BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ***
PHẠM NỮ ANH HOA
TỔNG HỢP HỢP CHẤT 2-CHLORO-3-[(4- NITROPHENYL)ETHYNYL]QUINOXALINE BẰNG PHẢN ỨNG SONOGASHIRA
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
TP. HỒ CHÍ MINH, 05-2012
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ***
PHẠM NỮ ANH HOA
TỔNG HỢP HỢP CHẤT 2-CHLORO-3-[(4- NITROPHENYL)ETHYNYL]QUINOXALINE BẰNG PHẢN ỨNG SONOGASHIRA
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC Chuyên ngành: HÓA HỮU CƠ HƯỚNG DẪN KHOA HỌC TS. ĐẶNG CHÍ HIỀN
TP. HỒ CHÍ MINH, 05-2012
LỜI CẢM ƠN
Tôi xin chân thành cảm ơn,
TS. Đặng Chí Hiền - Thầy đã dành nhiều thời gian, công sức tận tình truyền
đạt những kiến thức, kinh nghiệm quý báu đồng thời luôn động viên, giúp đỡ trong
suốt thời gian tôi học tập và thực hiện đề tài.
Thầy Nguyễn Thành Danh- Thầy đã hướng dẫn, chỉ bảo, giúp đỡ tôi rất nhiều
về các kiến thức phòng thí nghiệm, cũng như các hướng để thực hiện đề tài.
Các thầy, cô Khoa Hóa-Trường Đại Học Sư Phạm Tp. Hồ chí minh đã tạo điều
kiện cho tôi trong suốt quá trình đào tạo. Xin cám ơn các thầy cô tham gia giảng dạy
đã tận tâm truyền đạt những kiến thức hữu ích cho tôi trong suốt thời gian học tập và
thực hiện luận văn.
Các anh, chị của Viện Công nghệ Hóa học - Viện Khoa học và Công nghệ Việt
Nam đã giúp đỡ, hướng dẫn và đóng góp cho tôi nhiều ý kiến thiết thực.
Sau cùng, tôi xin gửi lời cám ơn đến bạn bè đã quan tâm, động viên, vô cùng
cám ơn người thân trong gia đình tôi đã luôn bên cạnh hỗ trợ tôi cả về vật chất lẫn
tinh thần trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.
Xin chân thành cảm ơn
Phạm Nữ Anh Hoa
MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN ...................................................................................................... 3
MỤC LỤC ............................................................................................................ 4
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT ................................................................... 6
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ ................................................................................. 7
MỞ ĐẦU .............................................................................................................. 1
Chương I: TỔNG QUAN ................................................................................... 2
1.1 GIỚI THIỆU VỀ PHẢN ỨNG SONOGASHIRA............................................ 2
1.1.1 Sơ lược về phản ứng Sonogashira ...................................................................... 2
1.1.2 Điều kiện phản ứng ............................................................................................ 3
1.1.3 Một số công trình nghiên cứu ứng dụng trên phản ứng Sonogashira ................ 4
1.2. GIỚI THIỆU VỀ TÁC CHẤT VÀ CHẤT NỀN ................................................. 7
1.2.1. Giới thiệu về 2,3-dichoroquinoxaline ............................................................. 7
1.2.2. Giới thiệu về Ethynyltrimethylsilane ................................................................ 8
1.2.3. Giới thiêu về 1-Bromo-4-nitrobenzene ............................................................. 8
1.3. GIỚI THIỆU VỀ SIÊU ÂM .................................................................................. 9
1.3.1. Định nghĩa ......................................................................................................... 9
1.3.2. Vai trò của siêu âm trong tổng hợp ................................................................. 10
1.3.3. Thiết bị siêu âm ............................................................................................... 11
Chương II NGHIÊN CỨU ................................................................................ 13
2.1 NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............................................ 13
2.1.1 Nội dung nghiên cứu ........................................................................................ 13
2.1.2. Phương pháp nghiên cứu ................................................................................. 14
2.1.3. Quy trình tổng hợp 1-Ethynyl-4-nitrobenzene ................................................ 15
2.1.4. Quy trình tổng hợp 2-Chloro-3-(4-nitro-phenylethynyl)quinoxaline ............. 17
2.1.5. Thực hiện khảo sát các điều kiện tiến hành phản ứng .................................... 19
- Thay đổi thời gian của phản ứng. ............................................................................ 20
2.2. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .............................................................................. 21
2.2.1. Tổng hợp và khảo sát 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline bằng máy khuấy từ ............................................................................................................. 21
2.2.2. Tổng hợp và khảo sát 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline bằng phương pháp siêu âm. ............................................................................................... 24
2.2.3. Xác định cấu trúc ............................................................................................ 27
Chương III THỰC NGHIỆM .......................................................................... 34
3.1. DỤNG CỤ, THIẾT BỊ, HÓA CHẤT VÀ NGUYÊN LIỆU .............................. 34
3.1.1. Dụng cụ ........................................................................................................... 34
3.1.2. Thiết bị ............................................................................................................ 34
3.1.3. Pha chế hóa chất .............................................................................................. 35
3.2. TỔNG HỢP2-CHLORO-3-[(4-ITROPHENYL)ETHYNYL]QUINOXALINE ....................................................................................................................................... 36
3.2.1. Quy trình thực hiện phản ứng ......................................................................... 36
3.2.2. Xử lý và cô lâp sản phẩm ................................................................................ 37
3.2.3. Xác định cấu trúc sản phẩm ............................................................................ 37
Chương IV KẾT LUẬN .................................................................................... 39
KIẾN NGHỊ ....................................................................................................... 40
TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................................ 41
PHỤ LỤC ........................................................................................................... 44
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
***
2-Chloro-3-(4-nitro-phenylethynyl)quinoxaline
1-Ethynyl-4-nitrobenzene
Petroleum ether
Dimethylformamide
Ethyl acetate
Trimethyl silyl
Infrared
Thin layer chromatography
Distortionless Enhancement by Polarization Transfer
Retention factor
Nuclear Magnetic Resonance
Scalar coupling constant
Proton Nuclear Magnetic Resonance
Carbon - 13 Nuclear Magnetic Resonance
Parts per million
Multiplet (NMR)
Doublet (NMR) DNAPQ.H ENB PE DMF EA TMS IR TLC DEPT Rf NMR J 1H-NMR 13C-NMR ppm m d
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
*** Sơ đồ 1 Phản ứng sonogashira dạng tổng quát...............................................................2
Sơ đồ 2 Chu trình xúc tác của phản ứng Snogashira......................................................2
Sơ đồ 3 Tổng hợp 2-(4-ethynyl-2,5-dimethoxyphenyl)ethanamine từ
Ethynyltrimethylsilane....................................................................................................5
Sơ đồ 4 Tổng hợp dẫn xuất của 3-Iodopyridine.............................................................6
Sơ đồ 5 Cơ chế tạo gốc tự do của Enediyne...................................................................6
Sơ đồ 6 Tổng hợp dẫn xuất của Enediyne từ Phenylacetylene.......................................7
Sơ đồ 7 Phản ứng tổng hợp 2-Chloro-3-(4-nitro-phenylethynyl)quinoxaline từ 1-
Bromo-4-nitrobenzene...................................................................................................13
Sơ đồ 8 Tổng hợp 1-Ethynyl-4-nitrobenzene................................................................16
Sơ đồ 9 Tổng hợp 2-Chloro-3(4-nitro-phenylethynyl)quinoxaline...............................17
DANH MỤC CÁC HÌNH
***
Hình 1 Tần số sóng âm....................................................................................................9
Hình 2 Quá trình hình thành và phát triển bọt khí.........................................................10
Hình 3 Bồn siêu âm.......................................................................................................11
Hình 4 Thanh siêu âm...................................................................................................11
Hình 5 Hợp chất ENB và TLC của ENB......................................................................17
Hình 6 TLC của 2-Chloro-3(4-nitro-phenylethynyl)quinoxaline.................................27
Hinh 7 Tương quan HMBC của 2-Chloro-3(4-nitro-phenylethynyl)quinoxaline.........33
Hình 8 Ảnh và cột sắc ký của 2-Chloro-3(4-nitro-phenylethynyl)quinoxaline............38
MỞ ĐẦU
***
Cùng với sự phát triển của khoa học và xã hội, những năm gần đây ngành tổng
hợp hữu cơ dường như đã có nhiều thành tựu đáng kể và vượt bậc. Hàng triệu chất hữu
cơ đã được tổng hợp ra và tích cực ứng dụng trong thực tiến. Trong số đó, hợp chất có
cấu trúc dạng eneyne đã thu hút được sự chú ý bởi hoạt tính kháng sinh và những hoạt
động sinh hóa. Hợp chất 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline là một trong
những eneyne trung gian quan trọng để tổng hợp ra các diyne mới phục vụ cho các
bước tiếp theo của ngành tổng hợp hóa học.
