Báo cáo Thuốc Generic và tương đương sinh học

THUỐC GENERIC VÀ

TƢƠNG ĐƢƠNG SINH HỌC

GSTS. LÊ QUAN NGHIỆM

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TPHCM

Nội dung

 Giới thiệu vấn đề thuốc generic và tƣơng

đƣơng sinh học

 Khái niệm sinh khả dụng (SKD) của thuốc

và tƣơng đƣơng sinh học (TĐSH)

 Ý nghĩa của TĐSH và chất lƣợng thuốc

 Qui định về Sinh khả dụng của thuốc &

Tƣơng đƣơng sinh học tại Việt nam

 Kết luận

Giới thiệu vấn đề thuốc generic và

tương đương sinh học

Khái niệm thuốc generic

 Thuốc Generic là một thuốc thành phẩm nhằm thay thế một thuốc phát minh được sản xuất không có giấy phép nhượng quyền của công ty phát minh và đưa ra thị trường sau khi bằng phát minh hoặc các độc quyền đã hết hạn (WHO & VN )

 Thuốc generic = thuốc phiên bản, thuốc mang tên gốc  Thuốc generic mới: dược phẩm mới từ dược chất generic  Dạng mới, công thức kết hợp mới trên cơ sở cải tiến hoặc

 Phát triển đường dùng mới  Phát triển hệ thống mang thuốc mới

thích ứng thị trường

Sự phát triển thuốc generic

- Chiến lƣợc phát triển của nhiều Công ty dƣợc - Đƣợc quan tâm và thúc đẩy phát triển ở nhiều nƣớc - Hệ quả: - Đa dạng hoá sản phẩm trên thị thường: một loại DC có nhiều sản phẩm nguồn gốc khác nhau - Nhu cầu đánh giá chất lượng của thuốc generic? - Vấn đề tương đương sinh học của thuốc generic? - Nhu cầu phát triển hành lang pháp lý, cấp phép lưu hành thuốc generic?

Vấn đề Tƣơng Đƣơng Sinh Học

 Từ thập kỷ 60: vấn đề TĐSH đƣợc quan tâm trong

phạm vi từng quốc gia và quốc tế liên quan đến chất

 Vấn đề ngày càng quan trọng và phức tạp do:

 Sự phát triển của công nghiệp dƣợc phẩm.

 Một DC có nhiều dạng bào chế, nhiều nguồn gốc khác

lƣợng và qui chế quản lý dƣợc phẩm

nhau.

 Đặc biệt sự phát triển thuốc generic…

Sự phát triển của thuốc generic và quy định về SKD & TĐSH

 USA: 1974 báo cáo của Uỷ ban thuộc quốc hội Mỹ  Các luật và tiêu chuẩn DP hiện có không đảm bảo

 Sự thay đổi SKD là nguyên nhân một số thất bại trong

TĐSH

 Các phƣơng pháp phân tích và NC về SKD đã có sẵn  Không cần thiết xác định SKD ở tất cả dƣợc phẩm  7 - 1 - 1977: Luật về SKD và TĐSH có 2 phần chính:  Yêu cầu và kỹ thuật xác định SKD của dạng thuốc  Yêu cầu về thiết lập TĐSH

trị liệu

Sự phát triển của thuốc generic và quy định về SKD & TĐSH

 Việt Nam  TT 08/2010/TT-BYT ngày 26/4/2010: hướng dẫn báo cáo số liệu nghiên cứu SKD/TĐSH trong đăng ký thuốc, áp dụng từ 1/10/2010

Khái niệm sinh khả dụng (SKD) của thuốc và Tƣơng đƣơng sinh học(TĐSH) Bioavailability (BA) and Bioequivalence (BE)

SKD của thuốc

 Là đặc tính của dạng thuốc chỉ tốc độ và

mức độ của:

 Thành phần hoạt tính,  Nhóm có hoạt tính,  và/hoặc chất chuyển hóa có họat tính  Đƣợc hấp thu vào tuần hoàn chung và sẵn

sàng ở nơi tác động

SKD của thuốc

 Đối với dƣợc phẩm không nhằm hấp thu

vào máu

 SKD đƣợc đo lƣờng bằng các tiêu chí phản

ánh tốc độ và mức độ của  Thành phần có hoạt tính  Nhóm có hoạt tính  Chất chuyển hóa có hoạt tính  Sẵn sàng ở nơi tác động

