147
Chương 11
ĐIỀU TRỊ MIỄN DỊCH
I. Đại cương
Trong mấy thập kỷ gần đây sự phát triển mạnh mẽ của miễn dịch
học và của sinh học phân tử đã giúp cho điều trị học thêm nhiều biện pháp
chẩn đoán, phòng bệnh và chữa bệnh có kết quả đối với những bệnh thuộc
hệ thống miễn dịch. Những tiến bộ đó đã mở thêm hẳn một chương mới
gọi là “điều trị miễn dịch”. Đáp ứng của hệ thống miễn dịch trong trường
hợp bệnh lý có thể giảm hoặc tăng, có thể có những rối loạn tạo ra những
sản phẩm bất thường và do đó không giữ được sự cân bằng tự nhiên. Mục
đích của điều trị miễn dịch chính là lập lại sự cân bằng ấy. Do đó có hai
hướng chính làm tăng cường đáp ứng (immunostimulating) khi có suy
giảm hay chưa đủ và làm giảm (immunosupressing) khi có đáp ứng quá
mức hay rối loạn. Nhưng cũng do trong cơ chế điều hoà và tương tác của
hệ thống miễn dịch có rất nhiều khâu khác nhau và tác dụng của thuốc sử
dụng chưa thật rõ vào khâu nào cho nên nhiều chát được gọi là chất điều
biến miễn dịch
II. Tăng cường đáp ứng miễn dịch
Khi đáp ứng miễn dịch chưa đủ nhu cầu hay có suy giảm thì cần
phải tăng cường đáp ứng bằng nhiều biện pháp khác nhau. Đó là vacxin,
huyết thanh và các chất kích thích miễn dịch.
1. Vaccine
1.1. Nguyên lý
Kể từ khi E. Jenner tìm ra cách dùng đậu bò chủng cho người
chống lại bệnh đậu mùa rồi đến những phát minh của L.Pasteur dùng vi
khuẩn chết hay đã làm giảm độc lực để làm vacxin thì nguyên lý vẫn là
gây ra trong cơ thể sống một đáp ứng chủ động của hệ miễn dịch nhằm tạo
ra kháng thể dịch thể hay tế bào chống lại những nhóm quyết định kháng
nguyên của yếu tố có khả năng gây bệnh.
1.2. Đặc tính cơ bản của một vacxin
- Tính sinh miễn dịch hay tính mẫn cảm: Trước tiên đó là khả năng gây ra
đáp ứng miễn dịch dịch thể hoặc miễn dịch tế bào hay cả hai. Tính này
phụ thuộc kháng nguyên lẫn cơ thể nhận kích thích ấy. Trong thực nghiệm
(sốc phản vệ thực nghiệm) đã cho thấy rõ là với cùng một kháng nguyên
148
mà ở những con vật khác nhau sẽ cho đáp ứng khác nhau và trong thực tế
cuộc sống cũng đã cho thấy có những bệnh riêng biệt người với vật.
Vacxin đưa qua niêm mạc sẽ giúp sinh ra nhiều kháng thể IgA có hiệu lực
để bảo vệ đường tiêu hoá, còn đưa vào trong da rất tốt cho đáp ứng miễn
dịch qua trung gian tế bào. Đáp ứng miến dịch phụ thuộc vào tuổi và vào
tình trạng của cơ thể nhận là những cái mà chúng ta luôn luôn cần chú ý.
- Tính kháng nguyên hay tính sinh kháng thể
Những khái niệm về hapten và chất mang tải đã giúp hiểu rõ về
tính kháng nguyên. Bản thân hapten có phân tử lượng quá nhỏ không gây
được phản ứng sinh kháng thể nên cần thiết phải liên kết với chất mang
tải. Yếu tố gây bệnh có nhiều epitop khác nhau trong đó có cái rất nhỏ nên
không có tính sinh kháng thể nếu để nguyên. Nếu muốn chúng có thể sinh
ra kháng thể bảo vệ chống lại bệnh thì cần đổi chúng thành có tính kháng
nguyên. Người ta phải kết hợp chúng một protein mang tải vô hại. Thường
hay dùng nhất là kết hợp với một vacxin khác như vacxin đậu mùa hay
trộn nhiều vacxin với nhau.
