Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu ứng dụng phân loại mô bệnh học và sự bộc lộ của một số dấu ấn phân tử tiên lượng trong ung thư biểu mô dạ dày

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:145

Thêm vào BST

Báo xấu

15
lượt xem 4
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Luận án Tiến sĩ Y học "Nghiên cứu ứng dụng phân loại mô bệnh học và sự bộc lộ của một số dấu ấn phân tử tiên lượng trong ung thư biểu mô dạ dày" trình bày các nội dung chính sau: Mô tả đặc điểm Giải phẫu bệnh của ung thư biểu mô tuyến dạ dày theo phân loại của Tổ chức y tế thế giới 2019; Xác định tỷ lệ bộc lộ dấu ấn HER2, PD-L1, P53 và Ki67 trong ung thư biểu mô tuyến dạ dày và đối chiếu với một số đặc điểm giải phẫu bệnh.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu ứng dụng phân loại mô bệnh học và sự bộc lộ của một số dấu ấn phân tử tiên lượng trong ung thư biểu mô dạ dày

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI PHẠM MINH ANH NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG PHÂN LOẠI MÔ BỆNH HỌC VÀ SỰ BỘC LỘ CỦA MỘT SỐ DẤU ẤN PHÂN TỬ TIÊN LƯỢNG TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ DẠ DÀY LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2023
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI PHẠM MINH ANH NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG PHÂN LOẠI MÔ BỆNH HỌC VÀ SỰ BỘC LỘ CỦA MỘT SỐ DẤU ẤN PHÂN TỬ TIÊN LƯỢNG TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ DẠ DÀY Chuyên ngành : Giải phẫu bệnh và Pháp y Mã số : 9720101 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS. LÊ TRUNG THỌ HÀ NỘI - 2023
LỜI CẢM ƠN Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học, Bộ môn Giải phẫu bệnh - Trường Đại học Y Hà Nội, Ban Giám đốc bệnh viện Ung bướu Hà Nội, Khoa Giải phẫu bệnh - Tế bào bệnh viện Ung bướu Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận án. Tôi xin trân trọng cảm ơn Phó giáo sư, Tiến sĩ Lê Trung Thọ đã tận tình chỉ bảo, hướng dẫn, động viên và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận án. Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn sâu sắc đến: - PGS.TS. Tạ Văn Tờ, Trưởng Bộ môn Giải phẫu bệnh - Trường Đại học Y Hà Nội. - PGS.TS. Bùi Thị Mỹ Hạnh, Phó trưởng Bộ môn Giải phẫu bệnh - Trường Đại học Y Hà Nội. - PGS.TS. Nguyễn Văn Hưng, nguyên Trưởng Bộ môn Giải phẫu bệnh - Trường Đại học Y Hà Nội. - TS. Nguyễn Thuý Hương, nguyên Phó trưởng Bộ môn Giải phẫu bệnh - Trường Đại học Y Hà Nội. - Các thầy cô, anh chị đồng nghiệp cùng toàn thể cán bộ trong Bộ môn Giải phẫu bệnh - Trường Đại học Y Hà Nội đã nhiệt tình giảng dạy và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập tại Bộ môn. Tôi xin trân trọng cảm ơn TS. Dương Hoàng Hảo, Trưởng khoa Giải phẫu bệnh - Tế bào - Bệnh viện Ung bướu Hà Nội và tập thể các bác sĩ, kỹ thuật viên khoa Giải phẫu bệnh - Tế bào - Bệnh viện Ung bướu Hà Nội đã tạo những điều kiện tốt nhất để tôi hoàn thành luận án này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn và tri ân tới các bệnh nhân, nhưng người không may bị bệnh đã cung cấp cho tôi các tư liệu quý để nghiên cứu và hoàn thành luận án này. Cuối cùng, tôi vô cùng biết ơn và chia sẻ thành quả nhỏ bé này tới cha mẹ, vợ con và nhưng người thân trong gia đình đã luôn chia sẻ, động viên, giúp đỡ và đồng hành cùng tôi trong cuộc sống, tạo điều kiện tốt nhất để tôi hoàn thành tốt chương trình học tập và thực hiện thành công luận án này. Hà Nội, ngày 03 tháng 04 năm 2023 Phạm Minh Anh
LỜI CAM ĐOAN Tôi là: Phạm Minh Anh nghiên cứu sinh khóa 33 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Giải phẫu bệnh và Pháp y xin cam đoan: 1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS.TS. Lê Trung Thọ. 2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam. 3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, ngày 03 tháng 04 năm 2023 Người viết cam đoan Phạm Minh Anh
