26
THỜI SỰ Y HỌC, Chuyên đề SỨC KHỎE SINH SẢN, Tập 20, Số 1, Tháng 6 – 2020
Hướng dẫn điều trị dựa trên y học thực chứng
cho những cặp đôi vô sinh vô căn
Tăng Quang Thái*, Trần Bảo Ngọc
Trích dịch theo Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine.
(2020). Evidence-based treatments for couples with unexplained infertility: a
guideline. Fertility and Sterility, 113(2), 305-322.1
Giới thiệu
Trong snhng cp đôi vô sinh, có đến
30% đưc chẩn đn vô sinh vô căn sau khi
trải qua những thăm khám đánh giá chức
năng sinh sản thường quy.2 Việc thăm khám
này thông thường gồm kiểm tra ít nhất
một vòi trứng bình thường, sự phóng noãn
của ngưi phụ nữ, và pn tích tinh dịch đồ
với số lượng tinh trùng có khả năng di động
trong giới hạn bình thường. Do không xác
định được nguyên nhân thể điều trị được
đối với những trường hợp này, việc điều trị
sẽ dựa vào kinh nghiệm lâm sàng của bác sĩ.
Những phương pháp điều trị thường được
áp dụng kích thích buồng trứng (KTBT)
bằng thuốc đường uống (Clomiphene
citrate, hoặc thuốc ức chế men aromatase)
hoặc đường tiêm (gonadotropin ngoại sinh)
kèm với bơm tinh trùng vào buồng tử cung
(intrauterine insemination- IUI). KTBT dựa
vào điều trị bằng thuốc với mục đích làm
phát triển nhiều nang trứng trưởng thành
trước đây được gọi với thuật ngữ “tăng rụng
trứng”, “kích thích buồng trứng kiểm
soát”.3 Cần phân biệt KTBT với “gây rụng
trứng” (ovulation induction), gây rụng trứng
nghĩa sử dụng thuốc những phụ nữ
không rụng trứng để gây ra hiện tượng rụng
trứng. KTBT-IUI được xem để cải thiện
kh năng thtinh bng cách làm tăng s
lượng noãn thể thụ tinh, đồng thời tăng
số lượng tinh trùng khả năng di động
trong buồng tử cung thông qua phương
pháp IUI tại thời điểm rụng trứng. Ngoài ra
còn những phương pháp điều trị khác cho
các trường hợp sinh căn bao gồm IUI
trong những chu kỳ không kích thích (chu
________________________________________________________________________________________________________________________________
*Bv. Phụ Sản Nhi Bình Dương; DĐ: 0989 220 925
Email:quangthaitang@gmail.com
ktnhiên) và KTBT kèm xác đnh thi
gian giao hợp.
Trong khi tỉ lệ thành công khi TTON tăng
chóng mặt trong 20 năm gần đây, những
phương pháp điều trị không áp dụng kỹ
thuật hỗ trợ sinh sản (assisted reproductive
technology - ART) thì tỉ lệ sinh-sống
tương đối thấp không thay đổi trên chu
kỳ.4,5 Việc phát triển một phương pháp tiếp
cận hiện đại, dựa trên y học thực chứng
cho những cặp đôi sinh căn đòi hỏi
phải hiểu cặn kẽ không chỉ về hiệu quả
điu tr cá nhân mà còn nm rõ nhng
nguy như hội chứng quá kích buồng
trứng (ovarian hyperstimulation syndrome
- OHSS) và nguy cơ đa thai (multiple-
gestation pregnancy). Ngoài ra, bác đưa
ra quyết định điều trị cũng nên cân nhắc
thêm vtl mang thai không đáng k
những cặp đôi sinh căn.6,7 mong
muốn của gia đình.
