Bài giảng Những rối loạn tăng sinh tủy

NHỮNG RỐI LOẠN TĂNG SINH TỦY (Myeloproliferative neoplasms: MPNs)

TS.BS Phan Thị Xinh Bộ Môn Huyết Học Đại Học Y Dược TP HCM

19/04/2014

1 CÁC TÊN GỌI - Myeloproliferative diseases (MPDs): Năm 1951, do

chuyên gia huyết học nổi tiếng William Dameshek

- Myeloproliferative disorders (MPDs)

- Myeloproliferative neoplasms (MPNs):

 Theo phân loại của WHO 2008 đổi tên từ

“Myeloproliferative diseases” thành “MPNs”.

 Tên MPNs phản ánh điểm nổi bật của nhóm bệnh

này là thay đổi di truyền theo dòng tế bào.

Neoplasia ("new growth" in Greek) is the abnormal proliferation of cells.

NỘI DUNG

MPNs gồm các bệnh chính sau:

1. Bạch cầu mạn dòng tủy

(chronic myelogenous leukemia: CML)

2. Đa hồng cầu nguyên phát

(Polycythemia vera: PV)

3. Tăng tiểu cầu nguyên phát

(Essential thrombocythemia: ET)

4. Xơ tủy nguyên phát

(Primary myelofibrosis: PMF)

BẠCH CẦU MẠN DÒNG TỦY (CHRONIC MYELOGENOUS LEUKEMIA: CML)

1. ĐỊNH NGHĨA

CML là bệnh của tế bào gốc đa năng đặc trưng bởi:

 Thiếu máu.

 Gia tăng quá mức bạch cầu hạt và các giai đoạn bạch

cầu hạt không trưởng thành, bạch cầu ưa kiềm trong máu.

 Thường kèm theo tăng tiểu cầu và lách to.

 Các tế bào tạo máu chứa chuyển vị t(9;22)(q34;q11):

• Chiếm > 90%.

• Gọi là NST Philadelphia (Ph): nhánh dài NST 22 ngắn lại.

 Bệnh có khuynh hướng diễn tiến đến giai đoạn tiến triển

và giai đoạn chuyển cấp kháng với điều trị.

2. DỊCH TỄ HỌC VÀ NGUYÊN NHÂN

2.1. Dịch tễ học

 15% bệnh bạch cầu hoặc ≈ 4600 bệnh mới/năm.

 Nam/nữ = 3/2 và thường gặp ở 40 đến 60 tuổi.

 Châu Âu: tỉ lệ mắc bệnh là 1/100.000

 Hình thái và diễn tiến LS: giống nhau giữa nam và nữ.

 Từ 5 đến 20 tuổi: < 10% CML ở trẻ em và thanh thiếu niên.

 CML ở trẻ em: < 5% các bệnh bạch cầu ở trẻ em.

2.2. Nguyên nhân

 Tiếp xúc với phóng xạ liều rất cao làm tăng nguy cơ CML.

 Đa số các trường hợp không tìm được nguyên nhân.

3. SINH LÝ BỆNH

3.1. Di truyền tế bào: NST Ph

 Thay đổi quan trọng nhất và đặc hiệu của CML.

 Hiện diện trong tất cả các tế bào máu, cả tế bào B và

T, và trong suốt quá trình bệnh.

 > 95% bệnh nhân CML.

 Bạch cầu cấp dòng lympho (ALL) và dòng tủy (AML):

- Khoảng 20% ALL ở người lớn.

- 3% ALL ở trẻ em.

- Khoảng 1% AML.

CHUYỂN VỊ NST PHILADELPHIA

No.9

der(9)

der(22)

No.22

Ph chromosome

BCR gene

BCR/ABL gene

t(9;22)(q34;q11)

8.5 kb BCR/ABL mRNA

ABL gene

6.0 kb 7.0 kb

ABL/BCR gene

P210 BCR/ABL

P145 ABL

ABL/BCR mRNA

Họat tính tyrosine kinase (+++)

Họat tính tyrosine kinase (-)

ABL gene

9q34: 22q11:

BCR gene

Quan trọng và đặc hiệu trong CML

8 CÁC KIỂU BẢN SAO BCR/ABL TRONG CML

Tel

Cent

major BCR

minor BCR

micro BCR

e1

b1

b2

b3

b4

b5

c1

c2

c3

c4

c5

c6

c7

BCR gene (22q11)

e12---13-----14------15----16

e17---18---19----

20----21----22---23

1

2

3

4 ##

#

1b

1a

a11

a2

a3

ABL gene (9q34)

intron 2

intron 1

# splicing exons

1 a2

Minor BCR/ABL mRNA

e1

e1a2 :

198bp

2 e1

b2 a2

b2a2 :

212bp

Major BCR/ABL mRNA

3 e1

b2 b3 a2

b3a2 :

287bp

4 e1

b1

b2

e19

a2

b5

e19a2

Phát hiện được bằng kỹ thuật RT-PCR hoặc RQ-PCR

9 3. SINH LÝ BỆNH

3.2. Sinh học phân tử: BCR/ABL

 Exon 1 của ABL thay bằng những exon ở đầu 5’ của BCR

 Tùy vị trí điểm gãy BCR, những tổ hợp gen e1a2, b2a2 hoặc

b3a2, và e19a2 được tạo ra, mã hóa protein khác nhau:

 Hầu hết bn CML:

major (M-bcr) b2a2 hoặc b3a2 p210 BCR/ABL

 Khoảng 2/3 bn ALL, và rất hiếm bn CML và AML:

minor (m-bcr) e1a2 p190 BCR/ABL

 Một số ít trường hợp CML:

µ-bcr e19a2 p230 BCR/ABL tăng ưu thế

neutrophil.

