
41
TỔNG QUAN Y VĂN
Điều trị duy trì cho bệnh nhân ung thư buồng
trứng tái phát: đã đến thời khắc thích hợp?
Vương Đình Thy Hảo*
Tóm tắt
Ung thư biểu mô buồng trứng (UTBMBT) thường được chẩn đoán giai đoạn muộn, cần điều
trị tích cực và hầu hết bệnh nhân sẽ tử vong. Với những tiến bộ gần đây, việc thực hành điều
trị đang chuyển hướng tập trung sang thuốc nhắm trúng đích, thay đổi liệu trình và điều trị
duy trì. Bệnh nhân đáp ứng với hoá trị bổ trợ bước 1 có thể dùng thuốc điều trị duy trì sau đó
với mục đích lui bệnh lâu dài hoặc kéo dài khoảng thời gian sống bệnh không tái phát. Mục
tiêu của điều trị duy trì nhằm trì hoãn tiến triển bệnh bằng cách loại bỏ tế bào ung thư còn sót,
chết chậm hoặc cản trở chu trình tế bào ung thư. Bài tổng quan này sẽ thảo luận về: mục tiêu
điều trị duy trì UTBMBT của các thuốc kháng sinh mạch hoặc các thuốc ức chế enzyme Poly
(adenosine diphosphate-ribose) polymerase (PARPi), các nghiên cứu lâm sàng đã chứng
minh cải thiện về sống còn, các tác dụng ngoại ý của PARPi, và ý nghĩa của việc duy trì chất
lượng cuộc sống trong quá trình điều trị duy trì.
Tổng quan
Mặc dù trong quá khứ UTBMBT, ống dẫn
trứng và phúc mạc nguyên phát từng được
xem là 3 bệnh phụ khoa ác tinh riêng biệt,
nhưng với những hiểu biết ngày nay chúng
được gộp thành nhóm ung thư biểu mô
tuyến phụ khoa bắt nguồn từ ống Muller.
Trong khuôn khổ bài báo này, 3 loại ung
thư trên gọi chung là UTBMBT.1
UTBMBT thường được chẩn đoán trễ,
bệnh đã di căn, tỷ lệ sống 5 năm chỉ 30%.
Cho dù đã có nhiều tiến bộ trong phẫu
thuật và hoá trị, nhưng đa số bệnh nhân
đều tử vong do bệnh này.2,3
Điều trị UTBMBT
Điều trị chuẩn bước 1 UTBMBT bao gồm
hóa trị có chứa platinum (tân) bổ trợ với
phẫu thuật giảm tổng khối bướu đã giúp
cải thiện lâm sàng cho hầu hết bệnh nhân.4
70% bệnh nhân dù đã đạt được thuyên
giảm lâm sàng sau phẫu thuật và hóa trị
(CA -125, khám lâm sàng và hình ảnh về
bình thường) vẫn có thể bị tái phát trong
vòng 2 năm sau đó, vì vậy cần tái khám
định kỳ để theo dõi tình trạng tái phát cho
__________________________________________________________________________________________________________________________________________
*Bv.Chợ Rẫy, DĐ:0913122867
Email: thyhao77@yahoo.com
tất cả các giai đoạn UTBMB.5-6 UTBMBT
tái phát được chia thành 2 nhóm: (1) nhóm
nhạy platinum (duy trì đáp ứng với
platinum ≥ 6 tháng kể từ liều cuối hóa trị
cho đến khi tái phát); hoặc (2) nhóm kháng