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt Nhuộm HMMD theo phương ABC Avidine – Biotine – complex pháp ABC AFP Alpha-fetoprotein APC Adenomatous Polyposis Coli ARHGAP26 Rho GTPase Activating Protein 26 AT-rich interactive domain- ARID1A containing protein 1A American Society of Clinical ASCO Oncology ATP Adenosine tri phosphate The B-cell lymphoma 6 BCOR corepressor BN Bệnh nhân cagA Cytotoxin-associated gene A Chủng mang gen A gây độc tế bào CAP College of American Pathologists gene encodes the cyclin D1 CCND1 protein gene encodes the cyclin E1 CCNE1 protein CDH1 Cadherin-1 CDK6 Cyclin-dependent kinase 6 CDKN2A Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A Đoạn dò centromere của nhiễm CEN17 Centromere of chromosome 17 sắc thể 17 CPS Combined positive score Điểm dương tính kết hợp CS Cộng sự DNA Deoxyribonucleic acid
Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt Xét nghiệm lai tại chỗ gắn hai Dual-ISH Dual - In situ Hybridization màu EBV Epstein-Barr Virus Epstein-Barr Virus EGF Epidermal growth factor Yếu tố phát triển biểu bì Estimated glomerular filtration EGFR Thụ thể yếu tố phát triển biểu bì rate Kỹ thuật lai tại chỗ gắn huỳnh FISH Fluorescence in situ hybridization quang HE Hematoxylin-Eosin HER2 Human Epidermal Receptor 2 Thụ thể yếu tố phát triển biểu bì 2 HMMD Immunohistochemistry Hoá mô miễn dịch HP Helicobacter pylori International Agency for Research Cơ quan nghiên cứu ung thư IARC on Cancer quốc tế ISH In situ Hybridization Xét nghiệm lai tại chỗ JAK2 Janus kinase 2 MLH1 MutL protein homolog 1 MMP Matrix metalloproteinase MUC6 Gene encodes the mucin 6 protein National Comprehensive Cancer NCCN Mạng lưới ung thư quốc gia Mỹ Network PAS Periodic acid schiff Proliferating cellular nuclear PCNA antigen Phối tử của phân tử chết theo PD-L1 Programmed death-ligand 1 chương trình dòng thác tín hiệu lan tỏa khắp PI3K/AKT The phosphoinositide 3-kinase tế bào gây kích hoạt: con đường PI3K/AKT
Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt RTKs Receptor tyrosine kinases Statistical Product and Services SPSS Phần mềm thống kê SPSS Solutions TBS Tris buffer Solution Tris buffer Solution Mạng nghiên cứu bản đồ gen TCGA The cancer genome atlas ung thư thế giới TCYTTG World Health Organization Tổ chức y tế thế giới TIMP-3 metalloproteinase-3 TNM Tumor-Node-Metastasis Giai đoạn TNM TPS Tumor proportion score Điểm tỉ lệ u UT Ung thư UTBM Ung thư biểu mô UTBMT Ung thư biểu mô tuyến UTDD Ung thư dạ dày Vascular endothelial growth Yếu tố phát triển nội mô mạch VEGFA factor A máu A WHO World Health Organization Tổ chức y tế thế giới
MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................... 1 Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ............................................................... 3 1.1. SƠ LƯỢC DỊCH TỄ HỌC UNG THƯ DẠ DÀY................................. 3 1.2. GIẢI PHẤU BỆNH UNG THƯ DẠ DÀY ............................................ 5 1.2.1. Đại thể ............................................................................................. 5 1.2.2. Vi thể ung thư biểu mô dạ dày ...................................................... 10 1.3. ĐẶC ĐIỂM SINH HỌC PHÂN TỬ CỦA UTDD .............................. 20 1.4. MỘT SỐ DẤU ẤN SINH HỌC CÓ GIÁ TRỊ TIÊN LƯỢNG TRONG UNG THƯ DẠ DÀY.............................................................................. 22 1.4.1. HER2 ............................................................................................. 22 1.4.2. PD-L1 ............................................................................................ 25 1.4.3. Ki67 ............................................................................................... 28 1.4.4. Protein P53 .................................................................................... 29 1.5. GIAI ĐOẠN BỆNH ............................................................................. 30 1.6. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI....................... 32 1.6.1. Nghiên cứu về phân loại mô bệnh học UTDD. ............................ 