T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 1 - sè ĐẶC BIỆT - 2024
715
BÁO CÁO CA LÂM SÀNG THIẾU YẾU TỐ V MẮC PHẢI
SAU MỔ SỎI ĐƯỜNG MẬT TÁI PHÁT ĐIỀU TRỊ THÀNH CÔNG
VỚI THUỐC ỨC CHẾ MIỄN DỊCH
Nguyễn Thị Mai1, Phan Thị Thuỳ Trang2,
Trần Thị Quyên1, Hoàng Thị Thu Hà3, Đào Thị Thiết1
TÓM TẮT86
Đặt vấn đề: Thiếu yếu tố V mắc phải là một
tình trạng hiếm gặp và thách thức trong chẩn
đoán điều trị. Biểu hiện lâm sàng của thiếu yếu tố
V có thể không đồng nhất, từ trạng thái lâm sàng
không có triệu chứng với các xét nghiệm đông
máu bất thường đến chảy máu đe dọa tính mạng.
Mặc dù sự thiếu hụt yếu tố V có thể gặp bẩm
sinh hoặc mắc phải nhưng trong thực hành lâm
sàng thiếu yếu tố V mắc phải do rối loạn tự miễn
dịch thường gặp hơn cả. Đối tượng và phương
pháp nghiên cứu: Báo cáo một trường hợp nam
giới, 65 tuổi, sau mổ sỏi đường mật tái phát có
thời gian prothrombin và thromboplastin từng
phần hoạt hóa (aPTT) kéo dài, phát hiện thiếu hụt
yếu tố V và kháng thể kháng yếu tố V dương
tính. Bệnh nhân đã được điều trị thành công bằng
liệu pháp ức chế miễn dịch bao gồm steroid và
cyclophosphamide. Kết quả: Theo hiểu biết của
chúng tôi đây là trường hợp thiếu yếu tố V mắc
phải đầu tiên được báo cáo ở Việt Nam. Báo cáo
đóng góp thêm dữ liệu về triệu chứng lâm sàng
1Viện Huyết học - Truyền máu Trung Ương
2Trường Đại học Y Hà Nội
3Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức
Chịu trách nhiệm chính: Nguyễn Thị Mai
SĐT: 0912360882
Email: dr.trang.phan.hmu@gmail.com
Ngày nhận bài: 05/8/2024
Ngày phản biện khoa học: 05/8/2024
Ngày duyệt bài: 01/10/2024
và xét nghiệm cũng như kinh nghiệm điều trị
thiếu yếu tố V mắc phải
Từ khoá: yếu tố đông máu, thiếu hụt yếu tố
V mắc phải, liệu pháp miễn dịch
SUMMARY
CLINICAL CASE REPORT - THE
ACQUIRED FACTOR V DEFICIENCY
AFTER RECURRENT
CHOLEDOCHOLITHIASIS SURGERY,
SUCCESSFULLY TREATED WITH
IMMUNOSUPPRESSIVE THERAPY
Introduction: Factor V deficiency is also
known as Owren’s disease or parahemophilia.
It’s a rare bleeding disorder, occurring in only
one in one million people. It can manifest as
either congenital or acquired. The acquired factor
V deficiency usually presents as an autoimmune
disorder. Symptoms can range from
asymptomatic to life-threatening hemorrhage
with mortality rates around 15-20%. Subjects
and method: We describe a case of acquired
factor V deficiency after recurrent
choledocholithiasis surgery in which the patient
developed a postoperative bleed with prolonged
prothrombin time and active partial
thromboplastin time associated with reduced
plasma factor V content and factor V inhibitor
titers. The patient was successfully cured by
immunosuppressive therapy including steroids
and cyclophosphamide. Results: To our
knowledge, this is the first case of FV inhibitor
antibodies developing after recurrent
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
716
choledocholithiasis surgery in Viet Nam. While a
rare phenomenon, it is important for
hematologists to be aware of such a case and the
potential serious clinical implications.
Keywords: Coagulation factor, acquired
factor V deficiency, immunosuppressive therapy
I. ĐẶT VẤN ĐỀ
Yếu tố V là một yếu tố đông máu thiết
yếu, đóng vai trò như một thành phần của
phức hợp prothrombinase nhằm hoạt hoá
thrombin, là phản ứng trung tâm của dòng
thác đông máu. Trong thuyết đông máu tế
bào, yếu tố V còn đóng vai trò hoạt hoá tiểu
cầu. Vì vậy thiếu yếu tố V dẫn đến giảm
đông và chảy máu. Thiếu yếu tố V hay còn
gọi là bệnh Owren hoặc parahemophilia, là
một bệnh lý hiếm gặp với tỷ lệ mắc là
1:1.000.000 người1. Bệnh có thể gặp bẩm
sinh hoặc mắc phải, trường hợp thiếu yếu tố
V mắc phải thường do rối loạn tự miễn dịch.
