0%). Bào chế ở cỡ lô 3.000 viên, khối
lượng 300 ± 15 mg, độ cứng 120 ± 10 N, đường kính 9 mm.
Viên nén tạo thành được bảo quản trong hai lớp bao PE, trước
khi đóng túi nhôm để dùng cho các khảo sát tiếp theo.
2.3. Bao phim viên nhân
Các thử nghiệm bao phim trong nghiên cứu được
thực hiện trên thiết bị bao phim tự động PAC 14 (Ấn
Độ) với các thông số được trình bày trong Bảng 1.
Thành phần màng phim cơ bản gồm HPMC E6 (6,0%),
PEG 6000 (1,2%), talc (2,2%), tá dược vô cơ được khảo
sát gồm TiO2, CaCO3, ZnO, MgCO3, mỗi tá dược ở hai
mức tỷ lệ là 1,8% và 3,1%. Dung môi dùng trong bao
phim là nước/ethanol (2/1, kl/kl).
Bảng 1. Thông số kỹ thuật của quá trình bao phim
Giai đoạn Thông số kỹ thuật Giá trị
Làm ấm viên Tốc độ quay nồi bao (rpm) 7
Lưu lượng gió vào (%) 70
Lưu lượng gió ra (%) 80
Nhiệt độ (°C) 50
Phun dịch Tốc độ quay nồi bao (rpm) 7
Lưu lượng gió vào (%) 70
Lưu lượng gió ra (%) 80
Nhiệt độ (°C) 40 - 43
Tốc độ phun (rpm) 2 - 3
Áp suất phun (bar) 1,4
Sấy viên Tốc độ quay nồi bao (rpm) 7
Lưu lượng gió vào (%) 70
Lưu lượng gió ra (%) 80
Nhiệt độ (°C) 50
2.4. Thiết kế thực nghiệm
Tiếp cận thiết kế thực nghiệm bằng phần mềm Design
Expert v13.0 đã được sử dụng để nghiên cứu ảnh hưởng của
các tá dược vô cơ (về loại và tỉ lệ sử dụng) cùng mức độ tăng
trọng của màng đến (Y1) độ nhớt dịch bao, (Y2) khả năng tạo
độ đục của màng phim và (Y3) độ bền ánh sáng của viên. Áp
dụng mô hình nghiên cứu yếu tố đầy đủ (full factorial design)
với 3 biến độc lập (X1-X3), 3 biến phụ thuộc (Y1-Y3) (Bảng 2).
Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 6* 2024
https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2024.06.02 https://www.duoc.tapchiyhoctphcm.vn | 15
Bảng 2. Danh mục các biến trong thiết kế thực nghiệm
Kí hiệu Biến số độc lập Đơn vị Mức khảo sát
X1 Tỉ lệ tá dược vô cơ % 1,8 và 3,1
X2 Mức tăng trọng % 3,0 và 5,0
X3 Loại tá dược vô cơ - TiO2, CaCO3, ZnO, MgCO3
Kí hiệu Biến số phụ thuộc Đơn vị
Y1 Độ nhớt cP
Y2 Khả năng tạo độ đục -
Y3 Độ bền ánh sáng %
Từ các biến được khai báo, không gian thực nghiệm gồm
16 thí nghiệm đã được xác lập. Lần lượt tiến hành 16 thí
nghiệm và phân tích mẫu thu được. Dữ liệu được khai báo
và phân tích quan hệ nhân quả với các thuật toán gồm:
Square Root (căn bậc hai), Inverse Sqrt (căn bậc hai nghịch
đảo), Inverse (nghịch đảo), Natural Log (logarit tự nhiên),
Power (lũy thừa). Mô hình ảnh hưởng được xác định là có ý
nghĩa thống kê khi hệ số ý nghĩa p của mô hình nhỏ hơn 0,05
(độ tin cậy 95%).
