BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA HÓA HỌC
------------------------------
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
Chuyên ngành: Hóa hữu cơ
ĐỀ TÀI
KHẢO SÁT SỰ CHUYỂN HÓA CỦA DEPSIDONE KHI CÓ MẶT XÚC TÁC ACID LEWIS
SVTH: Nguyễn Thảo Phương Uyên
GVHD: TS. Dương Thúc Huy
THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – 2017
LỜI CÁM ƠN
Đề tài khóa luận này được thực hiện tại bộ môn Hóa hữu cơ, khoa Hóa,
trường Đại Học Sư Phạm Thành Phố Hồ Chí Minh.
Trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn này, em đã nhận được
sự hướng dẫn, giúp đỡ tận tình quý báu cùng những kiến thức chuyên môn và
kinh nghiệm bổ ích từ thầy cô và bạn bè. Nhân vì cái sự hướng dẫn nhiệt tình
cộng với tinh thần giúp đỡ hết lòng ấy, trong những dòng tâm tư tình cảm đầu
tiên của khóa luận, em xin gửi lời tri ân sâu sắc đến:
Thầy Dương Thúc Huy, người thầy đã trực tiếp hướng dẫn em thực hiện
luận văn, truyền đạt cho em những kiến thức chuyên môn vững vàng cùng với
kiến thức thực tế, là nguồn động viên an ủi to lớn tiếp sức cho em hoàn thành
khóa luận trong suốt thời gian qua.
Tất cả quý thầy cô trong khoa Hóa Học trường Đại học Sư Phạm Thành
Phố Hồ Chí Minh đã truyền đạt, chỉ bảo em những kiến thức cơ bản để em có đủ
cơ sở khoa học thực hiện đề tài luận văn này.
Các thầy cô ở bộ môn Hóa Hữu Cơ, Khoa Hóa Học trường Đại Học Sư
Phạm Thành Phố Hồ Chí Minh, các thầy cô ở bộ môn Hóa Hữu Cơ, khoa Hóa
Học trường Đại Học Khoa Học Tự Nhiên Thành Phố Hồ Chí Minh, chị Ngô Thị
Tuyết Nhung, bạn Đặng Hữu Toàn, bạn Trần Thị Thuận, các bạn sinh viên K39
thực hiện khóa luận, các bạn K40 làm nghiên cứu khoa học, đã luôn kề vai sát
cánh, nhiệt tình cộng tác, giúp đỡ và động viên em trong quá trình nghiên cứu và
hoàn thành tốt khóa luận này.
Gia đình là nguồn tiếp sức về mặt tinh thần cũng như vật chất, các Soeur
đồng hành, chị em lưu xá và tất cả bạn bè đã luôn dành nhiều tình cảm yêu thương
động viên em hoàn thành tốt quá trình học tập và làm luận văn.
Em cũng xin cảm ơn đến các thầy cô phản biện đã dành thời gian đọc và
đóng góp ý kiến cho bài luận văn này được hoàn thành tốt hơn. Mặc dù đã cố
gắng rất nhiều trong quá trình làm luận văn nhưng chắc chắn sẽ không tránh khỏi
thiếu sót, kính mong quý thầy cô tận tình chỉ bảo. Em xin chân thành cảm ơn
quý thầy cô.
i
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ KÍ HIỆU
DMSO
DiMethyl SulfOxide
DMF
DiMethyl Formamide
d
Mũi đôi (Doublet)
HMBC
Tương quan 1H-13C qua 2, 3 nối (Heteronuclear Multiple Bond Coherence)
Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High - Performance Liquid Chromatography)
HPLC
HSQC
Tương quan 1H-13C qua 1 nối (Heteronuclear Single Quantum Correlation)
Nồng độ ức chế sự phát triển của 50% số tế bào thử nghiệm (Half Maximal Inhibitory Concentration)
IC50
m
Mũi đa (Multiplet)
Nồng độ tối thiểu ức chế sự phát triển của tế bào (Minimum Inhibitory Concentration)
MIC
Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy)
NMR
Mũi đơn (Singlet)
s
Part per million
Ppm
Tia cực tím
(Ultra Violet)
UV
Mũi đơn (Singlet)
s
(Chemical shift)
Đô ̣ dịch chuyển hóa học
ii
DANH MỤC HÌNH ẢNH, SƠ ĐỒ, BẢNG BIỂU
HÌNH ẢNH
Hình 1.1 Cấu tạo hóa học một vài hợp chất depsidone.
Hình 1.2 Phản ứng ester hóa của physodic acid và 4-O-methylphysodic acid với tác
chất diazomethane.
Hình 1.3 Phản ứng ester hóa của triacetylvittatolic acid với tác chất diazomethane.
Hình 1.4 Phản ứng ester hóa của corynesidone B với tác chất diazomethane.
Hình 1.5 Cấu tạo hóa học protocetraric acid.
Hình 1.6 Cấu tạo hóa học fumarprotocetraric acid và 9’-O-Methylprotocetraric acid.
Hình 1.7 Phản ứng điều chế hydroprotocetraric acid từ protocetraric acid.
Hình 1.8 Phản ứng điều chế benzimidazole từ protocetraric acid.
Hình 1.9 Phản ứng điều chế phenylhydrazone từ protocetraric acid.
Hình 1.10 Phản ứng điều chế thiosemicarbazone từ protocetraric acid.
Hình 1.11 Điều chế dẫn xuất ester 9’-O-Monopropionylprotocetraric acid.
Hình 1.12 Điều chế các dẫn xuất ester 9’-O-Monomalonylprotocetraric acid.
Hình 1.13 Điều chế các dẫn xuất ester của protocetraric acid.
Hình 1.14 Điều chế các dẫn xuất ether của protocetraric acid.
Hình 2.1 Cấu trúc các sản phẩm trong phản ứng tự chuyển hóa của protocetraric acid
Hình 2.2 Kết quả sắc kí bản mỏng trong phản ứng tự chuyển vị vủa protocetraric acid.
Hình 2.3 Cấu trúc sản phẩm trong phản ứng tự chuyển hóa của stictic acid.
Hình 3.1 Cơ chế đề nghị của sự chuyển hóa protocetraric acid thành parmosidone
A.
Hình 3.2 Cơ chế đề nghị sự tạo thành sản phẩm PA2.
Hình 3.3 Cơ chế đề nghị của sự tạo thành sản phẩm PA48.
Hình 3.4 Tương quan HMBC của hợp chất PA48.
Hình 3.5 Qúa trình dehydrat hóa của stictic acid để tạo thành
sản phẩm SA1.
Hình 4.1 Công thức hóa học của các hợp chất đã điều chế được.
SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1 Quy trình tổng hợp protocetraric acid.
BẢNG BIỂU
iii Bảng 1.1 Kết quả thử nghiệm hoạt tính ức chế một số chủng nấm, chủng vi khuẩn, dòng
tế bào ung thư của protocetraric acid và fumarprotocetraric acid.
iii
Bảng 1.2 Kết quả thử nghiệm hoạt tính ức chế một số dòng tế bào ung thư của 9’-O-
methylprotocetraric acid.
Bảng 2.1 Khảo sát phản ứng của protocetraric acid dung môi DMF (yếu tố thay đổi là thể
tích dung môi, lượng xúc tác, nhiệt độ và thời gian phản ứng).
Bảng 2.2 Khảo sát phản ứng của stictic acid dung môi DMF (yếu tố thay đổi là thể tích
dung môi, lượng xúc tác, nhiệt độ và thời gian phản ứng).
Bảng 3.1 Dữ liệu phổ 1H-NMR , 13C-NMR của protocetraric acid, PA7, PA2, PA48.
Bảng 3.2 Dữ liệu phổ 1H-NMR (DMSO- d6) của stictic acid, SA1.
DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC
Phụ lục 1: Phổ 1H-NMR của hợp chất PA7.
Phụ lục 2: Phổ 1H-NMR của hợp chất PA2.
Phụ lục 3: Phổ 1H-NMR của hợp chất PA48.
Phụ lục 4: Phổ HSQC của hợp chất PA48.
Phụ lục 5: Phổ HMBC của hợp chất PA48.
Phụ lục 6: Phổ 1H-NMR của hợp chất SA1.
Phụ lục 7: Phổ 13C-NMR của hợp chất SA1.
v
MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN
i
ii
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ KÍ HIỆU
iii
DANH MỤC HÌNH ẢNH, SƠ ĐỒ, BẢNG BIỂU
v
DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC
vi
MỤC LỤC
1
LỜI NÓI ĐẦU
2
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1 DEPSIDONE
2
2
1.1.1 Định nghĩa
2
1.1.2 Phản ứng ester hóa trên depsidone
4
1.2 PROTOCETRARIC ACID VÀ MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA NÓ
4
1.2.1 Tổng quát
4
1.2.2 Hoạt tính sinh học của protocetraric acid
7
1.2.3 Các phản ứng đã nghiên cứu trên protocetraric acid
7
1.2.3.1 Phản ứng tổng hợp protocetraric acid
10
1.2.3.2 Phản ứng điều chế các dẫn xuất của protocetraric acid
17
CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM
2.1 HÓA CHẤT
17
2.2 THIẾT BỊ
17
18
2.3 PHẢN ỨNG TỰ CHUYỂN HÓA CỦA PROTOCETRARIC ACID.
18
2.3.1 Phương trình phản ứng
18
2.3.2 Cách tiến hành
19
2.3.3 Kết quả
19
2.4 PHẢN ỨNG TỰ CHUYỂN HÓA CỦA STICTIC ACID
19
2.4.1 Phương trình phản ứng
20
2.4.2 Cách tiến hành
20
2.4.3 Kết quả
22
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
22
3.1 SẢN PHẨM CỦA PHẢN ỨNG KHẢO SÁT PROTOCETRARIC ACID
22
3.1.1 Cấu trúc hóa học của sản phẩm PA7
vi
22
3.1.2.1 Cơ chế phản ứng
23
3.1.1.2 Biện luận cấu trúc hóa học sản phẩm PA7
23
3.1.2 Cấu trúc hóa học của PA2
23
3.1.2.1 Cơ chế phản ứng
23
3.1.2.2 Biện luận cấu trúc hóa học sản phẩm PA2
24
3.1.3 Cấu trúc hóa học của sản phẩm PA48
3.1.3.1 Cơ chế phản ứng
26
3.1.3.2 Biện luận cấu trúc hóa học của sản phẩm PA48
26
3.2 SẢN PHẨM CỦA PHẢN ỨNG KHẢO SÁT SỰ CHUYỂN VỊ STICTIC
27
ACID
3.2.1 Cấu trúc hóa học của sản phẩm SA1
3.2.1.1 Cơ chế phản ứng
27
3.2.1.2 Biện luận cấu trúc hóa học của sản phẩm SA1
27
29
CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
4.1 KẾT LUẬN
29
4.2 ĐỀ XUẤT
29
30
TÀI LIỆU THAM KHẢO
33
PHỤ LỤC
vii
LỜI NÓI ĐẦU
Những năm gần đây các hợp chất depsidone được quan tâm nghiên cứu vì
những hoạt tính sinh học hấp dẫn như khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, chống
oxy hóa, ức chế enzym estrogen, ngăn cản sự phân bào… mở ra những triển vọng
trong việc điều chế các hợp chất dẫn xuất phục vụ cho y học như điều trị ung thư,
đái tháo đường và các bệnh mãn tính liên quan đến ức chế enzyme. Quá trình nghiên
cứu loài địa y Parmotrema tsavoense cho thấy protocetraric acid là một thành phần
chính của loài địa y này (Dương T.H. et al, 2015). Trong đề tài khóa luận tốt nghiệp
của Sinh viên Ngo T. T. N. 2016, chúng tôi nhận thấy có sự chuyển vị của depsidone
protocetraric acid dưới ảnh hưởng của xúc tác acid Lewis. Để khảo sát cụ thể hơn
về quá trình chuyển vị này, chúng tôi thực hiện đề tài nhằm khẳng định ảnh hưởng
của xúc tác acid Lewis đến sự chuyển vị của các depsidone protocetraric acid và
stictic acid đã xảy ra với các điều kiện nhiệt độ, xúc tác khác nhau.
1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1 DEPSIDONE
1.1.1 Định nghĩa
Depsidone là những dẫn xuất phenol, với khung sườn gồm hai phân tử phenol
được liên kết nhau qua một nối ester và một nối ether (Hình 1.1).
Physodic acid
Corynesidone
Stictic acid
Hình 1.1 Cấu tạo hóa học một vài hợp chất depsidone.
Các nghiên cứu về hoạt tính sinh học của depsidone cho thấy depsidone từ địa y
có khả năng ngăn tia UV [7, 21], tiêu diệt hàng loạt tế bào ung thư ác tính [20]. Một số
depsidone có hoạt tính chống oxy hóa [7, 9]. Những nghiên cứu mới cho thấy một số
depsidone có khả năng ngăn cản quá trình phân bào, cùng với các hoạt tính kháng khuẩn,
kháng nấm và ức chế enzyme estrogen [3, 5, 13, 19].