4. TRIỆU CHỨNG

4.1. Triệu chứng (Trch) lâm sàng  Trch cơ năng: diễn tiến chậm, mơ hồ và không đặc hiệu  Mệt mỏi, biếng ăn, sụt cân, giảm thể lực, và ra mồ hôi nhiều.  Triệu chứng của lách lớn: khó chịu, căng tức ở hạ sườn trái

và ăn mau no. Trch thực thể:  Xanh xao và lách to (khoảng 90%).  Tăng chuyển hóa: ra mồ hôi về đêm, không chịu được nóng.  Viêm khớp gout cấp nghĩ do tăng urê máu.  Gan và hạch to nhưng hiếm khi kích thước hạch > 1 cm.  Nhồi máu lách có thể gặp.  Chảy máu do rối loạn số lượng và chất lượng tiểu cầu.

4. TRIỆU CHỨNG

4.2. Triệu chứng sinh học

4.2.1. Huyết đồ: chẩn đoán sơ bộ CML dựa vào huyết đồ

 Bạch cầu tăng: 20 – 500 x 109/L, trung bình 134 đến 225 x 109/L

• Hiện diện các giai đoạn của quá trình biệt hóa BC hạt.

• Không có “khoảng trống leucemie”.

• BC đa nhân ưa kiềm tăng nhưng không quá 10 – 15%.

 Tiểu cầu tăng: 50% các trường hợp, có khi > 1000 x 109/L.

 Thiếu máu nhẹ, đẳng sắc, đẳng bào.

 Hồng cầu lưới bình thường

Hình A: phết máu ngoại biên bình thường

Hình B và C: phết máu ngoại biên của bệnh nhân CML

4. TRIỆU CHỨNG

4.2. Triệu chứng sinh học

4.2.2. Tủy đồ:

 Tủy xương rất giàu tế bào, ưu thế là các gđ của dòng BC hạt.

 Tỉ lệ blast < 5%. Tăng dòng BC ưa acid và ưa kiềm.

 Mẫu TC gia tăng và thỉnh thoảng tạo thành từng đám.

Mẫu TC trong CML nhỏ hơn và có thể gặp micromegakaryocyte.

 Dòng HC có thể tăng, bình thường hoặc giảm.

 Xơ hóa collagen và reticulin gặp trong gần một nữa số BN

lúc chẩn đoán: lách to hơn, thiếu máu nặng hơn và tăng % blast

Hình A: hình ảnh phết tủy xương bình thường

Hình B: hình ảnh phết tủy xương của bệnh nhân CML

4. TRIỆU CHỨNG

4.2. Triệu chứng sinh học 4.2.3. Những xét nghiệm di truyền phân tử:  Nhiễm sắc thể đồ - Ưu điểm:  Phát hiện t(9;22)  Phát hiện bất thường đi kèm: iso(17q), NST Ph, trisomy 8, trisomy 19...gặp 70 – 80% trong gđ tiến triển hoặc chuyển cấp - Khuyết điểm:  Đòi hỏi tế bào (TB) phân chia và phải thu được TB ở kỳ giữa.  Nhận ra bất thường khi băng đó > 10 Mb (độ nhạy là 5 - 10%)

 Kết quả thường có trong vòng 2 tuần, sớm nhất là 3 ngày.  Khoảng 5%: không phát hiện được NST Ph bằng NST đồ do tái sắp xếp ẩn hoặc submicroscopic rearrangement BCR/ABL.  Phân tích khoảng 20 tế bào.

t(9;22)(q34;q11)

9q+

22q NST Ph

17 4. TRIỆU CHỨNG

4.2. Triệu chứng sinh học 4.2.3. Những XN di truyền phân tử:  Kỹ thuật lai tại chỗ phát huỳnh quang (FISH) - Ưu điểm:

 Phát hiện NST Ph trên TB gian kỳ (Interphase: TB không phân chia) và TB ở kỳ giữa (metaphase: tế bào phân chia).  Cho kết quả nhanh trong vòng 24 giờ.  Mồi đặc hiệu cho BCR và ABL: phát hiện tái sắp xếp ẩn hoặc submicroscopic rearrangement BCR/ABL.  Phân tích nhiều TB: từ 200 đến 500 TB (độ nhạy để phát hiện clone bất thường là 1%).

- Khuyết điểm:

 Không phát hiện được bất thường đi kèm vì không quan sát được cấu trúc của bộ NST.

Vysis LSI BCR/ABL ES Dual Color Translocation probes

≈ 300 kb BCR probe

ASS gene-56kb

≈ 650 kb

ABL probe

19 Vysis LSI BCR/ABL Dual Color, Dual fusion translocation probes

20 4. TRIỆU CHỨNG

4.2. Triệu chứng sinh học

4.2.3. Những XN di truyền phân tử:

 Kỹ thuật lai tại chỗ phát huỳnh quang (FISH)

 Nhiễm sắc thể đồ

 Những phương pháp phân tử khác

 Tổ hợp gen BCR/ABL được phát hiện bằng:

- Southern blot analysis

- RT-PCR.

