41
TỔNG QUAN Y VĂN
Điều trị duy trì cho bệnh nhân ung thư buồng
trứng tái phát: đã đến thời khắc thích hợp?
Vương Đình Thy Hảo*
Tóm tắt
Ung thư biểu buồng trứng (UTBMBT) thường được chẩn đoán giai đoạn muộn, cần điều
trị tích cực hầu hết bệnh nhân sẽ tử vong. Với những tiến bộ gần đây, việc thực hành điều
trị đang chuyển hướng tập trung sang thuốc nhắm trúng đích, thay đổi liệu trình điều trị
duy trì. Bệnh nhân đáp ứng với hoá trị bổ trợ bước 1 có thể dùng thuốc điều trị duy trì sau đó
với mục đích lui bệnh lâu dài hoặc kéo dài khoảng thời gian sống bệnh không tái phát. Mục
tiêu của điều trị duy trì nhằm trì hoãn tiến triển bệnh bằng cách loại bỏ tế bào ung thư còn sót,
chết chậm hoặc cản trở chu trình tế bào ung thư. Bài tổng quan này sẽ thảo luận về: mục tiêu
điều trị duy trì UTBMBT của các thuốc kháng sinh mạch hoặc các thuốc ức chế enzyme Poly
(adenosine diphosphate-ribose) polymerase (PARPi), các nghiên cứu lâm sàng đã chứng
minh cải thiện về sống còn, các tác dụng ngoại ý của PARPi, và ý nghĩa của việc duy trì chất
lượng cuộc sống trong quá trình điều trị duy trì.
Tổng quan
Mặc dù trong quá khứ UTBMBT, ống dẫn
trứng và phúc mạc nguyên phát từng được
xem là 3 bệnh phụ khoa ác tinh riêng biệt,
nhưng với những hiểu biết ngày nay chúng
được gộp thành nhóm ung thư biểu
tuyến phụ khoa bắt nguồn từ ống Muller.
Trong khuôn khổ bài báo này, 3 loại ung
thư trên gọi chung UTBMBT.1
UTBMBT thường được chẩn đoán trễ,
bệnh đã di căn, tỷ lệ sống 5 năm chỉ 30%.
Cho dù đã có nhiu tiến b trong phu
thuật hoá trị, nhưng đa số bệnh nhân
đều tử vong do bệnh này.2,3
Điều trị UTBMBT
Điều tr chuẩn bước 1 UTBMBT bao gồm
hóa trị chứa platinum (tân) bổ trợ với
phẫu thuật giảm tổng khối bướu đã giúp
cải thin m sàng cho hầu hết bệnh nhân.4
70% bệnh nhân đã đạt được thuyên
giảm lâm sàng sau phẫu thuật và a trị
(CA -125, khám lâm sàng và hình ảnh về
bình thường) vẫn thể bị i phát trong
vòng 2 năm sau đó, vậy cần tái khám
định kỳ để theo dõi tình trạng tái phát cho
__________________________________________________________________________________________________________________________________________
*Bv.Chợ Rẫy, DĐ:0913122867
Email: thyhao77@yahoo.com
tất cả các giai đoạn UTBMB.5-6 UTBMBT
tái phát được chia thành 2 nhóm: (1) nhóm
nhạy platinum (duy trì đáp ứng với
platinum 6 tháng kể từ liều cuối hóa trị
cho đến khi tái phát); hoặc (2) nhóm kháng
platinum (khoảng thời gian không điều trị
platinum < 6 tháng).7 Phân loại này giúp
dự đoán đáp ứng khi điều trị lại với phác
đồ chứa platinum.7 Loại học ung
thư buồng trứng tình trạng đột biến gen
những yếu tố tác động lên kết quả điều
tr. Ung thư biu mô tế bào nhy, tế bào
sáng và biểu thanh dịch grade thấp ít
đáp ng với hóa trị kể cả ở ớc một hoặc
khi tái phát 8. Bnh nhân i phát mà có
kèm đột biến gen BRCA1/2 (BRCAm)
thường đáp ứng tốt với hóa trị có platinum,
ng như các hoá trị khác trực tiếp gây
tổn thương DNA. Những đột biến này đặc
biệt nhạy cảm với thuốc nhắm đích như
PARPi.9–13
Điều trị duy trì
Sau phẫu thuật giảm tổng khối bướu ban
đầu hóa trị bổ trợ, bệnh nhân UTBMBT
có thđược điều trị duy trì sau đó với mc
tiêu lui bệnh lâu dài hoặc kéo dài khoảng
thời gian sống không bệnh tái phát;4 điều trị
42
THỜI SỰ Y HỌC, Chuyên đề SỨC KHỎE SINH SẢN, Tập 20, Số 1, Tháng 6 – 2020
duy trì nên là liu pháp có ít tác dụng phụ
và ít ảnh hưởng đến chất lượng sống. Cơ sở
của điều tr duy trì giúp trì hoãn bệnh tiến
trin bng cách loi btế bào ung thư còn
sót, chết chậm, làm chậm chu trình tế bào
ung thư thông qua tín hiệu ức chế, ngăn
ngừa n sinh mạch máu nuôi u hoặc thông
qua kiểm soát miễn dịch.4 Sự ra đời của các
thuốc nhắm đích đã cung cấp thêm nhiều
la chn cho điu trduy trì UTBMBT.