1.1.2 Phản ứng ester hóa trên depsidone
Một số hợp chất depsidone có nhóm chức carboxylic acid. Nhóm chức này có thể
được biến đổi thành nhóm chức ester, thực hiện bằng cách cho tác dụng với các tác chất
thân hạch như diazomethane trong dung môi ether hoặc iodomethane trong môi trường
kiềm.
Năm 1996, Chicita F. Culberson [6] thực hiện phản ứng tạo các dẫn xuất ester của
physodic acid và 4-O-methylphysodic acid với tác chất diazomethane trong dung môi
ether ở nhiệt độ 0–5°C (Hình 1.2).
Đến năm 1975, Teruhisa Hirayama và các cộng sự người Nhật [10] đã điều chế
dẫn xuất methyl ester của triacetylvittatolic acid cũng sử dụng tác chất diazomethane
trong dung môi ether (Hình 1.3).
Năm 2009, Porntep Chomcheon và các cộng sự [5] đã điều chế dẫn xuất methyl
2
ester của corynesidone B, sử dụng tác chất là iodomethane (Hình 1.4).
O
O
C5H11 O
C5H11 O
O
O
CH2N2/ ether
OH
OH
HO
HO
O
Làm lạnh
O
O
O
C5H11
HO
H3CO
C5H11 Physodic acid (101 mg)
Hiê ̣u suất: 70% (73 mg)
O
O
C5H11 O
C5H11 O
O
O
CH2N2/ ether
OH
OH
H3CO
O
H3CO
O
Làm lạnh
O
O
C5H11
C5H11
H3CO
HO 4-O-methylphysodic acid (14.7 mg)
Hiê ̣u suất: 63% (9.6 mg)
Hình 1.2 Phản ứng ester hóa của physodic acid và 4-O-methylphysodic acid với tác
chất diazomethane.
O
O
C3H7
C3H7
O
O
OAc
OAc
CH2N2/ ether
C CH2
C CH2
O
O
Làm lạnh
OAc
OAc
AcO
AcO
O
O
O
O
C5H11
C5H11
HO
H3CO
Bài báo không nêu hiê ̣u suất
Triacetylvittatolic acid
Hình 1.3 Phản ứng ester hóa của triacetylvittatolic acid với tác chất diazomethane.
3
O
O
O
H3CO
CH3
HO
O
CH3I (0.3 mL) DMF (1 mL) K2CO3 (20 mg)
CH3
O
O
OCH3
OH
O
O
OCH3
OH
OCH3
OH
Khuấy từ ở nhiê ̣t đô ̣ phò ng trong 20 giờ
Hiê ̣u suất: 75% (17.5 mg)
Corynesidone B (20 mg)
Hình 1.4 Phản ứng ester hóa của corynesidone B với tác chất diazomethane.
1.2 PROTOCETRARIC ACID VÀ MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA NÓ
1.1.3 Tổng quát
Protocetraric acid (Hình 1.5), với tên khoa học 4-formyl-3,8-dihydroxy-9-
hydroxymethyl-1,6-dimethyl-11-oxo-11H-dibenzo[b,e][1,4]dioxepin-7-carboxylic
acid, là chất bột màu trắng đục, tan kém trong methanol, acetone, chloroform, …, tan
nhiều hơn trong dimethyl sulfoxide.
Hình 1.5 Cấu tạo hóa học protocetraric acid.
Protocetraric acid được tìm thấy nhiều trong nhiều loài địa y khác nhau như địa y
Parmotrema (Parmotrema dilatatum, Parmotrema lichenxanthonicum, Parmotrema
sphaerospora [11],…), Parmelia (Parmelia caperata, Parmelia conspresa [17],…),
Ramalina (Ramalina sp [11],…), Cladonia (Cladonia ochrochloral [3],…),…
1.1.4 Hoạt tính sinh học của protocetraric acid
Protocetraric acid đã được thử nghiệm hoạt tính sinh học trên nhiều loại nấm, vi
khuẩn, cũng như độc tính tế bào đối với nhiều loại ung thư khác nhau, kết quả được trình
bày trong Bảng 1.1, dưới liều MIC (μg/mL). Hợp chất có liều MIC càng nhỏ,
4
hợp chất có hoạt tính càng mạnh.
Kết quả Bảng 1.1 cho thấy protocetraric acid có khả năng kháng 6 dòng nấm
(Aspergillus fumigatus, Candida albicans, Cryprococcus var. difluens, Fusarium
oxysporum, Mucor mucedo và Paecilomyces variotii), 6 dòng vi khuẩn khác nhau (B.
cereaus, B. subtilis, M. tuberculosis, P. vulgaris, S. lutea và S. aureus) và không ức chế
được 3 dòng tế bào ung thư (Ehrlich carcinoma, Ehrlich sarcoma và Yoshina sarcoma).
Fumarprotocetraric acid (Hình 1.6), một hợp chất được cô lập nhiều từ địa y, đồng
thời cũng là dẫn xuất 9’-monofumarylprotocetraric acid, đã được kiểm tra hoạt tính sinh
học trên nhiều dòng vi khuẩn, nấm khác nhau [16]. Kết quả được trình bày trong Bảng
1.1 cho thấy fumarprotocetraric acid có khả năng kháng 7 chủng vi khuẩn (Aeromonas
hydrophila, Bacillus cereaus, Bacillus subtilis, Listeriamono cytogenes, Proteus
vulgaris, Staphylococcus aureus và Streptococcus faecalis) và 2 dòng nấm (Candida
albicans và Candida glabrata). Trong khi đó, protocetraric acid không có khả năng ức
chế dòng vi khuẩn Streptococcus faecalis. Điều này cho thấy các dẫn xuất của
protocetraric acid có tiềm năng hoạt tính sinh học cao.
COOH
H
O
O
CH3
CH3
H
O
O
O
CH2
CH2OCH3
O
OH
OH
HO
HO
O
O
CHO
CHO
COOH
COOH
H3C
H3C
9’-O-methylprotocetraric acid
Fumarprotocetraric acid
Hình 1.6 Cấu tạo hóa học fumarprotocetraric acid và
9’-O-methylprotocetraric acid.
5
Bảng 1.1 Kết quả thử nghiệm hoạt tính ức chế một số chủng nấm, chủng vi khuẩn,
dòng tế bào ung thư của protocetraric acid và fumarprotocetraric acid.
Tên chủng nấm, chủng vi khuẩn, dòng tế
Protocetraric acid
Fumarprotocetraric acid
bào ung thư
MIC (μg/mL)
MIC (μg/mL)
Nấm[17,20,24] Aspergillus flavus
*
Không có hoạt tính
Aspergillus fumigatus
*
500
Candida albicans
18.7
18.7
Candida glabrata
18.7
*
Cryprococcus var. difluens
*
53.1
Fusarium oxysporum
*
500
Mucor mucedo
*
500
Paecilomyces variotii
*
500
Penicillium purpurescens
*
Không có hoạt tính
Penicillium verrucosum
*
Không có hoạt tính
Trichoderma harsianum
*
Không có hoạt tính
Vi khuẩn[11,20,24] Aeromonas hydrophila
150.0
*
Bacillus cereaus
4.6
85.5
Bacillus subtilis
4.6
740.7
Esherichia coli
*
Không có hoạt tính
Klebsiella pneumonia
*
Không có hoạt tính
Listeria monocytogenes
4.6
*
Micrococcus luteus
*
Không có hoạt tính
Mycobacterium tuberculosis
*
125.0
Proteus vulgaris
37.5
23.4
Sarcina lutea
*
196.0
Staphylococcus aureus
37.5
60.7
Streptococcus faecalis
Không có hoạt tính
150.0
Bệnh ung thư[16]
Ehrlich carcinoma
*
Không có hoạt tính
Ehrlich sarcoma
*
Không có hoạt tính
Yoshida sarcoma
*
Không có hoạt tính
(*) Không thử nghiệm
6
Năm 2004, Carine Bezivin và các cộng sự đã cô lập dẫn xuất 9’-O-
methylprotocetraric acid (Hình 1.6) từ địa y Cladonia convoluta và đã kiểm tra hoạt tính
sinh học của hợp chất này với 6 dòng tế bào ung thư khác nhau [3], kết quả được trình
bày ở liều IC50 (μg/mL) (Bảng 1.2).
Bảng 1.2 Kết quả thử nghiệm hoạt tính ức chế một số dòng tế bào ung thư của 9’-O-
methylprotocetraric acid.
Dòng tế bào ung thư
Hoạt tính
IC50
(μg/mL)
Murine lympholytic leukaemia
>100
Không có hoạt tính
Murine Lewis lung carcinoma
>100
Không có hoạt tính
Human chronic myelogenous leukaemia
>100
Không có hoạt tính
Human brain metastasis of a prostate carcinoma
>100
Không có hoạt tính
Human breast adenocarcinoma
>100
Không có hoạt tính
Human glioblastoma
>100
Không có hoạt tính
1.1.5 Các phản ứng đã nghiên cứu trên protocetraric acid
1.2.3.1 Phản ứng tổng hợp protocetraric acid
Năm 1981, Tony Sala và Melvyn V. Sargent [22] đã đề nghị quy trình tổng hợp
protocetraric acid đi từ methyl 2,4-dihydroxy-3,6-dimethylbenzoate qua 13 giai đoạn
(Sơ đồ 1.1).
7
CH3
COOCH3
PhCH2I (3.3 g) K2CO3 (2.6 g) CH3COCH3 (75 ml)
COOCH3
OH
PhH2CO
HO
OH
CH3
Khuấy từ trong vò ng 15 giờ kết hơ ̣p đuổi kh̉́ N2
CH3
(CH3)2SO4 K2CO3 CH3COCH3
CH3
COOCH3
Ethyl acetate ( 200 ml) HCl ( 2 gio ̣t) Pd/C ( 0.5 g)
CH3
HO
COOCH3
OCH3
CH3
PhH2CO
OCH3
CH3
1.Hexanmethylenetetramine (4.0 g) CF3COOH (75 ml), Pd/C (0.5 g) Khuấy từ kết hơ ̣p đun nó ng trong 25 giờ 2.Đuổi dung môi 3.H2O (200 ml), khuấy từ trong 12 giờ 4.Đun nó ng trong 15 phú t
CH3
CH3
OHC
COOCH3
OHC
COOCH3
K2CO3 (4.0 g) PhCH2I (2.6 g) N,N-dimethylformamide (30 ml)
PhH2CO
OCH3
HO
OCH3
CH3
Khuấy từ kết hơ ̣p đuôi kh̉́ N2 ở nhiê ̣t đô ̣ phò ng trong 16 giờ
CH3
1.Pyridine (80 ml) 2.(NCH4)2MnO4 3.Khuấy từ ở nhiê ̣t đô ̣ phò ng trong 7 giờ
1. Thêm vào dung di ̣ch 1,3-bisbenzyloxy- 2,5-dimethylbenzene ( 11.1 g) pha trong 60 ml CH2Cl2 2. Thêm vào từ ng gio ̣t dung di ̣ch CF3COOH (12.5 ml) pha trong 30 ml pyridine ở 00C 3.Khuấy ở nhiê ̣t đô ̣ phò ng trong 2 giờ
O
CH3
CH3
CH3
HOOC
COOCH3
COOCH3
PhH2CO
OCH2Ph
PhH2CO
OCH3
CH3
OCH3
PhH2CO
CH3
CH3
Ethyl acetate (100 ml) HCl (2 gio ̣t) Pd/C ( 250 mg) Khuấy từ kết hơ ̣p đuổi kh̉́ H2
O
O
CH3
CH3
1.Thêm vào dung di ̣ch K2CO3 (4.4 g) pha trong 140 ml H2O 2.Thêm vào dung di ̣ch K3[Fe(CN)6] ( 1.1 g) pha trong 65 ml H2O 3. Khuấy từ trong 1 giờ
O
CH3
CH3
COOCH3
OCH3
HO
HO
OH
O
4. axit hóa bằng HCl loãng vadchiết bằng ethyl acetate
HO
CH3
CH3
OCH3
COOCH3
H3C
CH3
Sơ đồ 1.1 Quy trình tổng hợp protocetraric acid.
