3
TỔNG QUAN Y VĂN
Kháng insulin: Cơ chế sinh bệnh
và Hướng điều trị
Vũ Thị Nhung*
Tóm tắt
Insulin là chất nội tiết do tế bào β của tuyến tụy tiết ra giúp giảm đường huyết bằng cách đưa
glucose vào tế bào các mô cơ, mô mỡ và tim. Insulin cũng ức chế sự tạo glucose từ gan, thận
và ruột non để điều chỉnh đường huyết. Tình trạng kháng insulin xảy ra khi các mô nhạy cảm
với insulin mất khả năng đáp ứng với insulin. Kháng insulin là nguyên nhân nguyên phát của
đái tháo đường type 2 và thường xảy ra nhiều năm trước khi xảy ra đái tháo đường(ĐTĐ).
Các yếu tố liên quan đến kháng insulin bao gồm: béo phì, viêm, rối loạn chức năng ty thể,
tăng insulin máu, tăng mỡ máu, yếu tố di truyền, lớn tuổi, stress, gan nhiễm mỡ, thiếu oxy,
loạn dưỡng chất béo, thai nghén…Đề kháng Insulin thường xảy ra ở người có mỡ tạng, tăng
huyết áp (HA), tăng đường huyết, tăng triglycerides, HDL giảm, LDL cao. Nguy cơ mắc các
bệnh liên quan đến thừa cân như tim mạch, cao huyết áp hoặc ĐTĐ. Nguy cơ đến không phải
từ mỡ thừa ở bụng mà ở mỡ nội tạng. Thay đổi lối sống có thể làm giảm hoặc chữa hoàn toàn
kháng insulin. Tránh dùng nhiều đường fructose phụ gia để tránh thừa mỡ. Kháng insulin có
thể gây ra các bệnh: bệnh tim, bệnh gan nhiễm mỡ không do cồn, hội chứng buồng trứng đa
nang, bệnh Alzheimer và ung thư. Vì những nguy hại của kháng insulin: cần có biện pháp
ngăn ngừa kháng insulin.
Phân loại đường
Đường thuộc nhóm carbohydrate ở dạng
tinh thể, có vị ngọt, là loại gia vị được cho
vào thức ăn giúp tạo cảm giác ngon miệng.
Có 2 nhóm đường chính là đường đơn
(monosaccharide) và đường phức
(oligosaccharide). Đường phức lại chia
thành 2 nhóm nhỏ khác là đường đôi
(disaccharide) và đường đa
(polysaccharide):Đây là đường tự nhiên
được lấy từ mía, củ cải đường, trái cây,
mật ong…
Đường đơn gồm đường Glucose và
fructose (hiện diện trong trái cây).
–Glucose là đường đơn quan trọng nhất
vì nó là nguồn năng lượng chính của
cơ thể.
–Fructose ngọt gấp 7 lần so với glucose
nhưng không phải là nguồn năng lượng
Bv. Hùng Vương DĐ: 0903383005
Email: bsvtnhung@yahoo.com.vn
chính của mô cơ và não. Fructose có
khuynh hướng tạo mỡ hơn glucose.
Đường đôi gồm
–Sucrose (đường mía, đường phèn,
đường cát) được tạo thành bởi 1 đơn
vị glucose và 1 đơn vị fructose.
–Maltose (mạch nha)
–Lactose (đường sữa)
Đường đa gồm Tinh bột – Cellulose
Ngoài ra, còn có đường hóa học ngọt hơn
đường tự nhiên từ 100 đến 700 lần vì có
tác dụng kích thích các thụ thể vị giác tốt
hơn, Đó là chất tạo ngọt, không có sẵn
trong tự nhiên mà được tổng hợp ra
(Saccharin, sorbitol, sucralose, steviol
glycosides, xylitol, aspartame,….) không
mang lợi ích hữu dụng nào cho cơ thể.