Bệnh lý này có liên quan đến các cuộc phẫu
thuật lớn, kháng sinh, truyền máu, nhiễm
trùng, rối loạn tự miễn dịch, bệnh ác tính và
tiếp xúc với thrombin bò. Biểu hiện lâm sàng
của thiếu yếu tố V không đồng nhất, có thể
không có triệu chứng hoặc có thể chảy máu
đe doạ tính mạng với tỷ lệ tử vong khoảng
15-20%. Nguyên tắc điều trị chủ yếu là kiểm
soát chảy máu bằng truyền huyết tương tươi
đông lạnh, các liệu pháp ức chế miễn dịch
nhằm loại bỏ kháng thể hoặc các liệu pháp
bắc cầu. Chúng tôi báo cáo một trường hợp
sau mổ sỏi đường mật tái phát có thời gian
prothrombin và Thromboplastin từng phần
hoạt hóa (aPTT) kéo dài, phát hiện thiếu hụt
yếu tố V và kháng thể kháng yếu tố V dương
tính. Bệnh nhân đã được điều trị thành công
bằng liệu pháp ức chế miễn dịch bao gồm
steroid và cyclophosphamide. Thông qua
trường hợp này chúng tôi sẽ phân tích về đặc
điểm lâm sàng, xét nghiệm của bệnh nhân
thiếu yếu tố V mắc phải, qua đó góp phần
đưa ra những dấu hiệu nhận biết chúng.
II. CA LÂM SÀNG
Thông tin người bệnh
Người bệnh (NB) là nam giới, 65 tuổi,
nhóm máu: O, Rh(+), cao 165cm, nặng 60kg,
cư trú tại Hải Phòng, tiền sử mổ sỏi đường
mật năm 2013. Ngày 09/05/2024, NB được
chẩn đoán sỏi đường mật tái phát có chỉ định
mổ lấy sỏi đường mật, dẫn lưu Kehr, xét
nghiệm đông máu có thời gian prothrombin
14,6 giây, Prothrombin 66%, aPTT 31.4
giây, rAPTT 0,97. NB nhập Bệnh viện Hữu
Nghị Việt Đức ngày 15/5/2024, được phẫu
thuật mở ống mật chủ lấy sỏi, dẫn lưu Kehr
với cách thức gây mê là mê nội khí quản.
Trước mổ bệnh nhân không làm lại xét
nghiệm đông máu. Trong mổ, tại vị trí phẫu
tích tại gan và đường mật chảy máu nhiều,
đốt điện không hiệu quả, NB được sử dụng
keo cầm máu tại chỗ Woundclot và
Tranexamic acid tiêm tĩnh mạch để tăng hiệu
quả cầm máu. Ca mổ sau đó diễn ra thuận
lợi. Sau mổ, bệnh nhân tỉnh táo, tự thở tốt đã
được rút ống nội khí quản, huyết động ổn
định, dẫn lưu Kehr ra ít dịch mật vàng, dẫn
lưu vết mổ không ra máu. Kết quả nuôi cấy
dịch mật dương tính với Enterococcus
faecium và Achrombacter species còn nhậy
nhiều kháng sinh. NB được điều trị kháng
sinh Sulperazone 4 gram/ngày, truyền dịch,
nuôi dưỡng tĩnh mạch.
Hậu phẫu ngày thứ 5 (20/5/2024), NB
xuất hiện bụng chướng tăng dần, dẫn lưu ra
dịch máu lẫn máu cục, xét nghiệm có thiếu
máu, kéo dài PT và aPTT với kháng đông
ngoại sinh dương tính, kháng đông nội sinh
không phụ thuộc thời gian, nhiệt độ dương
tính, định lượng các yếu tố đông máu đều
T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 1 - sè ĐẶC BIỆT - 2024
717
giảm, ngưng tập tiểu cầu với các chất kết tập
tiểu cầu giảm (bảng 1). NB nghi ngờ có tình
trạng xuất hiện kháng thể kháng yếu tố đông
máu và được hội chẩn chuyên khoa Huyết
học để làm chẩn đoán sâu hơn. Ngày
22/5/2024, sau khi pha loãng huyết tương và
định lượng lại các yếu tố đông máu, chúng
tôi nhận thấy yếu tố V giảm nhiều hơn cả
(0,4%) và nghi ngờ có tình trạng kháng thể
kháng yếu tố V lưu hành. Xét nghiệm kháng
thể kháng yếu tố V dương tính với nồng độ
45,7 đơn vị Bethesda/ml.