Hin ti, 2 chiến lưc chính đang đưc s
dụng phổ biến liệu pháp kháng sinh
mạch PARPi. Điều trị duy trì được xem
tưởng khi: (1) đem lại lợi ích o dài
thời gian sống còn không bệnh hoặc sống
còn toàn b(2) điu trduy trì không nh
hưởng xấu đến liệu pháp tiếp theo về lâu về
dài, thông qua chế gây kháng thuốc; (3)
Chất lượng cuộc sống được tăng cường
hoặc tối thiểu không gây tác động xấu
(4) cân bằng chi phí / lợi ích.
Thuốc kháng sinh mạch
Khái niệm dùng kháng sinh mạch như điều
trị đích trong UTBMBT được hỗ trợ bởi
nhiều nghiên cứu chứng minh rằng khối u
có mc đsinh mch cao có kết cc sng
còn kém hơn.14–16 Bệnh nhân có nồng độ
yếu tố tăng trưởng nội mạch máu
(VEGF) lưu hành cao trong máu có nguy
tử vong và i phát cao hơn.14 Do đó,
c liu pháp nhắm vào mch máu khối u
tr thành vũ khí điu trUTBMBT. Hin
chcó bevacizumab thuốc kháng sinh
mạch được chấp thuận trong điều tr
UTBMB.17
Bevacizumab: Mỹ, Bevacizumab
được chỉ định cho bệnh nhân
UTBMBT tái phát. Châu Âu,
bevacizumab thêm chỉ định cho
UTBMBT mới chẩn đoán.17,18 Việc
thêm bevacizumab vào hóa trị với
carboplatin/paclitaxel điều trị bước 1
UTBMBT duy trì bevacizumab sau
đó vẫn còn xem xét cân nhắc bởi
khuyến cáo của NCCN (mức độ
khuyến cáo 2B.5
Pazopanib chất ức chế tyrosine
kinase (TKI),19 không được FDA phê
chun cho điu tr UTBMBT tuy
nhiên, NCCN vẫn khuyến cáo
pazopanib một phần của điều trị bổ
sung (khuyến cáo 2B) cho giai đoạn II-
IV sau đáp ứng lâm sàng hoàn toàn với
hoá trị bước 1, dựa vào AGO-OVAR
1,20 Hiệu quả an toàn của đơn trị
liệu pazopanib 800 mg trong điều trị
duy trì đã được kiểm chứng trong
nghiên cứu pha 3 AGO-OVAR trên
những phụ nữ mắc UTBT biểu giai
đoạn II đã được điều trị phẫu thuật
giảm tổng khối bướu, đã điều trị ít
nht 5 chu k hóa tr liu cha
platinum. Bệnh nhân nhóm điều trị
bằng pazopanib cho thấy kéo dài trung
vị PFS đáng kể so với giả dược (17,9
tháng so với 12,3 tháng, HR 0,77 (0,64
-0,91), p 0,002), nhưng không lợi
ích trên sống còn toàn bộ.34
Nintedanib một TKI đang được
nghiên cứu trong nhiều loại u, chưa
đưc chp thun cho UTBMBT M
hoặc Châu Âu cũng như không
trong hướng dẫn của NCCN.21
Cediranib là chất ức chế thụ thể VEGF
đường uống được chứng minh hiệu
quả kháng u trong UTBMBT tái phát,
nhưng không được chấp thuận ở Mỹ
Châu Âu.22–24
Nhìn chung, kết quả từ các nghiên cứu
UTBMBT điều trị bằng nhóm kháng
sinh mạch cho thấy cần phải khảo sát
thêm để xác định những quần thể bệnh
nhân đặc biệt lợi ích khi duy trì
bằng kháng sinh mạch.