Bên cạnh đó, hiện nay với nhiều ứng dụng các kỹ thuật mới trong tổng hợp hữu
cơ. Phương pháp sử dụng siêu âm và lò vi sóng đang rất được chú ý, giảm hẳn lượng
thời gian và tiết kiệm hóa chất. Trước những cơ sở trên, chúng tôi đã tiến hành tổng
hợp và khảo sát các thông số tối ưu ảnh hưởng đến quá trình tổng hợp. Và đây cũng là
cơ sở khoa học để chúng tôi hình thành đề tài: “Tổng hợp hợp chất 2-Chloro-3-[(4-
nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline bằng phản ứng Sonogashira”.
Mục tiêu đề tài
Nghiên cứu tổng hợp 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline bằng
phản ứng Sonogashira và khảo sát tìm ra thông số tối ưu.
Nội dung của đề tài
Điều chế 1-Ethynyl-4-nitrobenzene để tiến hành tổng hợp 2-Chloro-3-[(4-
nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline từ hợp chất dị vòng 2,3-dichloroquinoxaline.
Chương I: TỔNG QUAN
***
1.1 GIỚI THIỆU VỀ PHẢN ỨNG SONOGASHIRA
1.1.1 Sơ lược về phản ứng Sonogashira
Phản ứng Sonogashira là một phản ứng ghép cặp của alkyne đầu mạch với
vinyl hay aryl halide do Kenkichi Sonogashira và Nobue Hagihara đề xuất vào năm 1975[13]. Phản ứng được xúc tác bởi phức Pd(0) và muối copper(I) halide trong môi
trường base. Phản ứng Sonogashira là một trong những phản ứng ghép cặp quan trọng và hiệu quả nhất để hình thành liên kết carbon - carbon (sp2 - sp) trong tổng hợp hữu cơ.[17]
+
+
HX
C R2
HC C R2
R1 C
R1 X
Pd(PPh3)Cl2 CuI, Et2NH
R1 = aryl, vinyl hay pyridyl X = halogen
Sơ đồ 1: Phản ứng Sonogashira dạng tổng quát
HX-amine
R`C
CH
Chu trình xúc tác của phản ứng Sonogashira
4
Ph3P Ph3P
PdII Cl Cl
R`C
CCu
[PdII]
CR`
Cl Cl
CuC
HX-amine
ii
RX
cycle B
Cycle B`
7
ii
i
CuX
R`C
CH
CuX
CR`
Ph3P
cycle A
iii
CR`
[Pdo]
[PdII]
CR`
PdII C C
C R
Ph3P
5
6
8
R`C
CR`
C C
iii
[Pdo]: Pdo(PPh3)2 or [Pdo(PPh3)2X]-
CR`
RC
i: oxidative addition; ii: transmetalation; iii: reductive elimination
Sơ đồ 2: Chu trình xúc tác của phản ứng Sonogashira
Chú thích sơ đồ
R = Aryl, vinyl, hetaryl
R’= aryl, hetaryl, alkenyl, alkyl, SiR3
X = I, Br, Cl, OTf
Ph =
Et = C2H5
Chu trình xúc tác của phản ứng Sonogashira bao gồm 3 bước chính[12] .
• Cộng hợp oxi hoá xúc tác Pd(0) vào dẫn xuất halogen tạo thành hợp chất trung gian R1−Pd(II)−X .
• Tạo hợp chất trung gian R1−Pd(II)−C≡CR2 bằng phản ứng chuyển kim loại.
Ngoài vai trò xúc tác của Pd, trong quá trình xảy ra phản ứng Sonogashira có thể
có sự hình thành hợp chất copper(I) acetylide cùng tham gia trong giai đoạn
chuyển kim loại (chu kỳ B).
tách loại R1C≡CR2 và xúc tác Pd(0) từ hợp chất cơ kim
• Khử R1−Pd(II)−C≡CR2. Amine đóng vai trò chất khử, khử Pd(II) về Pd(0).
Điểm hạn chế của phản ứng Sonogashira là sự khó khăn trong việc giải phóng proton của alkyne đầu mạch. Vì alkyne đầu mạch không có khả năng giải phóng H+ như acid. Còn amine là những base yếu nên cần sử dụng thêm muối CuI để lấy đi H+. Nếu dùng base mạnh thì sẽ không cần dùng xúc tác CuI.[28]
1.1.2 Điều kiện phản ứng
Với điều kiện phản ứng không quá khó, phản ứng dễ xảy ra trong điều kiện có
mặt của các nhóm thế khác nhau ở cả hai tác chất, phản ứng Sonogashira đã thật sự tạo điều kiện tổng hợp nhiều dẫn xuất acetylene của arene và heteroarene.[6,23] Tiếp theo
sau đó là nhiều nghiên cứu ứng dụng xúc tác Pd trong tổng hợp hữu cơ cũng không
kém phần hiệu quả như phản ứng Stille với sự tham gia của các dẫn xuất cơ kim Sn của acetylene[9] hay phản ứng Suzuki.[20]
Trong phản ứng Sonogashira, xúc tác thường được sử dụng là phức Pd(0) và
muối copper(I) halide. Phức Pd(0) hoạt hóa các hợp chất halide bằng cách cộng oxi hóa vào liên kết giữa carbon và halogen.[28]
− Phức Pd(PPh3)4 (tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)) được dùng cho
phản ứng này, với đặc điểm rất giàu điện tử, khi tham gia phản ứng cộng hợp oxi hóa với chất nền halogenide thành phức Pd(II) trong chu trình phản ứng.[28]
(bis(triphenylphosphine)palladium(II) Phức Pd(II) như − (PPh3)2PdCl2
chloride) cũng được dùng làm nguồn nguyên liệu cung cấp Pd(0) do bị khử bởi alkyne
đầu mạch trong phản ứng trung gian. Trong khi đó sự hiện diện của copper(I) halide
đóng vai trò chuyển kim loại, phản ứng với alkyne đầu mạch tạo thành copper(I) acetylide - hoạt động như một chất hoạt hóa của phản ứng ghép cặp.[28]
Sản phẩm trung gian của phản ứng là các hydrogen halide, vì vậy các hợp
chất alkylamine như triethylamine và diethylamine hay piperidine được sử dụng làm
môi trường base cho phản ứng, bên cạnh đó còn có sự tham gia của dung môi DMF.
K2CO3 hay CsCO3 còn có thể được dùng để thay thế cho các alkylamine. Ngoài ra,
điều kiện quan trọng cần thiết cho phản ứng Sonogashira là phản ứng xảy ra trong hệ
thống kín hạn chế không khí lọt vào vì phức Pd(0) không ổn định trong không khí và oxygen thúc đẩy sự hình thành của sản phẩm phụ dialkynylarene.[28]
1.1.3 Một số công trình nghiên cứu ứng dụng trên phản ứng Sonogashira
Trong những năm gần đây, việc ứng dụng phương pháp Sonogashira cho phép
tổng hợp dễ dàng với hiệu suất và tính chọn lọc cao các dẫn xuất alkyne ứng dụng trong điều chế các hợp chất dị vòng.[6,23] Ngoài ra, phương pháp Sonogashira còn cho
phép tổng hợp các dẫn xuất của alkyne có hoạt tính sinh học như eniluracil
(5-ethyniluracil), 5-alkynylarabino/deoxy-uridines - thể hoạt tính kháng HSV, tazarotene (tazorac/zorac trị bệnh viêm da, vẩy nến,…). [5]
R
O
CO2Et
NH
O
HO
N
O
N OH
HN
O
O
S
OH
N H
Tazarotene
5-Alkynylarabinouridines
Eniluracil
Các dẫn xuất của acetylene còn được sử dụng làm hợp chất trung gian trong
nhiều lĩnh vực tổng hợp hữu cơ đáng chú ý khác như: thang đo phân tử của các thiết bị điện tử,[24] các hợp chất cyclophane, [11] kháng sinh enediyne thế hệ mới [10,16,28] và những hợp chất có tính kháng ung thư hay toxin thực vật. [26]
1.1.3.1 Alkyl hóa các hợp chất arene
Phản ứng ghép cặp giữa một alkyne đầu mạch với một vòng thơm là một phản
ứng quan trọng khi nói về ứng dụng của phản ứng Sonogashira có hoặc không có chất
hoạt hóa CuX. Sản phẩm cuối cùng được tạo thành là aryl alkyne có nối ba đầu mạch và sản phẩm này có thể được dùng để ghép đôi tiếp tạo thành diaryl alkyne.[8] Một ứng
dụng thường gặp trong trường hợp này là phản ứng giữa trifluoroacetylate
iodophenethylamine (1) và ethynyltrimethylsilane dưới các điều kiện của phản ứng
