Giáo trình Miễn dịch học thú y - Chương 10

Chia sẻ: Dalat Ngaymua | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:21

Thêm vào BST

Báo xấu

181
lượt xem 64
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Chương 10 MIỄN DỊCH TRONG BỆNH LÝ I. Miễn dịch trong nhiễm vi khuẩn 1- Miễn dịch không đặc hiệu Sự phòng vệ đầu tiên của cơ thể chống lại vi khuẩn không phụ thuộc vào sự nhận biết kháng nguyên và hàng rào bảo vệ đầu tiên của cơ thể bao gồm: hàng rào vật lý, hàng rào hóa học, hàng rào tế bào.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Giáo trình Miễn dịch học thú y - Chương 10

127 Chương 10 MIỄN DỊCH TRONG BỆNH LÝ I. Miễn dịch trong nhiễm vi khuẩn 1- Miễn dịch không đặc hiệu Sự phòng vệ đầu tiên của cơ thể chống lại vi khuẩn không phụ thuộc vào sự nhận biết kháng nguyên và hàng rào bảo vệ đầu tiên của cơ thể bao gồm: hàng rào vật lý, hàng rào hóa học, hàng rào tế bào. 1.1. Hàng rào vật lý: Da và biểu mô: Da là hàng rào bảo vệ đầu tiên của cơ thể, nhiều vi khuẩn không thể thấm qua da để xâm nhập vào cơ thể. Mặt khác, các acid béo do da tiết ra có khả năng tiêu diệt nhiều loại vi khuẩn. Nhiều vi khuẩn bị đẩy ngược ra ngoài bởi chuyển động của lớp lông mao trên bề mặt của biểu mô. Nhiều vi khuẩn bị tiêu diệt bởi môi trường acid trong dạ dày và âm đạo. Biểu mô của âm đạo tiết ra glycogen là nguồn sản xuất ra acid lactic, đồng thời là nguồn dinh dưỡng của các vi khuẩn hội sinh. Các vi khuẩn hội sinh có khả năng chống lại sự xâm nhập của các vi khuẩn gây bệnh bằng cách tiết ra colicins là những protein chống vi khuẩn. Vì vậy, khi các vi khuẩn hội sinh trong âm đạo bị huỷ diệt thì cơ thể rất dễ bị nhiễm các bệnh do Candida và Clostridium difficile gây nên. 1.2. Hàng rào hóa học: Lysozyme: Lysozyme có trong mô bào và hầu hết các chất dịch trong cơ thể (trừ dịch não-tuỷ sống, mồ hôi và nước tiểu). Lysozyme không có trong neutrophil của bò nhưng có nhiều trong nước mắt và trong lòng trắng trứng. Lysozyme tách các acylaminopolysaccharides vỏ capsule của 1 số vi khuẩn gram dương nên có khả năng tiêu diệt chúng. Lysozyme có thể kết hợp với bổ thể để tiêu diệt 1 số vi khuẩn gram âm. Lysozyme có nhiều trong lysosome của tế bào đa nhân trung tính nên nó xuất hiện nhiều ở những ổ viêm cấp tính. Độ pH thích hợp cho hoạt động của lysozyme là pH
128 từ 3 đến 6. Lysozyme cũng là một opsonin mạnh nên cũng có tác dụng làm tăng thực bào. Tetra-amines: (Spermine và spermidine có trong thận ) là những chất có khả năng kết hợp với alpha-globulin huyết thanh để tạo thành hợp chất chống lại VK có chứa acid béo, cocci và Bacillus anthracis. Acid béo tự do có khả năng ức chế quá trình sinh trưởng của vi khuẩn. Thông thường, các acid béo không bão hoà như acid oleic có khả năng tiêu diệt vi khuẩn gram dương, còn các axít béo bão hoà có khả năng diệt nấm cao. Peptides và proteins: Một số peptides và proteins giàu lysine và arginine trong tế bào và mô của động vật có vú cũng có khả năng diệt khuẩn. Chúng được tiết ra nhiều dưới tác dụng của enzyme tiêu protein do bạch cầu trung tính và tiểu cầu tiết ra sau khi các tế bào này tác dụng với các phức hợp miễn dịch. Sắt: Lượng sắt có trong dịch thể có vai trò quyết định trong cơ chế miễn dịch chống vi khuẩn. Sắt rất cần cho quá trình sinh trưởng của nhiều loại vi khuẩn như Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pasteurella multocida và M. tuberculois. Tuy nhiên, trong cơ thể sắt thường nằm ở dạng liên kết với các protein transferrin, lactoferrin, haptoglobin và ferritin. Sau khi có sự xâm nhập của vi khuẩn thì sự hấp thụ sắt của ruột ngừng lại. IL-1 do đại thực bào tiết ra sẽ kích thích tế bào gan gây tăng tiết transferrin, và haptoglobin nhằm tăng giữ sắt ở gan do đó cản trở sự sinh trưởng và xâm nhập của vi khuẩn. Khi vi khuẩn xâm nhập tuyến vú thì bạch cầu trung tính sẽ tiết ra lactoferrin nhằm tăng khả năng diệt khuẩn của sữa. Mặc dù vậy, để xâm nhập vào cơ thể một số vi khuẩn như M. tuberculois và E. coli tiết ra những hợp chất có khả năng lấy sắt (mycobactin và enterochelin) từ máu để cung cấp cho chúng. Trong những tình trạng bệnh lý có hàm lượng sắt trong máu cao như trong thiếu máu do dung giải hemoglobulin gia súc thường mẫn cảm với các bệnh truyền nhiễm hơn. Bổ thể: Rất nhiều thành phần của vi khuẩn được cơ thể nhận biết