Thuốc ức chế PARP
Enzym Poly (adenosine diphosphate-
ribose) polymerase (PARP) thực hiện một
schc năng quan trng trong đó có sa
chữa DNA của tế bào.25 Enzyme PARP-1
đóng vai trò trong sửa chữa đứt gãy các sợi
43
TỔNG QUAN Y VĂN
đơn DNA. Việc ức chế enzym PARP trong
ung thư làm ngăn chn cơ chế sa cha
này một chiến lược điều trị ung thư
hứa hẹn.
Cụ thể trong UTBMBT, bệnh nhân đột
biến gen BRCA1 hoc BRCA2 dng
germline (gBRCAm) sẽ tăng nguy phát
triển ung thư buồng trứng thanh dịch grade
cao (HGSOC) khối u này nhạy với điều
trị bằng PARPi.26–28 Ngoài ra một số tài
liệu cho thy bệnh nhân HGSOC nhy với
platinum nhưng không đột biến gen
BRCA cũng có li ích lâm sàng khi điu
trị bằng PARPi.
3 thuốc PARPi được chấp thuận điều trị
duy trì UTBMBT bởi FDA bao gồm:
olaparib, niraparib và rucaparib.
Olaparib:
Nghiên cứu 19 nghiên cứu nền tảng
để xin chỉ định thuốc, khảo sát hiệu
quđiu trduy trì đơn trliu vi
olaparib bệnh nhân ung thư buồng
trứng thanh dịch tái phát nhạy platin
(N = 265) đã chứng minh PFS vượt
trội so vi gi dược (Bảng 1).29 Phân
nhóm bệnh nhân đột biến gen
BRCA nhận được li ích PFS ln nhất
tolaparib. Ngoài ra Olaparib giúp trì
hoãn thời gian phải hoá trị bước tiếp
theo ln 1/ln 2 hoc t vong so với
giả dược (Bảng 1).29
Mặc dù nghiên cứu 19 không đủ độ
mạnh đánh giá OS, nhưng phân tích
cuối ng đưc thc hin sau hơn 5
năm theo dõi đã cho thấy khuynh
hướng lợi thế về OS nhóm duy trì
olaparib so với gi dược (Bảng 1). Dữ
liệu phân nhóm BRCAm cũng cho
kết qucó li vOS bnh nhân duy
trì bằng olaparib. 5 trong 15 bệnh
nhân vẫn còn tiếp tục duy trì bằng
olaparib sau hơn 6 năm theo dõi có
BRCA thể hoang dại (BRCA wild-
type). Dliu cho thy olaparib mang
đến li ích điu trlâu dài bt ktình
trạng đột biến gen BRCA.30
Nghiên cứu pha 3 SOLO-2, đánh giá
olaparib điều tr duy trì phụ nữ
UTBMBT có đột biến gen BRCA dạng
germline (gBRCA) tái phát nhy vi
platin, đã nhn 2 bưc hóa tr có
platinum trước đó đã đạt được đáp
ng toàn bhay mt phn với điều tr
hiện tại. Mặc dù dữ liệu OS chưa đủ để
phân tích, olaparib đã chứng minh s
cải thiện đáng k PFS so với gi dược
theo đánh giá của nghiên cứu viên (tiêu
chí chính) lẫn theo đánh giá của trung
t
âm kim soát d liu đc lp mù
(BICR).31,32 Đáp ng với hóa trị
platinum gần nhất trước khi tham gia
nghiên cứu không nh hưởng đến PFS
bệnh nhân điều tr bằng olaparib.
Olaparib giúp trì hoãn đáng k thời
gian tiến triển lần 2 cũng như trì hoãn
thời gian đến khi hóa trị tiếp theo lần 1
và lần 2 hoặc tử vong (Bảng 1).32
c biến cngoi ý phbiến nhất (tỷ
lệ > 35%) nhóm olaparib là buồn
nôn, nôn, mệt mỏi, suy nhược và thiếu
máu; phần lớn ở độ 1 và 2.31
Các nghiên cứu lâm sàng khác của
Olaparib bao gồm: SOLO-1 trên đối
tượng bệnh nhân UTBMBT giai đoạn
tiến xa mi chn đoán có đột biến gen
BRCA, được điều trị duy trì sau hóa tr
bước 1 với platinum; nghiên cứu OreO
khảo sát hiệu quả của việc điều trị duy
trì lại bằng olaparib những bệnh
nhân bị tái phát với điều trị PARPi
khác trước đây đáp ứng với hóa
trị platinum tiếp theo; nghiên cứu
PAOLA-1 đánh giá hiệu quả của điều
trị duy trì bằng olaparib +
bevacizumab so với duy trì bằng
bevacizumab đơn trị trên bệnh nhân
UTBMBT tiến xa, những bệnh nhân
này có đáp ng với điều trc 1 với
phác đồ hóa trị chứa platinum +
bevacizumab.