Sonogashira tạo thành sản phẩm có nhóm bảo vệ silyl (2). Sau đó sự khử tách nhóm
silyl và thủy phân nhóm trifluoroacetamide tạo thành sản phẩm cuối cùng là
MeO
CF3
SiMe3
N H
O
OMe
I
Pd(PPh3)2Cl2 (2mol%) CuI (4mol%), Et3N, THF
2-(4-ethynyl-2,5-dimethoxyphenyl)ethanamine (3)
(1)
MeO
CF3
MeO
NH2
N H
O
1. TBAB, THF 2. NaOH, MeOH
OMe
OMe
MeO
(3)
(2)
Sơ đồ 3 Tổng hợp 2-(4-ethynyl-2,5-dimethoxyphenyl)ethanamine từ ethynyltrimethylsilane
1.1.3.2 Alkyl hóa các hợp chất dị vòng
Từ 3-iodopyridine thực hiện phản ứng ghép cặp với trimethylsilylated
acetylenic thiazole (4) để tạo ra những hợp chất được ứng dụng làm thuốc điều trị
bệnh nghiện ma túy (5). Đầu tiên là sự tách nhóm silyl của dẫn xuất oxazole, sau đó dưới sự hỗ trợ của xúc tác palladium - CuI phản ứng ghép cặp xảy ra dễ dàng.[19]
I
O
O
N
Me
Me
N
N
SiMe3
Pd(PPh3)4 (5mol%) CuI (9mol%), Bu4NF Et3N, DMF, 85oC
N
Bromopyridine cũng được sử dụng tương tự trong phản ứng ghép đôi với trimethylsilylated acetylenic thiazole (4).[27]
(5)
(4)
Sơ đồ 4 Tổng hợp dẫn xuất của 3-iodopyridine
1.1.3.3 Tổng hợp eneyne và enediyene
Các hợp chất có cấu trúc dạng enediyne đã thu hút được sự chú ý bởi hoạt tính
kháng sinh và hoạt động sinh hóa của chúng. Nhiều nghiên cứu cho thấy các hợp chất
enediyne tự nhiên có hoạt tính kháng ung thư và kháng khuẩn mạnh như: và uncialamycin,[14]... Khả năng chống ung thư của calicheamicin,[18] esperamicin,[15]
những hợp chất này là do có sự hiện diện của 1,5-diyne-3-ene có độ bất bão hòa cao
H
C
toC
C
H
trong cấu trúc, trãi qua quá trình đóng vòng Bergman tạo ra các gốc tự do (ở vị trí 1,4- của vòng benzene) phá vở cấu trúc của ADN gây chết tế bào.[22]
Sơ đồ 5 Cơ chế tạo gốc tự do của enediyne
Phản ứng ghép cặp giữa phenylacetylene với ester chưa bão hòa (6) xảy ra
dưới những điều kiện của phản ứng Sonogashira. Khi dùng 1 mol phenylacetylene
phản ứng xảy ra đầu tiên ở vị trí iodine và cho sản phẩm là một β-chloroacrylate (7),
với hiệu suất 78%. Nếu thêm tiếp 1 mol tác chất ở cùng điều kiện như trên thì phản
CH3
CH3
Cl
Cl
I
EtOOC
EtOOC
Pd(PPh3)2Cl2 (10mol%) CuI (15mol %), iso-Pr2EtN, dioxan 78%
ứng sẽ diễn ra trên nhóm chlorine còn lại tạo sản phẩm là một enediyne (8) với hiệu suất thấp hơn 55%. [4]
(7)
(6)
CH3
Pd(PPh3)2Cl2 (10mol%) CuI (15mol%), iso-Pr2EtN, dioxan 55%
EtOOC
(8)
Sơ đồ 6 Tổng hợp dẫn xuất enediyne từ phenylacetylene
1.2. GIỚI THIỆU VỀ TÁC CHẤT VÀ CHẤT NỀN
1.2.1. Giới thiệu về 2,3-dichoroquinoxaline
Cl
N
N
Cl
- Công thức cấu tạo:
- Công thức phân tử: C8H4N2Cl2
- Khối lượng phân tử: 199. 04g/mol
- 2,3-dichloride quinoxaline là một dihalogen của quinoxaline, tinh thể
màu vàng nhạt, có nhiệt độ nóng chảy là 1520C.
1.2.2. Giới thiệu về Ethynyltrimethylsilane
CH3
HC
C
Si
CH3
CH3
- Công thức cấu tạo:
- Công thức phân tử : C5H10Si
- Khối lượng phân tử: 98,22 g/mol
- Khối lượng riêng: 0,69 g/mL - Nhiệt độ nóng chảy: 530C
- Chất lỏng không màu
- Tên gọi khác: trimethylsilylacetylene
- Ethynyltrimethylsilane là một acetylene được bảo vệ bởi nhóm
trimethylsilyl, thường được sử dụng trong phản ứng alkynyl hóa như phản ứng
Sonogashira. Sau khi tách silyl thì nhóm ethynyl được tạo thành. Và nhóm silyl được
dùng để ngăn các phản ứng ghép đôi khác không mong muốn trong quá trình thực hiện
phản ứng.
1.2.3. Giới thiêu về 1-Bromo-4-nitrobenzene
O
Br
N
O
- Công thức cấu tạo:
- Công thức phân tử: C6H4BrNO2
- Khối lượng phân tử: 202,01 g/mol
- Khối lượng riêng: 1,489 g/mL - Nhiệt độ nóng chảy: 1240C - Nhiệt độ sôi: 255 – 2560C
- Chất kết tinh màu vàng nhạt, rất độc nếu nuốt hoặc hít vào, có thể dẫn
đến chứng xanh tím, nguy cơ gây ngộ độc tích lũy.
- Tên gọi khác: p-bromonitrobenzene, 4-bromonitrobenzene, p-
nitrobromobenzene, 4-nitrobromobenzene, p-nitrophenylbromide, 4-
nitrophenylbromide.
1.3. GIỚI THIỆU VỀ SIÊU ÂM
1.3.1. Định nghĩa
Siêu âm là âm thanh có tần số nằm ngoài ngưỡng nghe của con người (16
Hz-18 kHz). Sóng siêu âm ứng dụng trong lĩnh vực hóa học cũng như trong công nghệ tẩy rửa hóa chất, … thường là vùng có tần số khoảng (20 KHz-100 KHz).[25]
Siêu âm cung cấp năng lượng thông qua hiện tượng tạo và vỡ bọt (là khoảng
cách giữa các phân tử). Trong môi trường chất lỏng, bọt có thể hình thành trong nửa
chu kỳ đầu và sẽ vỡ trong nửa chu kỳ sau, giải phóng một năng lượng rất lớn. Năng
lượng này có thể sử dụng để tẩy rửa các chất bẩn ngay trong những vị trí không thể
tẩy rửa bằng phương pháp thông thường, hoạt hóa nhiều phản ứng hóa học hay làm
các chất hòa tan lẫn vào nhau.
Các thiết bị siêu âm chủ yếu hiện nay là thanh siêu âm (20 KHz) và bồn siêu
âm (40 KHz). Bồn siêu âm làm bằng inox, sát dưới đáy bồn có gắn bộ phận gia nhiệt
nhưng không cho phép nhiệt độ tăng cao.
Hình 1: Tần số sóng âm
Công dụng của siêu âm trong dãy tần số cao được chia làm 2 vùng: [25]
- Vùng thứ nhất (5-10 MHz): Sóng siêu âm có năng lượng thấp, tần số cao,
siêu âm này được dùng trong y khoa, phân tích hóa học.
- Vùng thứ hai (20-100 KHz): Sóng siêu âm có năng lượng cao, tần số thấp,
siêu âm này được dùng trong việc rửa, hàn plastic và có ảnh hưởng đến phản ứng hóa
học.
Nếu trong môi trường có nước, dưới tác dụng của siêu âm nước sẽ bị phân
giải thành các gốc tự do.
H2O → H• + OH•
OH• + OH• → H2O2
OH• + OH• → H2O + O•
OH• + OH• → H2 + O2
H• + O2 → HO2•
OH• + H2O → H2O2 + H• ....
Các gốc tự do này sẽ oxid hóa hoặc hoàn nguyên các chất có trong môi trường
và kết quả là phát quang với độ dài sóng thuộc vùng khả kiến.
1.3.2. Vai trò của siêu âm trong tổng hợp
Nó cung cấp một hình thức năng lượng để thúc đẩy phản ứng hóa học khác
với các hình thức trước đây như nhiệt, ánh sáng và áp suất. Siêu âm ảnh hưởng lên các
phản ứng thông qua sự tạo bọt. Bọt khí được hình thành trong suốt chu kỳ sóng khi
chất lỏng bị tách ra thành từng phần để hình thành những bọt nhỏ và bị vỡ trong chu
kỳ nén kế tiếp. Sự vỡ bọt khí sẽ tạo ra áp suất khoảng hàng trăm atm và nhiệt độ khoảng hàng ngàn độ.[25]
50000C 2000 atm
Vỡ mạnh
Bọt vừa hình thành
Bọt lớn dần trong những chu kỳ kế tiếp
Đạt kích cỡ không ổn định
Hình 2 Quá trình hình thành phát triển bọt khí
1.3.3. Thiết bị siêu âm
Gồm 2 loại
1.3.3.1 Bồn siêu âm
Cấu tạo gồm một bể chứa bằng thép không rỉ và một hay nhiều máy biến
năng gắn bên ngoài, thường gắn ở dưới đáy bể.