 Kỹ thuật PCR có thể được sử dụng:

- Định tính

- Định lượng.

4. TRIỆU CHỨNG

4.2. Triệu chứng sinh học

4.2.4. Các xét nghiệm khác:  Acid uric: tăng 2 - 3 lần. Nếu điều trị làm ly giải TB nhanh có thể gây tắt đường niệu do kết tủa acid uric. Thường gặp sỏi urate

đường niệu và một số BN phát triển viêm khớp gout cấp hoặc bệnh

thận do acid uric.  Protein gắn kết viatmin B12 huyết thanh: tăng > 10 lần so với bình thường (nhất là transcobalamin-I) vì neutrophil chứa protein

này. Nồng độ tỉ lệ thuận với số lượng BC.  Lactic acid dehydrogenase (LDH) huyết thanh: tăng.  Phosphatase kiềm BC (Leukocyte alkalin phosphatase-LAP): tăng khi CML chuyển sang giai đoạn tiến triển hoặc chuyển cấp (có thể bị ảnh hưởng bởi yếu tố khác như nhiễm trùng).

5. CÁC GIAI ĐOẠN CỦA CML

5.1. Giai đoạn mạn (chronic phase)

-Lâm sàng: hội chứng thiếu máu mạn và lách to

-Huyết đồ: giảm Hb, tăng BC, tiểu cầu bình thường hoặc tăng

-PMNB: hiện diện đầy đủ các giai đoạn biệt hóa của dòng BC hạt,

tỷ lệ blast < 5%

-Bạch cầu ưa kiềm tăng, nhưng thường < 15% trong máu

-Tủy đồ: tủy giàu, mật độ tế bào chiếm 70-95% mật độ tủy, tăng

sinh ưu thế dòng bạch cầu, tỷ lệ blast < 5%

5.2. Giai đoạn tiến triển (accelerated phase)

5.3. Giai đoạn chuyển cấp (blast crisis)

6. TIẾN TRIỂN VÀ TIÊN LƯỢNG

6.1. Tiến triển  Giai đoạn tiến triển (accelerated phase): ≥ 1 tiêu chuẩn sau

 Blast 10-19% trong máu và/hoặc trong tủy.  Bạch cầu ưa kiềm > 20% trong máu.  Giảm tiểu cầu kéo dài.  Tăng kích thước lách và số lượng BC dù đang điều trị.  Tiến triển về di truyền tế bào.

Thời gian sống trung bình: khoảng một năm.  Giai đoạn chuyển cấp (blast crisis): ≥ 1 tiêu chuẩn sau

 Blast ≥20%.  Có tăng sinh blast ngoài tủy.  Kết tụ từng đám TB blast trong tủy.

Thời gian sống trung bình 4 – 6 tháng. Có thể chuyển cấp dòng lympho hoặc dòng tủy, nhưng đa số là dòng tủy.

6. TIẾN TRIỂN VÀ TIÊN LƯỢNG

Chỉ số nguy cơ của Hasford

6.2. Tiên lượng (1): A. Thang điểm

Tuổi

0.6666 nếu tuổi ≥50; 0 nếu tuổi <50

Kích thước lách,a cm 0.042 × kích thước lách

Tiểu cầu × 103/μL

1.0956 nếu ≥1,500/μL; 0 nếu <1,500/μL

Myeloblastsb %

0.0584 × % myeloblasts

Eosinophilsb %

0.0413 × % eosinophils

Basophilsb %

0.2039 nếu basophils >3%

B. Đánh giá nguy cơ tương đối

Nguy cơ tương đối = tổng × 1,000

Thấp <780; trung bình 781–1,479; cao ≥1,480

a Kích thước lách dưới hạ sườn trái. b % tế bào máu ngoại biên.

6. TIẾN TRIỂN VÀ TIÊN LƯỢNG

Chỉ số nguy cơ của Sokal

6.2. Tiên lượng (2): A. Thang điểm Chỉ số Sokal = exp{0,0116 (T - 43,4) + 0,0345 (L - 7,51) + 0,188 [(TC/700)2- 0,563] + 0,0887(blast ngoại vi – 2,10)} T: tuổi (năm) L: lách (cm) TC: số tiểu cầu ( /mm3)

B. Đánh giá nguy cơ:

< 0,8: nguy cơ thấp 0,8 – 1,2: nguy cơ trung gian > 1,2: nguy cơ cao

Thời gian sống trung vị là 60, 48 và 32 tháng tương ứng cho nhóm nguy cơ thấp, trung gian và cao.

6. TIẾN TRIỂN VÀ TIÊN LƯỢNG

6.3. Tiên lượng (3):

Đáp ứng di truyền tế bào: đánh giá điều trị imatinib

Phân loại Đáp ứng hoàn toàn về huyết học

Tiêu chuẩn Huyết đồ về bình thường

Đáp ứng tối thiểu về di truyền tế bào

66–95% Ph+

Đáp ứng thấp về DTTB

36–65% Ph+

Đáp ứng một phần về DTTB

1–35% Ph+

Đáp ứng tốt

Đáp ứng hoàn toàn về DTTB

0% Ph+

Đáp ứng cao về DTTB

0–35% Ph+

Đáp ứng cao về mặt phân tử

Giảm ≥3-log bản sao BCR/ABL

Đáp ứng hoàn toàn về mặt phân tử

Âm tính với RT-PCR

RT-PCR: reverse-transcription polymerase chain reaction

7. CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT (1)

≈ 10% có neurofibromatosis.

