Bài giảng Dược lý học thú y: Chương 1 - ThS. Đào Công Duẩn, ThS Nguyễn Thành Trung

1 DƯỢC LÝ HỌC THÚ Y Veterinary Pharmacology Chương I

DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA THUỐC Pharmacokinetics

Ths. Đào Công Duẩn

Ths. Nguyễn Thành Trung

Dược động học của thuốc

Dược động học kiểm tra thuốc đi vào cơ thể như thế nào, số phận của nó trong cơ thể ra sao và rời khỏi cơ thể theo phương thức gì.

4 quá trình của dược động học là ADME

Dược động học của thuốc

Hấp thu là quá trình thuốc đi từ nơi cho

thuốc, vào vòng tuần hoàn máu.

Phân bố là quá trình thuốc đi từ máu đến các tổ chức khí quan và các thể dịch trong các xoang của cơ thể.

Dược động học của thuốc

Chuyển hóa là quá trình thuốc bị phân hủy hóa học trong cơ thể, làm thay đổi hay làm mất đi tác dụng đích của thuốc

Thải trừ là quá trình cơ thể đào thải những sản phẩm đã được chuyển hóa hoặc chưa chuyển hóa của thuốc ra khỏi cơ thể.

Dược động học

Mô

Tích lũy T-Aceptor

P

O.

IV. T

Nơi tác dụng T-Receptor

Huyết tương T-Protein + - Protein + T

IM.

SC.

T h u ố c

d ư ợ c l ý

T á c d ụ n g

Chuyển hóa

S.P. chuyển hóa

Thải trừ

Thận Đường khác Mật

Dược động học của thuốc Cơ sở sinh lý học

 Để có đáp ứng sinh học, thuốc phải được:

 Hấp thu tại nơi đưa thuốc

Qua hàng rào sinh học (màng tế bào)

 Phân bố tới nơi tác dụng

 Vận chuyển thuốc qua màng =>cơ sở của

DĐH

 Cấu tạo màng => quyết định thuốc và hình

thức vận chuyển thuốc qua màng

1.1. Màng tế bào 1.1.1. Cấu tạo màng

 Màng kép - Phospholipid

 Đầu ưa nước  Phức cholin-phosphat

 Hướng trong và ngoài màng

 Kỵ nước

 Mạng lưới lipid (glycerol)

 Giữa màng

 Hàng rào chức năng (barrier)  Receptor, enzym, protein đặc hiệu (protein p – 1glycoprotein)

 Mang điện  Kênh vận chuyển chủ động  Lỗ lọc (purin)

1.1. Màng tế bào 1.1.2. Đặc điểm và điều kiện thuốc qua màng

 Thấm chọn lọc

 Do phospholipid

 Điều kiện: hệ số tan lipid/nước của thuốc

 Mang điện

 Ion bị giữ trên mặt màng

 Điều kiện: không bị ion hóa  pKa và pHnội môi chi phối

 Kênh vận chuyển chủ động

 Ion có thể qua màng, chất khối lượng phân tử lớn

 Lỗ lọc

 Thuốc có kích thước phân tử nhỏ

1.1. Màng tế bào

Khoa học dựa trên hiểu biết cơ bản

 O2

 Không phân cực

 CO2

 Không phân cực  Phân tử lượng rất nhỏ

 H2O

 Phân cực  Phân tử lượng rất nhỏ

1.1. Màng tế bào 1.1.3. Cơ chế vận chuyển chất qua màng

 Thẩm thấu

 Khuếch tán

 Vận chuyển tích cực

 Lọc

 Thực bào, ẩm bào

1.1. Màng tế bào 1.1.3. Cơ chế vận chuyển chất qua màng

 Thẩm thấu

Dịch chuyển của nước qua màng nhằm cân bằng áp lực

thẩm thấu

CONCENTRATED SOLUTION

DILUTE SOLUTION

Màng tế bào

Sugar molecule

H2O

Nồng độ chất tan thấp

Nồng độ chất tan cao

Trong tế bào

Ngoài tế bào

1.1. Màng tế bào 1.1.3. Cơ chế vận chuyển chất qua màng

 Khuếch tán

Dịch chuyển của chất tan (thuốc) qua màng

theo qui luật cân bằng nồng độ

1.1. Màng tế bào 1.1.3. Cơ chế vận chuyển chất qua màng

 Vận chuyển chủ động

Thuốc qua màng nhờ chất vận chuyển (Carrier)

1.1. Màng tế bào 1.1.4. Các hình thức vận chuyển thuốc qua màng

 Tuân theo qui luật vận chuyển các chất

 Yếu tố chi phối

 Gradien nồng độ

 Kích thước hạt

Vận chuyển đặc hiệu

 Khả năng tan và phân ly

 Vật mang và tiêu tốn

Vận chuyển không đặc hiệu

năng lượng

1.1. Màng tế bào 1.1.4. Các hình thức vận chuyển thuốc qua màng

 Vận chuyển không đặc hiệu

 Khuếch tán đơn thuần

 Lọc

 Vận chuyển đặc hiệu

 Khuếch tán thuận lợi (chủ động)

 Vận chuyển tích cực

1.1.4. Hình thức vận chuyển thuốc qua màng a. Vận chuyển không đặc hiệu

 Khuếch tán đơn thuần (KTĐT)

 Điều kiện

 Kích thước phân tử và tính tan phù hợp (tính tan

cân bằng trong nước và lipid)

 Không ion hóa

 Chênh lệch nồng độ

=> có thể qua màng bằng KTĐT.