- Tính hiệu lực
Các kháng thể tạo ra không phải kháng thể nào cũng có hiệu lực
tức là tiêu diệt được yếu tố gây bệnh. Do yếu tố gây bệnh có nhiều kháng
nguyên khác nhau nên trong sản xuất vacxin trước tiên phải làm sao cho
đáp ứng miễn dịch chống lại những nhóm quyết định kháng nguyên “sinh
tử” nghĩa là nếu đánh vào đó thì yếu tố gây bệnh bị tiêu diệt hay ít nhất
cũng không còn khả năng sinh hại nữa. Trước đây, qua kinh nghiệm người
ta đã biết được một số kháng nguyên sinh ra được kháng thể bảo vệ như
các kháng thể chống độc tố uốn ván, bạch hầu. Hiện nay đang có những cố
gắng phân lập kháng nguyên hay nhóm quyết định “sinh tử” ấy để làm cho
vacxin được tinh khiết và thuần nhất hơn tiến tới có thể tổng hợp được
chúng. Ví dụ như trong các loại kháng thể do virus viêm gan B sinh ra thì
chỉ có kháng thể chống kháng nguyên bề mặt HBs là có tác dụng bảo vệ
còn kháng thể chống vỏ nhân HBc không có tác dụng ấy. Tính hiệu lực
hay khả năng bảo vệ có thể được đánh giá trên thực nghiệm nhưng cái
chính vẫn là trên thực địa qua đánh giá sau tiêm chủng và khả năng phòng
các dịch bệnh do yếu tố gây bệnh gây ra. Tính hiệu lực cần được đánh giá
trên bình diện cá thể và trên bình diện nhóm (Herd immunity = miễn dịch
quần thể). Trong việc đánh giá nhóm này thì hiệu lực của vacxin còn phụ
thuộc rất nhiều yếu tố khác nhau như việc bảo quản, vận chuyển và cách
sử dụng vaccine. Tất cả đã tạo nên một môn khoa học mới gọi là
vaccinology mà mục đích là nghiên cứu mọi biện pháp từ lúc sản xuất đến
lúc tiêu dùng, để tăng tính hiệu lực của vaccine trên bình diện nhóm.
149
- Tính vô hại
Đó là một đòi hỏi tất nhiên khi sử dụng vaccine. Cũng như đối với
các thuốc điều trị khác, mọi vaccine phải được thử qua nhiều bước trong
phòng thí nghiệm invitro trên tế bào, invivo trên các súc vật khác nhau rồi
mới sử dụng đại trà. Tần suất và mức độ nặng nhẹ của các phản ứng phụ
nếu có, phải được xác định trước khi được đem ra dùng đại trà và vẫn còn
phải được theo dõi cẩn thận.
1.3. Phân loại vaccine
1.3.1. Vaccine chết
Là loại kinh điển nhất mà nguyên tắc là làm chết yếu tố gây bệnh
(virus hoặc vi khuẩn) nhưng vẫn còn giữ được tính mẫn cảm và tính kháng
nguyên. Người ta thường dùng biện pháp hoá học như formol, β-
propiolacton hay vật lý như sức nóng, tia xạ (UV, X quang). Hiện các
vaccine loại này còn hay được dùng là vaccine chống bại liệt tiêm kiểu
Salk, vaccine chống bệnh dại hay các vaccine kinh điển chống thương
hàn, tả. Nói chung tính hiệu lực của chúng không cao, còn thô vì phải
dùng nguyên cả virus hay vi khuẩn, song lại an toàn hơn là vaccine sống.
1.3.2. Vaccine sống, giảm độc
Là loại vacxin được làm từ những chủng virus hay vi khuẩn không
có hay không còn độc lực nhưng vẫn còn sống nghĩa là vẫn còn khả năng
sinh trưởng trong cơ thể vật chủ.
