Bài giảng bộ môn Dược lý: Chuyển hóa thuốc

Chia sẻ: Minh Minh | Ngày: | Loại File: PPT | Số trang:52

Thêm vào BST

Báo xấu

116
lượt xem 15
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Bài giảng bộ môn Dược lý về "chuyển hóa thuốc" trình bày những nội dung chính như: Hậu quả của chuyển hóa thuốc, nơi chuyển hóa và các enzym chính xúc tác, các pha chuyển hóa, ức chế enzym và cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc, ý nghĩa thực tiễn của chuyển hoá thuốc qua gan. Mời các bạn cùng tham khảo.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Bài giảng bộ môn Dược lý: Chuyển hóa thuốc

Bộ môn Dược Lý Học viện Quân Y Chuyển Hóa Thuốc Người soạn: Nguyễn Bích Luyện
1.HẬU QUẢ CỦA CHUYỂN HÓA THUỐC + Tan trong Ít tan trong mì mỡ + Ít bÞ Dễ ion hoá, khó hấp ion ho¸ thu + Gắn vào Chuyển Khó gắn vào protein protein hoá +Có hoạt tính Phức hợp có cực Không hoạt tính Dễ tan trong nước Giữ lại trong cơ thể Dễ thải trừ
2. Nơi chuyển hóa và các enzym chính xúc tác + Niêm mạc ruột : protease, lipase, decarboxylase. + Huyết thanh : esterase. + Phổi : oxydase. + Vi khuẩn ruột : reductase, decarboxylase. + Hệ TKTƯ : MAO, decarboxylase. + Gan : là nơi chuyển hóa chính, chứa hầu hết các enzym tham gia chuyển hóa thuốc.
3. Các pha chuyển hóa Thông thường các thuốc được chuyển hóa qua 2 pha. 3.1. Pha I: bao gồm các phản ứng: oxy hoá, oxy khử và phản ứng thuỷ phân.
3.1.1. Phản ứng oxy hoá: Là phản ứng phổ biến nhất, được xúc tác bởi các enzym oxy hoá (mixed function oxydase enzym mfO) có nhiều trong microsom gan họ enzym cytochrom P450 (Cyt P450).
Điều kiện: cần NADPH và oxy theo sơ đồ Cơchất Cơ chất oxy hoá (RH) (R OH) Cyt-P450 O2 H2O NADPH + H+ NADP+
•Phản ứng được thực hiện theo nhiều bước: a. Cơ chất (thuốc, RH) phản ứng với dạng oxy hoá của Cyt P450(Fe3+) tạo thành phức hợp RH P450 (Fe3+). b. Phức hợp RH P450 (Fe3+) nhận 1 electron từ NADPH, bị khử thành RH P450 (Fe2+).
c. Sau đó, phức hợp RH P450 (Fe2+) phản ứng với 1 phân tử oxy và 1 electron thứ 2 từ NADPH để tạo thành phức hợp oxy hoạt hoá. d. Cuối cùng, 1 nguyên tử oxy được giải phóng tạo H2O. Còn nguyên tử oxy thứ 2 sẽ oxy hoá cơ chất (thuốc): RH ROH, và Cyt P450 được tái tạo. Phản ứng cho sự oxy hóa thuốc được tóm tắt như sau :
CytP450 RH + 2e + 2H+ + O2 ROH + H2O* Những phản ứng oxy hoá khác: MAO nằm ở ti nạp thể gan, thận, hệ thần kinh trung ương, xúc tác cho giáng hoá catecholamin và serotonin ở hệ thần kinh, làm mất tác dụng của nhiều thuốc có chứa amin.
3.1.2. Phản ứng khử: khử các dẫn xuất nitro, các aldehyd, bởi enzym nitro reductase, dehydrogenase. RNO2 RNO RNHOH RNH2 (Nitrobenzen, Cloramphenicol, Clorazepam)
3.1.3. Phản ứng thuỷ phân: Các ester (procain, aspirin, succinylcholin, clofibrat…) : R1COOR2 RCOOH + R2OH Các amid (procainamid, lidocain, indomethacin) : RCONHR1 R COOH + R1NH2
Một số thuốc và một số chất là este hoặc amid được thủy phân nhờ esterase hoặc amidase ở gan, ruột, huyết tương, não... Sau khi thủy phân, các chất này để lộ ra các nhóm chức OH hoặc NH2 và dễ dàng liên hợp với acid glucuronic hoặc acid acetic hay acid sulfuric.
Amidase hoạt tính yếu hơn esterase nên Procainamid khó chuyển hóa hơn Procain. Do vậy, Procainamid tác dụng kéo dài hơn Procain. Acetylcholin là chất trung gian hóa học của hệ thần kinh cũng bị thuỷ phân thành acid acetic và cholin dưới sự xúc tác của cholinesterase.
*Đa số các thuốc được chuyển hoá ở pha I; Các thuốc sau khi được chuyển hoá sẽ: Giảm tác dụng hoặc mất độc tính. Hoặc sẽ tạo ra một số nhóm chức trong cấu trúc phân tử: OH, COOH, NH2, SH…tham gia vào phản ứng liên hợp ở pha II
*Tuy nhiên : + Một số chất phải qua chuyển hóa mới có tác dụng : Levo dopa chuyển hóa thành Dopamin Aldomet chuyển hóa thành metyl noradrenalin + Một số ít chất qua chuyển hóa có tác dụng bằng hoặc mạnh hơn chất mẹ
VD: Phenacetin Paracetamol Diazepam Oxazepam Digitoxin Digoxin Prednisolon Prednison (Có thể sử dụng chất con để sản xuất thuốc). + Một số ít qua chuyển hóa làm tăng độc tính : Parathion Paraoxon (diệt côn trùng) Carbon tetraclorid CCl3 (Cl gây hoại tử gan)
3.2. Pha II : Sau khi giáng hoá ở pha I, chất chuyển hoá vừa tạo thành liên hợp với một phân tử nội sinh: acid acetic, acid glucuronic, acid sulfuric, acid amin (glycin). . . để cuối cùng cho chất liên hợp ít tan trong lipid, dễ bị ion hoá, không hấp thu, không còn hoạt tính, dễ tan trong nước và bị thải trừ là quá trình khử độc: Điều kiện: các phản ứng này đòi hỏi năng lượng và cơ chất nội sinh
Các phản ứng liên hợp chính: 3.2.1. Với acid glucuronic : Có nhiều chất liên hợp với acid glucuronic : các acid mạch thẳng hoặc acid có nhân thơm (acid salicylic, acid nicotinic...) cho dẫn xuất N glucuronid. Những chất có S khi glucuro hợp sẽ tạo dẫn xuất S glucuronid.
Phản ứng có thể tóm tắt như sau : glucuronyl RO glucuronid transferase UDPGA + + UDP ROH (NH2, SH) RN glucuronid RS glucuronid R: Thuốc, hoá chất hoặc hormon steroid v. v...
Dạng glucuronid của thuốc vừa được tạo thành sẽ có tính acid, ion hoá được ở PH sinh lý, rất tan trong nước, cho nên sẽ thải nhanh qua nước tiểu hoặc qua mật. Như vậy phản ứng glucuro liên hợp rõ ràng là một quá trình giải độc của thuốc.