 Đặc điểm

 Cùng gradien nồng độ

 Không cần vật mang

 Không tiêu tốn năng lượng

1.1.4. Hình thức vận chuyển thuốc qua màng a. Vận chuyển không đặc hiệu

 Khuếch tán đơn thuần

 Yếu tố ảnh hưởng

 pKa

 pH

Ảnh hưởng của pKa và pH đến hấp thu thuốc

1.1.4. Hình thức vận chuyển thuốc qua màng a. Vận chuyển không đặc hiệu

 Lọc

 Điều kiện

 Kích thước phân tử đủ nhỏ! (3-4

A0)

 Trọng lượng phân tử thấp (100-

200 dal)

 Không ion hóa

 Tan trong nước (không tan lipid)

 Có chênh lệch nồng độ

 Sự chênh lệch của áp suất (áp suất

lọc)

1.1.4. Hình thức vận chuyển thuốc qua màng a. Vận chuyển không đặc hiệu

 Lọc

 Yếu tố chi phối

 Kích thước và số lượng lỗ lọc (0.4-8nm)

 Khác nhau ở các tổ chức

 Lưu lượng máu (chảy tràn – bulk flow)

 Cơ quan lưu lượng máu lớn

 Thuốc 200-1000: áp lực máu “tràn” qua thành mao

mạch

 Ứng dụng

 Đưa thuốc trên thận, TKTW

1.1.4. Hình thức vận chuyển thuốc qua màng b. Vận chuyển đặc hiệu

 Vận chuyển tích cực: up - hill

 Thuốc có thể qua màng bằng VCTC

 Ion

 Phân tử lượng lớn

 Tính tan không phù hợp

 Điều kiện

 Cần vật mang (Carrier)

 Cung cấp năng lượng

1.1.4. Hình thức vận chuyển thuốc qua màng b. Vận chuyển đặc hiệu

 Vận chuyển tích cực

 Đặc điểm

 Tính đặc hiệu (protein): tạo phức riêng biệt  Bão hòa: carrier có hạn=>không dùng quá liều  Cạnh tranh: cấu trúc hoá học gần giống nhau  Ức chế: puromycin, actinomycin D làm giảm khả năng vận chuyển các thuốc khác (ức chế carrier thuốc)

 Phụ thuộc nhu cầu cơ thể: chất vận chuyển làm

việc khi cơ thể có nhu cầu

1.1.4. Hình thức vận chuyển thuốc qua màng b. Vận chuyển đặc hiệu

 Thí dụ apoferitin là một albumin nằm trên niêm mạc ruột non, chỉ vận chuyển Fe 3+ từ niêm mạc ruột vào máu, chuyển cho β1-globulin (cơ thể thiếu máu do thiếu sắt).

 Khi đã đủ sắt Fe3+ cho cơ thể; lượng Fe3+ còn lại trong ruột, một phần sẽ kết hợp với albumin tạo thành lớp kết tủa albumin-feritin che phủ niêm mạc ruột.

 Phần còn lại, xuống ruột già kết hợp với khi sulfur hydro thành sulfid làm giảm nhu động ruột, giảm khả năng đánh trung tiện.

 Kết quả, nếu dư thừa sắt sẽ gây táo bón cho vật nuôi.

1.1.4. Hình thức vận chuyển thuốc qua màng b. Vận chuyển đặc hiệu

 Khuếch tán thuận lợi

 Thuốc qua màng nhờ vật mang mà không tiêu tốn

năng lượng.

 Kênh vận chuyển glucose và penicilline

1.1.4. Hình thức vận chuyển thuốc qua màng b. Vận chuyển đặc hiệu

 Các chất vận chuyển thuốc  Các chất vận chuyển cation hữu cơ (OCT =

organic cation transport).

 Các chất vận chuyển anion hữu cơ (OATP, OALT = organic anion transport protein; organic anion lipoprotein transport).

 Protein đa kháng thuốc (MDR = multi drug

resistance protein)

 Protein liên hợp (associated) đa kháng (MRP =

multi resistance associated protein)

1.1.4. Hình thức vận chuyển thuốc qua màng b. Vận chuyển đặc hiệu

 Hai nhóm sau MDR và MRP được phát hiện khi

nghiên cứu về các thuốc điều trị ung thư.

 Người ta nhận thấy: tế bào ung thư rất nhanh đề

kháng lại với nhiều thuốc hóa trị.

 Nguyên nhân là do MDR1 (tên cũ là glycoprotein - P) được tổng hợp rất nhiều trong các tế bào ung thư; trong suốt cả quá trình điều trị.

 Chính MDR1 với vai trò của một chiếc bơm sinh học, đã “bơm” các thuốc chống ung thư ra khỏi tế bào của chúng

1.1.4. Hình thức vận chuyển thuốc qua màng b. Vận chuyển đặc hiệu

 Năng lượng  Sự thủy phân ATP đã cung cấp năng lượng cho

hoạt động của “bơm” MDR và MRP

=>Chung một “họ bơm ABC” (ATP – binding casett)  Hai nhóm vận chuyển cation và anion hữu cơ, nguồn năng lượng được cung cấp bởi sự chênh lệch thế hiệu giữa hai bên màng tế bào

1.1.4. Hình thức vận chuyển thuốc qua màng b. Vận chuyển đặc hiệu

 Quan điểm chức năng  Bơm vào (influx) VD: OATP  Bơm ra (efflux) VD: MDR và MRP =>Bơm vào và bơm ra cùng đồng thời hoạt động trên mỗi mặt của màng

1.1.4. Hình thức vận chuyển thuốc qua màng b. Vận chuyển đặc hiệu

 Gan MDR, MRP: cơ chất là glucuronid và glutation  Ruột non, hàng rào máu não, hàng rào nhau thai  Sự vận chuyển tích cực (MDR1) chỉ diễn ra theo một

hướng

 Bơm ra khỏi tế bào các hoạt chất loại hòa tan trong lipoid

đã xâm nhập vào

 Đảm bảo vai trò chức năng hàng rào sinh học tự bảo vệ

của tế bào

 Làm khó điều trị hơn khi trị bệnh ở não

1.1.4. Hình thức vận chuyển thuốc qua màng b. Vận chuyển đặc hiệu

Một số loài chó (như loài Collie, Sheltie, Bobstain...) trong hàng rào máu – não của chúng, thiếu gen tổng hợp MDR1 =>một số thuốc đã xâm nhập vào não rồi, không được bài thải, đẩy ra khỏi tế bào não do không có MDR1) =>Các loài chó này trở nên mẫn cảm cao và thuốc đã gây độc cho tế bào thần kinh. Thí dụ: ivermertin, các dẫn xuất của morphin,cyclosporin,vincristin,vinblastin

1.1.4. Hình thức vận chuyển thuốc qua màng b. Vận chuyển đặc hiệu

MDR1 (glycoprotein - P) ở niêm mạc ruột  Tác dụng làm mất đi sự hấp thu của nhiều loại

thuốc

 Làm giảm hiệu lực sinh học của các loại thuốc đó

nếu cho thuốc qua đường uống

1.1.4. Hình thức vận chuyển thuốc qua màng b. Vận chuyển đặc hiệu

Có cơ chất chung với cytocrom P450  Nhiệm vụ vận chuyển các thuốc ra ngoài  Tham gia chuyển hóa các thuốc đó Thí dụ: cyclosporin, digoxin, phenytoin...