platinum (khoảng thời gian không điều trị
platinum < 6 tháng).7 Phân loại này giúp
dự đoán đáp ứng khi điều trị lại với phác
đồ có chứa platinum.7 Loại mô học ung
thư buồng trứng và tình trạng đột biến gen
là những yếu tố tác động lên kết quả điều
trị. Ung thư biểu mô tế bào nhầy, tế bào
sáng và biểu mô thanh dịch grade thấp ít
đáp ứng với hóa trị kể cả ở bước một hoặc
khi tái phát 8. Bệnh nhân tái phát mà có
kèm đột biến gen BRCA1/2 (BRCAm)
thường đáp ứng tốt với hóa trị có platinum,
cũng như các hoá trị khác mà trực tiếp gây
tổn thương DNA. Những đột biến này đặc
biệt nhạy cảm với thuốc nhắm đích như
PARPi.9–13
Điều trị duy trì
Sau phẫu thuật giảm tổng khối bướu ban
đầu và hóa trị bổ trợ, bệnh nhân UTBMBT
có thể được điều trị duy trì sau đó với mục
tiêu lui bệnh lâu dài hoặc kéo dài khoảng
thời gian sống không bệnh tái phát;4 điều trị

42
THỜI SỰ Y HỌC, Chuyên đề SỨC KHỎE SINH SẢN, Tập 20, Số 1, Tháng 6 – 2020
duy trì nên là liệu pháp có ít tác dụng phụ
và ít ảnh hưởng đến chất lượng sống. Cơ sở
của điều trị duy trì giúp trì hoãn bệnh tiến
triển bằng cách loại bỏ tế bào ung thư còn
sót, chết chậm, làm chậm chu trình tế bào
ung thư thông qua tín hiệu ức chế, ngăn
ngừa tân sinh mạch máu nuôi u hoặc thông
qua kiểm soát miễn dịch.4 Sự ra đời của các
thuốc nhắm đích đã cung cấp thêm nhiều
lựa chọn cho điều trị duy trì UTBMBT.
Hiện tại, 2 chiến lược chính đang được sử
dụng phổ biến là liệu pháp kháng sinh
mạch và PARPi. Điều trị duy trì được xem
là lý tưởng khi: (1) đem lại lợi ích kéo dài
thời gian sống còn không bệnh hoặc sống
còn toàn bộ (2) điều trị duy trì không ảnh
hưởng xấu đến liệu pháp tiếp theo về lâu về
dài, thông qua cơ chế gây kháng thuốc; (3)
Chất lượng cuộc sống được tăng cường
hoặc tối thiểu là không gây tác động xấu
(4) cân bằng chi phí / lợi ích.
Thuốc kháng sinh mạch
Khái niệm dùng kháng sinh mạch như điều
trị đích trong UTBMBT được hỗ trợ bởi
nhiều nghiên cứu chứng minh rằng khối u
có mức độ sinh mạch cao có kết cục sống
còn kém hơn.14–16 Bệnh nhân có nồng độ
yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu
(VEGF) lưu hành cao trong máu có nguy
cơ tử vong và tái phát cao hơn.14 Do đó,
các liệu pháp nhắm vào mạch máu khối u
trở thành vũ khí điều trị UTBMBT. Hiện
chỉ có bevacizumab là thuốc kháng sinh
mạch được chấp thuận trong điều trị
UTBMB.17
–Bevacizumab: ở Mỹ, Bevacizumab
được chỉ định cho bệnh nhân
