Luận án Tiến sĩ Y học: Đánh giá đáp ứng điều trị trên bệnh nhân bạch cầu cấp dòng tủy người lớn theo phân nhóm nguy cơ

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:171

Thêm vào BST

Báo xấu

13
lượt xem 6
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Luận án Tiến sĩ Y học "Đánh giá đáp ứng điều trị trên bệnh nhân bạch cầu cấp dòng tủy người lớn theo phân nhóm nguy cơ" trình bày các nội dung chính sau: Khảo sát đặc điểm lâm sàng, sinh học và phân nhóm nguy cơ theo ELN 2017; Đánh giá đáp ứng điều trị sau hóa trị tấn công, hoàn tất hóa trị tăng cường, ghép TBG và sau điều trị 1 năm, 3 năm và 5 năm theo phân nhóm nguy cơ; Phân tích mối liên quan của đặc điểm lâm sàng – sinh học, đặc điểm liên quan điều trị và xác suất sống còn theo phân nhóm nguy cơ.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án Tiến sĩ Y học: Đánh giá đáp ứng điều trị trên bệnh nhân bạch cầu cấp dòng tủy người lớn theo phân nhóm nguy cơ

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ---------- LẠI THỊ THANH THẢO ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ TRÊN BỆNH NHÂN BẠCH CẦU CẤP DÒNG TỦY NGƯỜI LỚN THEO PHÂN NHÓM NGUY CƠ LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2023
BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ---------- LẠI THỊ THANH THẢO ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ TRÊN BỆNH NHÂN BẠCH CẦU CẤP DÒNG TỦY NGƯỜI LỚN THEO PHÂN NHÓM NGUY CƠ NGÀNH: NỘI KHOA MÃ SỐ: 9720107 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: 1. PGS. TS. BS. NGUYỄN TRƯỜNG SƠN 2. PGS. TS. BS. PHAN THỊ XINH THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2023
LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu do chính tôi thực hiện. Các số liệu, kết quả trình bày trong luận án là hoàn toàn trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào trước đây. Tác giả luận án LẠI THỊ THANH THẢO
MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ ANH-VIỆT ........................... i DANH MỤC BẢNG ................................................................................................ iii DANH MỤC HÌNH ................................................................................................. vi DANH MỤC BIỂU ĐỒ .......................................................................................... vii DANH MỤC SƠ ĐỒ ............................................................................................. viii ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU .....................................................................................3 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN.....................................................................................4 1.1. Định nghĩa bạch cầu cấp dòng tủy .......................................................................4 1.2. Các yếu tố nguy cơ của bạch cầu cấp dòng tủy ...................................................4 1.3. Sinh lý bệnh bạch cầu cấp dòng tủy .....................................................................5 1.4. Đặc điểm bất thường nhiễm sắc thể và đột biến gen của bạch cầu cấp dòng tủy 7 1.5. Đặc điểm lâm sàng bạch cầu cấp dòng tủy ........................................................15 1.6. Đặc điểm cận lâm sàng bạch cầu cấp dòng tủy..................................................17 1.7. Chẩn đoán bạch cầu cấp dòng tủy ......................................................................18 1.8. Tiên lượng bạch cầu cấp dòng tủy .....................................................................21 1.9. Điều trị bạch cầu cấp dòng tủy...........................................................................22 1.10. Tình hình nghiên cứu trên thế giới và trong nước ...........................................28 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................33 2.1. Thiết kế nghiên cứu ............................................................................................33 2.2. Đối tượng nghiên cứu.........................................................................................33 2.3. Thời gian và địa điểm thực hiện nghiên cứu ......................................................33 2.4. Cỡ mẫu nghiên cứu ............................................................................................33 2.5. Xác định các biến số, chỉ số độc lập và phụ thuộc.............................................35 2.6. Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu ..........................................42 2.7. Quy trình nghiên cứu .........................................................................................43 2.8. Phương pháp phân tích dữ liệu ..........................................................................48 2.9. Đạo đức trong nghiên cứu ..................................................................................49
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU..............................................................50 3.1. Đặc điểm lâm sàng, sinh học và phân nhóm nguy cơ theo ELN 2017 ..............51 3.2. Đánh giá đáp ứng điều trị sau hóa trị tấn công, hoàn tất hóa trị tăng cường, ghép tế bào gốc, sau điều trị 1 năm, 3 năm và 5 năm theo phân nhóm nguy cơ ...............59 3.3. Mối liên quan của đặc điểm lâm sàng – sinh học, đặc điểm liên quan điều trị và xác suất sống còn theo phân nhóm nguy cơ ..............................................................71 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ......................................................................................82 4.1. Đặc điểm lâm sàng, sinh học và phân nhóm nguy cơ theo ELN 2017 ..............82 4.2. Đánh giá đáp ứng điều trị sau hóa trị tấn công, hoàn tất hóa trị tăng cường, ghép tế bào gốc, thời điểm sau điều trị 1 năm, 3 năm và 5 năm theo phân nhóm nguy cơ ...................................................................................................................................91 4.3. Mối liên quan của đặc điểm lâm sàng – sinh học, đặc điểm liên quan điều trị và xác suất sống còn theo phân nhóm nguy cơ ............................................................103 KẾT LUẬN ............................................................................................................114 KIẾN NGHỊ ...........................................................................................................116 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CỦA TÁC GIẢ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 1: PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU PHỤ LỤC 2: PHIẾU CHẤP THUẬN CỦA HỘI ĐỒNG ĐẠO DỨC PHỤ LỤC 3: BẢNG THÔNG TIN CHO NGƯỜI THAM GIA NGHIÊN CỨU PHỤ LỤC 4: PHƯƠNG PHÁP XÉT NGHIỆM NHIỄM SẮC THỂ ĐỒ, KỸ THUẬT LAI TẠI CHỖ PHÁT HUỲNH QUANG VÀ ĐỘT BIẾN GEN PHỤ LỤC 5: ĐỘC TÍNH HÓA TRỊ LIỆU THEO CTCAE PHỤ LỤC 6: DANH SÁCH BỆNH NHÂN THAM GIA NGHIÊN CỨU
i DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ ANH-VIỆT TÊN VIẾT TẮT TÊN TIẾNG ANH TÊN TIẾNG VIỆT ALT Alanine transaminase AML Acute myeloid leukemia Bạch cầu cấp dòng tủy AST Aspartate transaminase ASXL1 Additional sex combs-like 1 BCCDT Bạch cầu cấp dòng tủy BN Bệnh nhân CBF Core binding factor Yếu tố gắn lõi CD Cluster of differentiation CEBPA CCAAT-enhancer binding protein A CMV Cytomegalovirus CR Complete remission Lui bệnh hoàn toàn Cs Cộng sự CTCAE Common Terminology Tiêu chuẩn các thuật ngữ phổ Criteria for Adverse Events biến cho các biến cố có hại DFS Disease-free survival Thời gian sống không bệnh ĐBG Đột biến gen EBMT The European Society for Hiệp hội ghép tủy và máu Blood and Marrow Châu Âu Transplantation ECOG Eastern Cooperative Nhóm hợp tác ung thư phía Oncology Group Đông EFS Event free survival Thời gian sống không biến cố ELN European Leukemia Net Mạng lưới bệnh bạch cầu Châu Âu FAB French – American – British Pháp – Mỹ – Anh FISH Fluorescent in situ Lai tại chỗ phát huỳnh quang hybridization FLT3 Fms-like tyrosine kinase 3 GVHD Graft versus host disease Bệnh mảnh ghép chống kí chủ