Song song với làm chẩn đoán, NB được
điều trị cầm máu bằng huyết tương tươi đông
lạnh (HTTĐL) liều 20ml/kg/ngày và
tranexamic acid tiêm tĩnh mạch liều 1g mỗi
8h. Sau 2 ngày điều trị, tình trạng chảy máu
vẫn tiếp diễn, thêm vào đó dẫn lưu bàng
quang ra nước tiểu đỏ lẫn máu cục, NB xuất
hiện thêm suy hô hấp, viêm phổi, tràn dịch
màng phổi 2 bên, nuôi cấy dịch phế quản
dương tính với Acinetobacter baumanni. NB
đã được chuyển vào khoa khoa Hồi sức tích
cực từ ngày 22/5/2024, điều trị thở máy,
kháng sinh điều chỉnh theo kháng sinh đồ,
tiếp tục cầm máu bằng huyết tương tươi đông
lạnh và tranexamic acid. Do tình trạng giảm
ngưng tập tiểu cầu, NB được truyền thêm
khối tiểu cầu để thực hiện thủ thuật dẫn lưu
màng phổi. Sau thủ thuật tình trạng chảy máu
không tăng nặng thêm. Khi xác định được có
kháng thể kháng yếu tố V, NB có chỉ định
điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch, tuy
nhiên do tình trạng viêm phổi còn nặng nề
nên chúng tôi trì hoãn thêm 3 ngày đến khi
tình trạng nhiễm trùng ổn định hơn. Đến
ngày 25/5/2024, NB được điều trị với
Methylprednisolon tiêm tĩnh mạch (liều
1mg/kg/ngày) và Cyclophosphamide
(100mg/ngày), vẫn tiếp tục truyền huyết
tương tươi đông lạnh.
Sau 4 tuần điều trị, đến ngày 04/06/2024,
bệnh nhân tỉnh táo, tự thở tốt, đã cai được
máy thở, rút dẫn lưu màng phổi, hết viêm
phổi, huyết động ổn định, xét nghiệm tỷ lệ
prothrombin tăng lên 37%, định lượng yếu tố
V tăng (14,7%) và được chuyển sang viện
Huyết học - Truyền máu trung ương điều trị
tiếp với các thuốc ức chế miễn dịch. Sau 1
tháng điều trị tại viện Huyết học - Truyền
máu trung ương, yếu tố V được hồi phục và
NB được ngừng cyclophosphamide và giảm
dần liều corticoid. Hiện tại NB còn duy trì
methylprednisolone đường uống với liều
16mg/ngày.
Bảng 1: Các chỉ số xét nghiệm
Tên xét nghiệm
09/5
(trước mổ)
15/5
17/5
20/5
21/5
22/5
28/5
5/7
Hồng cầu (T/L)
3,84
Phẫu thuật
mở lấy sỏi
ống mật
chủ lấy sỏi
và đặt dẫn
lưu Kehr
3,08
3,55
3,1
3,43
Bạch cầu (G/L)
7,44
5,27
6,47
5,12
4,5
Hemoglobin (g/L)
120
98
111
96
107
Hematocrit (%) L/L
0,35
0,28
0,32
0,28
0,31
Tiểu cầu (G/L)
179
138
140
113
123
Thời gian prothrombin –
PT (giây)
14,6
56,1
52,5
42,2
13,9
Tỷ lệ PT(%)
66
12
14
15
19
73
Thời gian
thromboplastin hoạt hoá
31,4
>120
>120
71,5
29,5
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
718
từng phần – aPTT (giây)
Nồng độ fibrinogen
4,24
4,36
4,61
3,97
3,82
Thời gian TT
17,7
Yếu tố II (%)
10,2
66,4
Yếu tố V(%)
0,1
0,4
2,3
113,5
Yếu tố VII (%)
23,1
37,2
Yếu tố VIIIc (%)
38,2
218,4
Yếu tố IX (%)
23,9
72
Yếu tố X(%)
37,4
58,4
Yếu tố XI (%)
Yếu tố XII (%)
Chất ức chế phụ thuộc
thời gian và nhiệt độ
đường ĐM nội sinh
dương
tính
âm tính
Chất ức chế không phụ
thuộc thời gian và nhiệt
độ ĐM nội sinh
dương
tính
âm tính
Kháng đông ngoại sinh
dương
tính
âm tính
Yếu tố ức chế Yếu tố V
(BU/ml)
45,7
YT V sau pha loãng tỷ lệ
1/100 (BU)
72,8
Ngưng tập tiểu cầu với
ADP (%)
0
Ngưng tập tiểu cầu với
collagen (%)
16
Ngưng tập tiểu cầu với
Acid Arachidonic (%)
2
Ngưng tập tiểu cầu với
ristocetin (%)
70
Ngưng tập tiểu cầu với
thrombin (%)
48
Điều trị
- Huyết tương tươi đông lạnh 20mg/kg/ngày
- Thuốc chống tiêu sợi huyết (tranexamic
acid)
- Kháng sinh điều chỉnh theo kháng sinh đồ
- 25/5/2024: Truyền KTC 500ml x 1 đơn vị
=> Dẫn lưu màng phổi
- An thần, thở máy
Giảm dần
liều, duy
trì
methylpred
nisolon
liều
16mg/ngày
Methylprednisolon (1mg/kg/ngày)
Cyclophosphamid 100mg/ngày
T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 1 - sè ĐẶC BIỆT - 2024
719
III. BÀN LUẬN
Yếu tố V (FV) đóng một vai trò thiết yếu
trong dòng thác đông máu, là 1 đồng yếu tố
cần thiết của phức hợp prothrombinase để
kích hoạt prothrombin thành thrombin4;5.