UTBMBT tái phát. Ở Châu Âu,
bevacizumab có thêm chỉ định cho
UTBMBT mới chẩn đoán.17,18 Việc
thêm bevacizumab vào hóa trị với
carboplatin/paclitaxel điều trị bước 1
UTBMBT và duy trì bevacizumab sau
đó vẫn còn xem xét cân nhắc bởi
khuyến cáo của NCCN (mức độ
khuyến cáo 2B.5
–Pazopanib là chất ức chế tyrosine
kinase (TKI),19 không được FDA phê
chuẩn cho điều trị UTBMBT tuy
nhiên, NCCN vẫn khuyến cáo
pazopanib là một phần của điều trị bổ
sung (khuyến cáo 2B) cho giai đoạn II-
IV sau đáp ứng lâm sàng hoàn toàn với
hoá trị bước 1, dựa vào AGO-OVAR
1,20 Hiệu quả và an toàn của đơn trị
liệu pazopanib 800 mg trong điều trị
duy trì đã được kiểm chứng trong
nghiên cứu pha 3 AGO-OVAR trên
những phụ nữ mắc UTBT biểu mô giai
đoạn II đã được điều trị phẫu thuật
giảm tổng khối bướu, và đã điều trị ít
nhất 5 chu kỳ hóa trị liệu chứa
platinum. Bệnh nhân ở nhóm điều trị
bằng pazopanib cho thấy kéo dài trung
vị PFS đáng kể so với giả dược (17,9
tháng so với 12,3 tháng, HR 0,77 (0,64
-0,91), p 0,002), nhưng không có lợi
ích trên sống còn toàn bộ.34
–Nintedanib là một TKI đang được
nghiên cứu trong nhiều loại u, chưa
được chấp thuận cho UTBMBT ở Mỹ
hoặc Châu Âu cũng như không có
trong hướng dẫn của NCCN.21
–Cediranib là chất ức chế thụ thể VEGF
đường uống được chứng minh có hiệu
quả kháng u trong UTBMBT tái phát,
nhưng không được chấp thuận ở Mỹ và
Châu Âu.22–24
–Nhìn chung, kết quả từ các nghiên cứu
UTBMBT điều trị bằng nhóm kháng
sinh mạch cho thấy cần phải khảo sát
thêm để xác định những quần thể bệnh
nhân đặc biệt có lợi ích khi duy trì
bằng kháng sinh mạch.
Thuốc ức chế PARP
Enzym Poly (adenosine diphosphate-
ribose) polymerase (PARP) thực hiện một
số chức năng quan trọng trong đó có sửa
chữa DNA của tế bào.25 Enzyme PARP-1
đóng vai trò trong sửa chữa đứt gãy các sợi

43
TỔNG QUAN Y VĂN
đơn DNA. Việc ức chế enzym PARP trong
ung thư làm ngăn chặn cơ chế sửa chữa
này và là một chiến lược điều trị ung thư
hứa hẹn.
Cụ thể trong UTBMBT, bệnh nhân có đột
biến gen BRCA1 hoặc BRCA2 dạng
germline (gBRCAm) sẽ tăng nguy cơ phát
triển ung thư buồng trứng thanh dịch grade
cao (HGSOC) và khối u này nhạy với điều
trị bằng PARPi.26–28 Ngoài ra một số tài
liệu cho thấy bệnh nhân HGSOC nhạy với
platinum nhưng không có đột biến gen
BRCA cũng có lợi ích lâm sàng khi điều
trị bằng PARPi.
3 thuốc PARPi được chấp thuận điều trị
duy trì UTBMBT bởi FDA bao gồm:
olaparib, niraparib và rucaparib.