129 bởi các phần tử có sẵn trong huyết thanh hoặc các thụ thể trên tế bào mà không cần có sự tham gia của các tế bào T và B. Sự nhận biết này dẫn đến sự hoạt hoá các yếu tố của bổ thể C3, B, D, P và sau đó là tiết ra C3a và C5a, hoạt hoá các bạch cầu trung tính, đại thực bào và tế bào NK, kích thích gây tiết ra cytokines, biệt hoá tế bào mast, dẫn đến tăng lưu lượng máu, tăng độ kết dính của tế bào và fibrin vào tế bào nội mạc. * Hoạt hoá bổ thể. Sự hoạt hoá bổ thể có thể dẫn đến: + Tiêu diệt 1 số vi khuẩn , đặc biệt là các vi khuẩn có màng lipid (gram âm). + Tiết ra C3a và C5a, dẫn đến tăng co cơ trơn , biệt hoá tế bào mast, hoạt hoá các bạch cầu trung tính, tiết ra histamine và leukotrien (LTB4) làm tăng tính thấm thành mạch, opsonin hóa vi khuẩn bằng sự gắn vi khuẩn với C3 là bước quan trọng chuẩn bị cho quá trình thực bào. * Sự sản sinh cytokine của đại thực bào. Sự sản sinh cytokine , đặc biệt là TNF và IL-1 của đại thực bào sẽ làm hoạt hoá các tế bào thực bào, tăng khả năng bám dính vào nội mạc thành mạch, dẫn đến tăng khả năng di chuyển đến ổ viêm của tế bào thực bào. Người ta đã biết rằng tại đây có một loạt các yếu tố hóa ứng động làm tăng khả năng di động của các tế bào. * Sự sản sinh cytokine của tế bào NK. Khi các tế bào NK được kích thích bởi IL-12 hoặc TNF, chúng có thể sản sinh ra IFN-gamma. IFN-gamma có tác dụng trở lại làm hoạt hoá và phát huy vai trò của đại thực bào. 1.3. Hàng rào tế bào Có 1 số ít vi khuẩn, đặc biệt là vi khuẩn gram âm có thể bị tiêu diệt bởi bổ thể. Thậm chí có vi khuẩn bị tiêu diệt ngay khi tiếp xúc với tế bào NK hoặc tế bào Tc, nhưng phần lớn các vi khuẩn bị tiêu diệt bởi các tế bào thực bào. Quá trình thực bào bao gồm những bước cơ bản sau: a- Chemotaxis: Các tế bào thực bào di chuyển về phía ổ bệnh dưới tác dụng của 1 số thành phần của vi khuẩn (chẳng hạn như f-Met-Leu-Phe),
130 chất tiết của bổ thể như C5a, các cytokines, chemokines. b- Các tế bào thực bào gắn kết (Attachment) với vi khuẩn. Đây là bước quan trọng của quá trình thực bào được xảy ra dưới tác dụng của một trong các yếu tố sau: * Lectins của vi khuẩn, ví dụ như mannose-binding của E.coli. * Lectins của tế bào thực bào bao gồm các receptor của bổ thể (CR3 và p 150,95), LFA-1 (leucocyte functional antigen-1). Những lectins này có rất nhiều vị trí kết nối đặc hiệu cho các carbohydrate moieties. Chúng có thể nối với beta-glucan s và nội độc tố LPS của các vi khuẩn gram âm. * Bổ thể kết dính với vi khuẩn thông qua con đuờng cạnh và con đường cổ điển. Gần đây người ta đã khám phá ra rằng bổ thể có thể gắn bởi mannan-binding protein và những protein này có thể gắn với C1q receptor. * Receptor với Fc của tế bào thực bào. Các receptor này sẽ liên kết với kháng thể để tiêu diệt vi khuẩn. c- Tế bào thực bào nuốt các vi khuẩn. Sau khi gắn kết với tế bào thực bào thì vi khuẩn có thể bị tế bào thực bào nuốt nhưng cũng có thể không bị nuốt. d- Tế bào thực bào tiêu diệt các vi khuẩn. Sau khi bị nuốt vi khuẩn có thể bị tế bào thực bào tiêu diệt nhưng cũng có khi không bị tiêu diệt ( Yersinia pseudotuberculois). Cơ chế tiêu diệt vi khuẩn của tế bào thực bào * Cơ chế phụ thuộc vào oxy. - Reactive oxygen intermediates ROIs . Enzyme của tế bào thực bào phân huỷ oxy thành superoxide anion (O2 ) (a reactive oxygen intermediates ROIs). Superoxide anion (O2-) sẽ tạo - ra những ROIs khác (hydroxyl radicals -OH, singlet oxygen and hydrogen peroxide), tất cả những sản phẩm này rất độc đối với vi khuẩn . Nếu có mặt của peroxidase, hợp chất độc giống chất tẩy sẽ được tạo