Hướng dẫn hiện nay dựa trên một tổng
quan hệ thống y n với mục tu giúp các
bác lâm sàng biết về hiệu quả nguy
cơ trong điều trị các trường hợp vô sinh vô
căn. Hướng dẫn thực hành lâm sàng này
tuân theo một phác đồ phương pháp của
đội ngũ ASRM các nhà lãnh đạo thi
hành, Ủy ban thực hành ASRM, một
vấn dịch tễ học độc lập. Ủy ban thc hành
ASRM xác định tính cấp thiết của hướng
dẫn này đối với những trường hợp sinh
căn lập danh sách một nhóm chuyên
viên nhằm đảm bảo sự phát triển của nó.
Các thành viên của nhóm chuyên viên áp
dụng khung PICO (population - dân số,
intervention - can thiệp, comparisons - so
sánh, outcomes - kết cục lâm sàng)
nhằm đề ra một câu hỏi mang tính tập
27
TỔNG QUAN Y VĂN
trung liên quan đến thực hành lâm sàng
điều trị dựa trên y học thực chứng đối
với những trường hợp vô sinh vô căn, cũng
như các tiêu chuẩn nhận vào/loại trừ sơ bộ.
Những hướng dẫn quan trọng được tóm tắt trong bảng dưới đây:1
Bơm tinh trùng vào buồng tử cung (IUI=IntraUterine Insemination), Chu
kỳ tự nhiên
Phát biểu tóm tắt
-bằng chứng thuyết phục rằng IUI trong chu kỳ không kích thích thì kém hiệu quả
hơn IUI kèm kích thích buồng trứng.8,9
-Điều trị với IUI cũng được đánh giá là không hiệu quả về mặt chi phí so với giao hợp
tự nhiên thường xuyên.10 Tỉ lệ sinh sống tương tự không khác biệt ngoại trừ
những cặp đôi vô sinh do yếu tố nam giới nhẹ.9
-Kích thích buồng trứng bằng gonadotropin kèm IUI khả năng mang thai cao gấp
3 lần so với chỉ bơm tinh trùng c tử cung cao gấp 2 lần so với ch thích
buồng trứng bằng gonadotropin kèm bơm tinh trùng cổ tử cung hay IUI chu kỳ tự
nhiên.11
Khuyến cáo
-Không khuyến khích thực hiện IUI trong chu kỳ tự nhiên khi điều trị những trường
hợp sinh căn. kém hiệu quả hơn kích thích buồng trứng kèm IUI thể
không hiệu quả hơn giao hợp tự nhiên.
(Độ mạnh của bằng chứng: A. Độ mạnh của khuyến cáo: đủ mạnh).
Clomiphene citrate và Giao hợp
Phát biểu tóm tắt
-Hầu hết các nghiên cứu đều cho thấy không khác biệt về kết quả mang thai giữa
nhóm sử dụng clomiphene giả dược kèm giao hợp theo thời điểm chỉ định hay
clomiphene và giao hợp tự nhiên thường xuyên.9
-Một RCT so sánh clomiphene với letrozole kèm giao hợp theo thời điểm chỉ định
cho thấy không khác biệt về tỉ lệ mang thai lâm sàng hay nguy đa thai (t lệ
mang thai lâm sàng: letrozole 11.1%, clomiphene citrate 12.1%, P= NS; tỉ lệ đa thai:
letrozole 8.3%, clomiphene 9.1%, P=NS).12
Khuyến cáo
-Không khuyến cáo sử dụng clomiphene citrate kèm thời điểm giao hợp trong điều trị
vô sinh vô căn, vì nó không hiệu quả hơn giao hợp tự nhiên thường xuyên
(Độ mạnh bằng chứng: B. Độ mạnh của khuyến cáo: trung bình).
Ức chế Aromatase kèm Giao hợp
Phát biểu tóm tắt
- nhiều loại ức chế aromatase chọn lọc, dụ như anastrazole, exemestane,
vorozole, formestane, fadrozole, thuốc ức chế thường gặp nhất trong điều trị
sinh letrozole. Nghiên cứu trên động vật cho thấy letrozle thể gây dị tật bẩm
sinh nếu uống trong thai kỳ, khuyến cáo từ Cục quản thực phẩm và dược phẩm
(Food and Drug Administration - FDA) trong sử dụng thuốc trong thai kỳ. Nhưng
bằng chứng cho thấy độ an toàn của thuốc này khi sử dụng để khởi phát phóng
noãn hoặc kích thích buồng trứng.