Khi ăn nhiều đường có thể dẫn đến nguy
cơ béo phì, đái tháo đường, gan nhiễm mỡ,
tăng huyết áp, lão hóa da, các loại bệnh lý
tim mạch, mắt, thận, sâu răng…
4
THỜI SỰ Y HỌC, Chuyên đề SỨC KHỎE SINH SẢN, Tập 20, Số 1, Tháng 6 – 2020
Cơ chế hoạt động của insulin
Insulin là nội tiết tố sản xuất bởi các tế bào beta của tuyến tụy sau mỗi bữa ăn, giúp vận
chuyển glucose vào các tế bào của cơ thể để tạo ra năng lượng nhờ đó làm giảm đường
huyết.Để phát huy tác dụng, insulin cần được gắn vào tế bào đích thông qua thụ thể (receptor)
của insulin trên bề mặt tế bào. Thụ thể của Insulin gồm 2 tiểu đơn vị α và 2 tiểu đơn vị β. Thụ
thể này là một loại tyrosine kinase (hình 1).
Hình 1. A schematic of the insulin
receptor. Insulin binds to the α
subunit of its receptor, which
causes autophosphorylation of
the β-subunit receptor, which in
turn induces tyrosine kinase
activity. The receptor tyrosine
kinase activity begins a cascade
of cell phosphorylation that
increases or decreases the
activity of enzymes, including
insulin receptor substrates, that
mediate the effects on glucose,
fat, and protein metabolism. For
example, glucose transporters
are moved to the cell membrane
to assist glucose entry into the
cell
Nguồn: Guyton and Hall Textbook
of Medical Physiology, 12th Ed
2011 CHAPTER 78 Insulin,
Glucagon, and Diabetes Mellitus.1
Hình 2.
Nguồn: AMPK and Exercise:
Glucose Uptake and Insulin
Sensitivit.2
5
TỔNG QUAN Y VĂN
Khi Insulin gắn vào thụ thể sẽ làm tiểu đơn
vị β tự phosphoryl hóa để kích hoạt hệ
thống protein nội bào tạo ra chuỗi đáp ứng
sinh học. Thụ thể Insulin nền -1 (IRS-1)
được biết đến nhiều nhất tác động như một
trung tâm tập hợp và kích hoạt các enzyme
khác của insulin. Sau khi ăn, nồng độ
glucose trong máu cao dần, tế bào β của
tuyến tụy tiết Insulin. Insulin gắn với thụ
thể đặc hiệu tạo nên phức hợp IRS
(insulin + thụ thể) hoạt hóa PI-3K
(Phosphatidyl inositol – 3 - Kinase).
PI-3K kinase phosphoryl hóa PIP2
(Phosphatidylinositol Biphosphate) thành
PIP3 (Phosphatidylinositol triphosphate).
PIP3 được kích hoạt sẽ theo một số trình
tự hoạt hóa hạt GLUT 4giúp vận chuyển
Glut 4 đến màng tế bào và mở kênh
Glucose transporter 4 (GLUT4) để đưa
glucose từ máu vào trong tế bào để được
sử dụng (Hình 2). Diễn tiến hoạt động của
Insulin liên tục như vậy sẽ giúp giảm
đường huyết khi glucose tăng.
Kháng insulin và hậu quả của
kháng insulin.
Kháng Insulin xảy ra khi tế bào giảm khả
năng đáp ứng với tác dụng của insulin, đặc
biệt ở các mô cơ và mô mỡ. Do các tế bào
cần phải có glucose để tồn tại, cơ thể sẽ bù
trừ sự đề kháng insulin bằng cách sản xuất
ra thêm insulin.Vì vậy, có tình trạng tăng
insulin máu và một số mô vẫn còn nhạy
cảm với insulin nên insulin vẫn còn tác
dụng ở nơi này nhưng đã có sự mất cân
đối trong tương quan giữa glucose và
insulin, điều này có thể dẫn đến những rối
loạn chuyển hóa bất lợi cho cơ thể.