ii TÊN VIẾT TẮT TÊN TIẾNG ANH TÊN TIẾNG VIỆT HiDAC High Dose Cytarabine Hóa trị cytarabin liều cao HLA Human leucocyte antigen Kháng nguyên bạch cầu người HSCT Hemotopoietic stem cell Ghép tế bào gốc tạo máu transplantation ITDs Internal tandem duplications LAIPS Leukemic-associated Kiểu hình miễn dịch liên quan immunophenotypes bệnh bạch cầu LBHT Lui bệnh hoàn toàn MRD Minimal residual disease Bệnh tồn lưu tối thiểu NCCN National Comprehensive Mạng lưới đồng thuận ung Cancer Network thư quốc gia Hoa Kỳ NPM1 Nucleophosmin 1 NST Nhiễm sắc thể OS Overall survival Thời gian sống toàn bộ RFS Relapse-free survival Thời gian sống không tái phát RT-PCR Reverse transcription Phản ứng chuỗi polymerase quantitative real-time PCR phiên mã ngược định lượng RUNX1 Runt-related transcription factor 1 TB ± ĐLC Trung bình ± Độ lệch chuẩn TBG Tế bào gốc TKD Tyrosine kinase domain TP53 Tumor protein 53 TV (KTPV) Trung vị (Khoảng tứ phân vị) WHO World Health Organization Tổ chức y tế thế giới
iii DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1. Dấu ấn miễn dịch trong phân loại bạch cầu cấp dòng tủy theo FAB ...18 Bảng 1.2. Phân loại BCCDT theo FAB dựa trên hình thái học ............................19 Bảng 1.3. Phân nhóm nguy cơ BCCDT theo NCCN ...........................................22 Bảng 2.1. Tỉ lệ lui bệnh hoàn toàn sau hóa trị tấn công theo phân nhóm nguy cơ (ELN 2017) của các nghiên cứu................................................................................34 Bảng 2.2. Đặc điểm lâm sàng lúc nhập viện.........................................................35 Bảng 2.3. Đặc điểm cận lâm sàng lúc nhập viện ..................................................36 Bảng 2.4. Phương pháp điều trị ............................................................................38 Bảng 2.5. Đánh giá đáp ứng điều trị sau điều trị tấn công theo International Working Group .........................................................................................................39 Bảng 2.6. Các đặc điểm liên quan hóa trị và độc tính hóa trị tấn công ................40 Bảng 2.7. Các chỉ số liên quan kết cục BN theo International Working Group ..41 Bảng 2.8. Phân nhóm nguy cơ theo ELN 2017 ....................................................45 Bảng 2.9. Phác đồ điều trị BCCDT người lớn ở bệnh viện Truyền máu Huyết học ...................................................................................................................................46 Bảng 2.10. Phác đồ điều trị BCCDT người lớn ở bệnh viện Chợ Rẫy.................47 Bảng 3.1. Đặc điểm về dịch tễ học, triệu chứng lâm sàng và bệnh đồng mắc .....51 Bảng 3.2. Đặc điểm huyết đồ ở thời điểm chẩn đoán bệnh ..................................52 Bảng 3.3. Phân nhóm FAB và đặc điểm sinh học ở thời điểm chẩn đoán bệnh ..53 Bảng 3.4. Phân nhóm nguy cơ dựa vào bất thường NST .....................................54 Bảng 3.5. Các bất thường NST đi kèm t(8;21) .....................................................55 Bảng 3.6. Các bất thường NST đi kèm inv(16) ....................................................55 Bảng 3.7. Các bất thường NST phức tạp ..............................................................56
iv Bảng 3.8. Đặc điểm các đột biến gen ...................................................................57 Bảng 3.9. Phân nhóm nguy cơ theo ELN 2017 ....................................................58 Bảng 3.10. Đặc điểm giai đoạn hóa trị tấn công...................................................61 Bảng 3.11. Mức độ đáp ứng sau hóa trị tấn công và cộng dồn 2 đợt hóa trị tấn công ...................................................................................................................................62 Bảng 3.12. Biến chứng liên quan đến hóa trị tấn công .........................................63 Bảng 3.13. Đặc điểm vi khuẩn, vi nấm và sử dụng kháng sinh, kháng nấm ........64 Bảng 3.14. Đặc điểm quá trình ghép TBG ...........................................................65 Bảng 3.15. Mức độ đáp ứng điều trị sau hoàn tất hóa trị tăng cường, ghép TBG sau 1 năm, 3 năm và 5 năm