8
O
O
CH3
CH3
O
CH3
O
CH3
CH3I K2CO3 N,N-dimethylformamide
OCH3
OCH3
H3CO
O
HO
O
CH3
CH3
COOCH3
H3C
COOCH3
H3C
1.CCl4 (100 ml) 2.Đun hoàn lưu kết hơ ̣p nhỏ từ từ Br2 3.Tiếp tu ̣c đun hoàn lưu trong 5 phú t 4.Sản phẩm thô đem hò a tan trong dung di ̣ch dioxan 5.Đun hoàn lưu trong 4 giờ
O
CH3
O
CH3
O
CH2OH
O
CH2OH
1.CH2Cl2 (40 ml) 2.BCl3 ( 2.6 g) 3.Khuấy từ trong 4.5 giờ 4.Sản phẩm thô đem hò a tan trong dung di ̣ch dioxan 5.Đun hoàn lưu trong 4 giờ
OH
H3CO
OCH3
H3CO
O CH2OH
O CH2OH
COOCH3
H3C
COOCH3
H3C
1.CH3C6H4SO3H ( 5.0 mg) 2,2-dimethoxypropane (250mg) N,N-dimethylformamide ( 8ml) 2.Để yên trong 70 giờ 3.Thêm 2,2-dimethylpropane (140 mg) 4.Sản phẩm thô đem hò a tan trong 20 ml dung di ̣ch CH2Cl2 5.Cho vào mô ̣t hổn hơ ̣p pyridinium chlorochromate (400mg) và CH3COONa (400 mg)pha trong 20 ml CH2Cl2 6.Khuấy từ trong 4 giờ
O
O
CH3
CH3
O
O
O
CH2OH
CH3COOH 50% (16 ml) Khuấy từ ở 500C trong 24 giờ
O
OH
H3CO
H3CO
O
O
CHO
CHO
COOCH3
COOCH3
H3C
H3C
1.LiI ( 300mg) Hexamethylphosphoric triamide (3 ml) 2.Khuấy từ kết hơ ̣p đuổi kh̉́ N2 ở 800C trong 20 giờ
O
CH3
O
CH2OH
OH
HO
O
CHO
COOH
H3C Sơ đồ 1.1 Quy trình tổng hợp protocetraric acid (tiếp theo).
9
1.2.3.2 Phản ứng điều chế các dẫn xuất của protocetraric acid
a/ Năm 1933, Yasuhiko Asahina và Tyo-Taro Tukamo [2] đã thực hiện phản ứng
hydrogen hóa xúc tác Pd/C để điều chế hydroprotocetraric acid từ protocetraric acid
(Hình 1.7). Sản phẩm thu được đều được đo nhiệt độ nóng chảy và xác định cấu trúc
hóa học bằng phương pháp phân tích nguyên tố và các phản ứng định tính nhóm định
chức.
b/ Năm 1952, Josef Klosa [12] đã điều chế một số dẫn xuất benzimidazole,
phenylhydrazone của protocetraric acid. Sản phẩm thu được đều được đo nhiệt độ nóng
chảy và xác định cấu trúc hóa học bằng phương pháp phân tích nguyên tố và các phản
ứng định tính nhóm định chức.
Các dẫn xuất benzimidazole được điều chế bằng cách đun protocetraric acid với
tác chất o-aminoaniline (Hình 1.8).
Các dẫn xuất phenylhydrazone của protocetraric acid được điều chế bằng cách đun
hoàn lưu protocetraric acid (hoặc các dẫn xuất 9’-O-alkylprotocetraric acid) với
phenylhydrazine trong dung môi benzene trong 6 giờ (Hình 1.9).
Các dẫn xuất thiosemicarbazone cũng được điều chế bằng cách đun hoàn lưu
protocetraric acid (hoặc các dẫn xuất 9’-O-alkylprotocetraric acid), thiosemicarbazide
trong dung môi nitrobenzene trong 3 giờ (Hình 1.10).
c/ Josef Klosa [12] đã điều chế dẫn xuất ester hóa trên nhóm chức alcol nhất cấp
của protocetraric acid là dẫn xuất monopropionyl hóa (Hình 1.11). Năm 1977, Myles
F. Keogh [15] tiếp tục điều chế dẫn xuất monomalonyl hóa (Hình 1.12).
Năm 2016, Ngô Thi ̣ Tuyết Nhung cũng đả điều chế các dẫn xuất ester của
protocetraric acid với một số acid đơn chức như benzoic acid, gyrophoric acid, trans-
cinnamic acid và một số dẫn xuất của nó là trans-4-methylcinnamic acid, (E)--
methylcinnamic acid, trans-4-methoxycinnamic acid, trans-4-nitrocinnamic acid (Hình
1.13).
10
CH3COOH (100 mL) H2, Pd/C (0.5 g)
Khuấy đến khi H2 bảo hò a
Protocetraric acid
Hydroprotocetraric acid
(0.5 g)
(0.4 g) Hiêu suất: 87%
Hình 1.7 Phản ứng điều chế hydroprotocetraric acid từ protocetraric acid.
o-C6H4(NH2)2 (0.3 g) C6H5NO2 ( 35 mL)
Đun hoàn lưu
Protocetraric acid (0.5 g)
suất
Bài báo không nêu hiệu
o-C6H4(NH2)2 (0.3 g) CH3COOH (30 mL)
Đun hoàn lưu trong 2 giơ
Protocetraric acid (0.5 g)
suất
Bài báo không nêu hiêu
o-C6H4(NH2)2 (0.3 g) EtOH (50 mL) C6H5NO2 (1.0 mL)
Đun hoàn lưu
Protocetraric acid (0.5 g)
suất
Bài báo không nêu hiêu
Hình 1.8 Phản ứng điều chế benzimidazole từ protocetraric acid.
11
C6H6 (60 mL) C6H5-NH-NH2 (1.0 g)
Đun hoàn lưu trong 6 giơ
Bài báo không nêu hiêu ̣ suất
Protocetraric acid
Hình 1.9 Phản ứng điều chế phenylhydrazone từ protocetraric acid.
C6H5-NO2 Đun nhe ̣
Protocetraric acid
Bài báo không nêu hiêu suất
Hình 1.10 Phản ứng điều chế thiosemicarbazone từ protocetraric acid.
CH3CH2COOH (40 mL)
Đun sôi trong 1 giơ
9’-O-Monopropionylprotocetraric acid
Protocetraric acid
(0.5 g)
Bài báo không nêu hiêu suất
Hình 1.11 Điều chế dẫn xuất ester 9’-O-Monopropionylprotocetraric acid.
12
Malonic acid (100 mg) Dioxan (20 mL)
Khuấy từ trong 4 giơ
9’-O-Monomalonylprotocetraric acid
Protocetraric acid
Bài báo không nêu hiêu suất
(100 mg)
Hình 1.12 Điều chế các dẫn xuất ester 9’-O-Monomalonylprotocetraric acid.
Protocetraric acid
Pr.B2
Benzoic acid
Pr.B1
Pm.C3
Protocetraric acid
Trans-cinnamic acid
Pm.C2
Hình 1.13 Điều chế các dẫn xuất ester của protocetraric acid.
13
Protocetraric acid
Trans-4-methylcinnamic acid
Protocetraric acid
Trans-4-methoxycinnamic acid
Pr.C4M1
Pr.C4M2
Protocetraric acid
(E)-α-methylcinnamic acid
Hình 1.13 Điều chế các dẫn xuất ester của protocetraric acid (tiếp theo).
d/ Phản ứng ether hóa trên nhóm chức alcol nhất cấp đã được nhóm Yasuhiko
14
Asahina và Tyo-Taro Tukamata [2], Yasuhiko Asahina và Yaitiro Tanase [1], Josef
Klosa [12] nghiên cứu.
Năm 1933, Yasuhiko Asahina và Tyo-Taro Tukamata [2] đã điều chế hai dẫn xuất
methyl và ethyl ether của protocetraric acid bằng cách đun hoàn lưu với alcol tương ứng
(Hình 1.14A).
Năm 1934, Yasuhiko Asahina và Yaitiro Tanase [1] tiếp tục điều chế 3 dẫn xuất
ether mới của protocetraric acid là dẫn xuất n-propyl, n-butyl và benzyl ether (Hình
1.14B).
Năm 1952, Josef Klosa [12] đã thực hiện các phản ứng ether hóa protocetraric acid
với hai alcol chi phương đơn chức là như isopropanol và isobutanol (Hình 1.14C).
Năm 2014, Trần Thị Quỳnh Hoa [23] đã tiến hành điều chế một số dẫn xuất ether
của protocetraric acid với một vài alcol chi phương (Hình 1.14D). Đề tài cũng đã bước
đầu thực hiện điều chế dẫn xuất ether hóa protocetraric acid theo phản ứng Williamson
với tác chất iodoethane. Phản ứng được thực hiện trong môi trường kiềm K2CO3 (pH=8),
khuấy từ ở nhiệt độ phòng trong 8 giờ đạt hiệu suất 66 %.
O
O
CH3
(A)
CH3
O
CH2-OH
O
CH3OH (200ml)
CH2-O-CH3
OH
OH
HO
O
HO
Đun nhe ̣ trong 16 giờ
O
O
O
O
O
H
H3C
H
H3C
HO
HO
Protocetraric acid
9’-O-Methylprotocetraric acid Bài báo không nêu hiê ̣u suất
O
CH3
O
CH3
O
CH2-OH
C2H5OH (300 ml)
O
CH2-O-C2H5
OH
HO
O
OH
HO
O
Đun nhe ̣ trong 7giờ
O
O
H
H3C
O
O
H
HO
H3C
HO
Protocetraric acid
9’-O-Ethylprotocetraric acid Bài báo không nêu hiê ̣u suất
Hình 1.14 Điều chế các dẫn xuất ether của protocetraric acid.
(B)
15
O
CH3
O
CH3
O
CH2-OH
O
CH2-O-R
R-OH (x g)
OH
OH
HO
O
HO
O
O
O
H
O
O
H3C
Đun hoàn lưu từ 3 giờ đến 10 giờ tù y alcol
H
H3C
HO
HO
9’-O-Akylprotocetraric acid
Protocetraric acid (1.0 g)
-R= -CH2-CH2-CH3 x=50 Hiê ̣u suất 82% -CH2(CH2)2CH3 x=30 Hiê ̣u suất 79% -CH2-C6H5 x=25 Bài báo không nêu hiê ̣u suất
O
O
CH3
CH3
O
CH2-OH
O
CH2-O-CH(CH3)2
CH3CH(OH)CH3 (30 ml)
OH
OH
HO
O
HO
O
Đun hoàn lưu trong 24 giờ
O
O
H
O
O
H3C
H
H3C
HO
HO
Protocetraric acid (1.0 g)
9’-O- Isopropylprotocetraric acid Hiê ̣u suất: 55%
(C)
O
CH3
O
CH3
O
CH2-OH
O
CH2OCH2CH(CH3)2
(CH3)2 CH-CH2OH (30 ml)
OH
HO
O
OH
HO
O
O
O
Đun hoàn lưu trong 15 giờ
H
H3C
O
O
H
H3C
HO
HO
Protocetraric acid
9’-O-Isobutylprotocetraric acid Bài báo không nêu hiê ̣u suất
(D)
O
O
CH3
CH3
R
O
O
CH2-OH H
CH2-O H
O
O
ROH DMSO Ch̉̉nh pH bằ ng CH3COOH
HO
HO
O
O
H
H
O
O
O
O
H
H
H3C
H3C
O
O
Đun hoàn lưu và khuấy từ ở 1150C trong 3 giờ
Hình 1.14 Điều chế các dẫn xuất ether của protocetraric acid (tiếp theo).
16
CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM
2.1. HÓA CHẤT
- Protocetraric acid được ly trích và tinh chế từ địa y Parmotrema tsavoense.
- Aluminum chloride hexahydrate (Trung Quốc), 97%.
- Dimethyl formamide (Trung Quốc), 99%
- Methanol (Chemsol), 99.7%.
- Ethanol (Trung Quốc), 99.7%.
- Dimethyl sulfoxide (Trung Quốc), 99%.
- Chloroform, chưng cất thu ở phân đoạn 61°C.
- Ethyl acetate, chưng cất thu ở phân đoạn 77°C.
- Acetone, chưng cất thu ở phân đoạn 56°C.
- Acetic acid (Trung Quốc), 99.5%.
- Nước cất.
- Sắc ký bản mỏng (Merck), 60F254.
- Silica gel (Merck).
2.2. THIẾT BỊ
- Cân điện tử 4 số, Satorius AG Germany CPA3235.
- Đèn soi UV: bước sóng 254-365 nm.
- Máy khuấy từ gia nhiệt Stone Staffordshire England ST15OSA.
- Máy cộng hưởng từ hạt nhân NMR Bruker Ultrashied 500 Plus (đo ở tần số 500 MHz
cho phổ 1H–NMR và 125 MHz cho phổ 13C–NMR) thuộc phòng Phân tích Trung tâm
trường Đại Học Khoa Học Tự Nhiên TP.HCM, số 227 Nguyễn Văn Cừ, Quận 5, Thành
phố Hồ Chí Minh.
17
2.3 QUY TRÌNH ĐIỀU CHẾ CÁC DẪN XUẤT ESTER CỦA PROTOCETRARIC
ACID
Phản ứng điều chế các dẫn xuất ester giữa protocetraric acid và các carboxylic acid khác nhau
được thực hiện như quy trình sau.