Cơ chế dẫn đến kháng insulin:
Glucose là nguồn năng lượng chủ yếu và
trực tiếp của cơ thể, được dự trữ ở gan
dưới dạng glycogen.Ngoài việc đưa
glucose vào trong tế bào,Insulin còn làm
tăng tổng hợp acid béo từ glucid (qua
chuyển hóa glucose thành acetyl-coenzym
A) và vận chuyển chúng tới mô mỡ. Khi
thiếu glucose hay trong tình trạng glucose
không vào được trong tế bào (kháng
Insulin) cơ thể huy động từ nguồn dự trữ
và tổng hợp đường mới từ các acid amin
và acid béo. Ở người có đề kháng Insulin
thì mức độ Insulin bình thường không thể
điều chỉnh đường huyết. Tế bào không thể
hấp thu Insulin nên Insulin trong máu tăng
và đường huyết cũng tăng vì tế bào mỡ
hay cơ không sử dụng được Glucose. Khi
glucose không vào được trong tế bào thì tế
bào sử dụng năng lượng từtriglycerids dự
trữ trong tế bào. Triglycerides bị thủy phân
thành acides béo tự do và glycerol.
Acid béo tự do tăng dẫn đến tăng acid béo
acyl-CoA, diacylglycerol (DAG),
Ceramides. Đây là những cytokines có tác
dụng kích thích tổng hợp protein kinase C.
Hình 3: Tóm tắt cơ chế kháng insulin
6
THỜI SỰ Y HỌC, Chuyên đề SỨC KHỎE SINH SẢN, Tập 20, Số 1, Tháng 6 – 2020
Enzym này làm tăng serin phosphoryl của
protein IRS-1 theo con đường serine –
threonin kinase. Sự phosphoryl hóa theo
hướng này làm giảm khả năng ái lực với
PI -3kinase nên ngăn cản hoạt động của
Insulin theo con đường hoạt động thông
thường của tyrosine phosphorylation IRS-
1. Do đó dẫn đến kháng Insulin3 (hình 3).
Hậu quả của kháng insulin
–Đường huyết tăng vì tế bào mỡ hay cơ
không sử dụng được Glucose và vì
glucose không thể đi vào tế bào gan
nên gan không thể chuyển hóa glucose
thành glycogen. Do đó đường huyết
tăng dẫn đến đái tháo đường (ĐTĐ)
type 2.
–Khi có kháng insulin, sự thủy phân
triglycerides tăng để tạo năng lượng
cho tế bào hoạt động. Điều này làm
tăng acid béo tự do trong máu, kích
thích sự tạo mô mỡ mới và dẫn đến
béo phì. Sự béo phì quan trọng là sự
tạo tế bào mỡ ở nội tạng. Mỡ nội tạng
là phần mỡ thừa được tích tụ ở những
nội tạng quan trọng của cơ thể như tim,
gan, tuyến tụy và ruột (hình 4,5).
Chất béo nội tạng có thể sản sinh ra
các tác nhân gây tổn thương cho các tế
bào gan, loại protein adiponectin, có
khả năng ảnh hưởng đến đường huyết
của cơ thể. Lâu dài, hiện tượng này có
thể gây ra tình trạng kháng insulin.
–Tế bào mỡ ở tạng sản xuất những
cytokines như TNF-α, Interleukins-1
và -6…
–Những cytokines phá vỡ các tác động
bình thường của Insulin ở tế bào mỡ và
cơ dẫn đến kháng Insulin toàn thân ở
người có mỡ nội tạng. Điều này khiến
người bệnh có nguy cơ mắc các bệnh
liên quan đến thừa cân như bệnh tim
mạch (bệnh mạch vành, nhồi máu cơ
tim, tai biến mạch máu não), cao huyết
áp, ĐTĐ type 2.
–Để nhận biết mỡ nội tạng ở một người:
Đo kích thước vòng 2 vượt quá mức
tiêu chuẩn:
Nữ >88 cm
Nam > 93 cm
–Không bị mỡ nội tạng: tính tỷ số giữa
số đo vòng eo/số đo vòng mông:
Nữ ≤ 0,85%
Nam ≤ 0,9%
–Gan nhiễm mỡ không do rượu.
–Buồng trứng đa nang gây vô sinh.
–Sa sút trí tuệ (Alzheimer): Khi có
kháng insulin đặc biệt trong trường
hợp ĐTĐ type 2 sẽ dẫn đến sự thoái
hóa thần kinh do sự gia tăng sản sinh
ra các ceramides độc hại từ các acides
7
TỔNG QUAN Y VĂN
béo tự do, các chất béo độc hại, kết quả
là tiến đến sa sút trí tuệ.6
–Ung thư: vú, đại tràng, tuyến tiền liệt.