Olaparib:
–Nghiên cứu 19 là nghiên cứu nền tảng
để xin chỉ định thuốc, khảo sát hiệu
quả điều trị duy trì đơn trị liệu với
olaparib ở bệnh nhân ung thư buồng
trứng thanh dịch tái phát nhạy platin
(N = 265) đã chứng minh PFS vượt
trội so với giả dược (Bảng 1).29 Phân
nhóm bệnh nhân có đột biến gen
BRCA nhận được lợi ích PFS lớn nhất
từ olaparib. Ngoài ra Olaparib giúp trì
hoãn thời gian phải hoá trị bước tiếp
theo lần 1/lần 2 hoặc tử vong so với
giả dược (Bảng 1).29
–Mặc dù nghiên cứu 19 không đủ độ
mạnh đánh giá OS, nhưng phân tích
cuối cùng được thực hiện sau hơn 5
năm theo dõi đã cho thấy khuynh
hướng lợi thế về OS ở nhóm duy trì
olaparib so với giả dược (Bảng 1). Dữ
liệu ở phân nhóm BRCAm cũng cho
kết quả có lợi về OS ở bệnh nhân duy
trì bằng olaparib. Có 5 trong 15 bệnh
nhân vẫn còn tiếp tục duy trì bằng
olaparib sau hơn 6 năm theo dõi có
BRCA thể hoang dại (BRCA wild-
type). Dữ liệu cho thấy olaparib mang
đến lợi ích điều trị lâu dài bất kể tình
trạng đột biến gen BRCA.30
–Nghiên cứu pha 3 SOLO-2, đánh giá
olaparib điều trị duy trì ở phụ nữ
UTBMBT có đột biến gen BRCA dạng
germline (gBRCA) tái phát nhạy với
platin, đã nhận ≥2 bước hóa trị có
platinum trước đó và đã đạt được đáp
ứng toàn bộ hay một phần với điều trị
hiện tại. Mặc dù dữ liệu OS chưa đủ để
phân tích, olaparib đã chứng minh sự
cải thiện đáng kể PFS so với giả dược
theo đánh giá của nghiên cứu viên (tiêu
chí chính) lẫn theo đánh giá của trung
t
âm kiểm soát dữ liệu độc lập mù
(BICR).31,32 Đáp ứng với hóa trị
platinum gần nhất trước khi tham gia
nghiên cứu không ảnh hưởng đến PFS
ở bệnh nhân điều trị bằng olaparib.
Olaparib giúp trì hoãn đáng kể thời
gian tiến triển lần 2 cũng như trì hoãn
thời gian đến khi hóa trị tiếp theo lần 1
và lần 2 hoặc tử vong (Bảng 1).32
–Các biến cố ngoại ý phổ biến nhất (tỷ
lệ > 35%) ở nhóm olaparib là buồn
nôn, nôn, mệt mỏi, suy nhược và thiếu
máu; phần lớn ở độ 1 và 2.31
–Các nghiên cứu lâm sàng khác của
Olaparib bao gồm: SOLO-1 trên đối
tượng bệnh nhân UTBMBT giai đoạn
tiến xa mới chẩn đoán có đột biến gen
BRCA, được điều trị duy trì sau hóa trị
bước 1 với platinum; nghiên cứu OreO
khảo sát hiệu quả của việc điều trị duy
trì lại bằng olaparib ở những bệnh
nhân bị tái phát với điều trị PARPi
khác trước đây và có đáp ứng với hóa
trị platinum tiếp theo; nghiên cứu
PAOLA-1 đánh giá hiệu quả của điều
trị duy trì bằng olaparib +
bevacizumab so với duy trì bằng
bevacizumab đơn trị trên bệnh nhân
UTBMBT tiến xa, những bệnh nhân
này có đáp ứng với điều trị bước 1 với
phác đồ hóa trị chứa platinum +
bevacizumab.