Trong một bình cầu 50 mL, cân 0.0267 mmol protocetraric acid, cân 1.23 mmol
RCOOH (benzoic acid, trans-cinnamic acid, trans-4-methylcinnamic acid, trans-4-
methoxycinnamic acid, (E)--methylcinnamic acid, trans- 4-nitrocinnamic acid),
dung môi sử dụng là DMSO, xúc tác là AlCl3. Các yếu tố được thay đổi khi tiến hành
tổng hợp các dẫn xuất là thể tích dung môi, lượng xúc tác, nhiệt độ và thời gian phản
ứng (Bảng 2.1).
Tiến hành đun kết hợp khuấy từ. Nhiệt độ được điều chỉnh nhờ một bếp cách dầu.
Hỗn hợp sau phản ứng được để nguội. Tiến hành chiết lỏng-lỏng nhiều lần với ethyl
acetate để loại dung môi DMSO. Quá trình chiết được theo dõi bằng sắc ký bản mỏng
cho đến khi hỗn hợp chiết không hiện hình UV nữa thì kết thúc.
Tiến hành sắc ký cột sản phẩm thô với hệ dung môi n-hexane: EtOAc: acetone:
AcOH (10:1:0.2:0.2) để thu sản phẩm tinh khiết.
Cân sản phẩm cô lập được, tính hiệu suất cô lập (H%).
Các phản ứng được theo dõi theo thời gian bằng sắc kí bản mỏng.
2.3.1 Phản ứng giữa protocetraric và benzoic acid
Dùng 0.0267 mmol protocetraric acid và 1.23 mmol benzoic acid (tỉ lệ 1:46), dung môi
DMSO (2 mL), AlCl3 (1.1 mg), nhiệt độ 120oC:
Thời gian phản ứng: 0.25 giờ (phản ứng 1a)
Thời gian phản ứng: 0.5 giờ (phản ứng 1b)
2.3.2 Phản ứng giữa protocetraric acid và trans-cinnamic acid
Dùng 0.0267 mmol protocetraric acid và 1.23 mmol trans-cinnamic acid (tỉ lệ 1:46):
Dung môi DMSO (2 mL), AlCl3 (0.0825 mmg), nhiệt độ 90oC, thời gian 3 giờ
(phản ứng 2a)
Dung môi DMSO (1 mL), AlCl3 (0.55 mg), nhiệt độ 100oC, thời gian 1.25 giờ
(phản ứng 2b)
Dung môi DMSO (2 mL), AlCl3 (0.0825 mg), nhiệt độ 70oC, thời gian 6 giờ (phản ứng
18
2c)
2.3.3 Phản ứng giữa prototocetraric acid và trans-4-methylcinnamic acid
Dùng 0.0267 mmol protocetraric acid và 1.23 mmol trans-4-methylcinnamic acid (tỉ lệ
1:46), dung môi DMSO (1 mL), AlCl3 (0.0825 mg), nhiệt độ 90oC, thời gian 3 giờ (phản
ứng 3)
2.3.4 Phản ứng giữa protocetraric acid và trans-4-methoxycinnamic acid
Dùng 0.0267 mmol protocetraric acid và 1.23 mmol trans-4-methoxycinnamic acid (tỉ lệ
1:46)
Dung môi DMSO (1 mL), AlCl3 (0.0825 mg), nhiệt độ 80oC, thời gian 3 giờ
(phản ứng 4a)
Dung môi DMSO (2 mL), AlCl3 (0.55 mg), nhiệt độ 100oC, thời gian 1 giờ
(phản ứng 4b)
2.3.5 Phản ứng giữa protocetraric acid và (E)--methylcinnamic acid
Dùng 0.0267 mmol protocetraric acid và 1.23 mmol (E)--methylcinnamic acid (tỉ lệ
1:46), dung môi DMSO (1 mL), AlCl3 (0.0825 mg), nhiệt độ 80oC, thời gian 5h (phản ứng
5)
2.3.6 Phản ứng giữa protocetraric acid và trans-4-nitrocinnamic acid
Dùng 0.0267 mmol protocetraric acid và 1.23 mmol trans-4-nitrocinnamic acid (tỉ lệ 1:46),
dung môi DMSO (1 mL), AlCl3 (0.0825 mg), nhiệt độ 80oC, thời gian 6h (phản ứng 6)
2.3.7 Phản ứng giữa protocetraric acid và gyrophoric acid
Dùng 0.0267 mmol protocetraric acid và 0.0267 mmol gyrophoric (tỉ lệ 1:1), dung môi
19
DMSO (1 mL), AlCl3 (0.0825 mg), nhiệt độ 80oC, thời gian 6h (phản ứng 7)
Sản phẩm
STT
Khối lượng
DMSO
Nhiệt độ
R-
Thời gian
Sản phẩm
AlCl3
RCOOH
(mL)
(mg)
(oC)
(h)
(mg)
1.1
2
120
0.25
Bảng 2.1. Kết quả khảo sát phản ứng ester hóa giữa protocetraric acid và các carboxylic acid đơn chức sử dụng xúc tác AlCl3.
1a
Pr.B2
150
1.1
120
2
0.5
Pr.B2+ B1
1b
0.0825
90
2
3
Pm.C2
2a
100
1.25
Pm.C2 + C3
0.55
1
2b
180
0.0825
70
2
6
không phản ứng
2c
0.0825
90
1
200
3
Pm.CM2
3
0.0825
80
1
3
Pr.C4M2 + Pr.C4M1
4a
220
0.55
100
2
1
Pr.C4M2+ Pm.C4M1
4b
0.0825
80
1
200
5
5
C
0.0825
80
1
6
không phản ứng
6
240
1.1
80
2
12.5
5
7
Pm.GXR1 + các sản phẩm khác chưa khảo sát
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
3.1. SẢN PHẨM CỦA PHẢN ỨNG GIỮA PROTOCETRARIC ACID VỚI
BENZOIC ACID
Từ phản ứng 1a, 1b (Bảng 2.1) giữa protocetraric acid với benzoic acid đã cô lập
được 2 sản phẩm là Pr.B2 và Pr.B1.
Hình 3.1. Cấu trúc các sản phẩm trong phản ứng giữa protocetraric acid và benzoic acid
3.1.1. Cấu trúc hóa học của sản phẩm Pr.B2
Hợp chất Pr.B2 cô lập được sau khi thực hiện phản ứng giữa protocetraric acid và
benzoic acid có đặc điểm như sau:
Trạng thái: chất bột màu trắng, tan tốt trong các dung môi acetone, methanol,
DMSO.
Phổ 1H–NMR (DMSO-d6) (phụ lục 1): trình bày trong Bảng 3.1.
Phổ 13C–NMR (DMSO-d6) (phụ lục 2): trình bày trong Bảng 3.2.
Biện luận cấu trúc
So sánh dữ liệu phổ 1H-NMR của hợp chất Pr.B2 với protocetraric acid cho thấy có
sự tương đồng, tuy nhiên Pr.B2 có sự xuất hiện của một đơn vị benzoyl tại C-8’ (5 proton
ở vùng nhân thơm gồm có 2H ở ở ở ở 7.48). Sự hiện diện của
một đơn vị benzoyl này cũng dẫn đến sự chuyển dịch về vùng từ trường thấp của nhóm
21
methylene H-8’ (so với của H-8’ của protocetraric acid. Dữ liệu phổ 13C-
NMR của hợp chất Pr.B2 giúp củng cố nhận định trên. Như vậy, Pr.B2 được xác định là
sản phẩm ester hóa của protocetraric acid (Hình 3.1)
3.1.2. Cấu trúc hóa học sản phẩm Pr.B1
Hợp chất Pr.B1 cô lập được sau khi thực hiện phản ứng giữa protocetraric acid và
benzoic acid có đặc điểm như sau:
Trạng thái: chất bột màu trắng, tan tốt trong các dung môi acetone, methanol
và DMSO.
Phổ 1H–NMR (DMSO–d6) (phụ lục 3): trình bày trong Bảng 3.1.
Phổ 13C–NMR (DMSO–d6) (phụ lục 4): trình bày trong Bảng 3.2.
Biện luận cấu trúc
Phổ 1H-NMR của hợp chất Pr.B1 với protocetraric acid hoàn toàn tương đồng,
ngoại trừ sự khác biệt duy nhất là sự chuyển dịch về vùng từ trường cao hơn của nhóm
methylene tại C-8’. So sánh dữ liệu phổ 13C-NMR của hợp chất Pr.B1 với protocetraric
acid cũng cho thấy sự khác biệt giữa hai hợp chất là sự chuyển dịch về vùng từ trường thấp
của C-8’. Những dữ kiện này chứng tỏ Pr.B1 có thể là sản phẩm dehydrate của chính
protocetraric acid tại nhóm hydroxymethylene C-8’. Điều này cũng được tái xác định dựa
trên sự gia tăng của nhiệt độ phản ứng sẽ làm tăng dần lượng của Pr.B1 trong hỗn hợp sau
phản ứng.
1.2. SẢN PHẨM CỦA PHẢN ỨNG GIỮA PROTOCETRARIC ACID VỚI
TRANS-CINNAMIC ACID
Từ phản ứng 2a, 2b (Bảng 2.1) giữa protocetraric acid với trans-cinnamic acid đã
22
cô lập được 2 sản phẩm là Pm.C2 và C3.
9' H3C
COOH
7 ' COOH
O O
9 CH3
O
9 H3C
5 '
8'
7
1'
OH
O
3'
7
5
1
OH
1
O
AlCl3
O
5
3
3'
3
+
7"
O
HO
OH
8'
5'
1'
DMSO, to
2"
9"
O
HO
CHO 8
CHO 8
H3C 9'
6"
COOH 7'
4"
Pm.C2
Protocetraric acid
9 CH3
O
O
7
9' CH3
5
1
3
5'
1'
O
HO
7' COOH
3'
CHO 8
OH
8'
OH
C3
Hình 3.2. Cấu trúc các sản phẩm trong phản ứng giữa protocetraric acid và trans-
cinnamic acid
3.1.3. Cấu trúc hóa học sản phẩm Pm.C2 và Pm.C3
Hợp chất Pm.C2 cô lập được sau khi thực hiện phản ứng giữa protocetraric acid và
trans-cinnamic acid có đặc điểm như sau:
Trạng thái: chất bột màu trắng, tan tốt trong các dung môi acetone, methanol,
DMSO.
Phổ 1H–NMR (Acetone-d6) (phụ lục 5): trình bày trong Bảng 3.1.
Phổ 13C–NMR (DMSO–d6) (phụ lục 6): trình bày trong Bảng 3.2.
Phổ HMBC (DMSO–d6) (phụ lục 7).
Hỗn hợp Pm.C2 và C3 được đo phổ 1H–NMR (DMSO–d6) (phụ lục 8): trình bày
trong Bảng 3.1.
Biện luận cấu trúc
Dữ liệu phổ 1H-NMR của Pm.C2 với protocetraric acid và Pr.B2 cho thấy có sự
tương đồng ở nhân thơm A nhưng có sự khác biệt rất rõ ở các tín hiệu trên nhân B. Cụ thể
là nhóm methyl H-9’ của Pm.C2 chuyển dịch về vùng từ trường rất thấp khi so sánh với
nhóm H-9’ trong protocetraric acid và Pr.B2. Trong khi đó, nhóm methylene H-8’ trong
Pm.C2 chuyển dịch về vùng từ trường cao hơn khi so sánh với nhóm thế tương tự trong
hợp chất Pr.B2.
Mặt khác, khi phân tích phổ của sản phẩm C3 trong hỗn hợp sau phản ứng, chúng
23
tôi nhận thấy dữ liệu phổ của C3 hoàn toàn tương đồng với Parmosidone A (một meta-
depsidone có cấu trúc tương tự như protocetraric). Theo Duong T. H. và cộng sự,[8] sự thay
đổi trong cấu trúc nhân thơm B của parmosidone A sẽ dẫn đến sự chuyển dịch của nhóm
methyl H-9’ về vùng từ trường thấp trong khi đó nhóm methylene H-8’ sẽ chuyển dịch về
vùng từ trường cao hơn.
Từ những dữ kiện trên, kết hợp với sự xuất hiện của các tín hiệu đặc trưng của trans-
cinnamic acid: 1H ở d, 16), 1H ở d, 16), 5 proton thơm (2H tại
tại ), hợp chất Pm.C2 được đề nghị là một sản phẩm ester của
parmosidone A và trans-cinnamic acid. Điều này được tái khẳng định bởi tương quan
HMBC của H-8’ với C-2’, C-3’ và C-4’ và của H-9’ với C-1’, C-5’ và C-6’.
Dưới ảnh hưởng của xúc tác Lewis acid, chúng tôi nhận thấy có sự chuyển hóa giữa
protocetraric acid, một para-depsidone và parmosidone A, một meta-depsidone. Sự chuyển
vị này thông qua hai giai đoạn liên tiếp nhau gồm có giai đoạn (i) là sự thủy phân liên kết
ester của depsidone và giai đoạn (ii) là phản ứng thế nucleophile vào vòng thơm tại vị trí
C-2. Giai đoạn có thể xảy ra dựa trên sự hỗ trợ của hai nhóm thế rút electron tại
AlCl3
AlCl3
CH3
CH3
CH3
O
O
O
OH
O
O
OH
HO
O
OH
HO
O
OH
HO
O
CHO
CHO
AlCl3
CHO
COOH
COOH
H3C
O
H3C
vị trí C-1 (-COOR) và C-3 (-CHO) trên nhân thơm A. Cơ chế được đề nghị trong Hình 3.3.