Hình 3 Bồn siêu âm
Bồn siêu âm nhỏ có thể dùng một máy biến năng, nhưng đối với bồn siêu
âm lớn, phải dùng nhiều máy biến năng kết hợp với nhau mới có thể cung cấp đủ năng
lượng cho quá trình tạo bọt xảy ra. Do đó, tần số và năng lượng bồn siêu âm phụ thuộc
vào số máy biến năng.
Loại bồn siêu âm này có ưu điểm là năng lượng được phân phối đồng đều,
thuận tiện và dễ sử dụng nhưng lại có khuyết điểm là chỉ có một tần số cố định, không kiểm soát được nhiệt độ.[25]
1.3.3.2 Thanh siêu âm
Hình 4 Thanh siêu âm
Năng lượng siêu âm được cung cấp trực tiếp đến phản ứng thông qua thanh
siêu âm được làm bằng hợp kim titan. Năng lượng siêu âm được phát ra từ thanh và được
tạo ra bởi sự tạo rung của chóp thanh. Thông thường, thanh siêu âm chỉ có một tần số 20
kHz nhưng trong một vài thiết bị hiện đại đã cho phép việc lựa chọn tần số. Loại thanh
này có sự tập trung năng lượng cao, gọn, có thể điều chỉnh những tần số khác nhau nhưng có thể làm nhiễm bẩn chất lỏng vì chóp thanh bị gỉ sau một thời gian sử dụng.[25]
1.3.3.3 Ưu điểm
- Phản ứng được gia tốc và ít điều kiện bắt buộc.
- Sử dụng các tác nhân thô hơn phương pháp thường.
- Phản ứng thường được khơi mào bằng siêu âm mà không cần chất phụ
gia.
- Số bước phản ứng trong các phản ứng thông thường có thể giảm bớt.
1.3.3.4 Nhược điểm của bồn siêu âm
Bồn siêu âm chỉ có một tần số cố định, đôi khi không kiểm soát được nhiệt
độ (khi siêu âm trong thời gian dài), không thực hiện được ở nhiệt độ thấp. [25]
Chương II NGHIÊN CỨU
***
2.1 NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu được trình bài trong toàn bộ khóa luận là tổng hợp
hợp chất 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline từ 2,3-dichloroquinoxaline
bằng phản ứng Sonogashira sử dụng kỹ thuật mới trong tổng hợp hữu cơ là siêu âm.
2.1.1 Nội dung nghiên cứu
Hợp chất 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline là dẫn xuất
monohalogene của quinoxaline, một hợp chất dị vòng có nhiều ứng dụng trong tổng
hợp hữu cơ. Bằng việc sử dụng chất nền là 2,3-dichloroquinoxaline và tác chất trung
gian 1-ethynyl-4-nitrobenzen, chúng tôi đã tiến hành tổng hợp và khảo sát các thông
số ảnh hưởng đến hiệu suất của phản ứng. Ngoài ra, chúng tôi tiến hành ứng dụng
phương pháp mới trong tổng hợp là sử dụng kỹ thuật siêu âm nhằm khắc phục và cải
1. Pd2(dba)3, CuI, PPh3, Et3N
C
HC
Br
NO2
NO2
C
HC
Si(Me)3
2. KOH/MeOH
thiện một số hạn chế không mong muôn từ phương pháp khuấy từ.
1-Bromo-4-nitrobenzene
1-Ethynyl-4-nitrobenzene
C
C
N
NO2
Pd2(dba)3, CuI, PPh3, Et3N, DMF
N
Cl
N
Cl
.
2-Chloro-3-(4-nitro-phenylethynyl)quinoxaline
Cl
N 2,3-dichloroquinoxaline
Sơ đồ 7: Phản ứng tổng hợp 2-Chloro-3-[(4-
nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline từ 1-Bromo-4-nitrobenzene
Đặc điểm của sơ đồ:
- Thứ nhất: hợp chất 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline được tổng
hợp từ chất ban đầu là 1-Bromo-4-nitrobenzene qua hợp chất trung gian là 1-Ethynyl-
4-nitrobenzene.
-Thứ hai: Sơ đồ trên sử dụng hai lần phản ứng Sonogashira để điều chế ra hợp chất
trung gian 1-Ethynyl-4-nitrobenzene và 2-Chloro-3-[(4-
nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline.
Giải thích sơ đồ:
Sơ đồ gồm 2 giai đoạn:
- Giai đoạn 1: tiến hành tổng hợp hợp chất trung gian 1-Ethynyl-4-nitrobenzene
bằng phản ứng Sonogashira. Giai đoạn này gồm 2 bước:
Bước 1: Tiến hành gắn Ethynyltrimethylsilane vào hợp chất 1-Bromo-4-
nitrobenzene bằng phản ứng Sonogashira.
Bước 2: tách nhóm bảo vệ Trimethylsilane.
- Giai đoạn 2: tổng hợp 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline từ hợp
chất trung gian 1-Ethynyl-4-nitrobenzene và chất nền 2,3-dichloroquinoxaline bằng
phản ứng Songashira.
2.1.2. Phương pháp nghiên cứu
Xác định cấu trúc sản phẩm bằng các phương pháp phân tích hiện đại như:
- Phổ hồng ngoại IR.
- Phổ 1H-NMR, 13C-NMR, DEPT, HMBC, HSQC, MS.
Kiểm tra hằng số vật lý như: đo nhiệt độ nóng chảy, khả năng hòa tan vào
dung môi.
2.1.2.1 Theo dõi các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng
Khảo sát trên thanh siêu âm, xác định nhiệt độ, tỉ lệ mol tối ưu mà phàn ứng
có độ chuyển hóa tốt nhất.
So sánh kết quả của phương pháp sử dụng thanh siêu âm và khuấy từ.
2.1.2.2 Quy ước và tính toán
Hiệu suất cô lập của các chất tổng hợp, được tính theo công thức:
Trong đó:
- mtt: khối lượng sản phẩm cô lập được thực tế (gam)
- mlt: khối lượng sản phẩm tính toán theo lý thuyết (gam)
H (%): hiệu suất của sản phẩm tổng hợp được (%)
2.1.3. Quy trình tổng hợp 1-Ethynyl-4-nitrobenzene
Chúng tôi tiến hành tổng hợp lại hợp chất ENB dựa theo những điều kiện tối ưu về số mol, phương pháp đã được tổng hợp trước đó [2], cũng dựa trên phản ứng
1. Pd2(dba)3, CuI, PPh3, Et3N
Br
C
HC
NO2
NO2
Si(Me)3
CH C 2. KOH/MeOH
Sonogashira
Sơ đồ 8 Tổng hợp 1-Ethynyl-4-nitrobenzene
* Quy trình tổng hợp
Ethynyltrimethylsilane 1-bromo-4-nitrobenzene
Pd2(dba)3, PPh3, CuI,(C2H5)3N, khí N2
Siêu âm 3h Hỗn hợp sản phẩm
Bốc hơi chân không
Hỗn hợp chất rắn
Hòa tan bằng hexane
Lọc cột silicagel
Khuấy trong MeOH/KOH
Sản phẩm
Lọc cột silicagel Sản phẩm
Hiệu suất (%)
**Cấu trúc sản phẩm:
• Hợp chất 1-ethynyl-4-nitrobenzene là chất rắn màu vàng nhạt, không tan
trong nước, tan trong petroleum ether, diethyl ether, ethylacetate, hexane.
Hình 5 hợp chất ENB và TLC của ENB (PE: EA = 1: 0.05
Sắc ký bản mỏng (TLC): giải ly bằng hệ petroleum ether:EA = 1:0,05 cho •
vết tròn có Rf = 0,51. • Điểm chảy 201-202oC. Kết quả thu được hoàn toàn phù hợp với tài liệu tham khảo [2]
NO2
C
Cl
N
N
C
Pd2(dba)3, CuI, PPh3, Et3N, DMF
N
Cl
N
Cl
HC
C
NO2
2.1.4. Quy trình tổng hợp 2-Chloro-3-(4-nitro-phenylethynyl)quinoxaline
Sơ đồ 9 Tổng hợp 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline
1-ethynil-4-nitrorobenzen
2,3-dichloroquinoxaline
Pd2(dba)3, PPh3, CuI, N2, Et3N, DMF
1. Khuấy từ 2. Siêu âm
Hỗn hợp sản phẩm
Sầy khô, nghiền mịn
Hỗn hợp chất rắn
Lọc cột silicagel
Sản phẩm
Hiệu suất sản phẩm (%)
2.1.4.1 Quy trình tổng hợp 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline
2.1.4.2 Giải thích quy trình
Trong phản ứng Sonogashira, chất nền 2,3-dichloroquinoxaline được sử
dụng vì là một hợp chất dị vòng có nhiều ứng dụng trong ngành tổng hợp hóa dược.
Tác chất 1-ethynyl-4-nitrobenzene, một hợp chất trung gian cũng được tổng hợp bằng
phản ứng Sonogashira đã được báo cáo trong khóa luận trước. Phản ứng được thực
hiện trong môi trường khí trơ, dung môi DMF và kèm theo xúc tác base hữu cơ
Triethylamine. Dung môi DMF và Triethylamine phải được xử lý trước khi làm phản
ứng.