Niraparib
–Nghiên cứu pha 3 mù đôi, so sánh giả
dược, ENGOT-OV16/NOVA (N =

44
THỜI SỰ Y HỌC, Chuyên đề SỨC KHỎE SINH SẢN, Tập 20, Số 1, Tháng 6 – 2020
553) UTBMBT tái phát nhạy platinum
được chọn ngẫu nhiên 2:1 niraparib
300mg một lần/ngày hoặc giả dược
(trong vòng 8 tuần sau liều platinum
cuối), liên tục cho đến khi bệnh tiến
triển 33. Bệnh nhân được chia làm 2
nhóm có hoặc không có đột biến
gBRCA. Kết quả trên dân số chung,
niraparib cho PFS trung vị dài hơn
đáng kể so với nhóm giả dược.33,34 Khi
phân tích theo phân nhóm có hay
không có đột biến gBRCA, có sự khác
biệt về biên độ lợi ích giữa 2 nhóm. Dữ
liệu OS chưa đủ để phân tích.33
Rucaparib
–Nghiên cứu ARIEL3, bao gồm 564
bệnh nhân UTBMBT thanh dịch grade
cao, hoặc dạng nội mạc tử cung nhạy
với platinum, những bệnh nhân này
nhận ít nhất 2 bước hóa trị có chứa
platinum trước đó, được phân ngẫu
nhiên 2:1 dùng rucaparib 600mg
(n=375) ngày 2 lần hoặc placebo
(n=189) là liệu pháp duy trì sau khi
bệnh nhân có đáp ứng với hóa trị có
platinum. Kết quả của nghiên cứu cho
thấy nhánh sử dụng rucaparib cải thiện
PFS hơn so với nhánh placebo ở cả 3
phân nhóm: có đột biến BRCA (HR
0,23, p < 0,001), HRD dương tính (HR
0,32, p <0,001) và trên toàn bộ dân số
(HR 0,36, p<0,001).35
Chiến lược quản lý độc tính của PARPi
Mệt mỏi, độc tính hệ huyết học, độc tính
đường tiêu hóa là các biến cố ngoại ý đặc
hiệu của nhóm PARPi và thường có thể
kiểm soát được bằng cách giảm liều hoặc
tạm ngừng thuốc.36-39 Các phương pháp
kiểm soát mệt mỏi khác bao gồm duy trì
chế độ ăn uống lành mạnh, nghỉ ngơi đầy
đủ, hoạt động thể chất phù hợp theo chỉ
dẫn của bác sĩ. Các phản ứng bất lợi tiềm
tàng đặc hiệu của nhóm PARPi là hội
chứng loạn sinh tuỷ và bệnh bạch cầu cấp
dòng tủy (MDS / AML). Trong các nghiên
cứu duy trì, tỷ lệ MDS / AML với PARPi
không khác biệt đáng kể so với nhóm giả
dược.32,33,35,40 Tuy nhiên, tất cả thông tin kê
toa niraparib, olaparib và rucaparib đều ghi
các cảnh báo liên quan đến MDS / AML,
xảy ra khoảng 0,5-1,5% bệnh nhân và có
báo cáo tử vong.36-39
Cân nhắc hiện tại và định hướng trong
tương lai
Những ưu nhược điểm của điều trị duy trì
bằng kháng sinh mạch và PARPi so với
hóa trị tiếp tục gây tranh cãi, vì hiện còn
thiếu một số liệu dữ liệu OS cho PARPi.
Mặc dù OS là mục tiêu điều trị cuối cùng
trong UTBMBT nhưng rất khó đạt được,
đặc biệt là trong bối cảnh bệnh tái phát.41
PFS là mục tiêu chính thường được sử
dụng khi trung vị OS dự kiến >12 tháng,
ngoài ra cần bổ sung thêm các mục tiêu
khác như thời gian đến khi điều trị tiếp
theo hoặc thời gian cho đến khi suy giảm
rõ rệt chất lượng sống, khoảng thời gian
không điều trị platinum, mô học, tình trạng
BRCAm, số lượng / loại trị liệu trước đó,
kết quả của phẫu thuật trước và các triệu
chứng do bệnh nhân báo cáo.42
Trong việc chọn điều trị phương pháp duy
trì, khả năng dung nạp của bệnh nhân sẽ
ảnh hưởng lớn đến sự lựa chọn điều trị.
Bệnh nhân không còn triệu chứng từ bệnh
và do đó có thể giảm khả năng chịu đựng
các tác dụng phụ liên quan đến điều trị,
Câu hỏi thường đặt ra “tại sao tôi phải
uống một loại thuốc khiến tôi cảm thấy rất
mệt nếu tôi không có triệu chứng gì về
bệnh?" Một khảo sát trên hơn 2000 bệnh
nhân UTBMBT để tìm hiểu về mong
muốn của bệnh nhân khi nhận điều trị duy
trì là như thế nào. Kết quả cho thấy 73%
mong muốn tăng cơ hội khỏi bệnh, 47%
muốn cải thiện chất lượng cuộc sống, 37%
muốn trì hoãn bướu tăng trở lại. Hơn 1/3
số bệnh nhân sẵn sàng sử dụng thuốc để
duy trì cho đến khi tiến triển, 36% bệnh
nhân lo sợ buồn nôn, 34% lo rụng tóc và
nôn ói.