Xưa nhất là vaccine chống đậu mùa bằng đậu bò. Virus đậu bò
cũng sinh ra bệnh đậu ở người nhưng nhẹ nên không gây nguy hiểm. Nó
có những kháng nguyên “bảo vệ” chung với virus đậu người mà lại không
độc với người. Chính nhận xét ấy đã dẫn E. Jenner dùng nó để chủng cho
người.
BCG (Bacille Calmette và Guerin)
Là một chủng trực khuẩn lao ở bò, sau nuôi cấy nhiều lần đã không
còn độc lực nhưng vẫn giữ được tính kháng nguyên và được dùng như
vacxin phòng lao. Hiệu lực thực sự còn nhiều bàn cãi (việc tiêm chủng
BCG chỉ bắt buộc ở nước Pháp và các nước ảnh hưởng của Pháp). Cơ chế
đột biến làm mất độc lực cũng chưa rõ.
Với thương hàn người ta tìm ra một chủng mới là Ty21a có thể
được dùng làm vacxin giảm độc uống. Nghiên cứu thực địa cho thấy có
tác dụng phòng cho cá thể và cộng đồng, hiện đã được Thuỵ Sỹ sản xuất
và bán trên thị trường.
150
Đối với virus thì đã có vacxin chống bại liệt Sabin uống, vacxin
thuỷ đậu chủng OKA của Nhật và vacxin chống cytomegalovirus chủng
Towne của Mỹ.
Nói chung đối với vacxin sống người ta khuyên không nên dùng
loại vacxin này cho những người có suy giảm miễn dịch (trẻ em suy dinh
dưỡng, phụ nữ có thai, bệnh nhân bị ung thư, bệnh nhân đang dùng thuốc
ức chế miễn dịch..). Lý do là trong hoàn cảnh ấy sức đề kháng miễn dịch
yếu nên vi sinh vật có thể khôi phục lại độc lực mà sinh bệnh.
Công nghệ gen học hiện nay đã gây được đột biến tạo ra chủng
virus hay vi khuẩn nguyên có độc lực thành không độc. Khi làm mất gen
thymidin-kinaz của chủng virus herpes (chủng đột biến tk) thì nó không
gây biến chứng tại não nên có thể dùng làm vaccine được. Chủng vi khuẩn
thương hàn Ty21a nói trên là do tự nhiên đột biến nên giảm một số
enzyme chuyển hoá galactose mà ra. Cũng có thể tạo ra những chủng giảm
độc bằng cách gây ra đột biến ở những gen chịu trách nhiệm về độc lực.
Còn có thể ken vào đó những đoạn ADN di động gọi là transposon (gây
đột biến bằng ken ADN). Công nghệ gen học còn cho con người nhiều mơ
ước trong sản xuất vaccine.
1.3.4. Vaccine dưới đơn vị
Đó là những kháng nguyên tương đối tinh khiết phân lập từ virus
hay vi khuẩn sinh bệnh. Đầu tiên là các vaccine chống độc tố. Một số vi
khuẩn gây tác hại do độc tố chúng sinh ra, điển hình là uốn ván và bạch
hầu. Người ta đã phân lập được các độc tố này rồi làm mất tính độc của
chúng bằng yếu tố hóa học theo nguyên lý như trong loại vaccine chết
trên. Các độc tố mất hoạt tính được gọi là các anatoxin và được dùng làm
vaccine . Mức độ thuần nhất và tinh khiết hơn toàn bộ vi sinh cho nên có
tính mẫn cảm, sinh kháng nguyên và tính hiệu lực đều cao hơn.
Vaccine toàn phần của vi khuẩn Bordet-Gengou sinh ho gà có tác
dụng nhưng còn cho nhiều biến chứng phụ là do vỏ polyliposaccharide
sinh ra. Người ta đã phân lập được phần LPF (lymphocytosis promoting
factor) khử độc và dùng làm vaccine có kết quả tốt.