Hỗn hợp sản phẩm sau khi thu được sau phản ứng được bốc hơi chân không
để đuổi hết Triethylamine và dung môi DMF, nghiền mịn và trộn với silicagel cột sắc
ký. Chạy cột sắc ký tách loại bỏ sản phẩm phụ và chất xúc tác. Sản phẩm chính thu
được kèm dung môi, đem cô quay thu được chất rắn và tính hiệu suất sản phẩm.
2.1.5. Thực hiện khảo sát các điều kiện tiến hành phản ứng
2.1.5.1 Phương pháp khuấy từ
2.1.5.1.1 Khảo sát tỉ lệ số mol tối ưu giữa tác chất và chất nền
Để tiến hành khảo sát số mol tác chất, cố định số mol chất nền 2,3-
dichloroquinoxaline và cố định nhiệt độ phản ứng. Lần lượt thay đổi số mol của tác
chất để tìm ra điều kiện tối ưu về số mol. Các thông số về số mol chất nền, nhiệt độ
phản ứng và điều kiện phản ứng được chọn như sau:
- Cố định số mol chất nền là 0.5 mmol.
- Nhiệt độ phản ứng là nhiệt độ phòng.
- Phản ứng được thực hiện trong hệ thống kín.
- Thay đổi số mol 1-Ethynyl-4-nitrobenzene.
2.1.5.1.2 Khảo sát nhiệt độ của phản ứng
Sau khi tìm ra được số mol tối ưu của 1-ethynyl-4-nitrobenzene, tiếp tục khảo
sát để tìm ra tiếp nhiệt độ tối ưu của phản ứng. Các thông số về chất nền, tác chất và
điều kiện được chọn như sau:
- Số mol chất nền là 0.5 mmol.
- Số mol tác chất là 1 mmol (theo tỉ lệ 1: 2).
- Phản ứng được thực hiện trong hệ thống kín.
- Thay đổi nhiệt độ thực hiện phản ứng.
2.5.1.1.3 Khảo sát thời gian của phản ứng
Sau khi tiến hành khảo sát số mol của tác chất, nhiệt độ tối ưu của phản ứng.
Chúng tôi tiến hành khảo sát thời gian của phản ứng nhằm tìm ra khoảng thời gian mà
chất nền và tác chất chuyển hóa cao nhất. Các thông số về số mol, nhiệt độ của phản
ứng được chọn như sau :
- Tì lệ mol giữa chất nền và tác chất là 1 : 2 - Nhiệt độ của phản ứng là 50oC
- Thay đổi thời gian của phản ứng
- Phản ứng được thực hiện trong hệ thống kín.
2.5.1.2 Phương pháp siêu âm
Vì phản ứng Sonogashira cần phải được thực hiện trong hệ thống kín, tránh
không khí ẩm lọt vào nên phương pháp siêu âm thực hiện ở đây là bồn siêu âm. Điều
này cũng phù hợp với nhiệt độ tối ưu đã tìm được ở trên.
2.5.1.2.1 Khảo sát tỉ lệ số mol giữa tác chất và chất nền
Để tiến hành khảo sát số mol tác chất, cố định số mol chất nền 2,3-
dichloroquinoxaline. Lần lượt thay đổi số mol của tác chất để tìm ra điều kiện tối ưu
về số mol. Các thông số về số mol chất nền, nhiệt độ phản ứng và điều kiện phản ứng
được chọn như sau:
- Cố định số mol chất nền là 0.5 mmol.
- Nhiệt độ phản ứng là tại nhiệt độ phòng.
- Phản ứng được thực hiện trong hệ thống kín
- Thay đổi số mol 1-Ethynyl-4-nitrobenzene.
2.5.1.2.2 Khảo sát nhiệt độ của phản ứng
- Cố định tỉ lệ mol tối ưu của tác chất và chất nền
- Phản ứng được thực hiện trong hệ thống kín
- Thay đổi nhiệt độ của phản ứng.
2.5.1.2.3 Khảo sát thời gian của phản ứng
- Cố định tỉ lệ mol tối ưu của tác chất và chất nền
- Nhiệt độ tối ưu của phản ứng là 50oC
- Phản ứng được thực hiện trong hệ thống kín.
- Thay đổi thời gian của phản ứng.
2.2. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
2.2.1. Tổng hợp và khảo sát 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline
bằng máy khuấy từ
2.2.1.1 Khảo sát tỉ lệ mol giữa chất nền và tác chất, nhiệt độ phản ứng giữ ở
nhiệt độ phòng.
Kết quả thu được theo bảng sau:
Hiệu Khối lượng Số mol 1-Ethynyl- Số mol 2,3- suất sản sản phẩm 4-nitrobenzene TT dichloroquinoxaline phẩm (mg) (mmol) (mmol) (%)
1 0. 5 0.75 70.9 45.8
2 0. 5 1 78.8 50.9
3 0. 5 1.25 80.6 51.2
Từ kết quả bảng trên, chúng tôi nhận ra khi thay đổi số mol tác chất theo tỉ
lệ tăng dần thì hiệu suất sản phẩm tăng. Sản phẩm thu được ở tỉ lệ mol 1: 2 và 1: 2.5 có
tăng nhưng ở tỉ lệ 1: 2.5 không tăng đáng kể nên tỉ lệ mol tối ưu trong quá trình tổng
hợp là 1: 2 nhằm tiết kiệm hóa chất.
Hiệu suất (%)
52
51
Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc hiệu suất sản phẩm vào tỉ lệ mol
)
%
50
49
( t ấ u s
48
u ệ i H
47
46
45
0.6
0.7
0.8
0.9
1
1.1
1.2
1.3
Số mol ENB (mmol)
2.2.1.2 Khảo sát nhiệt độ của phản ứng
Sau khi khảo sát tìm được tỉ lệ mol tối ưu của phản ứng, tiếp tục khảo sát để
tìm ra tiếp nhiệt độ tối ưu của phản ứng. Các thông số về chất nền, tác chất và điều
kiện được chọn như sau:
- Số mol chất nền là 0.5 mmol.
- Số mol tác chất là 1 mmol (theo tỉ lệ 1 : 2).
- Phản ứng được thực hiện trong hệ thống kín.
- Thay đổi nhiệt độ thực hiện phản ứng.
Kết quả thu dược bảng sau:
Nhiệt độ Khối Số mol 1- Hiệu thực Số mol 2,3- lượng Ethynyl-4- suất sản hiện TT dichloroquinoxaline sản nitrobenzene phẩm (mmol) phẩm (mmol) (%) (mg) phản ứng (oC)
1 0.5 30 78.8 50.9 1
2 0. 5 50 96.9 62.6 1
3 0. 5 70 92.4 59.7 1
Hiệu suất (%)
65
60
Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc hiệu suất vào nhiệt độ
)
%
55
( t ấ u s
50
u ệ i
h
45
40
20
30
40
50
60
70
80
nhiệt độ của PU (oC)
Từ bảng kết quả và đồ thị trên, ta thấy nhiệt độ tối ưu của phản ứng là
50oC.
2.2.1.3 Khảo sát thời gian của phản ứng
Tiến hành cố định các thông số số mol và nhiệt độ, thay đổi thời gian thực
hiện phản ứng để tìm thời gian tối ưu để phản ứng chuyển hóa cao nhất.
- Tỉ lệ số mol chất nền và tác chất là 1: 2
- Nhiệt độ tối ưu của phản ứng là 50oC
- Phản ứng được thực hiện trong hệ thống kín.
- Thay đổi thời gian của phản ứng.
Ta có bảng kết quả sau:
Tì lệ mol Nhiệt độ của Khối lượng Thời gian Hiệu suất của giữa chất của sản phẩm STT thực hiện sản phẩm (%) nền và tác (mg) phản ứng (h) phản ứng (oC) chất
50 5 91.1 58.9 1:2 1
50 6 96.9 62.6 1:2 2
50 7 97.5 63 1:2 3
Hiệu suất (%)
64
63
Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc hiệu suất và thời gian thực hiện phản ứng
)
%
62
61
( t ấ u s
u ệ i
60
h
59
58
4
4.5
5
5.5
6
6.5
7
7.5
thời gian PU (h)
Từ bảng kết quả và đồ thị trên, chúng tôi chọn 6h là thời gian tối ưu để thực
hiện phản ứng.
Vậy từ việc khảo sát các thông số tối ưu của phản ứng thực hiện trên máy
khuấy từ, chúng tôi chọn các thông số tối ưu để thực hiện phản ứng lấn lượt như sau:
-Tỉ lệ mol tối ưu của tác chất và chất nền để thực hiện phản ứng là 1: 2
- Nhiệt độ tối ưu để thực hiện phản ứng là 50oC.
- Thời gian tối ưu để thực hiện phản ứng trên máy khuấy từ là 6h.
2.2.2. Tổng hợp và khảo sát 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline
bằng phương pháp siêu âm.
Tương tự như khảo sát trên khuấy từ, chúng tôi tiến hành thực hiện khảo sát phản ứng
trên bồn siêu âm.
2.2.2.1 Khảo sát tỉ lệ mol giữa chất nền và tác chất
Lần lượt thay đổi số mol của tác chất để tìm ra điều kiện tối ưu về số mol.