SKD CỦA THUỐC

 SKD đƣợc xác định

bằng các thông số dƣợc động học:

 Tmax: tốc độ hấp thu  Cmax: mức độ và tốc

độ hấp thu

 AUC: mức độ hấp thu (Area Under the Curve)

Đồ thị nồng độ thuốc trong huyết tƣơng theo thời gian

Tƣơng quan giữa tốc độ, mức độ hấp thu và nồng độ thuốc trong huyết tƣơng/tại nơi tác động

Chuyển hóa

Phân phối

Thải trừ

Hấp thu

Sinh khả dụng

Dạng thuốc

Nồng độ thuốc

trong máu

AUC Cmax Tmax

Tƣơng quan giữa sinh khả dụng và nồng độ thuốc trong huyết tƣơng/tại nơi tác động và hiệu quả trị liệu

Dạng thuốc

Hấp thu

Thụ thể

Phân tử thuốc

Sinh khả dụng

Nồng độ thuốc

trong máu

Cân bằng động

Hiệu quả

Nồng độ thuốc

tại nơi tác động

Ý nghĩa SKD của thuốc

 Tốc độ và mức độ hấp thu:  => tạo nồng độ thuốc trong huyết tƣơng/tại nơi

tác động

 => tạo hiệu quả trị liệu  SKD là cơ sở đánh giá hiệu quả trị liệu của dạng

thuốc

 Đánh giá bằng phƣơng pháp dƣợc động học  Đánh giá trong giai đoạn tiền lâm sàng  Hai thuốc có SKD tƣơng đƣơng = TĐSH  => đƣợc chấp nhận là tƣơng đƣơng trị liệu

Tƣơng đƣơng sinh học ( bioequivalents )

 Hai chế phẩm tƣơng đƣơng bào chế hoặc chế

phẩm bào chế là TĐSH khi :

 SKD không khác nhau có ý nghĩa thống kê

 Mức khác biệt đƣợc chấp nhận: nhỏ hơn hoặc

bằng 20% hoặc có thể thay đổi tùy từng trƣờng hợp và phƣơng pháp xác định cụ thể.

Tƣơng đƣơng sinh học ( bioequivalents )

 Mức độ hấp thu (AUC, Cmax ) không khác nhau

 Sự khác nhau về tốc độ hấp thu (tmax) do cố ý, đƣợc ghi trong nhãn, không quan trọng với việc đạt nồng độ trị liệu trong cơ thể trƣờng hợp điều trị bệnh mạn tính và đƣợc xem không có ý nghĩa lâm sàng

Tƣơng đƣơng sinh học (Bioequivalent - BE)

u á m g n o r t c ố u h t ộ đ g n ồ N

Thời gian

Ý nghĩa của TĐSH và chất lƣợng thuốc

Khi thuốc generic đƣợc công nhận tƣơng đƣơng sinh học thì đƣợc cơng nhận tƣơng đƣơng trị liệu => có thể thay thế thuốc phát minh mà không cần bất kỳ một sự điều chỉnh liều hoặc theo dõi sử dụng nào

Tương đương trị liệu

Thuốc phát minh

Thuốc Generic

Sinh khả dụng

Tương đương sinh học =

THUỐC GENERIC

=

+

TƢƠNG ĐƢƠNG TRỊ LIỆU

TƢƠNG ĐƢƠNG SINH HỌC

TƢƠNG ĐƢƠNG BÀO CHẾ/DƢỢC PHẨM

Ý nghĩa của tƣơng đƣơng sinh học

 Hai dƣợc phẩm TĐSH:  Đƣợc chấp nhận là tƣơng đƣơng trị liệu  Cho phép áp dụng hồ sơ ADNA (Abbreviated New Drug

Application) trong đăng ký thuốc

 Hai dƣợc phẩm không TĐSH:  Phải nghiên cứu kết quả trị liệu qua lâm sàng  Không áp dụng hồ sơ ADNA  Xem lại công thức, kỹ thuật bào chế

So sánh yêu cầu hồ sơ đăng ký lưu hành thuốc của NDA và ANDA

Thuốc Brand name

Thuốc Generic

New Drug Application (NDA)

Abbreviated New Drug Application (ANDA)

1. Dƣợc chất

2. Quy trình sản xuất

3. Kiểm tra giám sát

4. Nội dung nhãn

5. Nghiên cứu trên động vật

6. Nghiên cứu lâm sàng

5. Nghiên cứu Tƣơng đƣơng sinh học

(Bioequivalence)