Protocetraric acid
OH
H3C
CH3
O
OH
HOOC
O
CH3
- AlCl3
HO
O
COOH
CHO
OH
OH
Parmosidone A
Hình 3.3. Cơ chế đề nghị của sự chuyển hóa protocetraric acid thành
parmosidone A (C3)
1.3. SẢN PHẨM CỦA PHẢN ỨNG GIỮA PROTOCETRARIC ACID VỚI
24
TRANS-4-METHYLCINNAMIC ACID
Từ phản ứng 3 (Bảng 2.1) giữa protocetraric acid với trans-4-methylcinnamic acid
đã cô lập được sản phẩm là Pm.CM2.
Hình 3.4. Cấu trúc sản phẩm trong phản ứng giữa protocetraric acid và trans-4-
methylcinnamic acid
3.1.4. Cấu trúc hóa học sản phẩm Pm.CM2
Hợp chất Pm.CM2 cô lập được sau khi thực hiện phản ứng giữa protocetraric acid
và trans-4-methylcinnamic acid có đặc điểm như sau:
Trạng thái: chất bột màu trắng, tan tốt trong các dung môi acetone, methanol,
DMSO.
Phổ 1H–NMR (DMSO-d6) (phụ lục 9): trình bày trong Bảng 3.1.
Phổ 13C–NMR (DMSO–d6) (phụ lục 10): trình bày trong Bảng 3.2.
Phổ HMBC (DMSO–d6) (phụ lục 11).
Biện luận cấu trúc
So sánh dữ liệu phổ 1H-NMR của Pm.CM2 với Pm.C2 (Bảng 3.1) cho thấy hoàn
toàn tương đồng. Thêm vào đó là sự xuất hiện các tín hiệu đặc trưng của trans-4-
methylcinnamic acid, 1 nhóm methyl ở 2H, s), 2 proton olefin lần lượt ở 6.54
(2H, d, 16) và 7.55 (2H, d, 16), 4 proton vòng thơm ở 7.58 (2H, d, 7.5) và 7.21
(2H, d, 7.5) cho phép đề nghị Pm.CM2 cũng là một sản phẩm ester của trans-4-
methylcinnamic acid với parmosidone A.
1.4. SẢN PHẨM CỦA PHẢN ỨNG GIỮA PROTOCETRARIC ACID VỚI
TRANS-4-METHOXYCINNAMIC ACID
Từ phản ứng 4a, 4b (Bảng 2.1) giữa prototcetraric acid với trans-4-
25
methoxycinnamic acid đã cô lập được 3 sản phẩm Pm.C4M1, Pr.C4M1 và Pr.C4M2.
Hình 3.5. Cấu trúc các sản phẩm trong phản ứng giữa protocetraric acid và trans-4-
methoxycinnamic acid
3.1.5. Cấu trúc sản phẩm Pr.C4M1 và Pm.C4M1
Hợp chất Pm.C4M1 và Pr.C4M1 cô lập được sau khi thực hiện phản ứng giữa
protocetraric acid và trans-4-methoxycinnamic acid có đặc điểm như sau:
Trạng thái: chất bột màu trắng, tan tốt trong các dung môi acetone, methanol,
DMSO.
Phổ 1H–NMR của Pm.C4M1 (DMSO-d6) (phụ lục 12): trình bày trong Bảng
3.1.
Phổ 1H–NMR của Pr.C4M1 (DMSO-d6) (phụ lục 13): trình bày trong Bảng
3.1.
Phổ 13C–NMR của Pr.C4M1(DMSO–d6) (phụ lục14): trình bày trong Bảng
3.2.
Biện luận cấu trúc
Dữ liệu phổ 1H-NMR của Pm.C4M1 và Pr.C4M1 gần như trùng khớp nhau. Tuy
nhiên, phổ Pm.C4M1 cho thấy độ dịch chuyển của nhóm methyl H-9 ( và H-9’
(tương tự như parmosidone A. Trong khi đó, phổ Pr.C4M1 lại cho thấy sự hiện
26
diện của 2 nhóm methyl này lần lượt tại và tương tự như protocetraric acid.
Bên cạnh đó, phổ proton của 2 hợp chất này đều cho thấy sự xuất hiện các tín hiệu đặc
trưng của trans-4-methoxycinnamic acid: 1 nhóm methoxy –O-CH3 tại 3.73 (3H, s), 2
proton olefin tại 6.45 (1H, d, 16) và tại d, 16), 4 proton thơm gồm 2 proton
tại d, 9) và 2 proton tại d, 9). Kết hợp với sự tương đồng giữa dữ
liệu phổ của Pm.C4M1 với Pm.C2, của Pr.C4M1 với Pr.B2 cho phép đề nghị Pm.C4M1
là ester của trans-4-methoxycinnamic acid với parmosidone A và Pr.C4M1 là ester của
trans-4-methoxycinnamic acid với protocetraric acid.
3.1.6. Cấu trúc sản phẩm Pr.C4M2
Hợp chất Pr.C4M2 cô lập được sau khi thực hiện phản ứng giữa protocetraric acid
và trans-4-methoxycinnamic acid có đặc điểm như sau:
Trạng thái: chất bột màu trắng, tan tốt trong các dung môi methanol, ethanol,
DMSO.
Phổ 1H–NMR (DMSO–d6) ( phụ lục 15): trình bày trong bảng 3.3.
Phổ 13C–NMR (DMSO–d6) (phụ lục 16): trình bày trong bảng 3.3.
Phổ HMBC (DMSO–d6) (phụ lục 17)
Biện luận cấu trúc
So sánh dữ liệu phổ 1H-NMR của Pr.C4M2 với Pr.C4M1 cho thấy có sự tương
đồng trên các nhân A và B và sự khác biệt giữa chúng là sự chuyển dịch về vùng từ trường
cao của nhóm methylene H-8’ (trong Pr.C4M1 so với 3.05 trong Pr.C4M2,
kết hợp với dữ liệu 13C-NMR của nhóm này, giúp xác định nhóm methylene H-8’ không
liên kết với dị tố oxygen. Mặt khác, cùng với sự biến mất của liên kết đôi tại C-7” và C-8”
của một đơn vị cinamoyl trong Pr.C4M1 cùng với sự xuất hiện của các nhóm methylene
H-8” () và oxymethine H-7” () ở vùng từ trường cao giúp xác định hợp
chất Pr.C4M2 không thể là các sản phẩm ester của trans-4-cinnamic acid với protocetraric
acid hoặc parmosidone A. Phổ HMBC cho thấy sự tương quan của proton H-7” ( 5.09,
d, 8) với các carbon C-1”, C-8”, C-9” và C-8’ và của proton H-8” ( 3.05, m) với các
carbon C-8’, C-8”, C-9” giúp xác định các vị trí lân cận của các proton này và đồng thời
xác định sự liên kết của nhân thơm C và nhân thơm B qua các liên kết C-8’-C-8”-C-7”.
Ngoài ra, proton H-7” và H-8’ cùng cho tương quan với C-2’ giúp xác định sự hiện diện
của vòng 6 cạnh pyranose giữa hai nhân thơm B và C. Từ những dữ kiện phổ nghiệm trên,
27
cấu trúc của hợp chất Pr.C4M2 được xác định như minh họa trong Hình 3.5
Khi quan sát cấu trúc của hợp chất Pr.C4M2, chúng tôi nhận thấy rằng có sự đóng
vòng giữa vị trí C-8’ và 2’-OH của nhân thơm B với liên kết đôi C-7” và C-8” của đơn vị
trans-4-methoxycinnamoyl. Dưới ảnh hưởng của xúc tác acid Lewis, hợp chất
protocetraric acid đã có sự chuyển hóa nhanh tại vị trí C-8’ và 2’-OH trên nhân thơm B
thành trung gian ortho-quinone methide. Tiếp theo, trung gian ortho-quinone methide sẽ
phản ứng với hợp chất trans-4-methoxycinnamic acid theo cơ chế của phản ứng Diel-Alder
nội phân tử (Lumb J.-P. 2008).[14] Cơ chế đề nghị được minh họa trong Hình 3.6
Hình 3.6. Cơ chế đề nghị của sự tạo thành sản phẩm Pr.C4M2
1.5. SẢN PHẨM CỦA PHẢN ỨNG GIỮA PROTOCETRARIC ACID VỚI (E)--
METHYLCINNAMIC ACID
Từ phản ứng 5 (Bảng 2.1) giữa protocetraric acid với (E)--methylcinnamic acid
9' H3C
COOH
7 ' COOH
O O
9 CH3
O
9 H3C
5 '
8'
7
1'
OH
O
3'
7
5
1
OH
1
O
O
5
AlCl3
3
3'
3
+
7"
O
HO
OH
8'
5'
1'
DMSO, to
2"
9 "
O
HO
CHO 8
CHO 8
6"
H3C 9'
COOH 7'
4"
đã cô lập được sản phẩm Pr.C
Pr.C
Protocetraric acid
Hình 3.7. Cấu trúc các sản phẩm trong phản ứng giữa protocetraric acid và (E)--
28
methylcinnamic acid
3.1.7. Cấu trúc sản phẩm Pr.C
Trạng thái: chất bột màu trắng, tan tốt trong các dung môi acetone, methanol,
DMSO.
Phổ 1H–NMR (DMSO-d6) (phụ lục 18): trình bày trong Bảng 3.1.
Phổ 13C–NMR (DMSO–d6) (phụ lục19): trình bày trong Bảng 3.2.
Biện luận cấu trúc
Dữ liệu phổ 1H–NMR và 13C–NMR của Pr.C và Pr.C4M1 cho thấy sự
tương đồng ở nhân A, nhân B cũng như sự dịch chuyển về trường thấp của nhóm
oxymethylene H-8’ (5.31). Cùng với sự hiện diện của 1 nhóm methyl H-8” tại
3H, d, 1), 5 proton vùng thơm trong khoảng 7.37-7.42 (5H, m), 1 tín
hiệu proton olefin ở d, 1) là các tín hiệu đặc trưng của (E)--
methylcinnamic acid cho phép đề nghị Pr.C là sản phẩm ester hóa của (E)--
methylcinnamic acid và protocetraric acid.
1.6. SẢN PHẨM CỦA PHẢN ỨNG GIỮA PROTOCETRARIC ACID VỚI
GYROPHORIC ACID
Từ phản ứng 7 (xem Bảng 2.1) giữa protocetraric acid với gyrophoric acid đã
+ các sản phẩm khác chưa khảo sát
cô lập được Pm.GXR1 (các sản phẩm khác chưa khảo sát).
Hình 3.8. Cấu trúc sản phẩm trong phản ứng giữa protocetraric acid và gyrophoric acid
29
3.1.8. Cấu trúc hóa học sản phẩm Pm.GXR1
Hợp chất Pm.GXR1 cô lập được sau khi thực hiện phản ứng giữa protocetraric acid
và gyrophoric có đặc điểm như sau:
Trạng thái: chất bột màu trắng, tan tốt trong các dung môi acetone, methanol,
DMSO.
Phổ 1H–NMR (DMSO–d6) (phụ lục 20): trình bày trong bảng 3.3.
Phổ 13C–NMR (DMSO–d6) (phụ lục 21): trình bày trong bảng 3.3.