1.1.4. Hình thức vận chuyển thuốc qua màng

Tóm tắt

Thực bào, ẩm bào (endocitosis)

1.1.4. Hình thức vận chuyển thuốc qua màng

Màng bào tương (plasma membrane) của tế bào,

bọc lấy các vi thể khác nhau:

 Từ hoạt động đồng hóa và dị hóa của cơ thể

 Từ ngoại lai xâm nhập vào

Thực bào, ẩm bào (endocitosis)

1.1.4. Hình thức vận chuyển thuốc qua màng

Có hai kiểu”bọc”:

Tế bào hấp phụ các vi thể (vi khuẩn, virus, các tinh

thể thuốc...) lên bề mặt nó bằng cơ chế thực bào

(fagocitosis)

Hấp phụ các phần tử thuốc ở dạng dung dịch bằng

cơ chế ẩm bào (pinocitosis)

Thực bào, ẩm bào (endocitosis)

1.1.4. Hình thức vận chuyển thuốc qua màng

Ngày nay ứng dụng quá trình endocitosis để đưa

các thuốc chống ung thư vào trong tế bào

=>Tạo nên sự tích lũy có chọn lọc với thuốc trong

tổ chức ung thư

=>Từ đó thuốc sẽ được giải phóng dần; phát huy

tác dụng điều trị; mà tác dụng phụ lại ít

Dược động học của thuốc

Pha đầu tiên của DĐH

Hấp thu

 1…  2 ...  3 …  4 …

Phân bố Chuyển hóa Thải trừ

1.2. Hấp thu thuốc

 Đặt vấn đề

 Thuốc được hấp thu vào nội môi (máu) => mô  Sinh khả dụng (Bioavailability)  Sự hấp thu của thuốc quyết định đến sinh khả

dụng của thuốc.

 Mức độ sinh khả dụng của thuốc thể hiện một cách

định lượng.

 Sinh khả dụng là số phần trăm thuốc vào được vòng tuần hoàn ở dạng còn hoạt động, để đi đến các vị trí đích tác dụng.

1.2. Hấp thu thuốc

 Sinh khả dụng tuyệt đối:

 Tiêm tĩnh mạch, có F=1.  Khi cho thuốc bằng các đường khác, sinh khả

dụng luôn nhỏ hơn 1 (<1).

 Theo qui định, nếu F>0,6 là tốt; F=0,3-0,6 trung

bình và F<0,3 là xấu.

1.2. Hấp thu thuốc

Sinh khả dụng tương đối: đây là sự so sánh sinh khả dụng của các phương pháp ứng dụng khác nhau và /hoặc/ các dạng thuốc khác nhau. Cần phải có một thuốc chuẩn để so sánh. F có thể > 1

1.2. Hấp thu thuốc

 Đặt vấn đề

 Mục đích đưa thuốc

 Cục bộ  Xa nơi đưa thuốc (toàn thân)

 Yếu tố ảnh hưởng

 Thuốc

 Tính chất  Dạng bào chế (viên nén >< sủi)

 Đường đưa thuốc

1.2. Hấp thu thuốc

 Tiêu hóa: thức ăn, nước uống - PO, đặt, thụt trực tràng,

 Đường đưa thuốc chính

tiêm vào dạ cỏ……

 Ngoài đường tiêu hóa (cấy ghép và tiêm)

 Dưới da (subcutaneous - SC.)

 Bắp (intramuscular - IM.)

 Tĩnh mạch (intravenous - IV.)

 Phúc mạc (Intraperitoneal - IP.)

 Tiêm trong da – intradecmalis

 Tiêm động mạch – intraarterialis

 Tiêm vào cơ tim – intracardialis

 Xoang lồng ngực – intrathoracalis/intrapleuralis

 Vào khớp – intraarticularis

1.2. Hấp thu thuốc

 Vào tủy xương – intramedullaris

 Vào xương – intraossealis

 Vào màng não – intracerebralis

 Ngoài màng cứng tủy sống – subarachnoidealis

 Vào thần kinh ngoại vi – perineuralis

 Tiêm sau nhãn cầu – retrobulbaris, vào lưỡi –

intralingualis

 Da và niêm mạc: (mắt, mũi, âm đạo...)

 Bơm thuốc vào bầu vú qua lỗ núm vú – intramammalis

 Bơm vào tử cung – intrauterin

 Hô hấp

1.2. Hấp thu thuốc

 Đường đưa thuốc khác nhau

 Ảnh hưởng tới thời gian và tỷ lệ hấp thu

 Cấu tạo mô

 Tuần hoàn cục bộ

 pH

 VSV bản địa

 Ảnh hưởng độc lực của thuốc

 Tilmicosin (phổi – milk 42 days)

1.2. Hấp thu thuốc 1.2.1. Đường tiêu hóa

 Đối tượng

 Gia cầm & Tiểu gia súc  Đại gia súc!

1.2. Hấp thu thuốc 1.2.1. Đường tiêu hóa

 Vị trí và vai trò hấp thu

 Miệng

 Thực quản

 Dạ dày

 Ruột non

 Ruột già

 Trực tràng

1.2. Hấp thu thuốc 1.2.1. Đường tiêu hóa

 Yếu tố chi phối

 Cấu tạo niêm mạc  Phân bố tuần hoàn: sự thay đổi gradien nồng độ  Diện tích bề mặt  Nhu động  Hoạt động của men tiêu hóa  pH

 VSV  Sự có mặt của thức ăn  Thời gian lưu thuốc  Tình trạng bệnh lý của gan, dạ dày, ruột

1.2. Hấp thu thuốc 1.2.1. Đường tiêu hóa

 Miệng

 Đặc điểm cấu tạo niêm mạc

 Thời gian lưu thuốc ngắn!