–35%-75% nam giới béo phì có hiện
tượng rối loạn cương dương.
Các yếu tố thuận lợi dẫn đến kháng
insulin
–Thiếu Vit D: VitD có ảnh hưởng đến
sự tiết insulin ở tế bàoβtuyến tụy và
còn làm giảm tác động của các
cytokines có liên quan đến tình trạng
kháng insulin Vì thế, khi thiếu Vit D sẽ
giảm sự sản xuất insulin ở tuyến tụy và
các cytokines sẽ không bị ức chế, kích
thích tổng hợp protein kinase C dẫn
đến kháng insulin.7
–Thuốc: Corticosteroids, Protease
inhibitors (dùng trong điều trị
HIV),thuốc tâm thần kinh.8
–Nội tiết tố: tăng Cortisol, Nội tiết tố
tăng trưởng (GH), Human placental
lactogen (HPL).
–Viêm gan C gây ĐTĐ type 2 và kháng
insulin.
–Tình trạng viêm nhiễm cấp tính, mạn
tính làm tăng các cytokines (TNF-α).
–Di truyền: gen liên kết với kháng
Insulin
–Lối sống ít vận động: vận động >
90ph/ngày giúp giảm nguy cơ ĐTĐ
28% 9
–Chế độ ăn:
Thực phẩm có chỉ số đường cao :
oĂn nhiều đường fructose
(đường phụ gia không phải
đường trái cây) làm tăng
triglycerides.Triglycerides khóa
kênh vận chuyển leptin từ máu
vào não. Não thiếu leptin nghĩ
là thiếu tế bào mỡ (vì leptin có
nhiều trong tế bào mỡ) nên ăn
nhiềudẫn đến béo phì.10
oĂn nhiều chất béo làm tăng
triglyceride nên não trở nên
không cảm ứng với leptin (cơ
chế giống như ăn nhiều
fructose) → béo phì.
oĂn ít Omega 3: Omega-3 giúp
cải thiện hoạt động của màng tế
bào như tăng chức năng thụ
thể (insulin),11 tăng sự thẩm
thấu màng tế bào đối với các
ion, tăng hoạt động của
enzym...nhờ đó tăng nhạy cảm
của insulin. Vì vậy, thiếu
Omega 3 sẽ ảnh hưởng đến
hoạt động của insulin.
oThiếu Inositol: INOSITOL là
đường tự nhiên, là hợp chất
hóa học với 9 đồng phân trong
đó có 2 loại điển hình nhất là
D-chiro-inositol (DCI) và Myo-
Inositol (MI). DCI tham gia
vào sự tổng hợp glycogen ở
gan, mỡ và cơ. MI: hoạt hóa
chất vận chuyển và sử dụng
glucose, tăng nhạy insulin ở tế
bào. Tỷ lệ D/M = 1/40 làm tăng
độ nhạy Insulin.12
Inositol có tác dụng tương
tự chất truyền tin thứ 2 của
thụ thể insulin5
nên
giúpgiảm đường huyết,
chống ly giải lipid, ức chế
sự hấp thu đường ở tá tràng,
làm tăng lượng cholesterol
tốt HDL.
Ít chất xơ (chất xơ giúp ngăn sự
hấp thu đường ở ruột).13
Các xét nghiệm phát hiện kháng
insulin14
1. Insulin đói hay 3 giờ sau bữa ăn cuối:
–25mU/L hay 174 pmol/L
2. Test dung nạp 75g Glucose: theo
WHO sau 2giờ uống Glucose bình
thường <140mg/dL,
–Rối loạn dung nạp đường: 140-
197mg/dL.
–ĐTĐ: 200mg/dL
3. Triglycerides đói: ≥ 150mg/dL
4. HDL-C ≤ 40mg/dL (nam) và ≤ 50mg/
dL (nữ).
5. LDL tăng> 130 mg/dL.
6. Uric Acid tăng: nam> 7,0 mg/dl (hay
> 420 μmol/l), nữ> 6,0mg/l ( hay >
360 μmol/l).