131 ra và hợp chất này cũng rất độc đối với vi khuẩn. - Reactive nitrogen intermediates RNIs. Dưới tác dụng của IFN-gamma và TNF rất nhiều NO - một sản phẩm rất độc đối với vi khuẩn và tế bào u được tạo ra. *Cơ chế không phụ thuộc vào oxy. - Tác dụng của những protein có khả năng tiêu diệt vi khuẩn. Đó là những cationic peptide giàu cystein và arginin cấu tạo từ 30-33 axit amin , chiếm 30-50% protein có trong hạt của đại thực bào thỏ và bạch cầu đa nhân trung tính người. Những vi khuẩn bị tiêu diệt theo cách này là: Staphylococcus aureus , Pseudomonas aeruginosa , E. coli, Cryptococcus neoformans. pH thích hợp nhất cho các peptid này là 7,0 nên có lẽ tác dụng của chúng mạnh nhất là ở thời điểm sau khi tạo thành phagolysosome. - Một vài cơ chế khác. Sau khi lyosome hợp với phagosome để tạo thành phagolysosome pH trong môi trường tăng lên chút đỉnh sau đó lại giảm nhanh. Khi pH giảm, 1 số vi khuẩn bị tiêu diệt và hệ thống enzyme của lysosome được hoạt hoá. Một số vi khuẩn gram dương bị tiêu diệt bởi lysozyme. Sau khi tạo thành phagolysosome, lactoferrin do bạch cầu trung tính tiết ra cũng có khả năng tiêu diệt 1 vài vi khuẩn (vì nó tác dụng với sắt làm cho vi khuẩn bị chết vì thiếu sắt). Cơ chế hoạt hoá đại thực bào: Đại thực bào được hoạt hóa dưới tác dụng của một số sản phẩm của vi khuẩn (Một số sản phẩm của vi khuẩn có khả năng trực tiếp hoạt hoá đại thực bào và bạch cầu đơn nhân. Ngoài ra, chúng có thể hoạt hoá gián tiếp, thông qua việc thúc đẩy quá trình chế tiết ra các cytokine từ tế bào NK) hoặc dưới tác dụng của một số cytokin ( IFN-gamma tăng khả năng tiêu diệt vi khuẩn của đại thực bào, IL-2, GM-CSF- granulocyte-macrophage colony stimulating factor, TNF. Các
132 lymphokines thường có 2 tác dụng chính: thu hút và hoạt hoá các tế bào thực bào, nhưng tác dụng nào là chính lại phụ thuộc vào vi khuẩn gây bệnh. Chẳng hạn, L .monocytogenes có thể bị tiêu diệt bằng cơ chế phụ thuộc vào oxy tại tế bào đơn nhân và đa nhân trung tính thì việc thu hút các đại thực bào đến ổ bệnh đóng vai trò quan trọng. Ngược lai, trong miễn dịch đối với M. tuberculosis , một loại vi khuẩn có thể tồn tại và phát triển mạnh trong bạch cầu đơn nhân và bạch cầu trung tính thì việc hoạt hoá các đại thực bào đóng vai trò hết sức quan trọng) Đáp ứng bởi protein sốc nhiệt Khi bị stress (như bị đốt nóng, bị đói, hoặc khi chịu tác dụng của virút, độc tố, các gốc tự do của oxy, kim loại nặng, chất ức chế tổng hợp protein) trong tế bào có tới 25 loại protein mới được tạo thành, trong đó được nghiên cứu kỹ nhất là những protein sốc nhiệt (heat shock protein HSP). Trong diều kiện nhiệt độ bình thường HSP có trong vi khuẩn với nồng độ rất thấp nhưng khi nhiệt độ tăng cao như khi có sốt thì nồng độ HSP tăng cao. Ví dụ nó có thể tăng từ 1,5% lên 15% tổng protein có trong stressed E. coli. HSP làm tăng khả năng chịu nhiệt của tế bào hay vi khuẩn giúp cho VK có thể hoạt động trong điều kiện nhiệt độ cao. Có 3 loại HSP chính: HSP 90, HSP 70 và HSP 60. sau khi vi khuẩn bị thực bào và bắt đầu chịu sự tác dụng của quá trình bùng nổ hô hấp trong bạch cầu trung tính thì HSP 60 của vi khuẩn bắt đầu được tiết ra và đóng vai trò như 1 kháng nguyên chính. HSP 60 thường được tiết ra khi bị nhiễm khuẩn với Mycobacterium, Coxiella burnetii, Legionella, Treponema, Borelia. Kháng thể chống HSP 70 thường thấy có ở bệnh nhân bị malaria, schistosomiasis, trypanosomiasis, filariasis và leishmaniasis. HSPs thường có tính kháng nguyên mạnh vì chúng được sản xuất ra với một số lượng lớn trong cơ thể bệnh, chúng được chế biến bởi các tế bào trình diện kháng nguyên. Hệ thống miễn dịch thường có một số lượng rất lớn các tế bào có khả năng đáp ứng lại các kích thích của HSP. Đôi khi đáp ứng miễn dịch chống lại HSP đóng vai trò chính trong