 Tuần hoàn phân bố ít (tĩnh mạch dưới lưỡi)

 Men tiêu hóa

=> hấp thu kém

 Đặc điểm

 Thuốc đổ trực tiếp vào tuần hoàn

 Hấp thu tốt với cồn hoặc dung môi cồn

1.2. Hấp thu thuốc 1.2.1. Đường tiêu hóa

 Thực quản

Aspirin =>uống nhanh=>nếu ở lại thực quản=> viêm thực quản

1.2. Hấp thu thuốc 1.2.1. Đường tiêu hóa

 Dạ dày

Musin

Niêm mạc không có vi nhung mao

pH thấp (viên nang, viên bao phim (film

tableta)

Phân bố tuần hoàn: ít mạch máu

Thường xuyên co bóp

Thời gian lưu thuốc ngắn: dạ dày đơn 30-40’

=> hấp thu kém

1.2. Hấp thu thuốc 1.2.1. Đường tiêu hóa

 Thuốc có tính acid yếu (barbiturat, Salisilat,

Phenylbutazon.

 Thuốc phải có hệ số phân bố lipid/nước cao->hấp

thu được

 Thuốc kích ứng niêm mạc dạ dày cần cho uống sau

khi ăn (corticoid, tetracyclin, phi steroid).

 Các bazơ yếu (ancaloid, morphin, quinin)->khó hoặc không hấp thu (ngoại trừ cafein, theophenil)

 Thuốc kiềm yếu, acid mạnh: ion - traping

1.2. Hấp thu thuốc 1.2.1. Đường tiêu hóa

 Ruột non

 Diện tích bề mặt lớn (>40m2)

 Kênh vận chuyển chủ động

 Thường xuyên nhu động

 Lưu lượng máu lớn

 pH phù hợp: acid nhẹ ->kiềm nhẹ

 Có nhiều dịch tiêu hoá (dịch tuỵ, ruột và mật)

=> Nơi hấp thu chính

 Đặc điểm

 Thuốc bị chuyển hóa cơ bản tại gan

 Khả năng hấp thu thuốc giảm dần:

Dung dịch> nhũ tương>viên nang>viên nén>viên bao phim

1.2. Hấp thu thuốc 1.2.1. Đường tiêu hóa

 Ruột già

 Diện tích tiếp xúc giảm

 Phân bố tuần hoàn thấp

 VSV phân giải

 Có rất ít men tiêu hoá

Gần như không còn quá trình hấp thu

 Tác động giữa VSV bản địa và thuốc (kháng sinh)

1.2. Hấp thu thuốc 1.2.1. Đường tiêu hóa

 Trực tràng

 Quá trình tái hấp thu

 Dịch tiêu hóa ít

 Đặc điểm

 Không bị chuyển hóa cơ bản tại gan

 Kích thích niêm mạc hậu môn

 Ứng dụng

 Với tiểu gia súc, gia súc nhỏ

 Thuốc phải đưa qua đường tiêu hóa

1.2. Hấp thu thuốc 1.2.1. Đường tiêu hóa

 Tóm tắt  Nếu thuốc được hấp thu từ dạ dày, ruột non đến phần trước của ruột già, thuốc sẽ đi vào hệ tuần hoàn mạch cửa rồi vào gan.

 Tại đây, thuốc sẽ chịu ba hướng số phận:

 Một là bị gan phân hủy (chưa hề tham gia tác dụng dược

lý)

 Hai là một bộ phận đổ vào mật, rồi từ mật đổ trở lại ruột

non (chu trình gan mật-ruột).

 Ba là đại bộ phận thuốc vào vòng đại tuần hoàn để đi

khắp cơ thể, trong đó có cơ quan đích tác dụng.

1.2. Hấp thu thuốc 1.2.1. Đường tiêu hóa

 Phần trực tràng, sẽ đi thẳng vào vòng đại tuần

hoàn, không qua gan

 Việc trực tiếp cho gia súc, gia cầm uống

thuốc, đang ngày một ít quan trọng

=>Giải pháp cho thuốc hàng loạt (trộn với thức ăn, nước uống) đòi hỏi cần có những tính toán hợp lý, chi tiết, để bảo đảm tốt sinh khả dụng của thuốc.

1.2. Hấp thu thuốc 1.2.1. Đường tiêu hóa

 Tóm tắt

 Miệng

 Thực quản

 Dạ dày

 Ruột non

 Ruột già

 Trực tràng

1.2. Hấp thu thuốc 1.2.2. Đường tiêm

 Tiêm dưới da (SC.)  Tổ chức dưới da

 Mô liên kết: Mucopolysaccharit (acid hyaluronic)

 Ít mạch máu

 Nơi phân bố của đầu mút thần kinh cảm giác

 Đặc điểm đưa thuốc

 Đau->thuốc điều trị lâu dài, duy trì

 Vị trí tiêm cách nhau ->tránh áp xe

 Hấp thu chậm

 Kéo dài tác dụng

 Kích thích cục bộ

1.2. Hấp thu thuốc 1.2.2. Đường tiêm

 Tiêm bắp (IM.)  Tổ chức cơ

 Chức năng vận động (có nhiều mạch máu và lâm ba)

 Tuần hoàn tăng

 Ít đầu mút thần kinh cảm giác

=> hấp thu nhanh, tỷ lệ cao

 Đường đưa thuốc chính trong thú y: nhũ tương, dầu

 Chú ý

 Vị trí tiêm: tránh chọc tĩnh mạch->gây nghẽn mạch  Không tiêm chất kích thích hoặc hoại tử tổ chức (CaCl2)

1.2. Hấp thu thuốc 1.2.2. Đường tiêm

 Tiêm tĩnh mạch (IV.)

 Sinh khả dụng 100%

 Tiêu chuẩn thuốc

 Thời gian tiềm tàng ngắn

 Lưu ý

 Khi nào cần IV.?