Thiếu FV mắc phải có thể khởi phát liên
quan đến các cuộc mổ lớn, kháng sinh (nhóm
-lactam,…), truyền máu, nhiễm trùng, rối
loạn tự miễn dịch, bệnh ác tính, và tiếp xúc
với các chế phẩm thrombin bò. Các chế
phẩm thrombin bò thường có trong trong các
vật liệu cầm máu cho các phẫu thuật mạch
máu, chỉnh hình, và thần kinh,... Chúng
thường chứa fibrinogen, một lượng nhỏ yếu
tố V và một số protein khác. Mặc dù
thrombin bò tại chỗ được áp dụng thành công
để cầm máu trong các phẫu thuật nhưng cũng
có những báo cáo cho thấy tác dụng không
mong muốn của chúng là chảy máu nặng
hoặc tái diễn2. Người bệnh tiếp xúc với các
chế phẩm thrombin bò tại chỗ có nguy cơ
xuất hiện các kháng thể kháng thrombin bò,
yếu tố V và các protein khác có trong thành
phần của những chế phẩm này. Trong một số
trường hợp những kháng thể này có thể
kháng chéo với các protein đông máu ở
người, hoạt động như một chất ức chế
thrombin người, yếu tố V và là nguyên nhân
gây ra những bất thường về xét nghiệm đông
máu, đôi khi là tình trạng chảy máu hay
huyết khối nặng, đe doạ tính mạng trên lâm
sàng3.
Người bệnh trong báo cáo của chúng tôi
giảm FV được phát hiện sau mổ, nguyên
nhân là do kháng thể kháng yếu tố V, các yếu
tố nguy cơ có thể liên quan đến người bệnh
có tình trạng nhiễm trùng đường mật (cấy
dịch mật trong mổ dương tính với
Enterococus faecium và Achrombacter
species), trải qua cuộc phẫu thuật lớn, sử
dụng kháng sinh nhóm beta-lactam, có thể đã
có khả năng tiếp xúc với keo thrombin trong
quá trình phẫu thuật, Người bệnh của chúng
tôi tại thời điểm phát hiện chảy máu trên lâm
sàng đã nhanh chóng phát hiện ra cả thời
gian prothrombin và thromboplastin hoạt hoá
đều kéo dài. Bệnh nhân được làm kháng
đông ngoại sinh, kháng đông nội sinh phụ
thuộc và không phụ thuộc thời gian nhiệt độ
cho kết quả đều dương tính. Kết quả này gợi
ý đến tình trạng có kháng thể kháng yếu tố
đông máu tồn tại nhưng khi định lượng các
yếu tố đông máu kết quả cho thấy tất cả các
yếu tố đông máu đều giảm hoạt tính. Do đó
chúng tôi quyết định pha loãng huyết tương
của bệnh nhân và định lượng lại, lúc này kết
quả thu lại là hoạt tính của yếu tố V rất
giảm. Thiếu yếu tố V mắc phải là một trường
hợp rất hiếm gặp. Chúng tôi nhanh chóng
xác định được sự tồn tại của chất ức chế yếu
tố V. Hiệu giá của chất ức chế được tính toán
thông qua ủ tăng dần nồng độ pha loãng giữa
huyết tương bệnh nhân và huyết tương người
bình thường bằng phương pháp Bethesda.
Người bệnh xuất hiện kháng thể kháng yếu
tố V sau tiếp xúc thrombin bò thường có mặt
cả kháng thể kháng thrombin và là nguyên
nhân làm kéo dài thời gian thrombin (TT)
trên xét nghiệm. Người bệnh có kháng thể
kháng yếu tố V không rõ nguyên nhân hoặc
không tiếp xúc với thrombin bò thường có
nồng độ FV rất thấp và thời gian thrombin