43

45
TỔNG QUAN Y VĂN
Nhìn chung, tầm quan trọng của việc giảm
thiểu tác động lên chất lượng cuộc sống
(HRQoL) trong khi kiểm soát bệnh hiệu
quả là ưu tiên hàng đầu của bác sĩ, và tầm
quan trọng này hiện cũng được phản ánh
trong thiết kế nghiên cứu lâm sàng. Trì
hoãn sự tiến triển của bệnh cần đi đôi với
chất lượng sống tốt của cuộc sống dài hơn.
Trong SOLO-2, các mục tiêu phụ về
HRQoL thấy rằng olaparib không có thêm
tác dụng bất lợi nào so với giả dược.44
Điều trị duy trì ung thư buồng trứng là một
chiến lược trị liệu đang rất thu hút và hiệu
quả với các thuốc kháng sinh mạch và
PARPi đem lại nhiều hy vọng lạc quan,
mặc dù lợi ích OS chưa rõ ràng. Các liệu
pháp kết hợp duy trì đang được tìm hiểu
thêm, cũng như việc điều trị lại bằng
PARPi sau khi tái phát. Những nỗ lực
trong tương lai về điều trị duy trì cần tập
trung vào việc kéo dài thời gian không
bệnh trong khi v
ẫn bảo đảm chất lượng
cuộc sống cho bệnh nhân
Bảng 1: Lợi ích lâm sàng trong các nghiên cứu của Olaparib
Nghiên cứu 19
Dân số bệnh nhân: tái phát nhạy platinum, ung thư phúc mạc nguyên phát, hoặc ung thư ống dẫn trứng có
mô học dạng thanh dịch grade cao đã hoàn thành ≥ 2 bước hóa trị chứa platinum và có đáp ứng với phác đồ
gần đây nhất.
Tổng dân số Đột biến BRCA
mPFS, tháng
Giả
dược
Olaparib HR (95%
CI)
Giá trị P Giả dược Olaparib HR (95% CI) Giá trị P
4.8 8.4 0,35 (0.25
-0.49)
P<0.001 4.3 11.2 0,18 (0.10-0.31) P<0.001
Trung vị thời gian đến lúc nhận điều trị tiếp theo đầu tiên hoặc tử vong, tháng
6.7 13.4 0,40 (0.30
- 0.52)
P<0.001 6.2 15.6 0,33 (0.22-0.50) P<0.001
Trung vị thời gian đến lúc nhận điều trị tiếp theo thứ hai hoặc tử vong, tháng
14.8 19.1 0.53
(0.40-0.71
P<0.001 15.2 23.8 0,44 (0.29-0.67) P<0.001
mOS, tháng
27.8 29.8 0,73 (0.55
-0.96)
P =
0.025
NS
30.2 34.9 0,62 (0.41-0.94) P =0.025
NS
SOLO-2
Dân số bệnh nhân: ung thư buồng trứng, ung thư phúc mạc nguyên phát, hoặc ung thư ống dẫn trứng có đáp
ứng mô học dạng thanh dịch grade cao đã hoàn thành ≥ 2 bước hóa trị chứa platinum và có đáp ứng với
phác đồ gần đây nhất.
mPFS, tháng
Giả dược Olaparib HR (95% CI) Giá trị P
Đánh giá
của
nghiên
cứu viên
5.5 19.1 0.30 (0.22-0.41) P<0.001
Đánh giá
của
BICR
5.5 30.2 0.25 (0.18-0.35) P<0.001
mPFS2, tháng
18.4 NR 0.50 (0.34-0.72) P<0.001