28
THỜI SỰ Y HỌC, Chuyên đề SỨC KHỎE SINH SẢN, Tập 20, Số 1, Tháng 6 – 2020
-Trong một RCT chất lượng cao thực hiện trên 996 bệnh nhân, tỉ lệ mang thai lâm
sàng không khác biệt so sánh chu kỳ sử dụng letrozole kèm giao hợp theo thời điểm
chỉ định nhóm chứng cùng độ tuổi không hỗ trợ y tế (lần lượt 11.1% 7.0%,
P=NS).12
-So sánh clomiphene với letrozole kèm giao hợp theo thời điểm chỉ định cho thấy
không khác biệt về tỉ lệ mang thai lâm sàng hay nguy đa thai (tỉ lệ mang thai
lâm sàng: letrozole 11.1%, clomiphene citrate 12.1%, P= NS; tlđa thai: letrozole
8.3%, clomiphene 9.1%, P=NS).12
Khuyến cáo
-Không khuyến khích sử dụng letrozole kèm giao hợp theo thời điểm chỉ định trong
điều trị vô sinh vô căn, do nó không hiệu quả hơn giao hợp tự nhiên thường xuyên
(Độ mạnh của bằng chứng: B. Độ mạnh của khuyến cáo: trung bình).
Gonadotropin kèm Giao hợp
Phát biểu tóm tắt
-Khả năng tác động của gonadotropin so với thuốc uống thường cao hơn, làm cho
phát triển các nang trứng đến kích thước phóng noãn nhiều hơn so với letrozole hay
clomiphene. Việc tăng số lượng nang trứng thể góp phần làm tăng tỉ lệ mang
thai, điểm bất lợi là nó làm tăng nguy cơ đa thai.13
-Kết cục điều trị với gonadotropin tương đương với thuốc đường uống trong các chu
kỳ giao hợp theo thời điểm chỉ định, với bằng chứng mức độ trung bình. So sánh
giữa sử dụng gonadotropin kích thích buồng trứng với thuốc đường uống, hầu
hết các nghiên cứu báo cáo rằng không s khác biệt về tỉ lệ mang thai. Một số
nghiên cứu cho thấy nhóm dùng gonadotropin đi kèm theo tăng nguy đa
thai.14
-Khác biệt trong kết cục giữa các nghiên cứu thể do đặc điểm nhóm bệnh nhân
chọn vào các nghiên cứu khác nhau, tiêu chuẩn loại trừ của từng nghiên cứu
khác nhau.
Khuyến cáo
-Không khuyến khích sử dụng gonadotropin kèm giao hợp trong điều tr sinh
căn. Các nghiên cứu ghi nhận rằng không khác biệt vkết cục khi kích thích buồng
trứng bằng thuốc uống hay tỉ lệ mang thai cao hơn, thậm chí liên quan đến nguy
cơ đa thai cao hơn
(Độ mạnh của bằng chứng: B. Độ mạnh của khuyến cáo: trung bình).
Clomiphene citrate kèm bơm tinh trùng vào buồng tử cung
Phát biểu tóm tắt
-Hướng dẫn này bao gồm 19 thử nghiệm ngẫu nhiên 4 tổng quan hệ thống RCT
3 nghiên cứu đoàn hệ đánh giá điều trị bằng clomiphene citrate kèm IUI so với
những liệu pháp khác ở những bệnh nhân vô sinh vô căn.
-bằng chứng mạnh cho thấy clomiphene citrate kèm IUI ưu điểm hơn so với giao
hợp tự nhiên thường xuyên và IUI chu kỳ tự nhiên về mặt kết cục lâm sàng như tỉ lệ
sinh - sống những trường hợp sinh căn.15,16 Tỉ lệ đa thai trong nhóm điều trị
clomiphene citrate kèm IUI thay đổi từ 0 đến 12.5%.17 Khác biệt trong kết cục đa thai
giữa các nghiên cứu có thể do khác biệt về dân số nghiên cứu, liều tiêu chuẩn
loại trừ.