7.1. Chronic Myelomonocytic Leukemia (CMML)  Khoảng 50%: có bệnh cảnh tăng bạch cầu, lách to.  Tăng monocyte > 10% (CML: khoảng 2 – 3%).  Có loạn sản một hay nhiều dòng tế bào tủy.  NST Ph(-) hoặc BCR/ABL(-). 7.2. Juvenile Myelomonocytic Leukemia (JMML)  Điển hình gặp ở trẻ < 3 tuổi.  Tăng sinh dòng tủy và dòng mono (monocyte > 109 /L), đi kèm giảm tiểu cầu và thiếu máu. Blast < 20% trong tủy.  NST Ph(-) hoặc BCR/ABL(-).  Khoảng 40% có bất thường NST, thường gặp là monosomy 7.  Cần phân biệt với nhiễm Epstein-Barr virus ở trẻ em.  Bệnh diễn tiến nhanh giống AML, đáp ứng kém với điều trị.  Dị ghép tế bào gốc tạo ra lui bệnh hoàn toàn.

6. CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT (2)

7.3. Chronic Neutrophilic Leukemia (CNL): bệnh rất hiếm  Bệnh cảnh lâm sàng rất giống CML.  Hiện diện ưu thế BC hạt trưởng thành trong tủy xương.  NST Ph(-) hoặc BCR/ABL(-). 7.5. Atypical CML: lâm sàng rất giống CML  Thường gặp ở người lớn tuổi.  Tỉ lệ blasts, promyelocyte, và myelocyte: 10% - 20%/máu.  Không tăng ưu thế bạch cầu ưa kiềm.  Thường có loạn sản các dòng tế bào.  NST Ph(-) hoặc BCR/ABL(-).  Bệnh tiến triển nhanh và thời gian sống trung bình 2 năm. 7.6. BCR-ABL–Negative Myeloproliferative Disorders  Huyết đồ và tủy đồ giúp phân biệt từng bệnh.  NST Ph(-) hoặc BCR/ABL(-). Có đột biến gen JAK2.

8. ĐIỀU TRỊ

8.1. Giai đoạn mạn 8.1.1. Hóa trị Imatinib mesylate (Gleevec, Glivec)  Ức chế đặc hiệu ABL tyrosine kinase: cạnh tranh với ATP trong túi kinase của p210 ức chế sự tăng sinh tế bào.  Dung nạp tốt bằng đường uống.  Liều: 400 – 600 mg/ngày.  Tác dụng phụ: phù, buồn nôn, co thắt cơ, nổi mẫn ngứa, mệt mỏi và tiêu chảy. Tăng men gan và ức chế tủy có thể gặp. Hydroxyurea (Hydrea)  Liều: 1 – 6 g/ngày, tùy vào số lượng bạch cầu.  Hấp thu rất tốt theo đường uống.  Độc tính: suy tủy nhưng phục hồi sau khi ngưng thuốc, nôn ói, tiêu chảy, loét miệng và loạn dưỡng móng. Busulfan (Myleran): hiện nay không còn sử dụng vì nhiều tác dụng phụ Interferon alpha (Roferon A, Intron A) Thuốc ức chế tyrosine kinase thế hệ mới: Dasatinib, nilotinib, ponatinib

XỬ TRÍ TĂNG BẠCH CẦU TRONG CML

Chiết tách bạch cầu khi:  WBC ≥ 300 K/µL  WBC < 300 K/µL nhưng có triệu chứng gợi ý tắc mạch  Có chống chỉ định dùng thuốc hạ BC: phụ nữ có thai, đang có nhiễm trùng nặng chưa kiểm soát được,…

Hydroxyurea (Hydrea)  WBC < 300 K/µL hoặc WBC ≥ 300 K/µL nhưng BN không đồng ý chiết tách hoặc CCĐ chiết tách  Liều 2- 2,5 g, uống mỗi 4 - 6 giờ để giảm WBC < 100 K/µL, sau đó giảm liều hydroxyurea  Kiểm soát hội chứng ly giải khi giảm BC bằng hydroxyurea:

- Đa truyền dịch: 2 – 3 lít/m2 da/ngày - Kiềm hóa nước tiểu bằng dd NaHCO3 - Xử trí tăng acid uric (dùng allopurinol), tăng kali, hạ canxi,

tăng phospho trong máu.

- Theo dõi và xử trí tình trạng suy thận cấp khi có dấu hiệu.