điều trị .................................................................................66 Bảng 3.16. Đặc điểm tái phát bệnh .......................................................................67 Bảng 3.17. Thời điểm tử vong ..............................................................................68 Bảng 3.18. Mối liên quan của mức độ đáp ứng điều trị theo phân nhóm nguy cơ dựa vào bất thường NST ...........................................................................................69 Bảng 3.19. Mối liên quan của mức độ đáp ứng điều trị theo phân nhóm nguy cơ (ELN 2017) ...............................................................................................................69 Bảng 3.20. Mối liên quan của biến cố tái phát theo phân nhóm nguy cơ (ELN 2017) ...................................................................................................................................70 Bảng 3.21. Mối liên quan của các đặc điểm lâm sàng – sinh học theo phân nhóm nguy cơ (ELN 2017) .................................................................................................71 Bảng 3.22. Mối liên quan của các đặc điểm liên quan điều trị theo phân nhóm nguy cơ (ELN 2017) ..........................................................................................................72 Bảng 3.23. Thời gian sống còn .............................................................................73 Bảng 3.24. Mối liên quan của xác suất sống còn theo phân nhóm nguy cơ dựa vào bất thường NST .........................................................................................................74
v Bảng 3.25. Mô hình hồi quy logistic LBHT sau hóa trị tấn công với các yếu tố .78 Bảng 3.26. Mô hình hồi quy Cox của các yếu tố ảnh hưởng lên RFS .................79 Bảng 3.27. Mô hình hồi quy Cox của các yếu tố ảnh hưởng lên EFS ..................80 Bảng 3.28. Mô hình hồi quy Cox của các yếu tố ảnh hưởng lên OS ...................81 Bảng 4.1. Tỉ lệ BN theo phân nhóm nguy cơ (ELN 2017) của các nghiên cứu ...89 Bảng 4.2. Đặc điểm BN ghép TBG của các nghiên cứu ......................................97 Bảng 4.3. OS 5 năm theo phân nhóm nguy cơ (ELN 2017) của các nghiên cứu .................................................................................................................................108
vi DANH MỤC HÌNH Hình 1.1. Hình ảnh nguyên tủy bào theo phân loại FAB ..........................................20 Hình 1.2. Các phương pháp điều trị ..........................................................................23
vii DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1. Xác suất sống còn của BN trong nghiên cứu ...................................73 Biểu đồ 3.2. Mối liên quan của xác suất sống không tái phát theo phân nhóm nguy cơ (ELN 2017) ..........................................................................................................74 Biểu đồ 3.3. Mối liên quan của xác suất sống không biến cố theo phân nhóm nguy cơ (ELN 2017) ..........................................................................................................75 Biểu đồ 3.4. Mối liên quan của xác suất sống không biến cố với mức độ đáp ứng sau hóa trị tấn công ...................................................................................................76 Biểu đồ 3.5. Mối liên quan của xác suất sống toàn bộ theo phân nhóm nguy cơ (ELN 2017) ...............................................................................................................76 Biểu đồ 3.6. Mối liên quan giữa xác suất sống toàn bộ với mức độ đáp ứng sau hóa trị tấn công .................................................................................................................77
viii DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 2.1. Lưu đồ nghiên cứu...............................................................................43 Sơ đồ 3.1. Tóm tắt kết quả nghiên cứu .................................................................50 Sơ đồ 3.2. Kết quả điều trị BN trong nghiên cứu .................................................60