Ở mỗi thử nghiệm của không gian thực nghiệm, một lô
đối chứng đã được tiến hành song song. Lô đối chứng thực
hiện trên viên nhân chứa riboflavin, và được bao phim trong
điều kiện phòng tối hoàn toàn để tránh tác động của ánh sáng.
Sau quá trình bao phim, hàm lượng riboflavin trong viên đã
được định lượng để xác định lượng riboflavin bị phân hủy
chỉ bởi sự tác động của ẩm trong quá trình bao phim.
2.5. Đánh giá tính chất sản phẩm tạo thành
2.5.1. Độ nhớt của dịch bao phim (Y1)
Được đánh giá thông qua thiết bị đo Brookfield DV1, số
spindle 52, lấy kết quả trung bình sau 3 lần thực hiện.
2.5.2. Khả năng tạo độ đục (Y2)
Của các lớp bao chứa tá dược vô cơ khác nhau được
đánh giá qua đại lượng ΔE (được quy định bởi Ủy ban
chiếu sáng quốc tế). Giá trị ΔE biểu thị mức độ khác
biệt về màu sắc giữa các viên sau khi bao khi so sánh
với viên nhân ở tỉ lệ khối lượng màng phim xác định.
Giá trị ΔE được tính toán thông qua các tham số L*, a*
và b* được xác định bằng phần mềm ImageJ với đầu
vào là hình chụp viên bao sử dụng thiết bị chuyên dụng
có độ phân giải cao (công thức 1) [2].
E= ට(L1- L2)2+ (a1- a2)2+ (b1- b2)2 (công thức 1)
Trong đó: L1, a1 và b1 là giá trị đo được của viên nhân có
màu; L2, a2 và b2 là giá trị đo được của viên sau khi bao.
Độ bền ánh sáng (Y3) của viên thu được được xác định
thông qua thử nghiệm khả năng chống ánh sáng thực hiện
theo ICH Q1B3. Các mẫu viên được bảo quản trong tủ vi khí
hậu quang hóa Binder (Mỹ) trong 14 ngày. Điều kiện chiếu
sáng trong tủ được kiểm soát với ánh sáng khả kiến có độ
chiếu sáng tổng thể 1,2815 triệu lux giờ; đồng thời tiếp xúc
với tia UV ở 156,35 watt giờ/m2. Điều kiện nhiệt độ và độ
ẩm trong tủ lần lượt là 30 ºC ± 2 ºC và 75% ± 5%.
Viên sau thử nghiệm chiếu sáng được bảo quản trong
lọ tối màu, đặt vào trong gói nhôm trước khi định lượng.
Hàm lượng riboflavin của mẫu sau thử nghiệm bền sáng
được tính toán theo phần trăm so với hàm lượng ban đầu
(giá trị này đã được tính toán để loại trừ lượng riboflavin
phân hủy chỉ do độ ẩm trong quá trình bao phim, xác định
trên lô đối chứng).
Định lượng hoạt chất riboflavin bằng phương pháp
quang phổ hấp thu khả kiến tại bước sóng 444 nm đã được
thẩm định theo DĐVN V. Ngoài ra, độ đồng đều khối lượng
viên, độ rã, độ cứng và độ mài mòn được đánh giá theo
hướng dẫn DĐVN V [3].
3. KẾT QUẢ
3.1. Ảnh hưởng tá dược vô cơ lên khả năng tạo độ
đục, chống ánh sáng của màng bao phim
Không gian thực nghiệm theo mô hình yếu tố (factorial
design) được thiết lập gồm 16 thí nghiệm (Bảng 3).
Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 6* 2024
16 | https://www.duoc.tapchiyhoctphcm.vn https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2024.06.02
Các loại tá dược được bao phim ở các mức tỉ lệ và tăng
trọng sau bao khác nhau cho khả năng che phủ trên viên nhân
placebo khác nhau rõ rệt (Hình 1).