Những nghiên cứu về phẩy trùng tả đã cho thấy cơ chế tác dụng
của chúng là làm rối loạn chuyển hoá nước trên màng tế bào ruột thông
qua một độc tố gọi là enterotoxin. Một phân tử độc tố này gồm một dưới
đơn vị A độc và 5 dưới nhóm đơn vị B không độc. Dưới nhóm đơn vị B có
tính sinh kháng thể bảo vệ nên đã được phân lập riêng và dùng làm
vaccine uống có kết quả. Loại vacxin mới này đang được thử đại trà.
151
Một ví dụ điển hình của những tiến bộ về vaccine đi từ loại thô đến
loại tinh nhất là vaccine chống viêm gan virus B.
Đầu tiên Krugman đã dùng huyết thanh người có mang virus, làm
bất hoạt bằng hoá chất rồi cứ như thế mà tiêm cho người tình nguyện; kết
quả là có được kháng thể bảo vệ. Trepo đi sâu hơn là chiết tách từ huyết
thanh có virus, kháng nguyên HBs rồi mới bất hoạt dùng làm vacxin. Đó
là vacxin thế hệ đầu mà sự hạn chế là số lượng huyết thanh người lành có
mang nhiều virus.
Nhưng rồi công nghệ gen học cho phép đưa nguyên cả con virus
viêm gan B vào bên trong một tế bào chủ như tế bào gan hay tế bào trứng
chuột hamster và chủ động nuôi cấy đại trà loại tế bào này. Cùng với sự
sinh sôi nảy nở của tế bào chủ, virus sản xuất ra kháng nguyên, người ta
phân lập, làm bất hoạt và dùng làm vacxin. Đó là vacxin thế hệ thứ hai mà
hạn chế là kỹ thuật chiết tách kháng nguyên ra khỏi hỗn hợp tế bào vừa
lâu công vừa đắt tiền.
Gần đây khi nghiên cứu cấu trúc của virus người ta đã mô tả 3 loại
protein vỏ khác nhau: protein S, protein pre-S1 và pre-S2 trong đó pre-S2
có khả năng gây đáp ứng miễn dịch bảo vệ nhanh và mạnh nhất. Gen mã
cho protein này đã được phân lập và tái tổ hợp vào trong nhân của tế bào
trứng chuột hamster (CHO) bắt những tế bào này chỉ sản xuất ra kháng
nguyên pre-S2 mà thôi với số lượng tuỳ ý dùng làm vaccine. Đó là
vaccine thế hệ thứ ba đang bắt đầu được dùng đại trà trên thế giới.
* Tá chất hay tá dược
Trong vaccine, người ta hay cho thêm các tá chất để tăng hiệu lực.
Đấy thường là những hạt rất mịn của muối silicat hay phosphat của alun,
hạt bột talc. Chúng có tác dụng kích thích miễn dịch do bản thân gây viêm
nhẹ, kéo các đại thực bào và các tế bào có thẩm quyền miễn dịch khác tới.
Chúng làm cho kháng nguyên của vacxin lâu tiêu hơn kéo dài sự trình
diện kháng nguyên. Trong phòng thí nghiệm người ta hay dùng tá chất
Freund (dầu khoáng parafin + BCG chết) có tác dụng mạnh nhưng chưa
áp dụng được trên người vì hay mưng mủ kéo dài nơi tiêm và nhất là có
khả năng gây viêm khớp kiểu dạng thấp (đã gây thực nghiệm trên chuột).
Đối với những kháng nguyên có phân tử lượng nhỏ người ta có thể
gắn với protein mang tải tổng hợp hay lấy từ huyết thanh người. Song
cũng đang nghiên cứu chất mang từ những hạt mỡ nhỏ gọi là liposon hay
là những đại phân tử gọi là iscon. Nhưng các nghiên cứu hãy còn trong
phạm vi thử nghiệm, chưa áp dụng được trên người vì còn nhiều rủi ro.
Một cách nữa được nghiên cứu nhiều là tái tổ hợp các gen mã cho các
kháng nguyên của nhiều vi sinh gây bệnh khác nhau vào trong cùng một vi