Phổ HMBC (DMSO–d6) (phụ lục 22)
Phổ HSQC (DMSO–d6) (phụ lục 23)
Biện luận cấu trúc
Dữ liệu phổ 1H-NMR và 13C-NMR của Pm.GXR1 khá tương đồng với dữ liệu NMR
của hợp chất của Parmosidone D.[18] Sự khác biệt duy nhất giữa chúng là xuất hiện của
proton H-1” thay thế cho nhóm carboxyl ester tại vị trí C-1”. Phổ HMBC cho tương quan
của H-1” với C-2”, C-3” và C-6”, của H-3” với C-1”, C-2” và C-4” và của H3-7” với C-1”,
C-5” và C-6” giúp khẳng định cấu trúc của nhân C cũng như giúp xác định toàn bộ cấu
trúc của Pm.GXR1 (Hình 3.8)
Gyrophoric acid dưới ảnh hưởng của nhiệt độ và Lewis acid đã xảy ra phản ứng
decarboxyl hóa để tạo ra orcinol (i). Tiếp theo orcinol tạo thành sẽ tham gia phản ứng
Friedel-Craft alkyl hóa với parmosidone A được chuyển hóa từ protocetraric acid (ii). (Sơ
30
đồ 3.1)
31
Sơ đồ 3.1. Quá trình đề nghị tạo thành của sản phẩm Pm.GXR1
aĐo trong dung môi Acetone-d6
Bảng 3.1. Dữ liệu phổ 1H-NMR (DMSO- d6) của các hợp chất đã tổng hợp
C3
Par
Pm.CM
Pm.C4M
Pr.C4M
PrA
Pr.B
Pr.B
Pr.C
Pm.C2a
Pm.C2
A
2
1
1
2
1
α
6.82 (s)
6.83 (s)
6.78 (s)
6.84 (s)
5
10.59 (s)
10.61 (s)
10.58 (s)
8
10.79 (s) 2.58 (s)
2.42 (s)
2.41 (s)
2.43 (s)
9
5.39 (s)
5.26 (s)
5.21 (s)
5.23 (s)
8’
2.77 (s)
2.49 (s)
2.66 (s)
2.45 (s)
9’
6.80 (s) 10.6 0 (s) 2.38 (s) 4.43 (s) 2.62 (s)
6.78 (s) 10.6 1 (s) 2.40 (s) 4.49 (s) 2.62 (s)
6.83 (s) 10.60 (s) 2.40 (s) 3.76 (s) 2.47 (s)
6.83 (s) 10.5 9 (s) 2.43 (s) 4.60 (s) 2.40 (s)
2”/6”
3”/5”
7.58 (d,8.0) 7.21 (d,8.0)
7.64 (d,8.5) 6.95 (d,8.5)
7.64 (d,9.0) 6.96 (d,9.0)
4”
6.80 (s) 10.58 (s) 2.36 (s) 5.39 (s) 2.48 (s) 7.87 (m) 7.48 (m) 7.62 (m)
7”
7.55 (d,16.0)
7.53 (d,16.0)
7.55 (d,16.0)
6.83 (s) 10.58 (s) 2.43 (s) 5.31 (s) 2.44 (s) 7.40 (m) 7.40 (m) 7.36 (m) 7.42 (m)
8”
6.54 (d,16.0)
6.44 (d,16.0)
6.45 (d,16.0)
7.66 (m)) 7.42 (m) 7.42 (m) 7.66 (d,16.0 ) 6.52 (d,16.0 )
6.80 (s) 10.6 1 (s) 2.41 (s) 5.22 (s) 2.66 (s) 7.68 (m) 7.40 (m) 7.40 (m) 7.58 (d, 16.0) 6.61 (d, 16.0)
2.32 (s)
3.79 (s)
3.79 (s)
2.00 (s)
9” 4”- CH3 8”- CH3 4”- OCH 3
32
Bảng 3.2. Dữ liệu phổ 13C-NMR (DMSO- d6) của các hợp chất đã tổng hợp
Pm.C2 Pm.CM2 ParA PrA Pr.B2 Pr.B1 Pr.Cα Pr.C4M1
56.9 14.8
166.3
112.4 161.2 111.7 163.8 117.0 152.0 164.4 191.8 21.2 115.9 159.2 112.7 145.1 132.6 140.9 170.2 55.9 14.4 133.9 128.9 128.3 130.5 144.5 117.9 166.2 112.4 161.2 111.9 163.8 116.6 152.2 164.3 191.9 21.2 115.9 158.5 113.0 145.3 132.5 140.6 170.4 56.0 14.5 131.3 129.6 128.4 144.0 144.7 117.1 166.4 21.1 112.7 112.2 112.6 112.4 160.9 161.8 161.9 161.2 112.3 111.9 111.6 111.8 164.2 163.9 164.2 163.8 117.1 117.4 116.6 117.0 152.1 152.0 151.9 152.0 150.8 164.2 163.9 164.5 163.9 192.2 191.7 192.1 192.1 191.5 21.6 21.1 21.4 21.3 21.4 115.6 116.5 115.5 116.6 156.8 155.4 162.2 155.0 152.7 117.5 113.8 117.5 118.6 145.6 144.9 143.8 144.5 142.0 142.1 131.5 141.7 131.6 130.4 139.6 129.4 170.1 171.3 170.6 170.1 56.3 63.0 52.9 52.5 14.6 14.7 14.3 14.1 135.0 129.6 128.5 128.6 138.5 127.7 167.7 112.2 161.2 111.9 163.9 116.4 152.0 164.0 191.6 21.2 115.0 155.9 117.1 145.2 142.0 131.8 170.2 55.6 14.6 126.5 130.2 114.4 160.9 144.6 113.8 166.5
55.4
33
13.9 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1’ 2’ 3’ 4’ 5’ 6’ 7’ 8’ 9’ 1” 2”/6” 3”/5” 4” 7” 8” 9” 4”- CH3 4”- OCH3 8”- CH3
Khối lượng
DMSO
R-
Thời gian
Sản phẩm
Nhiệt độ
STT
AlCl3
RCOOH
(mL)
(h)
(mg)
(oC)
(mg)
120
0.25
1.1
2
Bảng 2.1. Kết quả khảo sát phản ứng ester hóa giữa protocetraric acid và các carboxylic acid đơn chức sử dụng xúc tác AlCl3.
1a
Pr.B2
150
1.1
2
120
0.5
Pr.B2+ B1
1b
0.0825
2
90
3
Pm.C2
2a
100
1.25
Pm.C2 + C3
0.55
1
2b
180
0.0825
2
70
6
không phản ứng
2c
0.0825
200
1
90
3
3
Pm.CM2
0.0825
1
80
3
Pr.C4M2 + Pr.C4M1
4a
220
0.55
2
100
1
Pr.C4M2+ Pm.C4M1
4b
0.0825
200
1
80
5
5
C
0.0825
1
80
6
không phản ứng
6
240
12.5
2
5
1.1
80
7
Pm.GXR1 + các sản phẩm khác chưa khảo sát
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
1. SẢN PHẨM CỦA PHẢN ỨNG GIỮA PROTOCETRARIC ACID VỚI
BENZOIC ACID
Từ phản ứng 1a, 1b (Bảng 2.1) giữa protocetraric acid với benzoic acid đã cô lập
được 2 sản phẩm là Pr.B2 và Pr.B1.
Hình 3.1. Cấu trúc các sản phẩm trong phản ứng giữa protocetraric acid và benzoic acid
• Cấu trúc hóa học của sản phẩm Pr.B2
Hợp chất Pr.B2 cô lập được sau khi thực hiện phản ứng giữa protocetraric acid và
benzoic acid có đặc điểm như sau:
2 Trạng thái: chất bột màu trắng, tan tốt trong các dung môi acetone, methanol,
DMSO.
3 Phổ 1H–NMR (DMSO-d6) (phụ lục 1): trình bày trong Bảng 3.1.
4 Phổ 13C–NMR (DMSO-d6) (phụ lục 2): trình bày trong Bảng 3.2.
Biện luận cấu trúc
So sánh dữ liệu phổ 1H-NMR của hợp chất Pr.B2 với protocetraric acid cho thấy có
sự tương đồng, tuy nhiên Pr.B2 có sự xuất hiện của một đơn vị benzoyl tại C-8’ (5 proton
ở vùng nhân thơm gồm có 2H ở ở ở ở 7.48). Sự hiện diện của
một đơn vị benzoyl này cũng dẫn đến sự chuyển dịch về vùng từ trường thấp của nhóm
methylene H-8’ (so với của H-8’ của protocetraric acid. Dữ liệu phổ 13C-
NMR của hợp chất Pr.B2 giúp củng cố nhận định trên. Như vậy, Pr.B2 được xác định là
35
sản phẩm ester hóa của protocetraric acid (Hình 3.1)
• Cấu trúc hóa học sản phẩm Pr.B1
Hợp chất Pr.B1 cô lập được sau khi thực hiện phản ứng giữa protocetraric acid và
benzoic acid có đặc điểm như sau:
5 Trạng thái: chất bột màu trắng, tan tốt trong các dung môi acetone, methanol
và DMSO.
6 Phổ 1H–NMR (DMSO–d6) (phụ lục 3): trình bày trong Bảng 3.1.
7 Phổ 13C–NMR (DMSO–d6) (phụ lục 4): trình bày trong Bảng 3.2.
Biện luận cấu trúc
Phổ 1H-NMR của hợp chất Pr.B1 với protocetraric acid hoàn toàn tương đồng,
ngoại trừ sự khác biệt duy nhất là sự chuyển dịch về vùng từ trường cao hơn của nhóm
methylene tại C-8’. So sánh dữ liệu phổ 13C-NMR của hợp chất Pr.B1 với protocetraric
acid cũng cho thấy sự khác biệt giữa hai hợp chất là sự chuyển dịch về vùng từ trường thấp
của C-8’. Những dữ kiện này chứng tỏ Pr.B1 có thể là sản phẩm dehydrate của chính
protocetraric acid tại nhóm hydroxymethylene C-8’. Điều này cũng được tái xác định dựa
trên sự gia tăng của nhiệt độ phản ứng sẽ làm tăng dần lượng của Pr.B1 trong hỗn hợp sau
phản ứng.
• SẢN PHẨM CỦA PHẢN ỨNG GIỮA PROTOCETRARIC ACID VỚI
TRANS-CINNAMIC ACID
Từ phản ứng 2a, 2b (Bảng 2.1) giữa protocetraric acid với trans-cinnamic acid đã
36
cô lập được 2 sản phẩm là Pm.C2 và C3.
9' H3C
COOH
7 ' COOH
O O
9 CH3
O
9 H3C
5 '
8'
7
1'
OH
O
3'
7
5
1
OH
1
O
AlCl3
O
5
3
3'
3
+
7"
O
HO
OH
8'
5'
1'
DMSO, to
2"
9"
O
HO
CHO 8
CHO 8
H3C 9'
6"
COOH 7'
4"
Pm.C2
Protocetraric acid
9 CH3
O
O
7
9' CH3
5
1
3
5'
1'
O
HO
7' COOH
3'
CHO 8
OH
8'
OH
C3
Hình 3.2. Cấu trúc các sản phẩm trong phản ứng giữa protocetraric acid và trans-
cinnamic acid
• Cấu trúc hóa học sản phẩm Pm.C2 và Pm.C3
Hợp chất Pm.C2 cô lập được sau khi thực hiện phản ứng giữa protocetraric acid và
trans-cinnamic acid có đặc điểm như sau:
8 Trạng thái: chất bột màu trắng, tan tốt trong các dung môi acetone, methanol,
DMSO.
9 Phổ 1H–NMR (Acetone-d6) (phụ lục 5): trình bày trong Bảng 3.1.
10 Phổ 13C–NMR (DMSO–d6) (phụ lục 6): trình bày trong Bảng 3.2.
11 Phổ HMBC (DMSO–d6) (phụ lục 7).
Hỗn hợp Pm.C2 và C3 được đo phổ 1H–NMR (DMSO–d6) (phụ lục 8): trình bày
trong Bảng 3.1.
Biện luận cấu trúc
Dữ liệu phổ 1H-NMR của Pm.C2 với protocetraric acid và Pr.B2 cho thấy có sự
tương đồng ở nhân thơm A nhưng có sự khác biệt rất rõ ở các tín hiệu trên nhân B. Cụ thể
là nhóm methyl H-9’ của Pm.C2 chuyển dịch về vùng từ trường rất thấp khi so sánh với
nhóm H-9’ trong protocetraric acid và Pr.B2. Trong khi đó, nhóm methylene H-8’ trong
Pm.C2 chuyển dịch về vùng từ trường cao hơn khi so sánh với nhóm thế tương tự trong
hợp chất Pr.B2.
Mặt khác, khi phân tích phổ của sản phẩm C3 trong hỗn hợp sau phản ứng, chúng
tôi nhận thấy dữ liệu phổ của C3 hoàn toàn tương đồng với Parmosidone A (một meta-
37
depsidone có cấu trúc tương tự như protocetraric). Theo Duong T. H. và cộng sự,[8] sự thay
đổi trong cấu trúc nhân thơm B của parmosidone A sẽ dẫn đến sự chuyển dịch của nhóm
methyl H-9’ về vùng từ trường thấp trong khi đó nhóm methylene H-8’ sẽ chuyển dịch về
vùng từ trường cao hơn.
Từ những dữ kiện trên, kết hợp với sự xuất hiện của các tín hiệu đặc trưng của trans-
cinnamic acid: 1H ở d, 16), 1H ở d, 16), 5 proton thơm (2H tại
tại ), hợp chất Pm.C2 được đề nghị là một sản phẩm ester của
parmosidone A và trans-cinnamic acid. Điều này được tái khẳng định bởi tương quan
HMBC của H-8’ với C-2’, C-3’ và C-4’ và của H-9’ với C-1’, C-5’ và C-6’.
Dưới ảnh hưởng của xúc tác Lewis acid, chúng tôi nhận thấy có sự chuyển hóa giữa
protocetraric acid, một para-depsidone và parmosidone A, một meta-depsidone. Sự chuyển
vị này thông qua hai giai đoạn liên tiếp nhau gồm có giai đoạn (i) là sự thủy phân liên kết
ester của depsidone và giai đoạn (ii) là phản ứng thế nucleophile vào vòng thơm tại vị trí
C-2. Giai đoạn có thể xảy ra dựa trên sự hỗ trợ của hai nhóm thế rút electron tại
AlCl3
AlCl3
CH3
CH3
CH3
O
O
O
OH
O
O
OH
HO
O
OH
HO
O
OH
HO
O
CHO
CHO
AlCl3
CHO
COOH
COOH
H3C
O
H3C
vị trí C-1 (-COOR) và C-3 (-CHO) trên nhân thơm A. Cơ chế được đề nghị trong Hình 3.3.