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Bạch cầu cấp dòng tủy (BCCDT) là bệnh lý ác tính, đơn dòng của các tế bào tạo máu đầu dòng của hệ thống dòng tủy. Bệnh không đồng nhất về di truyền, với sự tích lũy các thay đổi di truyền trong tế bào gốc tạo máu và / hoặc các tế bào đầu dòng, gây ra các rối loạn về tăng trưởng và biệt hóa của các tế bào tiền thân tạo máu thuộc dòng tủy, dẫn đến kết cục lâm sàng khác nhau. Đây là thể bệnh thường gặp nhất trong các thể bạch cầu cấp ở người lớn, chiếm tỉ lệ 1,3% trong tổng số các bệnh ác tính. Tỉ lệ mắc bệnh hàng năm là 3,9 trên 100.000 người và tăng dần theo tuổi. Tuổi trung bình khi chẩn đoán khoảng 69 tuổi.1 Việc phân nhóm nguy cơ dựa vào bất thường nhiễm sắc thể (NST) và đột biến gen (ĐBG) theo Mạng lưới bệnh bạch cầu Châu Âu (ELN: European Leukemia Net) hay Mạng lưới đồng thuận ung thư quốc gia Hoa Kỳ (NCCN: National Comprehensive Cancer Network) giúp bác sĩ lâm sàng lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp, mang lại hiệu quả điều trị tốt nhất. Khoảng 40 – 50% bệnh nhân (BN) BCCDT không có bất thường NST với phương pháp nhuộm băng chuẩn,2 nhóm này có tiên lượng không đồng nhất và cần tiến hành khảo sát thêm các ĐBG nhằm giúp phân nhóm nguy cơ chính xác hơn. Đột biến CEBPA (2 allen) hoặc NPM1 (không xuất hiện đồng thời với FLT3-ITD) trên BN có NST đồ bình thường giúp xác định BN thuộc nhóm nguy cơ chuẩn3,4; ngược lại, BN có đột biến FLT3-ITD, ASXL1, RUNX1 hoặc TP53 thuộc nhóm nguy cơ xấu, có tỉ lệ lui bệnh hoàn toàn (LBHT) thấp hơn, kết cục xấu hơn với thời gian sống không tái phát (RFS: Relapse-free survival), thời gian sống không biến cố (EFS: Event-free survival) và thời gian sống toàn bộ (OS: Overall survival) ngắn hơn so với BN không có đột biến.5-8 Trên thế giới, đã có các nghiên cứu tiến hành khảo sát phân nhóm nguy cơ dựa vào bất thường NST và ĐBG theo ELN 2017; đồng thời, đánh giá đáp ứng điều trị và kết cục BN theo phân nhóm nguy cơ của Y. Harada9 (Nhật Bản, 2018), T. Herold10 (Đức, 2020), A. Bataller11 (Tây Ban Nha, 2022), K. Albuquerque12 (Brazil, 2022) và Lo M- Y13 (Đài Loan, 2022). Tỉ lệ trung bình của nhóm nguy cơ chuẩn, trung gian và xấu được ghi nhận lần lượt là 38 – 55%, 26 – 42% và 16 – 36%. Nghiên cứu của A.
2 Bataller11 ghi nhận tỉ lệ đạt LBHT sau tấn công của 3 nhóm nguy cơ lần lượt là 90%, 80% và 71%. Nghiên cứu của T. Herold10 ghi nhận OS 5 năm của 3 nhóm nguy cơ lần lượt là 54%, 30,6% và 12,2% (p < 0,0001). Ở Việt Nam, một số nghiên cứu khảo sát các bất thường NST và ĐBG cũng như đánh giá hiệu quả điều trị của BN BCCDT ở trẻ em và người lớn. Nghiên cứu của Phan Thị Xinh và cs.14 (2012) khảo sát đặc điểm bất thường NST đã ghi nhận tỉ lệ NST ở nhóm nguy cơ chuẩn, trung gian và xấu lần lượt là 25%, 63,6% và 11,4%. Nghiên cứu của Châu Thúy Hà15 (2016) đã kết luận các đột biến NPM1, CEBPA, FLT3-ITD, FLT3-TKD có thể xuất hiện riêng lẻ hoặc đồng thời trên BN BCCDT có NST bình thường. Tỉ lệ đột biến ASXL1 và RUNX1 được Trần Thị Kiều Oanh16 (2020) ghi nhận khá thấp (7,9%). Nghiên cứu của Huỳnh Văn Mẫn17 (2003) ghi nhận tỉ lệ đạt LBHT sau hóa trị tấn công là 83,9% và tỉ lệ tử vong là 6,5% trên BN BCCDT từ 6 – 48 tuổi. Năm 2022, Nguyễn Quốc Nhật18 báo cáo tỉ lệ đáp ứng tổng thể là 32,5%, 17,5% BN LBHT, 5% BN lui bệnh một phần (LBMP), 10% BN cải thiện về huyết học trên BN BCCDT từ 61 - 75 tuổi. Tuy nhiên, chưa có công trình nghiên cứu nào thực hiện việc đánh giá đáp ứng điều trị BN BCCDT người lớn theo phân nhóm nguy cơ dựa vào bất thường NST và ĐBG (ELN 2017), cũng như theo dõi điều trị trong thời gian dài tại Việt Nam. Do đó, chúng tôi thực hiện đề tài “Đánh giá đáp ứng điều trị trên BN BCCDT người lớn theo phân nhóm nguy cơ” với 2 câu hỏi nghiên cứu như sau: 1. Tỉ lệ của các nhóm nguy cơ theo bất thường NST và ĐBG (ELN 2017) trên BN BCCDT người lớn ở Việt Nam là bao nhiêu? 2. Mức độ đáp ứng điều trị của BN BCCDT người lớn dựa trên phân nhóm nguy cơ theo bất thường NST và ĐBG (ELN 2017) như thế nào?