Can thiệp nhanh, khẩn cấp của thuốc

Thuốc không thể dùng bằng đường khác như các

chất thay thế huyết tương

Các thuốc gây hoại tử tế bào khi IM, SC

1.2. Hấp thu thuốc 1.2.2. Đường tiêm

Tuyệt đối không dùng:

 Hỗn dịch, dung dịch dầu, nhũ tương

 Dịch thể không hoà tan, không đồng tan với máu

 Chất gây tan huyết, kết tủa huyết tương, tổn

thương thành mạch

 Thuốc thay đổi tinh thẩm thấu của huyết tương

Tốc độ tiêm: quá nhanh->tụt Pa, truỵ tim, hô hấp=> tốc độ phù hợp, dung dịch đẳng trương với máu

Vị trí tiêm:

1.2. Hấp thu thuốc 1.2.2. Đường tiêm

Tóm tắt

Ưu điểm của phương pháp

 Sinh khả dụng cao hơn so với đường uống

 Thuốc tác dụng nhanh

 Có thể chế tạo thuốc tiêm dưới dạng kéo dài

tác dụng (depo).

1.2. Hấp thu thuốc 1.2.2. Đường tiêm

Tóm tắt

Nhược điểm của phương pháp

 Có phản ứng cục bộ nơi tiêm: đau, tiêm với

lượng thuốc nhiều sẽ bị sưng tấy.

 Khi vật nuôi bị ngộ độc thuốc, sẽ khó xử lý, dễ

tử vong; nhất là dạng ngộ độc cấp tính.

 Thuốc tiêm buộc phải hoàn toàn tinh khiết, vô trùng, nên đắt hơn rất nhiều so với dạng thuốc uống cùng loại

1.2. Hấp thu thuốc 1.2.3. Da và niêm mạc

 Đặc điểm

 Chức năng bảo vệ

 Hấp thu qua chân lông và tuyến tiết

 Khi da bị tổn thương

 Tăng khả năng hấp thu ~ SC.

 Thuốc dùng ngoài da

1.2. Hấp thu thuốc 1.2.4. Hô hấp

 Đặc điểm đường hô hấp

 Trao đổi khí với diện tích tiếp xúc lớn

 Hấp thu và thải trừ các chất khí nhanh

 Ứng dụng

 Thuốc mê bay hơi

 Tác dụng cục bộ và toàn thân

 Khí dung

 Xông

Dược động học của thuốc

Tuần hoàn đưa thuốc tới các mô

Hấp thu

Phân bố Chuyển hóa Thải trừ

 1…  2 ...  3 …  4 …

1.3. Phân bố thuốc

 Thuốc được hấp thu vào nội môi (dịch thể

của cơ thể - máu)

 Sự phân bố thuốc phụ thuộc vào nhiều yếu tố:

 Khả năng chuyển vận của thuốc qua màng

 Lượng máu, tốc độ chảy của dòng máu

 Sự gắn kết của thuốc với protein huyết tương,

protein của tổ chức và các thành phần khác.

1.3. Phân bố thuốc

 Thể tích phân bố (Vd - Volume of distribution)

 Đánh giá sự phân bố của thuốc trong cơ thể.

 Đặc trưng mức độ phân bố của thuốc

 Không có ý nghĩa trực tiếp về sinh lý học

1.3. Phân bố thuốc

 Tiêm tĩnh mạch thuốc ấy với một liều lượng xác

định.

 Xác định nồng độ thuốc trong huyết tương –

nồng độ thuốc ban đầu.

1.3. Phân bố thuốc

 Giá trị biểu kiến  Các thuốc được phân bố tốt là thuốc có Vd lớn, và

ngược lại.  Vd rất nhỏ  Vd lớn  Tuổi, giới tính, khối lượng cơ thể, tình trạng bệnh lý (phù nề, tích nước xoang bụng, xoang ngực v.v...)

1.3. Phân bố thuốc

 Sự liên kết thuốc với protein huyết tương

 Tồn tại ở dạng tự do và liên kết (protein huyết

tương)  Thuốc có tính acid (các salicylat, các penicillin, các barbiturat, các tetracyclin, vitamin C) => liên kết với Albumin

 Thuốc có tính kiềm (streptomycin, chloramphenicol,

digitoxin, cumarin) => liên kết với Globulin α1, α2, β1, β2.

 Dạng tự do mới có thể qua thành mạch và tiếp tục

các quá trình DĐH

1.3. Phân bố thuốc

Tên thuốc

Tỷ lệ thuốc gắn với protein huyết tương (%)

Cafein

Phenytoin

Theophyllin

Phenylbutazon

Digoxin

Diazepan

Gentamycin

Dicumarol

Warfarin

99,2

Tỷ lệ liên kết thay đổi theo thuốc và loài GS. **

Cephalosporin thế hệ 3 và 4 (97%, ở chó)

1.3. Phân bố thuốc 1.3.1. Phần thuốc liên kết

 Phần thuốc đầu tiên được hấp thu

 Liên kết động

 Không được qua màng

 Dạng tiềm năng

Phân bố thuốc trong cơ thể

Mô

Tích lũy T-Aceptor

P

O.

IV. T

Nơi tác dụng T-Receptor

Huyết tương T-Protein + - Protein + T

IM.

SC.

T h u ố c

d ư ợ c l ý

T á c d ụ n g

Chuyển hóa

S.P. chuyển hóa

Thải trừ

Thận Đường khác Mật

1.3. Phân bố thuốc 1.3.1. Phần thuốc liên kết

 Ý nghĩa

 Liều đầu tiên (liều tấn công) đủ cao!

 Vì?  Khi nào sử dụng liều tấn công?

 Kéo dài tác dụng

 Cephalosporin thế hệ 3 (Cetiofur, t1/2 = 5.5 ngày)

 Điều chỉnh liều khi dự trữ protein huyết tương

giảm

 Liên kết đặc hiệu => tránh cạnh tranh khi phối hợp

1.3. Phân bố thuốc 1.3.2. Phần thuốc tự do trong máu

 Lượng thuốc tự do trong máu tương quan

chặt với đáp ứng sinh học của chúng!

 Dạng duy nhất có thể qua thành mạch

 Tác dụng cục bộ

 Cơ sở quan trọng để tính liều!

1.3. Phân bố thuốc 1.3.2. Phần thuốc tự do trong máu

 Phân bố tới nơi tác dụng!