CƠ CHẾ HOẠT ĐỘNG CỦA IMATINIB

CÁC CON ĐƯỜNG TÍN HIỆU TRONG CML

BCR/ABL

ồ

(Ngu n: Lichman MA., 2006 )

7. ĐIỀU TRỊ

8.1. Giai đoạn mạn 8.1.2. Ghép tủy  Dị ghép TB gốc: là PP duy nhất có khả năng chữa khỏi bệnh.  TB gốc máu cuống rốn: một nguồn quan trọng trong dị ghép, đặc biệt là ở trẻ em.  Tự ghép: có khả năng kéo dài thời gian sống cả trong giai đoạn mạn và giai đoạn tiến triển. 8.2. Giai đoạn tiến triển Tăng liều imatinib 600 mg/ngày: 30% lui bệnh hoàn toàn về mặt huyết học, 15% lui bệnh hoàn toàn về di truyền và 2/3 số bệnh nhân sống thêm được 12 tháng. 8.3 Giai đoạn chuyển cấp -Chuyển cấp dòng tủy hoặc dòng lympho. Thời gian sống thêm trung bình đối với chuyển cấp dòng tủy là 6 tháng và chuyển cấp dòng lympho là 12 tháng. - Điều trị: như bệnh bạch cầu cấp, hoặc phối hợp với tăng liều imatinib, hoặc dùng thuốc ức chế tyrosine kinase thế hệ mới.

9. THEO DÕI ĐIỀU TRỊ

9.1. Theo dõi bằng PP phân tử và khảo sát tồn lưu TB ác tính  Lui bệnh trên LS nhưng ước tính vẫn còn 109 – 1010 TB ác tính.  Những KT theo dõi điều trị và đánh giá tồn lưu tế bào ác tính:  NST đồ (độ nhạy 5%) : lúc chẩn đoán và lập lại mỗi năm.  FISH (1%): kết quả mẫu máu tương hợp với mẫu tủy.  Real-time PCR (< 1/105): chọn để theo dõi điều trị imatinib.

9.2. Sàng lọc đột biến BCR/ABL kinase domain  Chỉ định: giảm hoặc mất đáp ứng với imatinib.  Tùy vị trí và loại đột biến mà quyết định điều trị tiếp:

Tăng liều imatinib Thuốc ức chế tyrosine kinase thế hệ mới Dị ghép tế bào gốc.

SƠ ĐỒ THEO DÕI ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ

Số lượng tế bào ung thư

1012

100 Đáp ứng huyết học

Huyết đồ, PMNB

10 1010

1 Đáp ứng DTTB

Đếm tỉ lệ tb NST Ph+

109 0,1

Đo số copy BCR-ABL

Đáp ứng SHPT

0,01

0,001

106 Không phát hiện được bản sao BCR-ABL

0,0001

Tỉ lệ BCR-ABL (International scale)

Khuyến cáo sử dụng đáp ứng SHPT sẽ tăng tính chính xác hơn trong đánh giá đáp ứng điều trị

Đột Biến BCR/ABL Gây Kháng Imatinib

30 vị trí và 44 loại đột biến được phát hiện 30 vị trí và 44 loại đột biến được phát hiện 90 vị trí và 112 loại đột biến 90 vị trí và 112 loại đột biến

Gây chuyển cấp?

276-290 C-helix

294-301 SH3

331-352 SH2

379-398 Activ. loop

244-255 P loop

Kinase domain

359 Catalytic

F359 C I360F

D 276 V M 278L E 281 K E 279 K

M 388L H 396 R/P G 398F E 450 C A E 459 K S 417 Y F486 S

E 373 K V 379 E/A L387 M

V 338 G V 339 A/G M 343T E 355 D/C M 351T

M 244 V G 250 E/R Y 253 H/C/F L 248 R/V Q 252 H/R E 255 K

T315I/S/G/A V 299L F 317 V/L/I

Contact residues

(Nguồn: Azam M,và cộng sự. Cell 112:831, 2003)

37 ĐỘT BIẾN BCR/ABL PHÁT HiỆN BẰNG KỸ THUẬT GiẢI TRÌNH TỰ CHUỖI DNA

ữ

• N , 39 tu i ổ •

Imatinib: 400 mg/ngày trong 3 tháng

38

ĐA HỒNG CẦU NGUYÊN PHÁT (POLYCYTHEMIA VERA: PV)

1. ĐỊNH NGHĨA

PV là một rối loạn tăng sinh tủy mạn tính,

đặc trưng bởi:

 Sự gia tăng quá mức khối hồng cầu

 Thường kèm theo tăng bạch cầu

 Tăng tiểu cầu và lách to.

2. TRIỆU CHỨNG

2.1. Triệu chứng (Trch) lâm sàng Bệnh có thể không trch và phát hiện tình cờ.  Trch cơ năng: mệt mỏi, ngứa, nhức đầu, chóng mặt, khó thở, rối loạn thị giác, liệt, trch của khớp, đau thượng vị và sụt cân.  Trch thực thể:  Da niêm: đỏ sậm, đầu ngón có thể sưng phồng, hơi đỏ và đau.  HT tim mạch: - Nguy cơ tăng huyết áp, huyết khối ĐM và TM, và xuất huyết. - Huyết khối: nguyên nhân gây tử vong khoảng 30 – 40%

•Vị trí: TM sâu chi dưới, phổi, mạch ngoại vi, mạch vành và não. •Hơn 80% tử vong do huyết khối là tắc động mạch.

 HT tiêu hóa: XHTH hoặc huyết khối TM mạc treo. •Loét dạ dày-tá tràng cũng thường gặp hơn. •Gan to thường gặp và kèm xơ gan đã được báo cáo (HC Mosse)

 Lách: lách to gặp trong hơn 2/3 trường hợp, cứng và trơn láng.