Niraparib
Nghiên cu pha 3 đôi, so sánh giả
dược, ENGOT-OV16/NOVA (N =
44
THỜI SỰ Y HỌC, Chuyên đề SỨC KHỎE SINH SẢN, Tập 20, Số 1, Tháng 6 – 2020
553) UTBMBT i phát nhạy platinum
được chọn ngẫu nhiên 2:1 niraparib
300mg một lần/ngày hoặc giả dược
(trong ng 8 tuần sau liều platinum
cui), liên tc cho đến khi bnh tiến
triển 33. Bệnh nhân được chia làm 2
nhóm hoặc không đột biến
gBRCA. Kết qu trên dân số chung,
niraparib cho PFS trung v dài hơn
đáng kso với nhóm giả dược.33,34 Khi
phân tích theo phân nhóm hay
không đột biến gBRCA, sự khác
biệt về biên độ lợi ích giữa 2 nhóm. Dữ
liệu OS chưa đủ để phân tích.33
Rucaparib
Nghiên cứu ARIEL3, bao gồm 564
bệnh nhân UTBMBT thanh dịch grade
cao, hoặc dạng nội mạc tử cung nhạy
với platinum, những bệnh nhân này
nhận ít nhất 2 bước hóa trị chứa
platinum trước đó, được phân ngẫu
nhiên 2:1 dùng rucaparib 600mg
(n=375) ngày 2 lần hoặc placebo
(n=189) liệu pháp duy trì sau khi
bệnh nhân đáp ứng với hóa trị
platinum. Kết quả của nghiên cứu cho
thấy nhánh sử dụng rucaparib cải thiện
PFS hơn so vi nhánh placebo c 3
phân nhóm: đột biến BRCA (HR
0,23, p < 0,001), HRD dương tính (HR
0,32, p <0,001) trên toàn bộ dân số
(HR 0,36, p<0,001).35
Chiến lược quản lý độc tính của PARPi
Mt mi, đc tính hệ huyết học, độc tính
đường tiêu hóa là các biến cngoi ý đc
hiệu ca nhóm PARPi và thường có thể
kiểm soát được bằng ch giảm liều hoặc
tạm ngừng thuốc.36-39 Các phương pháp
kiểm soát mệt mỏi khác bao gồm duy trì
chế độ ăn uống nh mạnh, nghỉ ngơi đầy
đủ, hoạt động thể chất phù hợp theo chỉ
dẫn của bác sĩ. Các phản ứng bất lợi tiềm
tàng đặc hiệu của nhóm PARPi là hội
chng lon sinh tuvà bệnh bạch cầu cấp
dòng tủy (MDS / AML). Trongc nghiên
cứu duy trì, tl MDS / AML vi PARPi
không khác biệt đáng kso với nhóm giả
dược.32,33,35,40 Tuy nhiên, tất cthông tin
toa niraparib, olaparib và rucaparib đều ghi
các cảnh báo liên quan đến MDS / AML,
xảy ra khoảng 0,5-1,5% bệnh nhân và
báo cáo tử vong.36-39
n nhắc hiện tại định hướng trong
tương lai
Những ưu nhược điểm của điều trị duy trì
bằng kháng sinh mạch PARPi so với
a trị tiếp tục gây tranh cãi, vì hiện còn
thiếu một số liệu dữ liệu OS cho PARPi.
Mc dù OS là mục tiêu điu trcui ng
trong UTBMBT nhưng rất khó đạt được,
đặc biệt trong bối cảnh bệnh i phát.41
PFS là mục tiêu chính thường được s
dụng khi trung vOS dkiến >12 tháng,
ngoài ra cn bsung thêm các mc tiêu
khác như thời gian đến khi điều tr tiếp
theo hoặc thời gian cho đến khi suy giảm
rõ rệt chất lượng sống, khoảng thời gian
không điều trị platinum, mô học, tình trạng
BRCAm, slưng / loi tr liệu trước đó,
kết quả của phẫu thuật trước và c triệu
chứng do bệnh nhân báo cáo.42
Trong việc chọn điều trị phương pháp duy
trì, khả năng dung nạp của bệnh nhân sẽ
ảnh hưng ln đến sla chọn điều trị.