133 miễn dịch chống lại vi khuẩn. 2- Miễn dịch đặc hiệu 2.1. Miễn dịch dịch thể. Kháng thể có vai trò hết sức quan trọng trong việc chống lại tác hại của độc tố do các vi khuẩn tiết ra. Kháng thể trung hoà độc tố diphtheria bằng cách ngăn cản sự gắn kết của độc tố với các tế bào trong cơ thể vật chủ. Kháng thể IgA chủ yếu do các màng nhầy tiết ra có khả năng ngăn cản sự bám dính và xâm nhập của vi khuẩn vào các tế bào biểu mô. Một số kháng thể có khả năng cản trở 1 số hoạt động sống (ví dụ như cản trở quá trình hấp thụ các chất dinh dưỡng) của vi khuẩn , do đó làm giảm khả năng gây bệnh của vi khuẩn. Tuy nhiên, vai trò quan trọng nhất của kháng thể trong miễn dịch chống lại các vi khuẩn không có độc tố là làm tăng tác dụng của bổ thể. Dưới tác dụng của kháng thể, vi khuẩn có thể bi bổ thể tiêu diệt hoặc bị C3 bao bọc (nói thêm về C3) và sau đó bị tế bào thực bào tiêu diệt. 2.2. Miễn dịch qua trung gian tế bào Miễn dịch qua trung gian tế bào đống vai trò quan trọng trong miễn dịch chống vi khuẩn, đặc biệt là vi khuẩn nội bào. Trong các bệnh do vi khuẩn nội bào, đại thực bào không tiêu diệt nổi vi khuẩn nhưng chúng vẫn trình diện được một số kháng nguyên protein của vi khuẩn cho các tế bào T. TCD4 tăng cường sản xuất cytokin, trong đó quan trọng là IFN-γ. Chất này tăng cường khả năng tiêu diệt vi khuẩn của đại thực bào. Ngoài ra, TCD8+ cũng hỗ trợ, kích thích thực bào. TDTH gây ra hiện tượng dị ứng, tức là viêm cục bộ, cũng đóng góp thêm vào quá trình tiêu diệt cả tế bào thực bào đã hay chưa bị nhiễm. Nhiễm khuẩn nội bào ít nhiều đều gây ra viêm cục bộ kéo dài có hoại tử và phát triển tổ chức xơ. Cơ thể phản ứng bằng cách quy tập nhiều đại thực bào hoạt hóa vây quanh vi khuẩn, tạo ra u hạt (granuloma). Nếu những u này có kích thướclớn có thể làm rối loạn chức năng của cơ quan.
134 Hóa ứng động Bám dính Nuốt Hình 39. Quá trình opsonin hóa vi khuản Hình 39. bởi kháng thể và bổ thể Tiêu (Theo Ian R. Tizard. 2004) Hình 38. Các giai đoạn Hình 38. Cáctrìnhđoạn của quá của quát giai thực bào trình thực bào (Theo Ian R. Tizard. 2004) 3- Cơ chế né tránh đáp ứng miễn dịch của vi khuẩn 3.1. Một số vi khuẩn có khả năng tránh được tác dụng của bổ thể thông qua một trong những cơ chế sau: a- Một số vi khuẩn có vỏ (capsule) bao boc bên ngoài nên có khả năng tránh được tác dụng của bổ thể. b- Co màng ngoài lại sao cho receptor của bổ thể của tế bào thực bào không thể gắn được với C3b. Kháng nguyên O trong LPS của 1 số vi khuẩn có cấu tạo là những chuỗi dài nên có khả năng gắn với C3b tại những vị trí xa màng lipid bên ngoài nên receptor của bổ thể không thể tiếp xúc được. c- Màng ngoài của 1 số vi khuẩn có khả năng làm trệch sự tiếp xúc của phức hợp phân giải của màng tế bào thực bào.
135 d- Có 1 số enzyme trên màng vi khuẩn có khả năng phân huỷ bổ thể hoặc làm bổ thể bong ra khỏi vi khuẩn. e- Màng của vi khuẩn có tính bền vững nên chống chịu được khả năng dung giải (của tế bào thực bào) f- Vi khuẩn tiết ra những protein có khả năng kết dính với bổ thể do đó bổ thể không kết dính được với vi khuẩn. 3.2. Một số vi khuẩn có khả năng trốn trong các tế bào có khả năng diệt khuẩn. Một số vi khuẩn như B. abortus, M. tuberculosis, Campylobacter jejuni, Rhodococcus equi, L. monocytogenes , C. pseudotuberculois, C. burnetii và salmonellae có khả năng tồn tại trong các đại thực bào nên có thể tránh được tác dụng của kháng thể (Fig 22-3, trang 283). Vì vậy trong các bệnh do các vi khuẩn này gây ra miễn dịch dịch thể tỏ ra ít có tác dụng và miễn dịch tế bào đóng vai trò quan trọng. Khoảng 10 ngày sau khi cơ thể bị vi khuẩn xâm nhập thì các đại thực bào được hoạt hoá nhờ tác dụng của IFN-γ do tế bào T hoạt hóa tiết ra. Sau khi được hoạt hoá thì các đại thực bào có khả năng tiêu diệt các vi khuẩn nói trên. Khả năng miễn dịch này của đại thực bào là miễn dịch không đặc hiệu nên sau khi được hoạt hoá thì các đại thực bào có khả năng tiêu diệt rất nhiều loại vi khuẩn mà bình thường nó không tiêu diệt được. Ví dụ, gia súc sau khi khỏi bệnh bởi L. monocytogenes thì có tính đề kháng cao đối với M. tuberculosis. Sự hoạt hoá đại thực bào thường diễn ra đồng thời với sự xuất hiện phản ứng quá mẫn chậm typ IV đối với kháng nguyên được đưa vào nội bì. Có một số vi khuẩn có khả năng phát triển trong tế bào thực bào đã bị tổn thương, hoặc có khả năng thoát ra khỏi phagosome để di chuyển vào tương bào. Tóm lại: Cơ thể có 4 cơ chế chính chống lại vi khuẩn: a- Trung hoà độc tố hoặc enzyme bằng kháng thể. b- Tiêu diệt vi khuẩn bằng kháng thể, bổ thể và lysozyme. c- Opsonin hóa vi khuẩn bằng kháng thể và bổ thể dẫn đến quá trình