Protocetraric acid
OH
H3C
CH3
O
OH
HOOC
O
CH3
- AlCl3
HO
O
COOH
CHO
OH
OH
Parmosidone A
Hình 3.3. Cơ chế đề nghị của sự chuyển hóa protocetraric acid thành
parmosidone A (C3)
• SẢN PHẨM CỦA PHẢN ỨNG GIỮA PROTOCETRARIC ACID VỚI
38
TRANS-4-METHYLCINNAMIC ACID
Từ phản ứng 3 (Bảng 2.1) giữa protocetraric acid với trans-4-methylcinnamic acid
đã cô lập được sản phẩm là Pm.CM2.
Hình 3.4. Cấu trúc sản phẩm trong phản ứng giữa protocetraric acid và trans-4-
methylcinnamic acid
• Cấu trúc hóa học sản phẩm Pm.CM2
Hợp chất Pm.CM2 cô lập được sau khi thực hiện phản ứng giữa protocetraric acid
và trans-4-methylcinnamic acid có đặc điểm như sau:
12 Trạng thái: chất bột màu trắng, tan tốt trong các dung môi acetone, methanol,
DMSO.
13 Phổ 1H–NMR (DMSO-d6) (phụ lục 9): trình bày trong Bảng 3.1.
14 Phổ 13C–NMR (DMSO–d6) (phụ lục 10): trình bày trong Bảng 3.2.
15 Phổ HMBC (DMSO–d6) (phụ lục 11).
Biện luận cấu trúc
So sánh dữ liệu phổ 1H-NMR của Pm.CM2 với Pm.C2 (Bảng 3.1) cho thấy hoàn
toàn tương đồng. Thêm vào đó là sự xuất hiện các tín hiệu đặc trưng của trans-4-
methylcinnamic acid, 1 nhóm methyl ở 2H, s), 2 proton olefin lần lượt ở 6.54
(2H, d, 16) và 7.55 (2H, d, 16), 4 proton vòng thơm ở 7.58 (2H, d, 7.5) và 7.21
(2H, d, 7.5) cho phép đề nghị Pm.CM2 cũng là một sản phẩm ester của trans-4-
methylcinnamic acid với parmosidone A.
• SẢN PHẨM CỦA PHẢN ỨNG GIỮA PROTOCETRARIC ACID VỚI
TRANS-4-METHOXYCINNAMIC ACID
Từ phản ứng 4a, 4b (Bảng 2.1) giữa prototcetraric acid với trans-4-
39
methoxycinnamic acid đã cô lập được 3 sản phẩm Pm.C4M1, Pr.C4M1 và Pr.C4M2.
Hình 3.5. Cấu trúc các sản phẩm trong phản ứng giữa protocetraric acid và trans-4-
methoxycinnamic acid
• Cấu trúc sản phẩm Pr.C4M1 và Pm.C4M1
Hợp chất Pm.C4M1 và Pr.C4M1 cô lập được sau khi thực hiện phản ứng giữa
protocetraric acid và trans-4-methoxycinnamic acid có đặc điểm như sau:
16 Trạng thái: chất bột màu trắng, tan tốt trong các dung môi acetone, methanol,
DMSO.
17 Phổ 1H–NMR của Pm.C4M1 (DMSO-d6) (phụ lục 12): trình bày trong Bảng
3.1.
18 Phổ 1H–NMR của Pr.C4M1 (DMSO-d6) (phụ lục 13): trình bày trong Bảng
3.1.
19 Phổ 13C–NMR của Pr.C4M1(DMSO–d6) (phụ lục14): trình bày trong Bảng
3.2.
Biện luận cấu trúc
Dữ liệu phổ 1H-NMR của Pm.C4M1 và Pr.C4M1 gần như trùng khớp nhau. Tuy
nhiên, phổ Pm.C4M1 cho thấy độ dịch chuyển của nhóm methyl H-9 ( và H-9’
(tương tự như parmosidone A. Trong khi đó, phổ Pr.C4M1 lại cho thấy sự hiện
40
diện của 2 nhóm methyl này lần lượt tại và tương tự như protocetraric acid.
Bên cạnh đó, phổ proton của 2 hợp chất này đều cho thấy sự xuất hiện các tín hiệu đặc
trưng của trans-4-methoxycinnamic acid: 1 nhóm methoxy –O-CH3 tại 3.73 (3H, s), 2
proton olefin tại 6.45 (1H, d, 16) và tại d, 16), 4 proton thơm gồm 2 proton
tại d, 9) và 2 proton tại d, 9). Kết hợp với sự tương đồng giữa dữ
liệu phổ của Pm.C4M1 với Pm.C2, của Pr.C4M1 với Pr.B2 cho phép đề nghị Pm.C4M1
là ester của trans-4-methoxycinnamic acid với parmosidone A và Pr.C4M1 là ester của
trans-4-methoxycinnamic acid với protocetraric acid.
• Cấu trúc sản phẩm Pr.C4M2
Hợp chất Pr.C4M2 cô lập được sau khi thực hiện phản ứng giữa protocetraric acid
và trans-4-methoxycinnamic acid có đặc điểm như sau:
20 Trạng thái: chất bột màu trắng, tan tốt trong các dung môi methanol, ethanol,
DMSO.
21 Phổ 1H–NMR (DMSO–d6) ( phụ lục 15): trình bày trong bảng 3.3.
23 Phổ HMBC (DMSO–d6) (phụ lục 17)
22 Phổ 13C–NMR (DMSO–d6) (phụ lục 16): trình bày trong bảng 3.3.
Biện luận cấu trúc
So sánh dữ liệu phổ 1H-NMR của Pr.C4M2 với Pr.C4M1 cho thấy có sự tương
đồng trên các nhân A và B và sự khác biệt giữa chúng là sự chuyển dịch về vùng từ trường
cao của nhóm methylene H-8’ (trong Pr.C4M1 so với 3.05 trong Pr.C4M2,
kết hợp với dữ liệu 13C-NMR của nhóm này, giúp xác định nhóm methylene H-8’ không
liên kết với dị tố oxygen. Mặt khác, cùng với sự biến mất của liên kết đôi tại C-7” và C-8”
của một đơn vị cinamoyl trong Pr.C4M1 cùng với sự xuất hiện của các nhóm methylene
H-8” () và oxymethine H-7” () ở vùng từ trường cao giúp xác định hợp
chất Pr.C4M2 không thể là các sản phẩm ester của trans-4-cinnamic acid với protocetraric
acid hoặc parmosidone A. Phổ HMBC cho thấy sự tương quan của proton H-7” ( 5.09,
d, 8) với các carbon C-1”, C-8”, C-9” và C-8’ và của proton H-8” ( 3.05, m) với các
carbon C-8’, C-8”, C-9” giúp xác định các vị trí lân cận của các proton này và đồng thời
xác định sự liên kết của nhân thơm C và nhân thơm B qua các liên kết C-8’-C-8”-C-7”.
Ngoài ra, proton H-7” và H-8’ cùng cho tương quan với C-2’ giúp xác định sự hiện diện
của vòng 6 cạnh pyranose giữa hai nhân thơm B và C. Từ những dữ kiện phổ nghiệm trên,
41
cấu trúc của hợp chất Pr.C4M2 được xác định như minh họa trong Hình 3.5
Khi quan sát cấu trúc của hợp chất Pr.C4M2, chúng tôi nhận thấy rằng có sự đóng
vòng giữa vị trí C-8’ và 2’-OH của nhân thơm B với liên kết đôi C-7” và C-8” của đơn vị
trans-4-methoxycinnamoyl. Dưới ảnh hưởng của xúc tác acid Lewis, hợp chất
protocetraric acid đã có sự chuyển hóa nhanh tại vị trí C-8’ và 2’-OH trên nhân thơm B
thành trung gian ortho-quinone methide. Tiếp theo, trung gian ortho-quinone methide sẽ
phản ứng với hợp chất trans-4-methoxycinnamic acid theo cơ chế của phản ứng Diel-Alder
nội phân tử (Lumb J.-P. 2008).[14] Cơ chế đề nghị được minh họa trong Hình 3.6
Hình 3.6. Cơ chế đề nghị của sự tạo thành sản phẩm Pr.C4M2
• SẢN PHẨM CỦA PHẢN ỨNG GIỮA PROTOCETRARIC ACID VỚI (E)--
METHYLCINNAMIC ACID
Từ phản ứng 5 (Bảng 2.1) giữa protocetraric acid với (E)--methylcinnamic acid
9' H3C
COOH
7 ' COOH
O O
9 CH3
O
9 H3C
5 '
8'
7
1'
OH
O
3'
7
5
1
OH
1
O
O
5
AlCl3
3
3'
3
+
7"
O
HO
OH
8'
5'
1'
DMSO, to
2"
9 "
O
HO
CHO 8
CHO 8
6"
H3C 9'
COOH 7'
4"
đã cô lập được sản phẩm Pr.C
Pr.C
Protocetraric acid
Hình 3.7. Cấu trúc các sản phẩm trong phản ứng giữa protocetraric acid và (E)--
42
methylcinnamic acid
• Cấu trúc sản phẩm Pr.C
24 Trạng thái: chất bột màu trắng, tan tốt trong các dung môi acetone, methanol,
DMSO.
25 Phổ 1H–NMR (DMSO-d6) (phụ lục 18): trình bày trong Bảng 3.1.
26 Phổ 13C–NMR (DMSO–d6) (phụ lục19): trình bày trong Bảng 3.2.
Biện luận cấu trúc
Dữ liệu phổ 1H–NMR và 13C–NMR của Pr.C và Pr.C4M1 cho thấy sự
tương đồng ở nhân A, nhân B cũng như sự dịch chuyển về trường thấp của nhóm
oxymethylene H-8’ (5.31). Cùng với sự hiện diện của 1 nhóm methyl H-8” tại
3H, d, 1), 5 proton vùng thơm trong khoảng 7.37-7.42 (5H, m), 1 tín
hiệu proton olefin ở d, 1) là các tín hiệu đặc trưng của (E)--
methylcinnamic acid cho phép đề nghị Pr.C là sản phẩm ester hóa của (E)--
methylcinnamic acid và protocetraric acid.
• SẢN PHẨM CỦA PHẢN ỨNG GIỮA PROTOCETRARIC ACID VỚI
GYROPHORIC ACID
Từ phản ứng 7 (xem Bảng 2.1) giữa protocetraric acid với gyrophoric acid đã
+ các sản phẩm khác chưa khảo sát
cô lập được Pm.GXR1 (các sản phẩm khác chưa khảo sát).
Hình 3.8. Cấu trúc sản phẩm trong phản ứng giữa protocetraric acid và gyrophoric acid
43
• Cấu trúc hóa học sản phẩm Pm.GXR1
Hợp chất Pm.GXR1 cô lập được sau khi thực hiện phản ứng giữa protocetraric acid
và gyrophoric có đặc điểm như sau:
27 Trạng thái: chất bột màu trắng, tan tốt trong các dung môi acetone, methanol,
DMSO.