 Liên kết với thụ thể (Receptor) => tác dụng

dược lý

 Số lượng và độ bền của liên kết => quyết định hoạt

lực

 Phân bố tới mô lưu giữ thuốc

 Liên kết với tổ chức (Aceptor) => không cho TD

 Liên kết động

 Kéo dài tác dụng hoặc tăng độc lực

1.3. Phân bố thuốc 1.3.2. Phần thuốc tự do trong máu

 Phân bố tới cơ quan chuyển hóa

 Thuốc bị bất hoạt

 Giảm lượng thuốc còn hoạt tính trong cơ thể

 Phân bố tới cơ quan thải trừ  Thuốc bị đào thải ra khỏi cơ thể

1.3. Phân bố thuốc 1.3.3. Phân bố đặc biệt

Hàng rào máu não

 Ngăn cản các loại thuốc phân cực (polaros); các thuốc ổn định tế bào, các chất độc, các thuốc kháng sinh v.v...

 Viêm màng não  Gia súc sơ sinh (ấu súc)

=>Cần chú ý thận trọng khi dùng thuốc trong lâm sàng.

1.3. Phân bố thuốc 1.3.3. Phân bố đặc biệt

 Hàng rào nhau thai

 Tan trong lipoid dễ đi qua màng nhau thai hơn các

thuốc phân cực.

 Khối lượng phân tử <600 dalton sẽ thấm qua tốt hơn

các thuốc có khối lượng phân tử lớn.

=>Khi gia súc có thai, nếu cho thuốc, ít hay nhiều đều có

thể xâm nhập vào bào thai, do đó cũng phải cẩn trọng.

1.3. Phân bố thuốc 1.3.3. Phân bố đặc biệt

 Các chất vận chuyển đặc biệt (thí dụ glycoprotein – P)

sẽ đào thải thuốc ra khỏi các tổ chức não, bào thai.

 Các hàng rào sinh lý, bệnh lý (thí dụ màng xương)

cũng có vai trò nhất định trong sự phân bố thuốc.

Phân bố thuốc trong cơ thể

Mô

Tích lũy T-Aceptor

Phân bố!!!

P

O.

IV. T

Nơi tác dụng T-Receptor

Huyết tương T-Protein + - Protein + T

IM.

SC.

T h u ố c

d ư ợ c l ý

T á c d ụ n g

Chuyển hóa

S.P. chuyển hóa

Thải trừ

Thận Đường khác Mật

Dược động học của thuốc

Hấp thu

Thay đổi hoạt tính của thuốc

Phân bố Chuyển hóa Thải trừ

 1…  2 ...  3 …  4 …

Chuyển hóa thuốc

Trực tiếp phase II

Chuyển hóa ở phase 2

Oxy hóa,

Thuốc

Phase I

Phase II

Sản phẩm liên hợp

Khử, thủy phân hoặc trung hòa

Sản phẩm liên hợp thường bị bất hoạt

Thuốc thường giảm hoạt lực

84

1.4. Chuyển hóa

 Vai trò của chuyển hóa!

 Thuốc vào cơ thể

 Tan trong lipid

 Ít phân ly

 Kích thước phân tử nhỏ

 Phần lớn thuốc là chất lạ và độc

 Tồn tại lâu và khó thải trừ

 Chuyển hóa => thay đổi tính chất và độc tính

=> Dễ thải trừ

1.4. Chuyển hóa

 Sản phẩm chuyển hóa

 Tăng khả năng tan trong nước

 Giảm tan trong lipid

 Tăng độ phân ly

=> khó xâm nhập sâu và dễ thải trừ

 Giảm hoạt tính và độc tính (phần lớn)

1.4. Chuyển hóa

 Cơ quan chuyển hóa  Hầu hết các cơ quan

 Niêm mạc ruột: protease, lipase, decarboxylase

 Huyết thanh: esterase

 Phổi: oxydase

 Vi khuẩn ruột: reductase, decarboxylase

 Hệ thần kinh: monoamin oxydase, decarboxylase

 Gan: chuyển hóa chính

1.4. Chuyển hóa

 Các phản ứng chuyển hóa

 Oxy hóa khử, thủy phân, trung hòa và liên hợp

 Enzyme đóng vai trò quan trọng

 Hoạt lực enzyme phụ thuộc vào loài

 Các giai đoạn (pha) của chuyển hóa

 Pha I (giáng hóa) và Pha II (liên hợp)

1.4. Chuyển hóa 1.4.1. Giáng hóa thuốc

 Vị trí tác động

 Gốc hoạt động: -OH, -SH, -NH

 Thay đổi cấu trúc

 Phản ứng chính

 Oxy hóa: hemeprotein, cytocrom P450

 Thủy phân: esterase, amidase, protease

 Trung hòa: decarboxylase

 Sản phẩm

 Giảm hoạt lực và độc lực

 Tiếp tục pha II

TT

Tên các loại phản ứng

Vị trí (nhóm chức) tác dụng

Oxy hóa bới enzym microsom phụ thuộc vào P 450

Oxy hóa các chất chứa nhân thơm

Tạo Epoxid

Dealkyl hóa N-, O-, S-

Desamin hóa

Oxy hóa S-, N-

Dehalogen hóa

Oxy hóa các rượu

Oxy hóa không bởi enzym microsom

Alkohol-dehydrogenase

Aldehyd-oxydase

Aromatase

Amin-oxydase

Khử

Azoreductase

Nitroreductase

Khử epoxid

Khử các hợp chất dị vòng

Thủy phân

Thủy phân este

Thủy phân amid

Thủy phân azid

Hydrat hóa

Izomerizacion

Phản ứng hỗn hợp

1 2 3 4 5 6 7

Đóng vòng, mở vòng N-carboxy hóa

Dimerizatio

Transamida hóa

Decarboxy hóa

1.4. Chuyển hóa 1.4.2. Liên hợp

 Quá trình liên hợp

 Sản phẩm pha I liên hợp với một số chất nội sinh  Glucuronide acid, mercapturic acid, glycin và

một số acid hữu cơ

 Paracetamol chuyển hóa trực tiếp ở pha II  Các phản ứng đòi hỏi năng lượng và cơ chất nội sinh  Các chất có cực cao (acid, base mạnh): không thấm mỡ của microsom=>thải trừ nhanh (hexamethonium, methotrexat)

 Các chất không có cực: không bị chuyển hóa

(barbital, ether, halothan, dieldrin)