136 thực bào hoặc phá vỡ vi khuẩn. d-Thực bào và tiêu diệt vi khuẩn trong các đại thực bào đã được hoạt hoá. II. Miễn dịch trong nhiễm virus Virus là loại sinh vật nội bào. Về cấu trúc, chúng chỉ gồm có vỏ bọc và nhân (ARN hoặc ADN). Muốn sống và nhân lên, chúng phải tồn tại trong các tế bào khác, sử dụng acid nucleic cùng với bộ máy tổng hợp protein của tế bào túc chủ. Để xâm nhập vào tế bào, trước tiên chúng phải gắn với các phân tử có trên bề mặt tế bào đó, ví dụ HIV gắn với phân tử CD4 có trên mặt các tế bào lympho TCD4, EBV với CR2 có trên lympho B, virus gây sổ mũi (Rhinovirus) gắn với phân tử bám dính ICAM-1 có trên nhiều loại tế bào, nhất là tế bào biểu mô niêm mạc mũi. Sau khi vào được tế bào, nhân của virus tích hợp với nhân của tế bào túc chủ và gây bệnh theo các phương thức sau: - Virus nhân lên và phá vỡ tế bào, lan sang tế bào khác, có thể lại ly giải tế bào và bệnh phát triển. - Chúng nằm tiềm ẩn trong tế bào túc chủ, làm tế bào sản xuất những protein lạ, gây đáp ứng miễn dịch dẫn đến tổn thương tế bào hoặc gây chuyển biến tế bào túc chủ thành tế bào ác tính. Đó là hình thức hoạt động của một số vi rút sinh u. Trước sự tấn công như vậy, cơ thể tự bảo vệ mình bằng các cơ chế sau: 1- Miễn dịch không đặc hiệu Có 3 cơ chế chính của miễn dịch tự nhiên chống vi rút: 1.1. Tăng sản xuất Interferone (IFN) từ tế bào nhiễm: Chức năng sinh học quan trọng nhất của IFN là cảm ứng để tế bào sản ra protein ngăn cản sự khởi đầu dịch mã và phá hủy ARN thông tin của virus do đó ức chế sự nhân lên của virus tại chỗ cũng như đối với các tế bào lân cận, hạn chế sự lan truyền của yếu tố gây bệnh. Nhiều người cho rằng vai trò ức chế sự nhân lên
137 của virus chủ yếu là do IFN vì IFN được hình thành tại chỗ và nhanh chóng hơn kháng thể đặc hiệu. IFN không phải chỉ do virus kích thích tạo thành mà còn do hàng loạt các chất cảm ứng khác như các ARN lạ 2 sợi, polysaccharide của vi sinh vật, polynucleotide tổng hợp, một số thuốc gây giãn mạch như theophyllin, pirydamol, dibazol, một số loại vaccine (ho gà, uốn ván, bạch hầu, độc tố vi khuẩn, phức hợp kháng nguyên-kháng thể. Hiện nay người ta đã biết đến 22 gen ở nhiều loại tế bào khác nhau như đại thực bào, tế bào lỵmphô, tế bào NK, nguyên bào sợi, các tế bào thuộc cơ quan miễn dịch có khả năng sản xuất IFN 1.2. Tế bào NK tăng hoạt động, ly giải những tế bào nhiễm virus. 1.3. Một số chất sinh học có khả năng tiêu diệt virus (Lysozyme, mật). Ngoài ra còn có sự tham gia của bổ thể, của hoạt động thực bào vào quá trình tiêu diệt virus gây bệnh. 2. Miễn dịch đặc hiệu Miễn dịch đặc hiệu chống virus bao gồm có miễn dịch dịch thể và miễn dịch tế bào. Các kháng thể dịch thể đặc hiệu virus có vai trò quan trọng trong giai đoạn sớm của quá trình nhiễm, khi virus vẫn còn tự do chưa xâm nhập vào tế bào. Các IgM và sau đó là IgG sẽ gắn với các protein của vỏ nhân hoặc bao ngoài virus, ngăn cản chúng bám dính và đi vào tế bào túc chủ. Kháng thể IgA tiết có tác dụng ngăn chặn sự tấn công của virus theo đường niêm mạc. Nói chung, kháng thể dịch thể trong một số trường hợp chứng tỏ có hiệu quả. Vì vậy, một số vaccine thực sự có ý nghĩa trong phòng chống bệnh như vaccine bại liệt. Tuy vậy, với nhiều loại virus khác, kháng thể dịch thể không có tác dụng, mà cơ chế chính lại là vai trò của miễn dịch tế bào mà chủ yếu là tế bào lympho độc Tc. Các Tc mang dấu ấn CD8 nhận biết kháng nguyên virus trong sự kết hợp với phân tử MHC lớp I, hầu hết các tế bào trong cơ thể đều mang dấu ấn này. Tc có tác dụng ly giải tế bào nhiễm, kích thích các enzyme, cytokine hoạt động như interferon, hạn chế sự xâm nhập hoặc tiêu diệt virus.