2. TRIỆU CHỨNG

2.2. Triệu chứng sinh học  Huyết đồ:

 Hb tăng 18 – 24 g/dL, hồng cầu tăng 7 – 10 x 1012 /L.  Bạch cầu và tiểu cầu đều tăng.  Hồng cầu lưới bình thường, tăng khi có xuất huyết.

Tủy đồ: tủy giàu, tăng sinh tất cả các dòng tế bào. Khoảng 13% tủy bình thường lúc chẩn đoán. Không có sắc tố sắt trong > 90% trường hợp.  Di truyền tế bào: bất thường NST gặp trong 25 – 32%. trisomy 8, trisomy 9, và del NST Y, 5q, 6q, 7q, 11q, 13q, và 20q.  Dự trữ sắt: giảm do tăng sản xuất hồng cầu, xuất huyết và đôi khi do điều trị trích máu theo chu kỳ.  Đột biến gen JAK2 V617F: gặp trong > 99%

3. CHẨN ĐOÁN

Tiêu chuẩn chẩn đoán PV của WHO năm 2008: 3.1. Tiêu chuẩn chính (A): A1. Hb > 18,5 g/dl ở nam và > 16,5 g/dl ở nữ, hoặc tăng khối hồng cầu > 25% so với bình thường. A2. Hiện diện đột biến JAK2 V617 F hoặc đột biến tương tự có chức năng khác (MPL). 3.2. Tiêu chuẩn phụ (B): B1. Hình thái tủy xương: tủy giàu với tăng sản 3 dòng

Mẫu TC tụ thành đám Không có nhuộm sắt Không có bệnh cảnh viêm

B2. Erythropoietin huyết thanh giảm. B3. Tạo khúm hồng cầu nội sinh trong ống nghiệm 3.3. Chẩn đoán khi:

 A1 + A2 + bất kỳ một tiêu chuẩn B  Hoặc A1 + bất kỳ hai tiêu chuẩn B

4. ĐIỀU TRỊ

 Duy trì Hct: khoảng 45% cho nam và 42% cho nữ.

 Trích máu: số lần và thể tích tùy tình trạng LS của bệnh nhân.

 PP điều trị để kiểm soát bệnh trong thời gian dài, chia 3 nhóm:

 BN < 50 tuổi, không có bệnh sử huyết khối và

TC < 1000 x 109 /L: chỉ trích máu, ± aspirin < 325 mg/ngày.

 BN 50 – 70 tuổi, có hoặc không có bệnh sử huyết khối:

giảm tế bào bằng thuốc hoặc trích máu.

 BN > 70 tuổi, có bệnh sử huyết khối và

tiểu cầu > 1000 x 109 /L: hydroxyurea, 32P và interferon

Interferon có hiệu quả rõ ràng kiểm soát đa hồng cầu,

Nên sử dụng cho bệnh nhân trẻ và phụ nữ đang mang thai.

TĂNG TIỂU CẦU NGUYÊT PHÁT (ESSENTIAL THROMBOCYTHEMIA: ET)

1. ĐỊNH NGHĨA

ET là một rối loạn tăng sinh tủy mạn tính, đặc trưng bởi:

 Sự gia tăng bất thường dòng mẫu tiểu cầu.

 Số lượng tiểu cầu > 600 x 109 /L

 Lách to

 Tiến triển LS đặc trưng bởi sự xuất huyết / huyết khối.

2. TRIỆU CHỨNG

2.1. Triệu chứng lâm sàng ≈ 50% không có trch lúc chẩn đoán và thường phát hiện tình cờ .  Trch cơ năng: khoảng 30% BN than nhức đầu, trch thị giác, đau ngực không điển hình. Những trch giảm khi dùng aspirin.  Trch thực thể:

 Khoảng 20 - 50% có lách to nhẹ.  ET có thể là nguyên nhân gây sảy thai 3 tháng đầu.

 Biến chứng xuất huyết và tắc mạch: là nguyên nhân gây tử vong chiếm gần 30% trong ET.  Xuất huyết: tương tự như các bệnh lý tiểu cầu và mạch máu khác, xảy ra ở vị trí nông và tự phát hoặc sau chấn thương nhẹ. Sử dụng thuốc chống tiểu cầu như aspirin có thể làm kéo dài thời gian chảy máu.  Huyết khối: thường gặp hơn và huyết khối ĐM nhiều hơn TM.

• HKĐM thường xảy ra ở tim, não và mạch ngoại vi. • HKTM thường là HT TM sâu chi dưới và xoang TM não.

2. TRIỆU CHỨNG

2.2. Triệu chứng sinh học  Huyết đồ:

 TC tăng, thường > 1000 x 109 /L.  Có thể tăng BC (thường < 20 x 109 /L) và thiếu máu nhẹ.  Có thể thấy mảnh mẫu TC.

Tủy đồ: tủy giàu.

 Tăng sinh quá mức dòng mẫu TC, thường xuất hiện thành từng cụm. Dòng HC và BC tăng sinh cũng có thể gặp .

 Di truyền tế bào: thường không phát hiện bất thường NST .  LAP: tăng trong 40% trường hợp.  Acid uric và LDH: tăng trong 25% trường hợp.  Đột biến gen JAK2 V617F: gặp trong khoảng 50%.