Các thông số về số mol chất nền, nhiệt độ phản ứng và điều kiện phản ứng được chọn
như sau:
- Cố định số mol chất nền là 0.5 mmol. - Nhiệt độ phản ứng là 50oC
- Phản ứng được thực hiện trong hệ thống kín
- Thay đổi số mol 1-ethynyl-4-nitrobenzene
Bảng kết quả sau
Số mol 1- Hiệu suất Khối lượng Số mol 2,3- Ethynyl-4- sản phẩm sản phẩm TT dichloroquinoxaline nitrobenzene (%) (mg) (mmol) (mmol)
1 0. 5 0.75 117.3 75.8
2 0. 5 1 117.6 76
3 0. 5 1 118.2 76.4
Hiệu suất (%)
76.5 76.4
Đồ thị:
)
%
76.3 76.2
( t ấ u s
76.1 76
i
u ệ H
75.9 75.8
75.7
0.6
0.7
0.8
0.9
1
1.1
1.2
1.3
số mol ENB (mmol)
Vậy từ bảng kết quả và đồ thị, chúng tôi nhận thấy hiệu suất tăng không
đáng kể khi thay đổi số mol từ 1: 1.5, 1: 2 và 1: 2.5. Cho nên, để tiết kiệm hóa chất thì
1: 1.5 là tỉ lệ mol tối ưu chúng tôi cần tìm.
2.2.2.2 Khảo sát nhiệt độ tối ưu của phản ứng
Sau khi tìm được tỉ lệ mol tối ưu, chúng tôi tiến hành khảo sát nhiệt độ tối
ưu của phản ứng.
-Cố định tỉ lệ mol của chất nền và tác chất là 1: 1.5
- Phản ứng được thực hiện trong hệ thống kín
- Thay đổi nhiệt độ của phản ứng.
Ta có, bảng kết quả sau:
Tỉ lệ mol của chất Khối lượng của Hiệu suất của STT nền và tác chất Nhiệt độ của phản ứng (oC) sản phẩm (mg) sản phẩm (%)
1 1: 1.5 30 97.6 63.1
2 1: 1.5 50 117.3 75.8
3 1: 1.5 70 104.3 67.4
80
75
Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc hiệu suất vào nhiệt độ của phản ứng
)
%
70
( t ấ u s
65
u ệ
i
60
h
55
50
20
30
40
50
60
70
80
nhiệt độ của PU (oC)
Vậy, nhiệt độ tối ưu của phản ứng khi thực hiện bằng máy siêu âm là 50oC.
2.2.2.3 Khảo sát khoảng thời gian tối ưu của phản ứng
Cố định tỉ lệ mol tối ưu và nhiệt độ tối ưu của phản ứng đã khảo sát ở trên,
chúng tôi tiến hành khảo sát khoảng thời gian để tiến hành phản ứng
Bảng kết quả:
Hiệu suất Nhiệt độ của Khối lượng Tỉ lệ mol giữa Thời gian
của sản của sản STT chất nền và của phản
phẩm (%) phẩm (mg) tác chất ứng (h) phản ứng (oC)
50 2 112.3 72.6 1 1: 1.5
50 3 119.1 77 2 1: 1.5
50 4 119.6 77.3 3 1: 1.5
Hiệu suất (%)
78
77
Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc hiệu suất vào thời gian phản ứng
)
%
76
75
( t ấ u s
74
u ệ I H
73
72
1.5
2
2.5
3
3.5
4
4.5
Thời gian (h)
Vậy hời gian tối ưu thực hiện phản ứng khi thực hiện bằng máy siêu âm là 3h.
Từ việc khảo sát các điều kiện của phản ứng. Chúng tôi rút ra được các thông số tối
ưu khi thực hiện máy siêu âm như sau:
-Tỉ lệ mol tối ưu giữa chất nền và tác chất là 1: 1.5
- Nhiệt độ tối ưu của phản ứng là 50oC
-Thời gian tối ưu của phản ứng là 3h.
Kết luận:
Từ việc khảo sát thông số tối ưu của phản ứng khi thực hiện bằng máy khuấy
từ và siêu âm thì máy siêu âm đã làm phản ứng chuyển hóa nhanh hơn, tiết kiệm hóa
chất, đồng thời cũng rút ngắn thời gian thực hiện phản ứng.
2.2.3. Xác định cấu trúc
2.2.3.1 Tính chất của 2-chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline
• Hợp chất 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline là chất rắn màu vàng,
không tan trong nước, kém tan trong petroleum ether, diethyl ether, tan tốt trong
ethylacetate, dichlomethane.
• Giải ly bản mỏng với hệ dung môi PE: EA tỉ lệ 10: 1, cho vết xuất hiện ở Rf
TLC của 2-Chloro-3-[(4- nitrophenyl)ethynyl]quinox aline
= 0.5, hiện màu vàng nhạt trong dung dịch H2SO4 10% /C2H5OH.
Hình 6 TLC của 2-Choloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline (PE: EA =
10: 1)
• Điểm nóng chảy: 234~237oC
2.2.3.2 Phân tích phổ
2`
3`
1`
5
3
1`` C
2`` C
4 N
NO2
5a
6
4`
5`
6`
7
2
Cl
8a
8
N 1
Phổ IR (KBr, ν cm-1 ): 2922.07 (=C-H thơm); 2217.53 (C≡C);1593.49– •
1518.61 (C=C thơm); 1341.41; 1120; 1048.20; 823.18; 745.14; 720.44.
• Phổ 1H-NMR (500 MHz, CDCl3, δ ppm): pic đôi xuất hiện ở độ chuyển
dịch 8.31-8.29 (d, J= 9 Hz, 2H) và 7.88-7.86 (d, J= 8.5 Hz, 2H) được gán cho
là các tín hiệu proton của H-2`, H-3`, H-5`, H-6`. Các mũi đa xuất hiện ở độ
chuyển dịch 8.14-8.11; 8.06-8.03 và 7.85-7.82 được gán cho là tín hiệu proton
của H-5, H-6, H-7, H-8.
Phổ khối lượng MS: cho mũi m/z = 310. 04, [M+H] tương ứng với công thức •
phân tử C16H8ClN3O2 (M=309.5 đvC).
Phổ 13C-NMR kết hợp phổ DEPT: có 8 tín hiệu carbon bậc 4 với độ chuyển •
dịch là 148.18 ppm, 147.85 ppm, 140.77 ppm, 140.74 ppm, 137.62 ppm, 127.91
ppm, 93.74 ppm, 89.36 ppm; 6 tín hiệu carbon bậc 2 với độ chuyển dịch là
133.23 ppm, 132.15 ppm, 131.02 ppm, 129.06 ppm, 128.40 ppm, 123. 81 ppm.
• Dựa vào phổ HSQC và HMBC cùng với phổ 1H-NMR, ta suy ra độ chuyển
dịch của proton và carbon còn lại lần lượt gán cho các vị trí sau: trên vòng cơ
sở quinoxaline xác định 2 proton gán trên C-5 và C-8 ở độ chuyển dịch 8.14-
8.11 (m, 1H, H-8) và ở độ chuyển dịch 8.06-8.05 (m, 1H, H-5) tại vị trí số 5 và
8; 2 proton gán trên C-6 và C-7 cũng có tương tác spin như nhau ở độ chuyển
dịch 7.85-7.82 (m, 2H, H-6, H-7), trên vòng phenyl xác định 2 proton gán trên
C-2`, C-6` có độ chuyển dịch 7.88-7.86 (d, J= 8.5 Hz, 2H, H-2`,H-6`), 2 proton
ở C-3`, C-5` có độ chuyển dịch 8.31-8.29 (d, J= 9 Hz, 2H, H-3`, H-5’).
• Dựa vào dữ liệu phổ IR, MS, 1H-NMR, 13C-NMR, HSQC và HMBC, có thể
xác định đây là cấu trúc của 2-Chloro-3(4-nitro-phenylethynyl)quinoxaline.