7. Nghiên cứu sinh khả dụng

Giảm chi phí nghiên cứu + không còn độc quyền + có cạnh tranh => giá thuốc Generic thấp hơn thuốc Brand name

Lợi ích của việc xác định TĐSH

- Nhà sản xuất có thể tự khẳng định chất lƣợng đích thực

cho sản phẩm của mình

- Nhà quản lý có bằng chứng về hiệu quả điều trị và tính

an toàn của thuốc khi xem xét, thẩm định cấp phép lƣu

hành

- Thầy thuốc, dƣợc sĩ có thông tin về hiệu quả điều trị và

tính an toàn của thuốc để lựa chọn, thay thế thuốc trong

điều trị, mua... (Danh mục các thuốc tƣơng đƣơng trị

liệu trong sách cam)

Qui định về Sinh khả dụng của thuốc & Tương đương sinh học tại Việt nam

 TT 08/2010/TT-BYT ngày 26/4/2010: hướng dẫn báo cáo số liệu nghiên cứu SKD/TĐSH trong đăng ký thuốc, áp dụng từ 1/10/2010

Qui định về báo cáo SKD

 Xác định sinh khả dụng tuyệt đối và sinh khả

dụng tƣơng đối của thuốc, trong các trƣờng hợp:

 Dƣợc chất mới, dẫn chất mới

 Đƣờng sử dụng mới

 Dạng thuốc mới, hệ thống mới

 Thành phần, công thức mới

Qui định về yêu cầu xác định SKD

 Nghiên cứu ảnh hƣởng của liều để xác định các thông số

dƣợc động học có tuyến tính với liều

 Nghiên cứu sự thay đổi do yếu tố cá thể: giữa các cá thể;

 Nghiên cứu ảnh hƣởng của các điều kiện sử dụng, yếu tố

trong cùng cá thể

sinh lý, bệnh lý đến sinh khả dụng nhƣ: thức ăn, thuốc

sử dụng chung, các yếu tố sinh lý nhƣ tuổi, giới tính…,

các yếu tố bệnh lý nhƣ thiểu năng gan, thận…

Quy định về xác định TĐSH

Thiết lập TĐSH phục vụ đăng ký thuốc

 Đăng ký mới: lập hồ sơ đăng ký lƣu hành thuốc

generic

 Đăng ký khi có sự thay đổi:

 Thay đổi công thức hoặc quy trình

 Thay đổi trong sản xuất do thông số và thiết bị…

Thuốc generic ở dạng bo chế quy ước có tác dụng toàn thân

1. Quy định đƣợc miễn xác định TĐSH trong phát triển

thuốc generic

a. Dung dịch nƣớc, dùng tiêm IV công thức có cùng DC, dung môi, cùng nồng độ với thuốc đƣợc ph duyệt

b. Dung dịch (nƣớc, dầu) tim đƣờng khc IV (IM, SC),

tƣơng đƣơng dƣợc phẩm, các tá dƣợc không ảnh hƣởng.

c. Các dung dịch dùng uống (nhƣ sirô, elixir, cồn, các dung dịch tan khác), cùng DC, nồng độ, tá dƣợc không ảnh hƣởng đến hấp thu

d. Dƣợc phẩm sử dụng dƣới dạng khí dung

Thuốc generic ở dạng bào chế quy ước có tác dụng toàn thân

2. Quy định báo cáo số liệu tƣơng đƣơng sinh học

a. Không thuộc các trƣờng hợp miễn

b. Chứa dƣợc chất nằm trong danh mục yêu cầu báo cáo số liệu TĐSH. Danh mục 12 dƣợc chất: amlodipin, azithromycin, carbamazepin, cefixim, cefuroxim axetil, clarithromycin, glibenclamid, gliclazid, metformin, metoprolol, nifedipin, rifampicin

c.Thuốc có sự phối hợp DC, trong đó có 1 thành phần

thuộc danh mục

Thuốc generic ở dạng phóng thích biến đổi có tác dụng toàn thân

1. Dạng bao tan trong ruột: áp dụng như dạng quy ước

đã nêu trên

số liệu sinh khả dụng hoặc TĐSH in vivo hoặc nghiên

2. Tất cả các dạng phóng thích biến đổi khác: báo cáo

cứu lâm sàng

Đối với dạng uống ngoài nghiên cứu trong tình trạng

đói, phải nghiên cứu TĐSH dưới ảnh hưởng của thức

ăn