Bệnh nhân không còn triệu chứng từ bệnh
và do đó có thể giảm khả năng chịu đựng
các c dụng phụ liên quan đến điều trị,
Câu hi thưng đt ra ti sao tôi phải
uống một loại thuốc khiến i cảm thấy rất
mệt nếu tôi không triệu chứng về
bệnh?" Một khảo sát trên hơn 2000 bệnh
nhân UTBMBT đ tìm hiu v mong
muốn của bệnh nhân khi nhận điều trị duy
trì như thế nào. Kết quả cho thấy 73%
mong muốn tăng hội khỏi bệnh, 47%
muốn cải thiện chất lượng cuộc sống, 37%
muốn trì hoãn bướu tăng trở lại. Hơn 1/3
số bệnh nhân sẵn sàng sử dụng thuốc để
duy trì cho đến khi tiến triển, 36% bệnh
nhân lo sợ buồn nôn, 34% lo rụng tóc
nôn ói.
43
45
TỔNG QUAN Y VĂN
Nhìn chung, tầm quan trọng của việc giảm
thiểu tác động lên chất lượng cuộc sống
(HRQoL) trong khi kiểm soát bệnh hiệu
qulà ưu tiên hàng đầu của bác sĩ, và tầm
quan trọng y hiện cũng được phản ánh
trong thiết kế nghiên cu lâm sàng. Trì
hoãn sự tiến triển của bệnh cần đi đôi với
cht lượng sống tốt ca cuộc sống dài hơn.
Trong SOLO-2, các mục tiêu phụ về
HRQoL thấy rằng olaparib không có thêm
c dụng bất li nào so với giả dược.44
Điều trị duy trì ung thư buồng trứng là một
chiến lược trị liệu đang rất thu hút và hiệu
quả với các thuốc kháng sinh mạch và
PARPi đem lại nhiều hy vọng lạc quan,
mc dù li ích OS chưa rõ ràng. c liệu
pháp kết hợp duy trì đang được tìm hiểu
thêm, ng như việc điều tr lại bằng
PARPi sau khi i phát. Những nỗ lực
trong tương lai về điều trduy trì cần tập
trung o việc kéo dài thời gian không
bệnh trong khi v
n bo đm cht lưng
cuộc sống cho bệnh nhân
Bảng 1: Lợi ích lâm sàng trong các nghiên cứu của Olaparib
Nghiên cứu 19
Dân số bệnh nhân: tái phát nhạy platinum, ung thư phúc mạc nguyên phát, hoặc ung thư ống dẫn trứng có
mô học dạng thanh dịch grade cao đã hoàn thành ≥ 2 bước hóa trị chứa platinum và có đáp ứng với phác đồ
gần đây nhất.
Tổng dân số Đột biến BRCA
mPFS, tháng
Giả
dược
Olaparib HR (95%
CI)
Giá trị P Giả dược Olaparib HR (95% CI) Giá trị P
4.8 8.4 0,35 (0.25
-0.49)
P<0.001 4.3 11.2 0,18 (0.10-0.31) P<0.001
Trung vị thời gian đến lúc nhận điều trị tiếp theo đầu tiên hoặc tử vong, tháng
6.7 13.4 0,40 (0.30
- 0.52)
P<0.001 6.2 15.6 0,33 (0.22-0.50) P<0.001
Trung vị thời gian đến lúc nhận điều trị tiếp theo thứ hai hoặc tử vong, tháng
14.8 19.1 0.53
(0.40-0.71
P<0.001 15.2 23.8 0,44 (0.29-0.67) P<0.001
mOS, tháng
27.8 29.8 0,73 (0.55
-0.96)
P =
0.025
NS
30.2 34.9 0,62 (0.41-0.94) P =0.025
NS
SOLO-2
Dân số bệnh nhân: ung thư buồng trứng, ung thư phúc mạc nguyên phát, hoặc ung thư ống dẫn trứng có đáp
ứng mô học dạng thanh dịch grade cao đã hoàn thành ≥ 2 bước hóa trị chứa platinum và có đáp ứng với
phác đồ gần đây nhất.
mPFS, tháng
Giả dược Olaparib HR (95% CI) Giá trị P
Đánh giá
của
nghiên
cứu viên
5.5 19.1 0.30 (0.22-0.41) P<0.001
Đánh giá
của
BICR
5.5 30.2 0.25 (0.18-0.35) P<0.001
mPFS2, tháng
18.4 NR 0.50 (0.34-0.72) P<0.001