3 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 1. Khảo sát đặc điểm lâm sàng, sinh học và phân nhóm nguy cơ theo ELN 2017. 2. Đánh giá đáp ứng điều trị sau hóa trị tấn công, hoàn tất hóa trị tăng cường, ghép TBG và sau điều trị 1 năm, 3 năm và 5 năm theo phân nhóm nguy cơ. 3. Phân tích mối liên quan của đặc điểm lâm sàng – sinh học, đặc điểm liên quan điều trị và xác suất sống còn theo phân nhóm nguy cơ.
4 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1. Định nghĩa bạch cầu cấp dòng tủy BCCDT là bệnh lý ác tính, đơn dòng của hệ tạo máu, đặc trưng bởi: (1) sự tăng sinh rất mạnh nhưng không biệt hóa hoặc biệt hóa bất thường của các tế bào non dòng tủy, (2) sự tích tụ của các tế bào non bất thường, chủ yếu ở tủy xương và các cơ quan ngoài tủy và (3) sự tạo máu không hiệu quả.19 Bệnh không đồng nhất về mặt di truyền, với sự tích lũy các thay đổi di truyền trong tế bào gốc tạo máu và/hoặc các tế bào đầu dòng; thông qua các ĐBG và bất thường NST, gây ra các rối loạn về tăng trưởng và biệt hóa của các tế bào tiền thân tạo máu thuộc hệ thống dòng tủy. Sự không đồng nhất này thể hiện qua kết cục lâm sàng khác nhau giữa các BN BCCDT. 1.2. Các yếu tố nguy cơ của bạch cầu cấp dòng tủy 1.2.1. Yếu tố di truyền  Hội chứng Down: Tỉ lệ mắc bệnh bạch cầu cấp là 19% ở giai đoạn sơ sinh.  Hội chứng Shwachman-Diamond: Tỉ lệ mắc loạn sinh tủy và BCCDT là 19% khi 20 tuổi và 36% khi 30 tuổi.  Loạn sừng di truyền: Nguy cơ BCCDT là 195/1. 1.2.2. Các bệnh lý tủy xương khác  Bệnh đa hồng cầu: Tỉ lệ chuyển BCCDT là khoảng 1,3%.  Tăng tiểu cầu tiên phát: Tỉ lệ chuyển BCCDT khoảng 5,1%.  Xơ tủy: Tỉ lệ chuyển BCCDT trong vòng 10 năm đầu từ 8 đến 23%.  Loạn sinh tủy: Tỉ lệ chuyển BCCDT < 10%, tăng lên 65,4% ở nhóm nguy cơ cao. 1.2.3. Yếu tố môi trường  Hút thuốc lá: Nguy cơ tương đối trung bình khoảng 1,6.  Thuốc trừ sâu/thuốc diệt cỏ: Nguy cơ tương đối trung bình khoảng 1,55.  Tiếp xúc với benzen: Liên quan giữa liều tiếp xúc với sự phát triển BCCDT.