29
TỔNG QUAN Y VĂN
Khuyến cáo
- thể sử dụng clomiphene citrate kèm IUI trong điều trị những trường hợp sinh
vô căn
(Độ mạnh của bằng chứng: A. Độ mạnh của khuyến cáo: đủ mạnh).
Ức chế Aromatase kèm IUI
Phát biểu tóm tắt
-Một RCT chất lượng cao thực hiện trên 201 phụ nữ sinh căn, các bệnh nhân
được phân bố ngẫu nhiên trong 3 chu kỳ kích thích buồng trứng kèm IUI (cả
clomiphene đường uống 50 - 150mg, từ ngày thứ 2 6 chu kỳ kinh, letrozole
đường uống 2.5 - 7.5 mg, từ ngày thứ 2 6 chu kỳ kinh) hay 3 chu kỳ giao hợp tự
nhiên thường xuyên. Các tác giả này báo cáo tỉ lệ mang thai lâm sàng cao đáng kể
(RR 3.33, 95% CI 1.80‒6.15; P<.0001) t lệ sinh - sống tích luỹ cao (RR 3.41,
95% CI 1.71‒6.79; P=.0003) trong nhóm kích thích buồng trứng kèm IUI so với
nhóm giao hợp tự nhiên thường xuyên.18
-Một tổng quan hệ thống so sánh letrozole clomiphene citrate những trường
hợp vô sinh vô căn, bao gồm 6 RCT trên 1,776 phụ nữ, tuổi từ 21 đến 33, vô sinh vô
căn. Một trong số các nghiên cứu này so sánh letrozole clomiphene kèm giao
hợp, trong khi 4 nghiên cứu còn lại so sánh các điều trị này kèm IUI. Không sự
khác biệt về tỉ lệ mang thai, sẩy thai, đa thai, tác động bất lợi, số lượng nang noãn
ưu thế (>18mm) hay độ dày nội mạc tử cung.19
-Có bằng chứng mạnh mẽ cho thấy không có khác biệt về mặt thống kê về tỉ lệ mang
thai hay t lệ đa thai trong nhóm điều trị bằng letrozole kèm IUI so với clomiphene
citrate kèm IUI. Cả hai đều tốt hơn giao hợp tự nhiên thường xuyên IUI chu kỳ tự
nhiên.
Khuyến cáo
- thể điều trị letrozole kèm IUI thay thế những trường hợp sinh căn,
những nghiên cứu tới nay cho thấy tác động tương tự nhau. Ghi chú rằng letrozole
không được FDA thừa nhận trong điều trị sinh căn, nhưng thể xem một
lựa chọn tốt và hiệu quả
(Độ mạnh của bằng chứng: A. Độ mạnh của khuyến cáo: đủ mạnh).
IUI kết hợp Clomiphene citrate hoặc Letrozole Gonadotropin (liều
thấp và liều thông thường)
Phát biểu tóm tắt
- bằng chứng cho thấy clomiphene citrate gonadotropin liều thông thường
(150IU/ngày) kèm IUI liên quan đến tỉ lệ mang thai cao hơn so với giao hợp tự
nhiên thường xuyên. Clomiphene citrate kèm gonadotropin liều thông thường kèm
IUI có liên quan đến tỉ lệ đa thai cao.20
-Có bằng chứng tốt cho thấy tỉ lệ mang thai lâm sàng và tỉ lệ sinh - sống tương tự khi
so sánh letrozole gonadotropin liều thấp kèm IUI so với clomiphene citrate
gonadotropin liều thấp kèm IUI.21,22
Khuyến cáo
-Không khuyến khích sử dụng letrozole hoặc clomiphene citrate kèm gonadotropin
liều thông thường IUI, hầu hết các nghiên cứu liên quan đến việc tăng tỉ lệ
mang thai sau kích thích buồng trứng kèm IUI với thuốc uống cũngliên quan đến
việc tăng tỉ lệ đa thai
30
THỜI SỰ Y HỌC, Chuyên đề SỨC KHỎE SINH SẢN, Tập 20, Số 1, Tháng 6 – 2020
(Độ mạnh của bằng chứng: B. Độ mạnh của khuyến cáo: trung bình).