2.2.3.2.1 Dữ liệu phổ 1H-NMR của 2-Chloro-3-[(4-
nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline
TT Số H và liên kết δ (ppm) Mũi, J (Hz)
2H, H-3`, H-5` 8.31-8.29 d, J= 9 Hz 1
1H, H-8 8.14-8.11 m 2
1H, H-5 8.06-8.05 m 3
2H, H-2`, H-6` 7.88-7.86 d, J= 8.5 Hz 4
2H, H-6, H-7 7.85-7.82 m 5
13C-NMR
2.2.3.2.2 Dữ liệu phổ của 2-Chloro-3-[(4-
nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline
TT Vị trí của C δ (ppm)
1 C-1`` 89.36
2 C-2`` 93.74
3 C-3`, C-5` 123.81
4 C-1` 127.91
5 C-5 128.40
6 C-8 129.06
7 C-6 131.02
8 C-7 132.15
9 C-2`, C-6` 133.23
10 C-3 137.62
11 C-8a, C-5a 140.77- 140.74
12 C-4` 147.85
13C-NMR
13 C-2 148.18
của 2-Chloro-3-[(4- 2.2.3.2.3 Dữ liệu phổ DEPT và
nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline
TT
13C-NMR (δ ppm) DEPT 90 DEPT 135 Kết luận Vị trí của C
89.36 1 Biến mất Biến mất C-1`` −C≡
93.74 2 Biến mất Biến mất C-2`` −C≡
3 Mũi dương Mũi dương −CH= 123.81 C-3`, C-5`
C-1` 4 Biến mất Biến mất −CH= 127.91
5 Mũi dương Mũi dương C-5 −CH= 128.40
6 Mũi dương Mũi dương C-8 −CH= 129.06
C-6 7 Mũi dương Mũi dương −CH= 131.02
8 132.15 Mũi dương Mũi dương C-7 −CH=
C-2`, C-6` 9 Mũi dương Mũi dương −CH= 133.23
C-2 10 Biến mất Biến mất >C= 137.62
140.77-140.74 Biến mất Biến mất >C= 11 C-8a, C-5a
12 147.85 Biến mất Biến mất >C= C-4`
13 148.18 Biến mất Biến mất >C= C-3
2.2.3.2.4 Dữ liệu phổ 1H-NMR, 13C-NMR, DEPT và HMBC của 2-Chloro-3-[(4-
nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline
Vị
trí
13C (δ ppm) DEPT
1 H-NMR (δ ppm, J Hz) HMBC (H→C)
C
>C= 8a, 140.77-
5a 140.74
>C= 2 137.62
>C= 3 148.18
C-6, C-7 5 −CH= 128.40 8.14 - 8.11 (m) C-8a, C-5a
C-5, C-5a, 6 7.85 -7.82 (m) −CH= 131.02 C-7, C-8
C-6, C-5, 7.85 - 7.82 (m) 7 −CH= 132.15 C-8, C-8a
C-6, C-7, 8.06 - 8.05 (m) 8 −CH= 129.06 C-8a, C-5a
2`` 93.74 −C≡
1`` 89.36 −C≡
>C= 1` 127.91
>C= 4` 147.85
C-6`, C-2``, C-3`, 2` C-4`, C-1`
−CH= 7.88 -7.86 (d, J= 8.5Hz) 133.23
C-2`, C-2``, C-5`, 6` C-4`, C-1`
C-2`, C-4`, C-5`, 3` −CH= 8.31-8.29 (d, J= 9Hz) 123.81 C-1`
H
C-6`, C-1`, C-4`, 5` C-3`
3`
NO2
3`
2`
H
4`
NO2
2`
4`
5`
1`
5`
2`` C
5
1`
6`
H
2`` C
H
H 5
5a
3
4 N
1`` C
6`
6
4 N
1`` C
3
5a
6
H
2
7
2
7
8a
8a
Cl
H
Cl
8
8
N 1
N 1
H
Hình 7 Tương quan HMBC của 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline
Chương III THỰC NGHIỆM
***
3.1. DỤNG CỤ, THIẾT BỊ, HÓA CHẤT VÀ NGUYÊN LIỆU
3.1.1. Dụng cụ
- Bình tam giác (erlen) loại 100 mL, 250 mL.
- Bình tam giác có nút nhám loại 100 mL.
- Bình cô quay 250 mL.
- Cốc thủy tinh (Becher) loại 50 mL, 100 mL, 250 mL, đĩa pechi, phễu chiết,
ống đong 50 mL.
- Ống hút, pipet, đũa thủy tinh, cá từ, lọ thủy tinh, chai đựng mẫu, giá đỡ ống
nghiệm, kẹp, giá thí nghiệm, ống nghiệm lớn.
- Cột sắc ký.
3.1.2. Thiết bị
Các thiết bị sử dụng trong quá trình tổng hợp gồm có:
- Máy đo điểm tan chảy được đo trên máy ELECTROTHERMAL Model
9100, 9200 của Anh, dùng mao quản không hiệu chỉnh, đo tại Viện Khoa học và Công
nghệ Việt Nam.
- Các phổ 1H-NMR, 13C-NMR, DEPT được ghi trên máy đo phổ cộng
hưởng từ hạt nhân (NMR SPECTROMETER) Model DRX500 (tần số 500 MHz)
BRUCKER AVANCE, do Mỹ sản xuất, đo tại Viện Cộng Hưởng Từ Hạt Nhân. Độ
dịch chuyển hóa học được tính theo δ ppm, hằng số tương tác (J) tính bằng Hz.
- Phổ MS.
- Máy cô quay RE 300, Anh.
- Máy khuấy từ hiệu ARE của hãng VELR Scientical.
- Bồn siêu âm hiệu Power Sonic C405, Hàn Quốc.
- Đèn UV – Vis hiệu Jenway 6405.
- Cân điện tử hiệu METTLER TOLEDAB 204, SARTORIUS GP 1503P và
G&G của hãng Electronic scale.
- Tủ hút.
- Máy bơm chân không.
- Hệ thống chưng cất phân đoạn.
- Tủ sấy.
- Máy sấy.
Hóa chất
Hóa chất công nghiệp
- Acetone
Hóa chất của Trung Quốc
- Petroleum ether 60~90
- Ethyacetate (CH3COOC2H5)
- Diethyl ether (C2H5)2O
- Triethylamine (Et3N)
- Potassium hydroxide (KOH) có độ tinh khiết 99,5%
- 1-Bromo-4-nitrobenzene
- Ethynyltrimethylsilane
- 2,3-dichloroquinoxaline
- Dimethylformandehide (DMF)
- Methanol
Hóa chất của Merk
- Đồng (I) iodide (CuI)
- Triphenylphosphine (PPh3)
- Tri(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) (Pd3(dba)2)
- Bản mỏng tráng sẵn silica gel dạng 60 F254
- Silica gel dạng 60 F254
3.1.3. Pha chế hóa chất
Pha chế 100 mL dung dịch KOH/MeOH 1 M từ tinh thể KOH có độ tinh
khiết 99,5% và methanol.
Ta có:
Với CM : nồng độ mol/L (M)
n: số mol chất tan KOH (mol)
V: thể tích dung dịch MeOH (L)
M: phân tử lượng của chất tan KOH (đvC)
mct : khối lượng của chất tan KOH (g)
m : khối lượng của KOH 99,5% cần sử dụng (g)
Như vậy: CM = 1 M, V = 0,1 (L)
Số mol của KOH cần dùng là: n = CM.V = 1.0,1 = 0,1 (mol)
Khối lượng của chất tan KOH là: mct = n.M = 0,1.56 = 5,6 (g)
Lấy 5,63 gam KOH 99,5% hòa tan vào 100 mL methanol, ta được 100
5,63 (g) Khối lượng của KOH 99,5% cần sử dụng là: m
mL dung dịch KOH/MeOH 1 M.
3.2. TỔNG HỢP2-CHLORO-3-[(4-ITROPHENYL)ETHYNYL]QUINOXALINE
3.2.1. Quy trình thực hiện phản ứng
- Cân 11.46 mg CuI (0.06 mmol), 27.45 mg Pd2(dba)3 (0.03 mmol), 15.72
mg PPh3 (0.06 mmol), 0.1g 2,3-dichloroquinoxaline và 0.1476 g ENB (1 mmol), cho
tất cả vào ống bi khoảng 15 mL, sục khí N2 vào trong tạo môi trường trơ, đậy kín lại.
- Tiếp theo, cho vào ống bi 2 mL dung môi Et3N, 2mL DMF. Sau đó đóng
kín ống bi rồi cho khuấy từ hoặc siêu âm.
- Khối lượng ENB tùy thuộc vào số mol cần khảo sát.
Theo dõi độ chuyển hóa của phản ứng bằng cách lấy vài giọt dung dịch sản
phẩm hòa tan với ethylacetat (EA), kiểm tra vết sản phẩm bằng bản mỏng silica gel
với dung môi petroleum ether:ethylacetate (10:1), chạy sắc ký bản mỏng cùng với chất
nền ban đầu. Vết chất thu được được hiện thị dưới đèn UV ở bước sóng 365 nm, có
Rf = 0.5
3.2.2. Xử lý và cô lâp sản phẩm
Sau khi phản ứng kết thúc, đổ hỗn hợp sản phẩm vào đĩa pechi. Đuổi hết
Et3N và DMF, làm khô hỗn hợp sản phẩm, nghiền mịn, trộn với silicagel nhồi cột.
Nhồi cột silica gel (25 g), pha động bằng dung môi petroleum ether:ethyl
acetate tăng dần tỉ lệ dung môi ethyl acetate ( 0% , 1% , 2% , 3% ).
• Ở phân đoạn 0% không thu được sản phẩm.
• Ở cuối phân đoạn 1% thu được 1 sản phẩm phụ.
• Ở phân đoạn 2% thu được sản phẩm chính có Rf = 0.5 và sản phẩm được
xác định bằng phổ IR, NMR, DEPT, HSQC, HMBC.
3.2.3. Xác định cấu trúc sản phẩm
• Hợp chất 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline là chất rắn màu vàng
không tan trong nước, kém tan trong petroleum ether, diethyl ether, tan tốt trong
ethylacetate, dichlomethan.