5 1.2.4. Thuốc hóa trị  Tác nhân alkyl hóa: melphalan, cyclophosphamide, nitrogen mustard. Nguy cơ tương đối cho BCCDT thứ phát vượt quá 300.  Anthracyclines và Anthracenediones: daunorubicin, doxorubicin và mitoxantrone. Nguy cơ tương đối cho BCCDT thứ phát là 2,7. 1.3. Sinh lý bệnh bạch cầu cấp dòng tủy Đặc trưng của BCCDT là một bệnh không đồng nhất về mặt di truyền, với sự tích lũy các thay đổi di truyền trong tế bào gốc tạo máu và/hoặc các tế bào đầu dòng. BCCDT có thể phát triển sau những biến đổi tiền ác tính trong tủy (BCCDT thứ phát), sau hóa trị/xạ trị (BCCDT liên quan đến điều trị) hoặc không có căn nguyên rõ ràng trước đó (BCCDT mới chẩn đoán). Sinh bệnh học của BCCDT rất phức tạp bao gồm nhiều yếu tố nội, ngoại sinh và chưa được hiểu một cách tường tận. Các yếu tố như phơi nhiễm độc chất, phóng xạ đã được chứng minh có mối liên hệ chặt chẽ với BCCDT. Các bệnh lý nội khoa, huyết học mạn tính với những rối loạn trong cơ chế điều hòa tăng trưởng tế bào hay những bất thường bẩm sinh liên quan đến bất thường bộ gen cũng đã được chứng minh là những yếu tố nguy cơ khởi đầu cho sự phát triển của BCCDT. Ở người già, sự suy giảm chức năng của các phân tử trong vai trò kiểm soát, duy trì ổn định bộ gen đã được ghi nhận bằng thực nghiệm với phát hiện về nhiều loại đột biến đặc trưng trong bạch cầu cấp. Tuy những giả thiết này đã nghiên cứu và mô tả, nhưng cơ chế cụ thể, chính xác của các yếu tố này trong BCCDT vẫn chưa được làm sáng tỏ. 1.3.1. Tế bào gốc bệnh bạch cầu BCCDT là hậu quả của một chuỗi các đột biến sinh dưỡng của tế bào gốc tạo máu nguyên thủy hoặc đôi khi là những tế bào đã được biệt hóa hơn. Đa số các bằng chứng thuyết phục chỉ ra rằng phần lớn BCCDT phát triển từ một hoặc hai dòng tế bào mang CD34+ là: tế bào đa năng tiền thân dòng tủy- multipotential myeloid progenitor (CD34+CD38–CD45RA+CD90–) hoặc tế bào tiền thân dòng hạt, đơn nhân- granulocyte-monocyte progenitor (CD34+CD38+CD45RA+CD110+). Cả hai quần
6 thể tế bào này tương ứng với các tế bào tiền thân tạo máu bình thường và không đóng vai trò trong tạo tế bào lympho. Phát hiện này đã được xác nhận bằng phân tích biểu hiện hàng loạt gen. Trong đa số các trường hợp, TBG BCCDT phát sinh từ đột biến sinh dưỡng ở một trong những quần thể tế bào này. 1.3.2. Tế bào gốc tiền bệnh bạch cầu Một số bằng chứng thực nghiệm cho thấy một số trường hợp BCCDT có thể phát sinh từ sự tích lũy của những thay đổi di truyền gen và ngoại gen của tế bào gốc đa năng. Phân tích tế bào đơn độc nhận thấy sự phát triển đơn dòng sau nhiều đột biến xảy ra trong tế bào gốc tạo máu của một số BN BCCDT. Những tế bào gốc này được đặt tên là tế bào gốc preleukemia, từ đó nêu ra giả thuyết BCCDT tiến triển từ các tế bào mang đột biến đã biết. Đây có thể được xem là nguyên nhân gây ra tái phát sau điều trị vì các tế bào này vẫn còn tồn tại. Ví dụ, nếu các tế bào gốc preleukemia này là các tế bào gốc có đột biến DNMT3A (DNA methyltransferase 3A), TET2 (ten-eleven translocation methylcytosine dioxygenase 2), IDH1 [Isocitrate dehydrogenase (NADP(+)) 1], IDH2 [Isocitrate dehydrogenase (NADP(+)) 2] thì những tế bào gốc preleukemia này có thể được tìm thấy trong tủy xương của BN đã đạt lui bệnh sau điều trị. 1.3.3. Vai trò của telomeres Bệnh nhân BCCDT với nhiều bất thường NST luôn có đặc trưng telomeres ngắn. Việc cắt ngắn telomeres liên quan đến tuổi có thể có vai trò quan trọng trong kém ổn định bộ NST trong sinh bệnh học BCCDT. Tế bào ung thư thường có sự cắt ngắn đa dạng về chiều dài của telomeres nhưng trong giai đoạn lui bệnh, sự cắt ngắn này trong các tế bào máu thường được cải thiện. 1.3.4. Đột biến sinh dưỡng Đột biến sinh dưỡng do hậu quả của chuyển vị NST hiện diện ở phần lớn BN BCCDT. Các chuyển vị này dẫn đến sự tái sắp xếp trong những vùng quan trọng của các gen tiền sinh ung. Chuyển vị của hai gen thường không ngăn cản quá trình phiên mã và dịch mã do đó các chuyển vị vẫn tạo ra protein. Tuy nhiên các protein này là những protein bất thường về cấu trúc do đó gây bất thường trong dẫn truyền tín truyền
7 hiệu tế bào, gây mất điều hòa quá trình tăng sinh, biệt hóa và giúp tế bào thoát khỏi apoptosis, từ đó dẫn đến chuyển dạng ác tính. Các gen thường bị đột biến trong BCCDT là yếu tố gắn lõi (CBF: Core binding factor), RAR-α, HOX, MLL và một số gen khác. Tuy nhiên những đột biến sơ khởi này không đủ để gây ra BCCDT. Các đột biến hoạt hóa thêm vào sau này, ví dụ, FLT3 và KIT hoặc N-RAS và K-RAS là những điều kiện đủ để tăng sinh những tế bào ác tính. Các ĐBG tiền sinh ung khác có thể gặp trong BCCDT gồm FES, FOS, GATA-1, JUN B, MPL, MYC, p53, PU.1, RB, WT1, WNT, NPM1, CEBPA và các gen khác. Nhìn chung, có 7 phân nhóm gen có liên quan đến sinh bệnh học BCCDT: (1) chuyển vị tác nhân phiên mã; (2) nucleophosmin ức chế khối u; (3) nhóm liên quan đến methyl hóa DNA; (4) điều chỉnh tín hiệu, chromatin; (5) kiểm soát phiên mã; (6) phức hợp gắn kết và (7) phức hợp cắt (sliceosome). Những đột biến này tương tác với các đột biến mất chức năng khác của các yếu tố phiên mã để tạo ra bạch cầu cấp với những đặc điểm bất thường về tăng sinh, chết theo chu trình, biệt hóa và trưởng thành. Các tế bào gốc hoặc các tế bào tiền thân bị đột biến có khả năng tăng sinh và duy trì khả năng biệt hóa nên nhiều kiểu hình của chuyển dạng bạch cầu cấp có thể xảy ra. 1.4. Đặc điểm bất thường nhiễm sắc thể và đột biến gen của bạch cầu cấp dòng tủy Các biến đổi di truyền là cơ chế nền tảng để phát triển BCCDT. Các tiến bộ về công nghệ di truyền đã và đang giúp phát hiện thêm nhiều đột biến, đóng góp vào sự hiểu biết về cơ chế gây bệnh cũng như điều trị và tiên lượng BCCDT. 1.4.1. Các tái sắp xếp NST thường gặp Bất thường di truyền là sinh bệnh học cơ bản của BCCDT, được quan sát thấy ở 50 – 60% các trường hợp BCCDT mới chẩn đoán, 70 – 80% các trường hợp BCCDT thứ phát và được xem là một yếu tố tiên lượng độc lập. Một số phân nhóm BCCDT như bạch cầu cấp tiền tủy bào có đặc điểm bất thường NST riêng biệt và có kết cục lâm sàng tương đối đồng đều trong khi các phân nhóm BCCDT khác như BCCDT có đột biến nhóm CBF lại có tiên lượng rất thay đổi.20 Trong số 40 – 50% BN không có