Bơm tinh trùng vào buồng tử cung (IUI) kèm Gonadotropin liều thấp
Phát biểu tóm tắt
-Không đủ bằng chứng cho thấy điều trị bằng gonadotropin liều thấp (<150IU/ngày)
kèm IUI làm tăng tỉ lệ mang thai hơn clomiphene citrate hay letrozole kèm IUI. Khác
biệt trong kết quả của những thử nghiệm này thể do khác biệt về liều trong phác
đồ điều trị, dân số nghiên cứu, và tiêu chuẩn loại trừ.16 23
-Đối với những trường hợp sinh vô căn tiên lượng mang thai tốt hay trung
bình, có đủ bằng chứng cho thấy điều trị bằng gonadotropin liều thấp không hiệu
quả hơn giao hợp tự nhiên thường xuyên trong 6 tháng.16
-Không khác biệt về tỉ lệ mang thai nhóm điều trị bằng clomiphene citrate hay
letrozole kèm IUI so với gonadotropin liều thấp kèm IUI.24, 25
Khuyến cáo
-Không khuyến cáo sử dụng gonadotropin liều thấp kèm IUI trong điều trị sinh
vô căn, vì nó phức tạp hơn và tốn kém hơn, và có thể không hiệu quả hơn kích thích
buồng trứng bằng thuốc uống kèm IUI.
(Độ mạnh của bằng chứng: B. Độ mạnh của khuyến cáo: trung bình).
Bơm tinh trùng vào buồng tử cung kèm Gonadotropin liều thông
thường
Phát biểu tóm tắt
-Thiếu bằng chứng cho thấy điều trị với gonadotropin liều thông thường kèm IUI
liên quan đến việc tăng tỉ lệ mang thai hơn clomiphene citrate hay letrozole kèm IUI
dựa trên nhiều bằng chứng từ các nghiên cứu tốt. Điều trị với gonadotropin liều
thông thường cho thấy không khác biệt cả về kết cục mang thai lẫn tlệ đa thai
cũng tương tự như ch thích buồng trứng bằng clomiphene citrate hoặc letrozole
kèm IUI, hay tỉ lệ mang thai cao hơn có liên quan đến tăng tỉ lệ đa thai. Những khác
biệt trong kết quả của các nghiên cứu thể do khác biệt về nhóm bệnh nhân, liều
điều trị và tiêu chuẩn loại trừ.
Khuyến cáo
-Không khuyến khích sử dụng gonadotropin liều thông thường kèm IUI, hầu hết
các nghiên cứu cải thiện tỉ lệ mang thai sau điều trị KTBT - IUI với thuốc đường
uống cũng có liên quan đến tỉ lệ đa thai cao
(Độ mạnhcủa bằng chứng: A, độ mạng của khuyến cáo: mạnh)
Thời điểm bơm tinh trùng vào buồng tử cung
Phát biểu tóm tắt
-đủ bằng chứng cho thấy thời điểm IUI liên quan với thời điểm hCG giữa 0
36 giờ không tác động lên tỉ lệ mang thai trong điều trị kích thích buồng trứng kèm
IUI.
-Có đủ bằng chứng cho thấy tỉ lệ sinh - sống sau IUI đơn thuần không khác biệt đáng
kể so với IUI hai lần trong các chu kỳ điều trị với clomiphene citrate.
-Không đủ bằng chứng cho thấy theo dõi bằng siêu âm cho thời điểm IUI cải thiện
kết cục mang thai so với theo dõi LH nước tiểu trong điều trị clomiphene citrate - IUI.
Khuyến cáo
-Các tác giả khuyến cáo IUI đơn thuần thực hiện trong khoảng 0 - 36 giờ liên