138 Nhưng chính cơ chế này trong một số trường hợp, virus không gây độc tế bào mà vẫn có tổn thương mô. Tc ly giải mạnh các tế bào bị nhiễm gây ra những đám hoại tử lớn. Điển hình là bị nhiễm virus viêm gan B. Bản thân virus không phá hủy tế bào gan bị nhiễm, nhưng tùy theo mức độ phản ứng miễn dịch của cơ thể mà có thể có những thể bệnh khác nhau. Khi có hoại tử lan tràn thì cơ thể ở thể tối cấp hay cấp. Khi hoại tử xảy ra dần dần, kéo dài cộng thêm xuất hiện tự kháng thể và tổ chức xơ thì có thể viêm gan mạn tính. Trong trường hợp đáp ứng miễn dịch vừa đủ để tiêu diệt được virus mà hồi phục được tổn thương thì cơ thể lành bệnh, không bị biến chứng. Nhiều trường hợp, sự phối hợp cả 2 cơ chế dịch thể và tế bào là nguyên nhân của trạng thái bệnh lý nặng nề như trong sốt xuất huyết dengue. Kháng thể opsonin hóa, bổ thể tạo thuận lợi cho thực bào, nhưng đó lại là điều kiện thuận lợi cho virus tiếp cận và vào tế bào thực bào (đại thực bào) thông qua FcR và CR của đại thực bào, đồng thời tế bào nhiễm lại trở thành đối tượng của Tc. Sự dung giải các thực bào giải phóng ra các cytokine và các chất khác gây ra hàng loạt những thay đổi miễn dịch như thấy trong sốt hay sốc: hoạt hóa bổ thể theo cả 2 con đường, giảm tiểu cầu...Bên cạnh tác dụng tích cực có tính chất bảo vệ, đáp ứng miễn dịch đặc hiệu chống virus là vấn đề phức tạp, còn phải nghiên cứu nhiều. 3. Sự né tránh các cơ chế miễn dịch của virus Cũng như các sinh vật khác, khi xâm nhập, các virus cũng tìm cách lẩn tránh sức đề kháng miễn dịch của cơ thể như: * Thay đổi kháng nguyên: Virus cúm là một ví dụ điển hình. Nhờ có sự thay đổi liên tục tính kháng nguyên mà chúng né tránh được sự đề kháng miễn dịch đã hình thành. Vì vậy kháng thể đặc hiệu tạo ra mất tác dụng. * Virus làm tổn thương tế bào miễn dịch: HIV tấn công tế bào TCD4, đại thực bào. TCD4 là tế bào quan trọng trong cơ chế miễn dịch, làm nó mất chức năng nhận diện kháng nguyên và hoạt hóa các tế bào miễn dịch khác. Kết quả, là bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch trầm trọng và dễ dàng bị các bệnh nhiễm trùng cơ hội. EBV tấn công lympho B, chúng có gen tạo ra chất
139 ức chế cytokine như IL-2, IFN-γ làm giảm khả năng đề kháng của cơ thể chủ. Hình 40. Cơ chế tăng sản xuất interferon và phương thức bảo vệ tế bào khỏi bị nhiễm virus (Theo Ian R. Tizard. 2004) Hình 41. Miễn dịch chống virus (Theo Ian R. Tizard. 2004) III. Miễn dịch chống ký sinh trùng 1. Miễn dịch không đặc hiệu Ký sinh trùng có thể xâm nhập vào cơ thể theo đường da, niêm mạc hay đường máu. Trong cơ thể, trước hết chúng sẽ gặp phải các thành phần của miễn dịch không đặc hiệu, đó là bổ thể và các tế bào thực bào. Nhưng nhìn chung cơ chế bảo vệ không đặc hiệu ít giá trị và phương thưc bảo vệ chủ yếu
140 dựa vào miễn dịch đặc hiệu. Bổ thể: Các kháng nguyên ký sinh trùng là tác nhân hoạt hóa bổ thể theo con đường cạnh, kết quả dẫn đến ly giải ký sinh trùng nhờ phức hợp tấn công màng. Tuy nhiên cách này ít hiệu quả vì ký sinh trùng có khả năng trút bỏ những phân tử bề mặt đã gắn bổ thể. Thực bào: Đại thực bào có thể ăn các ký sinh trùng, nhưng cơ chế này rất yếu, thường là ký sinh trùng chống được các cơ chế diệt tế bào của cả tiểu và đại thực bào, thậm chí vẫn tồn tại và phát triển ngay trong tế bào thực bào. 2. Miễn dịch đặc hiệu Tính kháng nguyên cũng như phương thức tồn tại, phát triển của ký sinh trùng trong cơ thể chủ là rất khác biệt và đa dạng, do vậy cơ chế bảo vệ đặc hiệu cũng có tính đặc thù riêng, nó được thực hiện theo nhiều cách: 2.1. Đáp ứng miễn dịch dịch thể Đáp ứng miễn dịch dịch thể được dành cho các ký sinh trùng xâm nhập vào đường máu như: sốt rét, trypanosom. Quá trình đó được thực hiện như sau: Tăng sản xuất IgE đặc hiệu và tăng bạch cầu ái toan như thường gặp trong nhiễm giun sán ở người. Bình thường lượng IgE trong huyết thanh