1.4. Chuyển hóa 1.4.2. Liên hợp

 Quá trình liên hợp

 Vai trò của các enzyme

 Động vật có quá trình liên hợp kém

 Mèo: thiếu enzyme liên hợp glucoronide, lợn enzyme liên

hợp sulphate

 Sản phẩm

 Dễ tan trong nước => dễ thải trừ

1.4. Chuyển hóa 1.4.2. Liên hợp

 Các yếu tố làm thay đổi tốc độ chuyển hóa

thuốc  Tuổi

 Động vật sơ sinh  Động vật già

 Di truyền  Enzym

1:3000

không

hình:

có

điển cholinesterase=>thủy phân chậm suxamethonium

 Isoniazid (INH) mất tác dụng do acetyl hóa  Thiếu glucose 6 phosphate dehydrogenase (G6PD) =>thiếu máu tan máu khi dùng aspirin, quinacrin, sulfamid

1.4. Chuyển hóa 1.4.2. Liên hợp

 Yếu tố ngoại lai

 Chất gây cảm ứng enzym chuyển hóa

 Tăng sinh enzym ở microsom gan

 Phenobarbital, meprobamat, phenylbutazon: giảm

tác dụng của thuốc được phối hợp

 Chất ức chế enzym chuyển hóa: cloramphenicol,

quinin, cimetidin: tăng tác dụng của thuốc được phối

hợp

Tên phản ứng

Enzym

Nhóm chức năng

Tạo các glucuronid

-OH, -COOH, -NH2, -SH

UDP-glucuronil- transferase

Chuyển sulfon

Sulfotransferase

-0H, - NH2, -SO2NH2

Chuyển Metyl

Metyltransferase

-0H, - NH2

Chuyển acetyl

Acetyltransferase

-0H, - NH2

Liên hợp acid amin

-SO2NH2, -COOH

Liên hợp glutation

Glutation –S- transferase Các epoxid

Liên hợp acid béo

-OH

Ngưng tụ

Các nhóm khác nhau

1.4. Chuyển hóa

1.4. Chuyển hóa 1.4.2. Tóm tắt

 Thuốc được thải trừ nguyên vẹn  Không qua quá

trình chuyển hoá (bromid, loại

lithium, saccharin, một số kháng sinh aminozid...)

 Thuốc uống bị trung hoà ngay bởi dịch vị

(Natricarbonat…)

 Các thuốc sau khi hấp thu, đều phải qua chuyển

hoá, rồi mới được thải trừ.

 Những chất được chuyển hoá, sẽ có tính phân cực cao hơn, ít tan trong lipit hơn chất mẹ, nên dễ thải hơn.

1.4. Chuyển hóa 1.4.2. Tóm tắt

 Thuốc mất tác dụng và độc tính  Nhóm barbiturat sẽ mất tác dụng gây ngủ  Morphin sẽ mất tác dụng giảm đau  Phải qua chuyển hoá ban đầu, thuốc mới có tác

dụng

 Vitamin D3 phải qua chuyển hoá thành 1,25 (OH)2 calciferol mới có tác dụng làm tăng hấp thu calci  α-methyl-DOPA phải qua chuyển hoá thành α- methyl-noradrenalin mới có tác dụng chữa cao huyết áp.

1.4. Chuyển hóa 1.4.2. Tóm tắt

 Chất mới vẫn giữ nguyên tác dụng như của chất

mẹ

 Imipramin

chuyển

qua

hoá

thành demethylimipramin vẫn còn tác dụng ban đầu là chống trầm cảm.

qua

 Phenylbutazon

chuyển

hoá

thành oxyphenylbutazon vẫn còn tác dụng chống viêm. thành

 Cloral

chuyển

hydrat

hoá qua triclorethanol vẫn còn tác dụng gây ngủ

1.4. Chuyển hóa 1.4.2. Tóm tắt

 Tăng độc tính  CCl4 qua chuyển hoá ở gan, thành các gốc tự do

– gây hoại tử gan

Cl – và CCl3

100

 Sản phẩm của phản ứng acetyl hóa các sulphamid sẽ tạo sỏi không tan trong đường tiết niệu, ống dẫn mật...

Dược động học của thuốc

101

Hấp thu

Pha cuối của thuốc trong cơ thể

Phân bố Chuyển hóa Thải trừ

 1…  2 ...  3 …  4 …

1.5. Thải trừ

 Phần lớn là sản phẩm của chuyển hóa  Cơ quan thải trừ chính

 Thận  Gan  Tiêu hóa  Hô hấp  Mồ hôi!

102

1.5. Thải trừ 1.5.1. Thải trừ qua thận

 Đường thải trừ chính

 Thải trừ trực tiếp hoặc các sản phẩm chuyển hóa

 Cơ chế thải trừ

 Siêu lọc tại cầu thận:

 Vận chuyển tích cực tại ống thận (VCTC): carrier có

103

sự cạnh tranh để thải trừ

 Thiazid và acid uric cùng carrier=>kéo dài thiazid=>cơ thể giảm thải acid uric=>gut

 Tái hấp thu tại ống thận (pH ảnh hưởng)

Thải trừ = Siêu lọc + VCTC - Tái hấp thu

1.5. Thải trừ 1.5.1. Thải trừ qua thận

 Yếu tố chi phối  Lưu lượng máu  pH nước tiểu

 Loài  Trạng thái cơ thể  Thức ăn, nước uống

 Tăng đào thải

 Tăng độ phân ly ở sau cầu thận  Giải độc khi trúng độc toan hoặc kiềm!  Suy thận: giảm liều

104

1.5. Thải trừ 1.5.2. Thải trừ qua gan

 Gan

 Gan là một tổ chức có kích thước tương đối lớn

105

của cơ thể:  Khối lượng thay đổi từ 1,3 – 1,65% so với khối lượng

toàn thân (bò sữa)

 Tuần hoàn máu ở gan rất tốt.

 Gan có vai trò rất lớn trong sự đào thải các chất chuyển

hóa có độc của thuốc

 Tỷ lệ bài xuất (extraction-%) bằng cách chia hàm lượng

thuốc đi ra khỏi gan cho toàn bộ lượng thuốc đi vào gan.