32 1.6.2. Nghiên cứu về hoá mô miễn dịch ................................................. 32 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................. 34 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ............................................................. 34 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn người bệnh nghiên cứu................................ 34 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng nghiên cứu..................................... 34 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................................................... 35 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu....................................................................... 35 2.2.2. Cỡ mẫu và chọn mẫu..................................................................... 35 2.2.3. Các biến số nghiên cứu ................................................................. 36 2.2.4. Quy trình nghiên cứu .................................................................... 37 2.2.5. Phương pháp xử lý số liệu ............................................................ 46 2.2.6. Vấn đề y đức ................................................................................. 46
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................... 47 3.1. ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH UNG THƯ BIỂU MÔ TUYẾN DẠ DÀY ... 47 3.1.1. Đặc điểm chung các trường hợp nghiên cứu ................................ 47 3.1.2. Đặc điểm đại thể của khối u .......................................................... 48 3.1.3. Đặc điểm vi thể của khối u ........................................................... 49 3.1.4. Mối liên quan giữa các typ mô bệnh học UTBM tuyến dạ dày theo WHO 2019 với một số đặc điểm giải phẫu bệnh.......................... 52 3.2. ĐẶC ĐIỂM BỘC LỘ MỘT SỐ DẤU ẤN HMMD CỦA UTBM TUYẾN DẠ DÀY ................................................................................. 54 3.2.1. Tỷ lệ bộc lộ các dấu ấn HMMD của UTBM tuyến dạ dày ........... 54 3.2.2. Mối liên quan giữa khuếch đại HER2 với các đặc điểm giải phẫu bệnh ............................................................................................... 55 3.2.3. Mối liên quan giữa bộc lộ PD-L1 với các đặc điểm giải phẫu bệnh .. 60 3.2.4. Mối liên quan giữa bộc lộ Ki67 và P53 với các đặc điểm giải phẫu bệnh ............................................................................................... 65 Chương 4: BÀN LUẬN .................................................................................. 71 4.1. ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH UNG THƯ BIỂU MÔ TUYẾN DẠ DÀY ... 71 4.1.1. Đặc điểm chung các trường hợp nghiên cứu ................................ 71 4.1.2. Đặc điểm đại thể của khối u .......................................................... 72 4.1.3. Đặc điểm vi thể của khối u ........................................................... 74 4.1.4. Mối liên quan giữa các typ mô bệnh học UTBM tuyến dạ dày theo WHO 2019 với một số đặc điểm giải phẫu bệnh.......................... 81 4.2. ĐẶC ĐIỂM BỘC LỘ MỘT SỐ DẤU ẤN HMMD CỦA UTBM TUYẾN DẠ DÀY ................................................................................. 83 4.2.1. Tỷ lệ bộc lộ các dấu ấn HMMD của UTBM tuyến dạ dày ........... 83 4.2.2. Mối liên quan giữa khuếch đại HER2 với các đặc điểm giải phẫu bệnh ............................................................................................... 89 4.2.3. Mối liên quan giữa bộc lộ PD-L1 với các đặc điểm giải phẫu bệnh .... 93 4.2.4. Mối liên quan giữa bộc lộ Ki67 và P53 với các đặc điểm giải phẫu bệnh ............................................................................................... 98 KẾT LUẬN ................................................................................................... 102 KIẾN NGHỊ .................................................................................................. 