khoảng 100 ng/ml nhưng trong những trường hợp bệnh lý này có thể tăng tới 10.000 ng/ml. Ở những người nhiễm ký sinh trùng đường ruột thì bạch cầu ái toan có thể lên tới trên 6%. Đáp ứng này là do kháng nguyên ký sinh trùng kích thích TCD4 tiết ra IL-4, IL-5 là những cytokine thúc đẩy lympho B sản xuất IgE và tủy xương sản xuất bạch cầu ái toan. Thực nghiệm cho thấy nếu dùng kháng thể kháng IL-4 thì IgE không tăng cao trong máu, nếu dùng kháng thể chống IL-5 thì bạch cầu không tăng cao trong máu. Sự hoạt động giữa IgE và bạch cầu ái toan là theo cơ chế gây độc tế bào phụ thuộc kháng thể ADCC. Cho ấu trùng schsitosoma vào cùng với bạch cầu ái toan và IgE lấy từ chuột đã nhiễm ký sinh trùng này thì thấy IgE bám vào ấu
141 trùng, bạch cầu ái toan tới và mất hạt, ấu trùng bị tiêu hủy. Các hạt này có các protein kiềm chủ yếu (MBP) tác dụng còn mạnh hơn những enzym tiêu protein hay các gốc tự do có trong các tế bào thực bào. IgE gắn trên bạch cầu ái toan qua thụ thể FcR khi kháng nguyên giun gắn với IgE, trên bạch cầu ái toan sẽ hoạt hóa chúng và giải phóng các chất trong các hạt MBP, MCP (Major cationic protein).. để giết và làm tan ký sinh trùng. - Một số kháng thể khác có khả năng hoạt hóa bổ thể, opsonin hóa ký sinh trùng để tăng thực bào, giết ký sinh trùng . Chính vì vậy người ta có thể truyền thụ động để có miễn dịch đặc hiệu như truyền IgG2 đặc hiệu schsitosoma để chống schsitosoma trên chuột thử nghiệm; hoặc người ta có thể nhận IgG từ những người trưởng thành có miễn dịch bền vững sống trong vùng sốt rét để bảo vệ khỏi nguy cơ bị sốt rét. - Đại thực bào khi được hoạt hóa cũng có khả năng trực tiếp nuốt và tiêu ký sinh trùng thông qua các gốc tự do NO và TNF. - Một số ký sinh trùng gây các u hạt, phát triển nhiều tổ chức xơ: u hạt xung quanh schsitosoma để chống lại sự bành trướng của ký sinh trùng.
142 Hình 42. Cơ chế chống lại ký sinh trùng đường ruột (Theo Ian R. Tizard. 2004)
143 Hình 43. Một vài ảnh hưởng của sự đáp ứng miễn dịch lên các giai đoạn phát triễn của ký sinh trùng (Theo Ian R. Tizard. 2004) 2.2. Đáp ứng miễn dịch tế bào
144 Trong nhiễm ký sinh trùng, tế bào T CD4 và các cytokine có thể đóng góp vào việc đẩy lùi bệnh nhưng cũng có thể làm bệnh trầm trọng thêm. Trong thí nghiệm, khi đại thực bào hoạt hóa, chúng sẽ tăng tạo IFN và TNF giúp chuột đề kháng được Leishmalia. Ngược lại, IL-4 có nồng độ cao, thường đi kèm với mức độ trầm trọng các tổn thương của bệnh. Việc tiêm kháng thể kháng IL-4 giúp chuột tăng sức đề kháng, ngược lại kháng thể kháng IFN và TNF làm chuột dễ nhiễm bệnh. Người ta còn cho rằng IFN và TNF làm tăng hoạt động của đại thực bào, còn IL-4 ức chế hoạt động của chúng. 3. Sự né tránh các cơ chế miễn dịch của ký sinh trùng Để tồn tại và phát triển trong cơ thể chủ, tùy loại ký sinh trùng mà chúng có những cơ chế lẩn tránh hệ miễn dịch của cơ thể chủ khác nhau. Tuy vậy, chúng ta có thể nhìn nhận chúng một cách tổng quát như sau: - Một số ký sinh trùng tìm chỗ ản nấp ngay bên trong tế bào như Toxoplasma gondii, Plasmodium ức chế sự hợp nhất phagosome và lysosome. Bằng cách này chúng tránh được tác động của kháng thể. Trường hợp tế bào mà chúng ký sinh lại là những tế bào thực bào (đại thực bào) chúng phải phong tỏa được các cơ chế diệt khuẩn. Ví dụ Toxoplasma gondii sắp thành hàng mitochondrie của tế bào chủ dọc theo màng của các phagosome. Trypanosom cruzi thoát khỏi phagosome bằng cách ly giải màng của phagosome và thâm nhập vào bào tương trước khi xảy ra sự hòa nhập của phagosome và lysosome. Leishmania được bao quanh bởi một lypophosphoglycan có tác dụng giúp chúng thoát khỏi quá trình oxy hóa bằng cách thu hút và giam giữ các gốc tự do. - Ký sinh trùng ẩn mình trong một vỏ bọc như amip, giun xoắn. nên mọi phương tiện đề kháng miễn dịch không tấn công tới được. Lớp vỏ này còn làm mất hiệu lực của bổ thể (schistosoma), sau khi hoạt hóa bổ thể một cách trực tiếp, chúng liền đẩy C3b đã gắn màng bằng cách lột bỏ lớp vỏ của mình. Một cách tương tự, Trypanosom brucei rũ bỏ kháng nguyên bề mặt tự do hoặc đã gắn kháng thể và rồi sau đó lại tự tạo ra một lớp vỏ mới. Bằng