Hình 8 ảnh chất và cột sắc ký của 2-Chloro-3-[(4-
nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline
• Điểm chảy: 234-237 oC
• TLC: Rf = 0,5 (PE:EA = 10:1)
Phổ IR (KBr, ν cm-1 ): 3066.55; 2922.07 (=C-H thơm); 2217.53 (C≡C); •
1593.49– 1518.61 (C=C thơm); 1341.41; 1120; 1048.20; 823.18; 745.14;
720.44.
• Phổ 1H-NMR (500 MHz, CDCl3, δ ppm): 8.31-8.29 (d, J= 9 Hz, 2H, H-3`,
H-5`); 8.14-8.11 (m, 1H, H-5); 8.06-8.05 (m, 1H, H-8); 7.88-7.86 (d, J= 8.5
Hz, 2H, H-2`, H-6`); 7.85-7.82 (m, 2H, H-6, H-7).
• Phổ 13C-NMR (125 MHz, CDCl3, δ ppm): 93.74 (C-2``); 89.367 (C-1``);
123.81 (C-3`, C-5`); 127.91 (C-1`); 128.40 (C-5); 129.06 (C-8); 131.02 (C-6);
132.15 (C-7); 133.23 (C-2`, C-6`); 137.62 (C-2); 140.77-140.74 (C-8a, C-5a);
147.85 (C-4`); 148.18 (C-3).
Phổ khối lượng MS (phụ lục 11): cho mũi m/z= 310.04 tương ứng với công •
thức phân tử (M=309.54 dvC).
Chương IV KẾT LUẬN
***
Nhìn lại mục tiêu ban đầu của đề tài: “Tổng hợp 2-Chloro-3-[(4-
nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline bằng phản ứng Sonogashira”, các kết quả mới mà
khóa luận đạt được có thể tóm tắt như sau:
tổng hợp thành công hợp chất 2-Chloro-3-[(4- • Đã
nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline trên máy khuấy từ với tỉ lệ mol tối ưu 1: 2, nhiệt độ tối ưu 50oC, thời gian tối ưu 6h với hiệu suất 62.6%
• Đã ứng dụng kỹ thuật siêu âm để tổng hợp hợp chất 2-Chloro-3-[(4-
nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline. Các thông số tối ưu thu được là tỉ lệ mol tối ưu 1: 1.5, nhiệt độ tối ưu 50oC, thời gian tối ưu 3h với hiệu suất 77%
KIẾN NGHỊ
***
Từ các kết quả đạt được cũng như mặt còn hạn chế trong quá trình thí
nghiệm, chúng tôi có một số đề nghị cho hướng nghiên cứu tiếp theo của đề tài như
sau:
nghiệm đo hoạt tính sinh học của 2-Chloro-3-[(4- • Thử
nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline.
• Từ 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline tiến hành tổng hợp các
hợp chất enediyne chứa các nhóm chức khác nhau.
• Ứng dụng xúc tác nano trong tổng hợp hợp chất trên và sử dụng kỹ thuật vi
sóng trong tổng hợp.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
***
Tài liệu Tiếng Việt :
[1] Nguyễn Minh Thảo, Hóa học các hợp chất dị vòng, nhà XB Giáo Dục, 2001.
[2] Võ Hoàng Trâm, luận văn tốt nghiệp, Tổng Hợp 1-Ethynyl-4-nitrobenzene từ 1-
Bromo-4-nitrobenzene bằng phản ứng Sonogashira, 2011.
[3] Nguyễn Kim Phi Phụng 2005, Phổ NMR sử dụng trong phân tích hữu cơ, NXB
Đại học Quốc gia TP Hồ Chí Minh.
Tài liệu Tiếng Anh:
[4] A. C. Walter, I. W. Leonard, E. D. Clercq, G. Andrei, R. Snoeck, E. K. Edward,
5-alkynyl analogs of arabinouridine and 2′-deoxyuridine: cytostatic activity
against herpes simplex virus and varicella - zoster thymicine kinase gene -
transfected cells, J. Med. Chem., 2007, 50, 2851.
[5] A. B. Lemay, K. S. Vulic, W. W. Ogilives, Single - Isomer Tetrasubstituted
Olefins from Regioselective and Stereospecific Palladium - Catalyzed
Coupling of β-Chloro-α-iodo-α,β-unsaturated Esters, J. Org. Chem., 2006,
71, 3615.
[6] B. Campbell, The Sonogashira Cu - Pd - catalyzes alkyne coupling reaction,
Organocopper Reagenrs Oxford: Oxfort University Press, 1994, 217-235.
[7] Campbell I. B.// In: Organocopper Reagenrs, 1994, 217-235.
[8] D. Traschsel, Helv. Chim. Acta., 2003, 86, 2754.
[9] G. Martorell, A. G. Raso, J. M. Saa, Palladium catalyzed cross - coupling of
phenol triflates with organostannanes. A versatile approach for the synthesis
of substituted resorcinol dimethyl ethers, Tetrahedron Lett., 1990, 31, 2357-
2360.
[10] K. C. Nicolau, W. M. Dai, Chemistry and Biology of the Enediyne Anticancer
Antibiotics, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1991, 30, 1387.
[11] K. Collins, G. P. A. Yap, A. G. Fallis, Synthesis of Novel Acetylenic
Cyclophanes with Helical Chirality: Potential New Structures for Liquid
Crystals, Org. Lett., 2000, 2, 3189.
[12] K. Sonogashira, Development of Pd - Cu catalyzed cross - coupling of terminal acetylenes with sp2 - carbon halides, Journal of Organometallic
Chemistry, 2002, 653, 46-49.
[13] K. Sonogashira, Y. Tohda, N. Hagihara, A convenient synthesis of acetylenes:
catalytic substitutions of acetylenic hydrogen with bromoalkenes, iodoarenes
and bromopyridines, Tetrahedron Lett., 1975, 16, 4467.
[14] J. E. Davies, H. Wang, T. Taylor, K. Warabi, X. H. Huang, R. Andersen,
Uncialamycin, a new enediyne antibiotic, J. Org. Lett., 2005, 7, 5233-5236.
[15] J. Golik, J. Clardy, G. Dubay, G. Groenewold, H. Kawaguchi, M. Konishi, B.
Krishnan, H. Ohkuma, K. Saitoh, T. W. Doyle, Esperamicins, a Novel Class
of Potent Antitumor Antibiotics, J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 3461.
[16] J. W. Grissom, G. U. Gunawardena, D. Klingberg, D. Huang, The chemistry of
enediynes, enyne allenes and related compounds, Tetrahedron, 1996, 52,
6453.
[17] M. B. Smith, J. March, March’s advanced organic chemistry reactions,
mechanisms, and structure, inc. publication, 2007, 904-981.
[18] M. D. Lee et al., Calichemicins, a novel family of antitumor antibiotics. 2.
Chemistry and structure of calichemicin (gamma1I), J. Am. Chem. Soc.,
1987, 109, 3466.
[19] N. D. P. Cosford, J. Roppe, L. Tehrani, E. J. Schweiger, T. J. Seiders, A.
Chaudary, S. Rao, M. A. Varney, Med. Chem. Lett., 2003, 13, 351.
[20] N. Miyaura, A. Suzuki, Palladium - Catalyzed Cross - Coupling Reactions of
Organoboron Compounds, Chem. Rev., 1995, 95, 2457-2483.
[21] Rossi R., Carpita A., Belina F. // Org. Prep. Proc. Int. 1995, 27, 129-160.
[22] R. Jones, R. G. Bergman, Para - Benzyne. Generation as an Intermediate in a
Thermal Isomerization Reaction and Trapping Evidence for the
1,4-Benzenediyl Structure, J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 660-661.
[23] R. Rossi, A. Carpita, F. Belina, Palladium- and/or copper- mediated cross -
coupling reactions between 1-alkyne và vinyl, aryl, 1-alkynyl,
1,2-propadienyl, propargyl and allylic halides or related compounds, Org.
Prep. Proc. Int., 1995, 27, 129-160.
[24] R. Wu, J. S. Schumm, D. L. Pearson, J. M. Tour, Convergent Synthetic Routes
to Orthogonally Fused Conjugated Oligomers Directed to toward Molecular
Scale Electronic device Applications, J. Org. Chem., 1996, 61, 6906.
[25] T. J. Manson, J. P. Lorimer, Sonochemistry: Theory, Applications and Uses of
Ultrasound in Chemistry, Ellis Horwood, England, 1988, 1.
[26] W. M. Miller, C. R. Johnson, J. Org. Chem., 1997, 62, 1582
Iso et al., Synthesis and structure - activity relationships of [27] Y.
3-[(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethynyl]pyridine analogues as potent,
noncompetitive metabotropic glutamate receptor subtype 5 antagonists, J.
Med.
Trang web:
[28] http://www.wikipedia.org/wiki/Sonogashira_coupling
PHỤ LỤC
PHỤ LỤC 1 PHỔ IR CỦA DNAPQ.H
PHỤ LỤC 2 PHỔ MS CỦA DNAPQ.H