104 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1. So sánh phân loại vi thể ung thư biểu mô tuyến dạ dày của WHO 2010 và WHO 2019 .................................................................... 12 Bảng 1.2. Đối chiếu phân loại Laurén (1965) và phân loại của WHO 2019 ... 12 Bảng 1.3. Đặc điểm bốn dưới típ phân tử của UTDD ................................ 21 Bảng 1.4. Các dòng kháng thể PD-L1 hiện nay .......................................... 27 Bảng 1.5. Phân loại giai đoạn TNM ............................................................ 31 Bảng 2.1. Tiêu chuẩn đánh giá kết quả HER2 theo Bang YJ ..................... 41 Bảng 2.2. Tiêu chuẩn đánh giá tế bào có bộc lộ PD-L1 ............................. 42 Bảng 2.3. Hoá chất sử dụng trong xét nghiệm ............................................ 44 Bảng 3.1. Phân bố người bệnh theo tuổi và giới ......................................... 47 Bảng 3.2. Hình thái đại thể khối u............................................................... 49 Bảng 3.3. Phân bố theo typ mô bệnh học .................................................... 49 Bảng 3.4. Đặc điểm xâm lấn và di căn hạch ............................................... 50 Bảng 3.5. Mối liên quan giữa typ mô bệnh học với mức độ xâm lấn và di căn hạch ...................................................................................... 52 Bảng 3.6. Mối liên quan giữa typ mô bệnh học với xâm nhập mạch máu và thần kinh...................................................................................... 53 Bảng 3.7. Tỷ lệ bộc lộ các dấu ấn HMMD của UTBM tuyến dạ dày......... 54 Bảng 3.8. Đối chiếu HER2 bộc lộ quá mức trên HMMD và khuếch đại trên Dual-ISH ..................................................................................... 54 Bảng 3.9. Liên quan giữa khuếch đại HER2 với vị trí và kích thước khối u ... 55 Bảng 3.10. Liên quan giữa khuếch đại HER2 với hình thái đại thể ............. 56 Bảng 3.11. Liên quan giữa khuếch đại HER2 với typ mô bệnh học UTBM tuyến dạ dày theo WHO 2019 và độ biệt hoá ............................. 57 Bảng 3.12. Liên quan giữa khuếch đại HER2 với mức độ xâm lấn thành dạ dày và di căn hạch ....................................................................... 58
Bảng 3.13. Liên quan giữa khuếch đại HER2 với đặc điểm xâm nhập mạch máu và xâm nhập thần kinh ........................................................ 59 Bảng 3.14. Liên quan giữa bộc lộ PD-L1 với vị trí và kích thước khối u .... 60 Bảng 3.15. Liên quan giữa bộc lộ PD-L1 với hình thái đại thể .................... 61 Bảng 3.16. Liên quan giữa bộc lộ PD-L1 với typ mô bệnh học UTBM tuyến dạ dày theo WHO 2019 và độ biệt hoá ....................................... 62 Bảng 3.17. Liên quan giữa bộc lộ PD-L1 với mức độ xâm lấn thành dạ dày và di căn hạch ............................................................................. 63 Bảng 3.18. Liên quan giữa bộc lộ PD-L1 với đặc điểm xâm nhập mạch máu và xâm nhập thần kinh ................................................................ 64 Bảng 3.19. Liên quan giữa bộc lộ Ki67 và P53 với vị trí và kích thước khối u65 Bảng 3.20. Liên quan giữa bộc lộ Ki67 và P53 với hình thái đại thể ........... 66 Bảng 3.21. Liên quan giữa bộc lộ Ki67 và P53 với typ mô bệnh học UTBM tuyến dạ dày theo WHO 2019 và độ biệt hoá ............................. 67 Bảng 3.22. Liên quan giữa bộc lộ Ki67 và P53 với mức độ xâm lấn thành dạ dày và di căn hạch ....................................................................... 69 Bảng 3.23. Liên quan giữa bộc lộ Ki67 và P53 với đặc điểm xâm nhập mạch máu và xâm nhập thần kinh ........................................................ 70 Bảng 4.1. Tỉ lệ bộc lộ PD-L1 ở các nghiên cứu trên thế giới ..................... 85 Bảng 4.2. Tỷ lệ bộc lộ Ki - 67 theo các tác giả ........................................... 87 Bảng 4.3. Tỷ lệ dương tính P53 trong UTBM dạ dày................................. 89
DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 1.1. Tỷ lệ mắc UTDD theo giới và khu vực (2020) .......................... 3 Biểu đồ 1.2. Tỷ lệ mắc mới ung thư tại Việt Nam năm 2020 ........................ 4 Biểu đồ 3.1. Phân bố người bệnh theo vị trí khối u ...................................... 48 Biểu đồ 3.2. Phân bố người bệnh theo kích thước khối u ............................ 48 Biểu đồ 3.3. Phân bố người bệnh theo độ biệt hóa ....................................... 50 Biểu đồ 3.4. Tình trạng xâm nhập mạch máu............................................... 51 Biểu đồ 3.5. Tình trạng xâm nhập thần kinh. ............................................... 51
DANH MỤC HÌNH Hình 1.1. Hệ thống phân loại đại thể ung thư dạ dày của Borrmann ........... 5 Hình 1.2. Sơ đồ minh họa hình thái đại thể UTDD giai đoạn sớm. ............. 7 Hình 1.3. Sơ đồ minh họa hình thái đại thể UTDD giai đoạn muộn. ........... 8 Hình 1.4. Ung thư biểu mô tuyến nhú dạ dày ............................................. 13 Hình 1.5. Ung thư biểu mô tuyến ống dạ dày. Các đám tế bào không có cấu trúc tuyến nằm trong lớp mô đệm xơ (mũi tên).......................... 14 Hình 1.6. Ung thư biểu mô tuyến nhày dạ dày .......................................... 14 Hình 1.7. Ung thư biểu mô kém kết dính ................................................... 16 Hình 1.8. Ung thư biểu mô tuyến hỗn hợp ................................................ 16 Hình 1.9. Ung thư biểu mô thể tủy với mô đệm giàu lympho bào ............. 17 Hình 1.10. Ung thư biểu mô dạng gan ......................................................... 18 Hình 1.11. Gia đình HER 39......................................................................... 22 Hình 1.12. Bắt cặp đồng loại và dị loại của HER ......................................... 22 Hình 1.13. Các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch tác động trên tế bào T và tế bào u................................................................................ 27 Hình 2.1. Hình minh họa phẫu tích bệnh phẩm ung thư dạ dày. ................ 38 Hình 2.2. Biểu hiện HER2 trên HMMD ..................................................... 42
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư dạ dày đến nay vẫn là một trong những ung thư phổ biến nhất, là một vấn đề lớn cho sức khỏe cộng đồng. Đây là loại ung thư phổ biến thứ năm và là nguyên nhân gây tử vong đứng thứ ba do ung thư trên toàn thế giới. Dựa trên sự ước tính của Globocan năm 2020, tổng cộng có 1.089.103 trường hợp mới mắc ung thư dạ dày và 768.793 trường hợp tử vong do ung thư dạ dày, chiếm 5,6% tổng số ung thư và 7,7% số người tử vong do ung thư 1. Trên 70% các trường hợp mới mắc và tử vong xảy ra ở các nước đang phát triển. Tỷ suất mới mắc cao nhất là ở Đông Á, Đông Âu và Nam Mỹ và tỷ lệ thấp nhất là ở Bắc Mỹ và hầu hết các vùng của châu Phi 1. Tần suất bệnh khác nhau giữa các vùng địa lý một phần phản ánh sự khác biệt trong chế độ ăn uống, đặc biệt là ở các nước châu Âu và tình trạng nhiễm Helicobacter Pylori. Số trường hợp mới mắc bệnh năm 2020 ở nam giới có 719.523 và 369.580 trường hợp ở nữ giới, số tử vong do ung thư dạ dày ở nam giới là 502.788 trường hợp và ở nữ giới là 266.005 trường hợp 1. Tại Việt Nam, qua ghi nhận ung thư tại 6 vùng giai đoạn 2004-2008, ở nam giới ung thư dạ dày đứng thứ 2 sau ung thư phế quản phổi, đứng thứ 3 ở nữ giới sau ung thư vú và đại trực tràng 2. Đa số người bệnh đến khám và được chẩn đoán ở giai đoạn muộn, hoặc xâm lấn rộng. Hóa chất điều trị ung thư dạ dày có thể được áp dụng như là biện pháp chính khi ung thư đã có di căn xa, hoặc cũng có thể dùng như biện pháp điều trị hỗ trợ trước hoặc sau phẫu thuật, hoặc phối hợp với xạ trị để nâng cao kết quả điều trị nhưng kết quả vẫn rất nghèo nàn. Theo phân loại mô bệnh học của TCYTTG cập nhật năm 2019, UTDD được chia thành nhiều typ với các đặc điểm hình thái riêng do sự đa dạng của các tổn thương ung thư. Việc chẩn đoán chính xác các typ mô bệnh học có ý nghĩa vô cùng quan trọng trong việc xác định phương pháp điều trị thích hợp, cũng như đánh giá chính xác giai đoạn lâm sàng cũng như tiên lượng bệnh.