145 cách này ký sinh trùng chỉ tiếp xúc một cách thoáng qua với hệ miễn dịch và thoát được sự đề kháng miễn dịch. - Ký sinh trùng ngụy trang IV- Miẽn dịch chống ung thư 1. Kháng nguyên ung thư Người ta đã phát hiện ra các kháng nguyên đặc hiệu của các khối u của người và cũng đã nhận thấy vai trò của tế bào lympho T trong miễn dịch chống ung thư. Trong các truờng hợp ung thư, lympho được sản sinh chủ yếu là lympho T CD4 và một phần là lympho T CD8 đặc hiệu với các tế bào ung thư tiết ra TNF- α. Boon và các cộng sự (1994) đã phát hiện được một họ các gen của kháng nguyên ung thư melanoma và gọi là MAGE (Melanoma associated genes). Cấu trúc peptide tối ưu được sản xuất từ gen MAGE1 đã được xác định từ dòng tế bào MZ2-E bao gồm 9 acid amin là một epitop T liên kết với HLA-A1. Các kháng nguyên ung thư dòng B bộc lộ kháng nguyên CD19 và CD 20, dòng T bộc lộ CD25. 1.2. Khối u do virus gây ra Rất nhiều khối u thực nghiệm và một số khối u của người do vi rút ung thư gây ra, dạng virus ARN và ADN, ví dụ virus Epstein-Barr (EBV) thường phối hợp với ung thư vòm họng. Các virus B gây viêm gan (HBV), virus C (HCV) cũng có khả năng gây ung thư gan. Ung thư cổ tử cung do một số dạng papilloma virus của người (HPV 16 và 18). Các retrovirus HTLV-1 thường tham gia vào ung thư bạch cầu T (leukemia) ở người trưởng thành. Tần số ung thư tăng rất cao ở các bệnh nhân thiếu hụt miễn dịch (đối với người ghép mô, bị bệnh AIDS), rất có thể do cơ chế “ Giải kìm hãm miễn dịch”, (Nossal, 1993). 2. Miễn dịch tự nhiên chống ung thư Tham gia vào miễn dịch tự nhiên chống ung thư gồm 3 loại tế bào: - Các tế bào NK: Các tế bào này có khả năng phân hủy in vitro các dòng ung thư biểu hiện yếu hoặc không biểu hiện các phân tử MHC. Sự tương tác đặc
146 hiệu phân tử cho phép phản ứng gây độc cho tế bào ung thư còn chưa sáng tỏ. Các tế bào LAK (Lymphokine activated killer, tế bào diệt được hoạt hóa bởi lymphokine) có khả năng phân hủy in vitro các tế bào bắt nguồn từ một khối u. - Các đại thực bào: Chúng được hoạt hóa in vitro nhờ các cytokine như IFN-γ và các sản phẩm có nguồn gốc từ vi khuẩn và có khả năng phân hủy invitro các tế bào ung thư. Tính đặc hiệu tương tác phân tử trong phản ứng gây độc đối với các tế bào ung thư cũng chưa được biết rõ. TNF-α được sản xuất ra từ các đại thực bào hoạt hóa có khả năng phá hủy nhiều dòng tế bào ung thư. Các tế bào ưa acid: Được hoạt hóa bởi IL-5 và các chất hòa tan khác có tính độc cao đối với các mô tế bào bình thường và đối với ký sinh trùng sống trong tế bào khối u. 3. Liệu pháp miễn dịch và miễn dịch chống ung thư Việc nhận biết các kháng nguyên ung thư đặc hiệu là một khó khăn nên đa số các biện pháp miễn dịch chữa bệnh mới chỉ dựa vào sự kích thích không đặc hiệu các phản ứng miễn dịch. Tuy nhiên người ta cũng đã sử dụng các phản ứng miễn dịch đặc hiệu kháng nguyên cho việc sử dụng các khối u có nguồn gốc virus. Ví dụ các vaccine chống virus viêm gan B, đang được mở rộng cho các vắc xin HBV, HCV, HPV-16... Người ta cũng có ý định sử dụng kháng thể đơn dòng chống lại kháng nguyên của một số bệnh ung thư. Các kháng thể này có thể được cải biến bằng cách gắn với một đồng vị phóng xạ hoặc một loại thuốc, độc tố vi khuẩn hoặc độc tố thực vật nhằm tiêu diệt các tế bào ung thư. Các cytokine, IFN-α cũng đang được sử dụng cho những kết quả khả quan trong việc phòng trừ một số bệnh ung thư. Ngoài ra, người ta cũng sử dụng cả những tế bào LAK của người bệnh được nuôi cấy khi có mặt của IL-2, sau đó tiêm trở lại cho người bệnh. Một nguyên tắc chữa bệnh ung thư khác đang được đánh giá là sử