Hình 1. So sánh khả năng che phủ lên viên placebo
3.1.1. Ảnh hưởng đến độ nhớt (Y1)
Độ nhớt của các công thức dịch bao phim dao động từ
khoảng 159,93 - 210,9 cP. Phân tích ANOVA cho kết quả tỉ
lệ (p < 0,0001) và loại tá dược vô cơ (p < 0,0001) đều có ảnh
hưởng có ý nghĩa thống kê đến độ nhớt của dịch bao phim.
Ảnh hưởng của hai biến này có tính đồng thời (p = 0,0060),
tương tác qua lại lẫn nhau. Độ nhớt của dịch bao HPMC khi
dùng tá dược vô cơ là MgCO3 có giá trị cao nhất. Dịch bao
chứa TiO2 có độ nhớt ở mức trung bình trong khi dịch bao
chứa CaCO3 có độ nhớt thấp đáng kể trong các tá dược khảo
sát (Hình 2). Sự tăng tỉ lệ tá dược vô cơ trong công thức
từ 1,8% - 3,1% làm tăng độ nhớt dịch bao. Kết quả này
phù hợp với công bố trước đây của Alessandro G.E. và
cộng sự [4].
Bảng 3. Kết quả đánh giá các mẫu thu được sau khi bao phim theo thiết kế thực nghiệm
TN X1 (%)
X2 (%) X3 Y1 (cP) Y2 Y3 (%) Độ bền ánh sáng của mẫu chứng
(bao phim trong phòng tối) (%)
TN01 1,8 3,0 TiO2 170,87 ± 4,94 20,77 ± 1,55 88,89 ± 0,19 95,19 ± 0,07
TN02 1,8 3,0 ZnO 173,33 ± 1,20 18,73 ± 0,60 86,15 ± 0,07 93,77 ± 0,24
TN03 1,8 3,0 CaCO3 159,93 ± 2,00 16,87 ± 0,84 85,03 ± 0,22 93,59 ± 0,14
TN04 1,8 3,0 MgCO3 176,33 ± 3,28 15,77 ± 1,74 83,70 ± 0,12 89,44 ± 0,1
TN05 1,8 5,0 TiO2 170,87 ± 4,94 22,48 ± 2,15 92,27 ± 0,06 97,40 ± 0,2
TN06 1,8 5,0 ZnO 173,33 ± 1,20 20,98 ± 2,13 88,54 ± 0,10 96,23 ± 0,11
TN07 1,8 5,0 CaCO3 159,93 ± 2,00 19,72 ± 0,73 86,89 ± 0,10 94,37 ± 0,16
TN08 1,8 5,0 MgCO3 176,33 ± 3,28 18,89 ± 1,38 85,04 ± 0,12 92,27 ± 0,14
TN09 3,1 3,0 TiO2 190,95 ± 0,95 22,08 ± 1,46 91,48 ± 0,07 98,85 ± 0,24
TN10 3,1 3,0 ZnO 195,70 ± 1,15 20,04 ± 1,43 87,89 ± 0,10 96,15 ± 0,21
TN11 3,1 3,0 CaCO3 179,93 ± 2,80 19,16 ± 1,58 86,13 ± 0,13 95,96 ± 0,87
TN12 3,1 3,0 MgCO3 207,90 ± 2,10 17,34 ± 0,47 84,54 ± 0,10 90,19 ± 0,21
TN13 3,1 5,0 TiO2 190,95 ± 0,95 24,02 ± 1,07 95,81 ± 0,10 98,96 ± 0,08
TN14 3,1 5,0 ZnO 195,70 ± 1,15 22,02 ± 0,51 90,58 ± 0,41 98,24 ± 0,09
TN15 3,1 5,0 CaCO3 179,93 ± 2,80 20,47 ± 1,03 88,48 ± 0,06 95,31 ± 0,16
TN16 3,1 5,0 MgCO3 207,90 ± 2,10 19,54 ± 0,79 86,72 ± 0,20 94,73 ± 0,07