2 Hiện nay, cùng với điều trị trúng đích phân tử đang mở ra một hướng đi mới trong điều trị ung thư. Đột biến gen HER2, một gen tiền sinh ung thư gây ra một số dạng ung thư phổ biến như ung thư vú, ung thư dạ dày..., trở thành gen sinh ung thư làm tăng quá trình sản xuất protein HER2. Số lượng HER2 quá nhiều sẽ phát động dòng thác tín hiệu làm tế bào u tăng sinh, mất biệt hóa, tăng khả năng di căn, xâm lấn, làm tế bào không chết theo chương trình và tự sinh mạch dẫn tới sự hình thành mô ung thư. Phát hiện sự bộc lộ HER2 trong UTBMT dạ dày có ý nghĩa quyết định rất quan trọng trong việc có hay không sử dụng liệu pháp nhắm trúng đích với những người bệnh ở giai đoạn muộn.3,4 Bên cạnh đó, nghiên cứu về PDL1 và cơ chế các tế bào u sử dụng để chống lại hệ miễn dịch của cơ thể đã và đang được nghiên cứu sâu rộng, làm tiền đề cho sự phát triển của các liệu pháp điều trị miễn dịch, hứa hẹn mở ra cơ hội mới cho các trường hợp UTDD.5 Tình trạng bộc lộ P53 thường gặp trong một số bệnh ung thư và được nghiên cứu tại nhiều nước trên thế giới. Đồng thời, Ki67 là một protein không histon chủ yếu can thiệp vào sự phát triển, kiểm soát chu kỳ tế bào và được cho là có liên quan mật thiết với hình thái tăng sinh tế bào. Tỷ lệ bộc lộ Ki67 cao liên quan đến chỉ số phân bào và độ mô học cao của u. Sự bộc lộ của P53 và Ki67 trong ung thư phản ánh tính chất ác tính của bệnh, không những liên quan đến sinh bệnh học mà còn liên quan tới tiên lượng bệnh. Tại Việt Nam, hiện nay mới có rất ít các nghiên cứu riêng lẻ về HER2, PD-L1 và các dấu ấn phân tử tiên lượng trong UTDD. Do vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu ứng dụng phân loại mô bệnh học và sự bộc lộ của một số dấu ấn phân tử tiên lượng trong ung thư biểu mô dạ dày” với hai mục tiêu: 1. Mô tả đặc điểm Giải phẫu bệnh của ung thư biểu mô tuyến dạ dày theo phân loại của Tổ chức y tế thế giới 2019. 2. Xác định tỷ lệ bộc lộ dấu ấn HER2, PD-L1, P53 và Ki67 trong ung thư biểu mô tuyến dạ dày và đối chiếu với một số đặc điểm giải phẫu bệnh.
3 Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. SƠ LƯỢC DỊCH TỄ HỌC UNG THƯ DẠ DÀY Ung thư dạ dày là loại ung thư phổ biến thứ hai trên thế giới năm 1990, với khoảng 800.000 trường hợp mắc mới và khoảng 650.000 trường hợp tử vong hàng năm; trong đó khoảng 60% xuất hiện ở các nước đang phát triển. Những vùng có tỷ lệ cắc cao nhất (>40/100.000 nam giới) nằm ở Đông Á, Nam Mỹ và Đông Âu. Tỷ lệ thấp (
4 Các số liệu mới nhất của Globocan năm 2020, tổng cộng có 1.089.103 trường hợp mới mắc ung thư dạ dày và 768.793 trường hợp tử vong do ung thư dạ dày, chiếm 5,6% tổng số ung thư và 7,7% số người tử vong do ung thư 1 . Tỷ lệ mắc bệnh cao nhất ở Đông Á (Nhật Bản và Mông Cổ, các nước có tỷ lệ mắc bệnh cao nhất ở nam và nữ) và Đông Âu, trong khi tỷ lệ ở Bắc Mỹ và Bắc Âu nói chung là thấp và tương đương với tỷ lệ ở các khu vực châu Phi 1. Tần suất bệnh khác nhau giữa các vùng địa lý một phần phản ánh sự khác biệt trong chế độ ăn uống, đặc biệt là ở các nước châu Âu và tình trạng nhiễm Helicobacter Pylori. Số trường hợp mới mắc bệnh năm 2020 ở nam giới có 719.523 và 369.580 trường hợp ở nữ giới, số tử vong do ung thư dạ dày ở nam giới là 502.788 trường hợp và ở nữ giới là 266.005 trường hợp. 1 Biểu đồ 1.2. Tỷ lệ mắc mới ung thư tại Việt Nam năm 2020