28 Phổ 1H–NMR (DMSO–d6) (phụ lục 20): trình bày trong bảng 3.3.
29 Phổ 13C–NMR (DMSO–d6) (phụ lục 21): trình bày trong bảng 3.3.
30 Phổ HMBC (DMSO–d6) (phụ lục 22)
31 Phổ HSQC (DMSO–d6) (phụ lục 23)
Biện luận cấu trúc
Dữ liệu phổ 1H-NMR và 13C-NMR của Pm.GXR1 khá tương đồng với dữ liệu NMR
của hợp chất của Parmosidone D.[18] Sự khác biệt duy nhất giữa chúng là xuất hiện của
proton H-1” thay thế cho nhóm carboxyl ester tại vị trí C-1”. Phổ HMBC cho tương quan
của H-1” với C-2”, C-3” và C-6”, của H-3” với C-1”, C-2” và C-4” và của H3-7” với C-1”,
C-5” và C-6” giúp khẳng định cấu trúc của nhân C cũng như giúp xác định toàn bộ cấu
trúc của Pm.GXR1 (Hình 3.8)
Gyrophoric acid dưới ảnh hưởng của nhiệt độ và Lewis acid đã xảy ra phản ứng
decarboxyl hóa để tạo ra orcinol (i). Tiếp theo orcinol tạo thành sẽ tham gia phản ứng
Friedel-Craft alkyl hóa với parmosidone A được chuyển hóa từ protocetraric acid (ii). (Sơ
44
đồ 3.1)
45
Sơ đồ 3.1. Quá trình đề nghị tạo thành của sản phẩm Pm.GXR1
Bảng 3.1. Dữ liệu phổ 1H-NMR (DMSO- d6) của các hợp chất đã tổng hợp
Pm.C2a
C3
ParA Pm.CM2 Pm.C4M1 Pr.C4M1 PrA Pr.B2 Pr.B1 Pr.Cα
Pm.C2
5
6.82 (s)
6.83 (s)
6.78 (s)
6.84 (s)
8
10.59 (s)
10.61 (s)
10.58 (s)
9
10.79 (s) 2.58 (s)
2.42 (s)
2.41 (s)
2.43 (s)
8’
5.39 (s)
5.26 (s)
5.21 (s)
5.23 (s)
9’
2.77 (s)
2.49 (s)
2.66 (s)
2.45 (s)
2”/6”
6.78 (s) 10.61 (s) 2.40 (s) 4.49 (s) 2.62 (s)
6.80 (s) 10.60 (s) 2.38 (s) 4.43 (s) 2.62 (s)
6.83 (s) 10.59 (s) 2.43 (s) 4.60 (s) 2.40 (s)
6.83 (s) 10.60 (s) 2.40 (s) 3.76 (s) 2.47 (s)
3”/5”
4”
7.58 (d,8.0) 7.21 (d,8.0)
7.64 (d,8.5) 6.95 (d,8.5)
7.64 (d,9.0) 6.96 (d,9.0)
7”
6.80 (s) 10.58 (s) 2.36 (s) 5.39 (s) 2.48 (s) 7.87 (m) 7.48 (m) 7.62 (m)
7.66 (m)) 7.42 (m) 7.42 (m) 7.66 (d,16.0)
7.55 (d,16.0)
7.53 (d,16.0)
7.55 (d,16.0)
6.83 (s) 10.58 (s) 2.43 (s) 5.31 (s) 2.44 (s) 7.40 (m) 7.40 (m) 7.36 (m) 7.42 (m)
8”
6.52 (d,16.0)
6.54 (d,16.0)
6.44 (d,16.0)
6.45 (d,16.0)
6.80 (s) 10.61 (s) 2.41 (s) 5.22 (s) 2.66 (s) 7.68 (m) 7.40 (m) 7.40 (m) 7.58 (d, aĐo trong dung môi Acetone‐d6 16.0) 6.61 (d, 16.0)
2.32 (s)
3.79 (s)
3.79 (s)
2.00 (s)
9” 4”- CH3 8”- CH3 4”- OCH3
46
Bảng 3.2. Dữ liệu phổ 13C-NMR (DMSO- d6) của các hợp chất đã tổng hợp
Pm.C2 Pm.CM2 ParA PrA Pr.B2 Pr.B1 Pr.Cα Pr.C4M1
112.4 161.2 111.7 163.8 117.0 152.0 164.4 191.8 21.2 115.9 159.2 112.7 145.1 132.6 140.9 170.2 55.9 14.4 133.9 128.9 128.3 130.5 144.5 117.9 166.2
112.4 161.2 111.9 163.8 116.6 152.2 164.3 191.9 21.2 115.9 158.5 113.0 145.3 132.5 140.6 170.4 56.0 14.5 131.3 129.6 128.4 144.0 144.7 117.1 166.4 21.1
112.6 112.4 161.9 161.2 111.6 111.8 164.2 163.8 116.6 117.0 151.9 152.0 164.2 163.9 192.2 191.7 21.4 21.3 115.5 116.6 162.2 155.0 117.5 118.6 143.8 144.5 131.5 141.7 139.6 129.4 170.6 170.1 52.9 52.5 14.3 14.1
112.7 161.8 112.3 164.2 117.4 150.8 152.1 164.5 192.1 192.1 21.6 21.4 115.6 152.7 156.8 117.5 144.9 142.0 130.4 171.3 63.0 14.7
56.9 14.8 166.3
112.2 160.9 111.9 163.9 117.1 152.0 163.9 191.5 21.1 116.5 155.4 113.8 145.6 142.1 131.6 170.1 56.3 14.6 135.0 129.6 128.5 128.6 138.5 127.7 167.7
112.2 161.2 111.9 163.9 116.4 152.0 164.0 191.6 21.2 115.0 155.9 117.1 145.2 142.0 131.8 170.2 55.6 14.6 126.5 130.2 114.4 160.9 144.6 113.8 166.5
55.4
13.9
1 2 3 4 5 6 7 8 9 1’ 2’ 3’ 4’ 5’ 6’ 7’ 8’ 9’ 1” 2”/6” 3”/5” 4” 7” 8” 9” 4”- CH3 4”- OCH3 8”- CH3
cĐo trong dung môi DMSO‐d6
47
CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
4.1 KẾT LUẬN
Dưới ảnh hưởng của xúc tác acid Lewis hợp chất protocetraric acid đã tự chuyển hóa
thành các dẫn xuất của nó. Sau quá trình chuyển hóa, các hợp chất PA2, PA7 và PA8 được
cô lập bằng phương pháp sắc kí. Cấu trúc của hợp chất được xác định bằng phương pháp
phổ nghiệm và minh họa như trong Hình 4.1. Qua đó, kết quả giúp xác định được cơ chế
chuyển vị từ protocetraric acid thành parmosidone A cũng như các trạng thái trung gian
trong cơ chế.
Ngoài ra, chúng tôi cũng thực hiện phản ứng tự chuyển hóa của depsidone stictic acid.
Trong khóa luận này, chúng tôi chỉ xác định cấu trúc của 1 sản phẩm (SA1) của phản ứng
này như Hình 4.1
4.2 ĐỀ XUẤT
Tối ưu hóa phản ứng tự chuyển hóa, xác định hiệu suất phản ứng để hoàn thiện đề tài.
Tiến hành thử nghiệm hoạt tính sinh học trên các hợp chất điều chế được.
Tiếp tục khảo sát sự chuyển vị trên một số depsidone khác như stictic acid,
corynesidone.
48
Hình 4.1 Công thức hóa học của các hợp chất đã điều chế được.
TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Asahina Y., Tanase Y., “Untersuchungen über Flechtenstoffe, XXXVIII. Mitteil: Über
die Proto-cetrarsäure und ihre Alkyläther”, Chemische Berichte, 67, 766–773, 1934.
2. Ashahina Y., Tukamata T. T., “Untersuchungen über Flechtenstoffe, XXXI. Mitteil:
Bestandteile einiger usnea – arten unter besonderer Berücksichtigung der Verbindugen
der Salazinsäure – Gruppe”, Chemische Berichte, 66B, 1255–1263, 1933.
3. Bezivin C., Tomasi S., Rouaud I., Delcros J.-G., Boustie J., “Cytotoxic activity of
compounds from the lichens: Cladonia convoluta”, Planta Medica, 70, 874–877,
2004.
4. Cho C. S., Kim D. T., Choi H.-J., Kim T.-J., Shim S. C., “Catalytic activity of Tin (II)
chloride in esterification of carboxylic acids with alcohols”, Bull. Korean Chem.Soc,
23, 539–540, 2002.
5. Chomcheon P., Wiyakrutta S., Sriubolmas N., Ngamjonavanich N., Kengtong S.,
Mahidol C., Ruchirawat S., Kittakoop P., “Aromatase inhibitory, radical scarvenging,
and antioxidant activities of depsidones and diaryl ethers from the endophytic fungus
Corynespora cassiicola L36”, Phytochemistry, 70, 407–413, 2009.
6. Culberson C. F., “ The structure of a new depsidone from the lichen Parmellia
Livida”, Phytochemistry, 5, 815–818, 1966.
7. Devehat F. L.-L., Tomasi S., Elix J. A., Bernard A., Rouaud I., Uriac P., Boustie J.,
“Stictic acid derivatives from the lichen Usnea articulata and their antioxidant
activities”, Journal Natural Products, 70, 1218–1220, 2007.
8. Duong T. H., Chavasiri W., Boustie J., Nguyen K. P. P., “New meta-desidones and
diphenyl ethers from the lichen Parmotrema tsavoense (Krog & Swinscow) Krog &
Swinscow, Parmeliaceae”, Tetrahedron, 71, 9684-9691, 2015.
9. Hidalgo M. E., Fernandez E., Quilhot W., Lissi E., “Antioxidant activity of depsides
and depsidones”, Phytochemistry, 37, 1585–1587, 1994.
10. Hirayama T., Fujikawa F., Yosioka I., Kitagawa I., “Vittatolic acid, a new depsidone
isolated from the lichen Hypogymnia vittata (Ach.) Gas”, Pharmaceutical Society of
49
Japan, 23, 693–695, 1975.
11. Honda N. K., Pavan F. R., Coelho R. G., de Andrade Leite S. R., Micheletti A. C.,
Lopes T. I. B., Misutsu M. Y., Beatriza A., Brum R. L., Leite C. Q. F.,
“Antimycobacterial activity of lichen substances”, Phytomedicine, 17, 328–332, 2010.
12. Klosa J., “Constitution of physodic acid. Some derivaties of protocetraric acid”, Archiv
der Pharmazie und Berichete der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaf, 285,
432–438, 1952.
13. Kokubun T., Shiu W. K., Gibbons S., “Inhibitory activities of lichen-derived
compounds against methicillin- and multidrug-resistant Staphylococcus aureus”,
Planta Medica, 73, 176–179, 2007.
14. Lumb J. P., Choong K. C., Dirk Trauner, “Ortho-quinone methides from para-
quinones: Total synthesis of Rubioncolin B”, J. Am. Chem. Soc, 130, 9230–9231,
https://www.thieme-connect.de/products/ejournals/pdf/10.1055/s-0028-
2008.
1087237.pdf
15. Myles F. Keogh, “Malonprotocetraric acid from Parmotrema conformatum”,
Phytochemistry, 16, 1102, 1977.
16. Nakazawa S., Komatsu N., Yamamoto I., Fujikawa F., Hiarai K., “Antitumor activity
of components of lichens. Effect of psoromic acid”, The Journal of Antibiotics, 15,
282–289, 1962.
17. Neeraj V., Behera B. C., Parizadeh H., Sharma Bo., “Bactericidal activity of some
lichen secondary compounds of Cladonia ochrochlora, Parmotrema nilgherrensis &
Parmotrema sancti-angelii”, International Journal of Drug Development & Research,
3, 222–232, 2011.
18. Ngo T.T.N., khóa luận tốt nghiệp, Đại học sư phạm TP.HCM, 2016.
19. Pittayakhajonwut P., Dramae A., Madla S., Lartpornmatulee N., Boonyuen N.,
Tanticharoen M., “Depsidones from the Endophytic fungus BCC 8616”, Journal
Natural Product, 69, 1361–1363, 2006.
20. Ranković B., Mišić M., “The antimicrobial activity of the lichen substances of the
lichens Cladonia furcata, Ochrolechia androgyna, Parmelia caperata and Parmelia
conspresa”, Biotechnology & Biotechnological Equipment, 22(4), 1013–1016, 2008
21. Russo A., Piovano M., Lombardo L., Garbarino J., Cardile V., “Lichen metabolites
prevent UV light and nitric oxide-mediated plasmid DNA damage and induce
50
apoptosis in human melanoma cells”, Life Science, 83, 468–474, 2008.
22. Sala T., Sargent M. V., “Depsidone synthesis. Part 19. Some β-orcinol depsidones”,
Journal of the Chemistry Society Perkin Transaction 1, 3, 877–882, 1981.
23. Tran T. Q. H., “Preparation of some ether derivatives of protocetraric acid from the
lichen Parmotrema sp”, Hội thảo nghiên cứu và phát triển các sản phẩm tự nhiên, 4,
111-118, 2004.
24. Ỷlmaz M., Türk A. O., Tay T., K̉vanc M., “The antimicrobial activity of extracts of
the lichen Cladonia foliacea and its (-)-usnic acid, atranorin and fumarprotocetraric
acid constituents”, Zeitschrift für Naturforschung, 59c, 249–254, 2004.
25. H., Ohshita Y. I. J., “Three-component coupling using arynes and DMF:
straightforward access to coumarins via ortho-quinone methides”, Chem. Commun, 47,
8517-8514, 2011.
51
PHỤ LỤC
Phụ lục 1: Phổ 1H-NMR của hợp chất PA7.
52
Phụ lục 2: Phổ 1H-NMR của hợp chất PA2.
53
9 7 1 . 2 1
6 8 6 . 0 1
5 9 6 . 6
0 5 5 . 6
6 2 1 . 5
4 2 5 . 2
6 4 3 . 2
0 0 . 1
4 0 . 1
7 1 . 1
1 9 . 0
8 1 . 2
0 8 . 2
1 1 . 3
Phụ lục 3: Phổ 1H-NMR của hợp chất PA48. 54
Phụ lục 4: Phổ HSQC của hợp chất PA48.
55
Phụ lục 5: Phổ HMBC của hợp chất PA48
56
9’
Phụ lục 6: Phổ 1H-NMR của hợp chất SA1
57
Phụ lục 7: Phổ 13C-NMR của hợp chất SA1.
58