 Chỉ bài xuất qua gan thì tỷ lệ này bằng 1.

1.5. Thải trừ 1.5.2. Thải trừ qua gan

 Gan

 Gan có vai trò biến đổi, chuyển hóa đầu tiên (first-

106

pass-effect)  Công năng gan bị suy giảm, hay gan bị bệnh

 Nồng độ thuốc trong huyết tương sẽ cao và kéo dài  Tính toán liều lượng thuốc

 Chuyển hóa thuốc đầu tiên ở gan, nên thuốc cho qua

đường uống, sinh khả dụng sẽ giảm.

 Nếu tỷ lệ chuyển hóa thuốc của gan là 1; sinh khả dụng sẽ

bằng không.

 Với lidocain, tỷ lệ chuyển hóa là 0,7; vì vậy sinh khả dụng

khi cho uống lidocain là 30%.

1.5. Thải trừ 1.5.2. Thải trừ qua gan

 Gan

 Chu trình tuần hoàn “gan-ruột” (enterohepaticus-

107

recirculation)  Dùng thuốc chống các bệnh ký sinh trùng ở gan, mật, ruột (sán lá gan, cầu trùng ở gan...) => tăng hiệu quả điều trị của thuốc

1.5. Thải trừ 1.5.3. Thải trừ qua sữa

 Sữa

108

 Bệnh súc  Con non đang bú sữa mẹ  Chất lượng vệ sinh an toàn thực phẩm khi dùng sữa động vật làm thức ăn cho người (nhất là trẻ em).

 Hiện tượng kháng thuốc của vi khuẩn  Ảnh hưởng quá trình chế biến sữa

1.5. Thải trừ 1.5.2. Thải trừ qua sữa

 Sữa

 Các thuốc thải qua sữa động vật gồm:

109

chloramphenicol,

 Thuốc kháng sinh: benzylpenicillin, ampicilin, tetracyclin, gentamycin,

dyhydrostreptomycin,

cephalosporin, streptomycin, erythromycin.

 Thuốc hạ sốt, giảm đau và chống viêm: aspirin, phenacetin, salicylat, paracetamol, phenylbutazon, oxyphenbutazon.

 Thuốc ngủ, an thần: các barbiturat như phenobarbital,

barbital

1.5. Thải trừ 1.5.3. Thải trừ qua sữa

 Các ancaloid: atropin, quinin, morphin, codein, nicotin,

110

strychnin.

 Thuốc chống co giật, động kinh: diazepam, diphenylhydantoin.  Thuốc hóa học

isoniazid, một số sulphamid,

trị

liệu: metronidazol, pyrimetamin...

 Thuốc tẩy, nhuận tràng: anthraquinon, phenolphtalein  Thuốc kháng histamin: cimetidin, diphenidramin  Thuốc chống đông máu: phenindion, tromexan  Thuốc bảo vệ thực vật: 666, DDT, thuốc làm rụng lá cây :dioxin  Các thuốc khác: ether, reserpin, clorpromazin, cloral hydrat, thuốc phong tỏa receptor β, lithium, các dẫn xuất xanthin, các hormon sinh dục, các thuốc chống ung thư và ức chế miễn dịch, As, Hg, iod, tolbutamid.

1.5. Thải trừ 1.5.4. Tiêu hóa

 Tiêu hóa

 Các thuốc không hoặc ít được hấp thu ở ống tiêu

111

hóa sẽ thải trừ qua phân.

 Sulphaguanidin, các kháng sinh nhóm amynozid, chất

se, thuốc bọc, thuốc tẩy, than hoạt tính...

 Một số thuốc thải qua nước bọt, thải qua mật

 Iodid, salicylat, paracetamol, sulphamid, tetracyclin

 Các kim loại nặng: Hg, As, antimoan, bismuth..

 Nhiều ancaloid: morphin, theophylin...

 Từ đây thuốc sẽ được tái hấp thu hoặc bài thải theo phân.

1.5. Thải trừ 1.5.4. Tiêu hóa

112

 Một số thuốc kháng sinh và các ancaloid có chu trình "dạ

 Tiêu hóa

dày-ruột-máu-dạ dày-ruột"

 Ứng dụng chu trình này để rửa dạ dày khi bị trúng độc

 Thuốc có chu trình “gan-ruột” sẽ có quá trình tái hấp thu

thuốc, làm tăng thời gian bán thải (T1/2β) của thuốc.

 Đây là cơ chế bảo tồn,” tái sử dụng” thuốc trong điều trị.

 Một số thuốc tuy đã chuyển hóa ở gan, sản phẩm chuyển hóa xuống ruột, bị “lắp ráp lại” bởi hydroxylase, trở lại thành “chất mẹ”

 Tái hấp thu (morphin, quinin, strychnin, hormon sinh dục,

một số kháng sinh)

1.5. Thải trừ 1.5.4. Tiêu hóa

 Các sản phẩm trung gian của quá trình biến đổi

113

thuốc ở gan:

 Kích thước phân tử lớn

 Không tan trong nước

 Tan trong dịch mật

 Sẽ vào đường tiêu hoá, thải ra ngoài theo phân

1.5. Thải trừ 1.5.5. Đường khác

 Hô hấp

 Đưa qua đường hô hấp

 Rượu, tinh dầu, halothan, protoxyd nitơ

 Mồ hôi: Kim loại nặng, iodid, long não, sulfamid

 Da, lông, sừng, tóc: As, F, thuốc trị ngoại ký sinh trùng

 Niêm mạc (mũi, mắt): sulfamid, rifampicin

114

Phân bố thuốc trong cơ thể

115

Mô

Tích lũy T-Aceptor

P

O.

IV. T

Nơi tác dụng T-Receptor

Huyết tương T-Protein + - Protein + T

IM.

SC.

T h u ố c

Đ á p ứ n g

s i n h h ọ c

Chuyển hóa

S.P. chuyển hóa

Thải trừ

Thận Đường khác Mật

Dược động học

 Hiểu rõ các quá trình của thuốc trong cơ

116

thể

 Là cơ sở góp phần:

 Định liều  Tính thời gian đưa thuốc nhắc lại  Giải thích thuốc tác dụng đặc hiệu tại một số

mô

 Điều trị đặc biệt