5 Ở Việt Nam, UTDD đứng thứ 4 về số ca mắc, sau ung thư gan, ung thư phổi và ung thư vú với tổng số ca mắc mới là 17.906 trường hợp chiếm 9,8%.1 Ở nam giới, số ca mắc mới là 11.059 và ở nữ giới là 6.847, tỉ lệ mắc của nam/nữ là 1,62.1 1.2. GIẢI PHẤU BỆNH UNG THƯ DẠ DÀY UTDD có thể phát triển tại bất kỳ vị trí nào của dạ dày, nhưng một số vùng hay gặp hơn các vùng khác. Theo nhiều nghiên cứu cho thấy hang - môn vị là vùng hay gặp nhất, chiếm 50-60%, tiếp theo là bờ cong nhỏ 20- 30%, tâm vị 10-20% và bờ cong lớn 2-5%, ung thư thể lan tỏa thâm nhiễm toàn bộ dạ dày chiếm 4-10%, ít gặp ung thư ở các vùng đáy vị, mặt trước và mặt sau dạ dày. 1.2.1. Đại thể 1.2.1.1. Phân loại của Borrmann Dựa trên hình ảnh đại thể, Borrmann chia UTDD thành 4 týp (Hình 1.1) áp dụng cho các trường hợp UTDD tiến triển. 6 Hình 1.1. Hệ thống phân loại đại thể ung thư dạ dày của Borrmann 6 đối chiếu với phân loại đại thể ung thư dạ dày của Nhật Bản năm 2011 7 - Týp I (dạng polyp): là những tổn thương lồi vào lòng dạ dày, không có hoại tử hoặc loét lớn.
6 - Týp II (dạng nấm): là những khối u lồi lên, kích thước thay đổi, hình dáng không đều, có những vùng loét. - Týp III (dạng loét): là những tổn thương loét không đều, kích thước thay đổi, với bờ rõ, cứng, chắc, gồ lên thẳng góc chứ không xuôi như bờ của týp II. - Týp IV (dạng thâm nhiễm): là những khối u thâm nhiễm lan tỏa hoặc là những tổn thương dạng xơ đét (linitis plastica). Tổn thương dạng thâm nhiễm lan tỏa không có giới hạn rõ rệt giữa phần tổn thương và niêm mạc dạ dày bình thường. Ung thư thể xơ đét là một khối u thâm nhiễm mạnh gồm những tế bào rất ác tính kèm theo phản ứng tạo xơ rõ rệt làm cho dạ dày cứng, giống như chiếc lọ bằng da (leather bottle). Ở giai đoạn đầu, ung thư thể xơ đét dễ nhầm với viêm dạ dày. Các bác sĩ nội soi và phẫu thuật viên thường dùng bảng phân loại này để mô tả hình ảnh đại thể của khối u vì nó là cách phân loại đơn giản, dễ sử dụng và cũng có giá trị tiên lượng nhất định trong UTDD. 1.2.1.2. Phân loại của Hiệp hội Ung thư dạ dày Nhật Bản Hội nghiên cứu ung thư dạ dày Nhật Bản năm 1995 đã đưa ra bảng phân loại đại thể UTDD chia thành 6 typ đại thể. Bảng phân loại này đã được quốc tế công nhận và sử dụng rộng rãi. Trong đó typ 0 là UTDD sớm, các typ còn lại là ung thư xâm nhập giai đoạn muộn 7. a, UTDD sớm7: Những khối u có kích thước < 3cm, sự xâm lấn được giới hạn chủ yếu ở lớp niêm mạc hoặc hạ niêm mạc, chưa xâm lấn xuống tới lớp cơ được coi là UTDD giai đoạn sớm. Thường UTDD sớm chưa có di căn, nhưng cũng có một số trường hợp đã có di căn. Có 3 typ UTDD sớm chính là 0I, 0II và 0III. Riêng typ 0II được chia làm 3 nhóm nhỏ là 0IIa, 0IIb và 0IIc: - Typ 0I (typ lồi): gặp khoảng 20%, khối u phát triển lồi lên trên bề mặt niêm mạc dạ dày, có dạng polyp hay dạng nhú nhung mao.