3. CHẨN ĐOÁN

Theo tiêu chuẩn của WHO năm 2001:  Tiêu chuẩn xác định:

 Số lượng tiểu cầu > 600 x 109 /L.  Sinh thiết tủy: tăng sinh chủ yếu dòng mẫu TC

với gia tăng số lượng mẫu TC khổng lồ và mẫu TC trưởng thành.  Tiêu chuẩn loại trừ:

 Không có bằng chứng của PV  Không có bằng chứng của CML: NST Ph(-)  Không có bằng chứng của xơ hóa tủy: không có xơ hóa

sợi collagen và sợi reticulin.

 Không có del(5q), t(3;3)(q21;q26), inv(3)(q21q26) và

không có loạn sản dòng BC hạt.

 Không có bằng chứng của tăng TC phản ứng: viêm hoặc nhiễm trùng, tình trạng tăng sinh và đã cắt lách.

 Ngoài ra, phát hiện đột biến JAK2 V617F và gen BCR/ABL giúp chẩn đoán phân biệt ET với tăng TC trong CML.

4. SƠ ĐỒ HƯỚNG DẪN CHẨN ĐOÁN TĂNG TIỂU CẦU

5. ĐIỀU TRỊ

Dựa vào nhóm nguy cơ:

Điều trị Aspirin (81 mg/ngày)

Nhóm nguy cơ Tiêu chuẩn <60 tuổi, và Thấp Không bệnh sử huyết khối, và Tiểu cầu < 1000 x 109 /L

Trung bình

Tùy tình trạng LS

Không thuộc nhóm nguy cơ cao và thấp

Cao

> 60 tuổi, hoặc Có bệnh sử đã bị huyết khối

Hydroxyurea và aspirin

 Aspirin: giảm triệu chứng

 Hydroxyurea: giảm số lượng tế bào.

 Interferon được chọn để thay thế hydroxyurea trên

những BN ET đang mang thai hoặc dự định có thai

XƠ TỦY NGUYÊN PHÁT (PRIMARY MYELOFIBROSIS: PMF)

1. ĐỊNH NGHĨA

PMF là một rối loạn tăng sinh tủy mạn tính, đặc trưng bởi:

 Thiếu máu

 Lách to

 TB hạt chưa trưởng thành, nguyên HC và

HC hình giọt nước trong máu

 Xơ tủy

 Xơ cứng xương

Thường gặp > 50 tuổi, nhưng có thể xảy ra ở mọi lứa tuổi

2. TRIỆU CHỨNG

2.1. Triệu chứng (Trch) lâm sàng 25% không có trch và phát hiện tình cờ.  Trch cơ năng:

Mệt mỏi, yếu, thở nhanh, hồi hộp đánh trống ngực, sụt cân,

chán ăn, đổ mồ hôi ban đêm.

Cảm giác căng đau vùng hạ sườn trái. Thỉnh thoảng đau xương nổi trội, đặc biệt chi dưới. Sốt, sụt cân, đổ mồ hôi đêm và đau xương: gđ sau của bệnh

 Trch thực thể:

 Lách to: gần như 100% lúc chẩn đoán.  2/3 có gan to.  Có thể có trch thần kinh do tăng sinh ngoài tủy.  Có thể có xuất huyết

2. TRIỆU CHỨNG

2.2. Triệu chứng sinh học  Huyết đồ:

 Thiếu máu đẳng sắc đẳng bào, HC không đồng đều về kích thước và hình dạng, có HC hình giọt nước.  BC tăng nhẹ: 10 – 14 x 109/L, blast 0,5 – 2%  TC: tăng > 40%. TC giảm nhẹ đến TB ở 1/3 BN. Có TC khổng lồ và tạo hạt bất thường.  10% có giảm 3 dòng: do giảm tạo máu và lách bắt giữ. Giảm 3 dòng kèm xơ tủy tiến triển.

Tủy đồ: khó thực hiện do xơ tủy  Sinh thiết tủy:

Tăng sinh mẫu TC và BC hạt. HC giảm, bình thường hoặc tăng Nhuộm hematoxylin hoặc eosin: thấy sợi collagen

3. TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN PMF- WHO 2008

ẩ

ụ

ả ộ ủ ả

ẫ

ể ầ

ể

ng đi kèm v i x hóa reticulin ho c collagen,

ườ ặ

ồ ủ

ữ

ể ầ ườ

ế

ẫ ạ bào h t và th

ể ng v i đ c đi m là tăng sinh t

ớ ồ

ặ ể ủ ươ bào trong t y x ạ ế giai đo n t

ở ẩ ủ

ạ

ầ b nh b ch c u m n dòng ủ

ơ ồ ủ

ạ ế

ươ

ố

ệ ạ bào dòng t y khác

MPLW515K/L), ứ ằ

ủ

ấ

ặ

ứ ặ

ễ

ặ

ố

ộ ặ ộ ơ ế ư ế mi n ho c các b nh viêm m n tính khác, ung th t ạ ủ ươ ư

ệ ặ ệ

ễ

ả

Ch n đoán ph i h i đ c 3 tiêu chu n chính và 2 tiêu chu n ph ẩ Tiêu chu n chính ệ ủ ự ệ 1. Có s hi n di n c a tăng sinh nguyên m u ti u c u và nguyên m u ti u c u không đi n hình, ớ ơ th ả ơ ho c khi không có x hóa reticulin đi n hình, thì nh ng thay đ i c a nguyên m u ti u c u ph i đi ớ ặ ậ ộ ế ả kèm v i tăng m t đ t ng gi m ề ệ ứ ầ ạ bào, ti n x hóa) t o h ng c u (t c là b nh ầ ề ệ ộ ủ 2. Không h i đ tiêu chu n c a WHO v b nh đa h ng c u nguyên phát, ặ ạ ứ ủ BCRABL d ng tính, h i ch ng lo n sinh t y, ho c các r i lo n t t y có 3. Tìm th y ấ JAK2V617F ho c đ t bi n khác ( ế ộ ho c khi không có các đ t bi n gen trên, không có b ng ch ng nào cho th y x hóa t y là th phát ạ ự sau nhi m trùng, r i lo n t bào tóc ho c các tân s n lymphoid khác, ung th di căn, ho c b nh t y x

ạ ộ ng do nhi m đ c (m n tính) ||

ẩ

ủ

ạ

ầ

ồ

ế

ớ ế

bào blast (dòng h ng c u và dòng t y) trong máu ngo i biên

ế

ụ Tiêu chu n ph ế ợ 1.Thi u máu có k t h p v i t (leukoerythroblastosis) 2.Tăng LDH trong huy t thanh ế 3.Thi u máu 4.Lách to s đ

ờ ượ ¶ c

TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN XƠ TỦY THỨ PHÁT SAU PV

ẩ Tiêu chu n chính:

ướ

ượ

ệ

ầ

ồ c ch n đoán b nh đa h ng c u nguyên phát (PV)

ẩ c đây đã đ 1.Tr ẩ theo tiêu chu n WHO 2008 ủ ộ

ơ

ặ ộ

ụ ầ

ẩ

2.X hóa t y đ 23 (trên thang 03) ho c đ 34 (trên thang 04) Tiêu chu n ph (c n có 2 tiêu chu n):

ấ

ầ

ạ

ố ượ

ế

ặ

ả

ử b ho c m t nhu c u trích máu tĩnh m ch (khi không s ị ả ng

ề bào) ho c đi u tr gi m t

bào vì tăng s l

ụ ồ

ầ

ặ ế 1.Thi u máu ố d ng thu c gi m t h ng c u

ủ

ồ

ầ

ế

ế ợ

ớ ế

bào blast (dòng h ng c u và dòng t y)

2.Thi u máu có k t h p v i t ạ trong máu ngo i biên

ả

c đ nh nghĩa là lách s đ

ờ ượ ặ ự ấ

ờ ườ

ệ

c tăng ≥5cm (kho ng ớ ủ n trái) ho c s xu t hi n m i c a lách to

3.Gia tăng lách to, đ cách t ờ ượ s đ

ượ ị ế ừ ỏ m m lách đ n b s c

ấ

ứ

ụ

ệ

ệ ổ ồ

ố

4.Xu t hi n ≥1 trong 3 tri u ch ng toàn thân: s t cân >10% trong 6 tháng, đ m hôi đêm, s t không rõ nguyên nhân (>37,5°C)

TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN XƠ TỦY THỨ PHÁT SAU ET

ẩ Tiêu chu n chính:

ượ

ướ

ể ầ

ệ

c ch n đoán b nh tăng ti u c u nguyên phát (ET)

ẩ c đây đã đ 1.Tr ẩ theo tiêu chu n WHO 2008 ủ ươ

ơ

ộ

ặ ộ

ng đ 23 (trên thang 03) ho c đ 34 (trên thang 0

ụ ầ

ẩ

2.X hóa t y x 4) Tiêu chu n ph (c n có 2 tiêu chu n):

ế

ườ

ồ

ộ

ớ

ả

1.Thi u máu và n ng đ Hb gi m ≥2 g/dl so v i bình th ầ

ế ợ ớ ế

ồ

ế

ủ

bào blast (dòng h ng c u và dòng t y)

2.Thi u máu có k t h p v i t ạ trong máu ngo i biên

ả

c đ nh nghĩa là lách s đ

ượ ị ế

ờ ượ ặ ự ấ

ớ ủ

ờ ườ

ệ

m m lách đ n b s

c tăng ≥5cm (kho ng n trái) ho c s xu t hi n m i c a lách

ờ ượ

3.Gia tăng lách to, đ ừ ỏ cách t c to s đ

ưỡ

ườ

ng)

ng bình th ệ

ứ

ụ

ấ

ố

4.LDH tăng (trên ng ệ ổ ồ

5.Xu t hi n ≥1 trong 3 tri u ch ng toàn thân: s t cân >10% trong 6 tháng, đ m hôi đêm, s t không rõ nguyên nhân (>37,5°C)

4. ĐÁNH GIÁ TIÊN LƯỢNG VÀ PHÂN NHÓM NGUY CƠ

ệ

ấ

D u hi u

ủ ệ

ạ

ỳ

DIPSS (dynamic IPSS): b t ấ k giai đo n nào c a b nh

IPSS (International Prognostic Scoring System): lúc ch n ẩ đoán

ổ

ệ ố

ứ ổ ồ

ệ

ạ

X X

ổ Tu i > 65 tu i Có các tri u ch ng toàn thân ụ (s t cân, s t, đ m hôi đêm) ế Thi u máu rõ r t (Hb < 10g/dL)* WBC > 25 x109/L Blast máu ngo i biên ≥ 1%