2
SỨC KHỎE SINH SẢN
HPV 16/18 trong bệnh lý Tuyến Cổ tử cung
Vũ Thị Nhung*
Tóm tắt
Về phương diện mô học thì loại ung thư cổ tử cung (CTC) xảy ra nhiều nhất là ung thư tế bào lát
(SCC) kế đến là ung thư tuyến (adenocarcinoma ADC) và hầu hết SCC có liên quan đến nhiễm
HPV16 trong khi ADC liên quan đến HPV 18. Tuy nhiên, tỷ lệ ADC lại ngày càng tăng so với SCC
trong thập kỷ qua nhất là trong nhóm phụ nữ trẻ tuổi. Theo phân loại Bethesda, AGUS (tế bào tuyến
không điển hình chưa xác định ý nghĩa) được xếp vào nhóm AGC (Tế bào tuyến không điển hình).
Ngược lại với ASC-US, việc lập lại Pap test không phải là một chọn lựa đối với AGUS mà là bắt
buộc phải nạo kênh CTC. Trường hợp AGUS thì phải soi cổ tử cung, nạo kênh CTC. Nếu nghi ngờ,
có thể khoét chóp CTC sâu ít nhất 2,5cm bằng dao thường. Nếu cần loại trừ ADC mà nạo kênh và
khoét chóp vẫn chưa phát hiện bệnh thì nên nạo lòng tử cung để sinh thiết nội mạc tử cung.
Từ khóa: ung thư tuyến cổ tử cung (ADC), Tế bào tuyến không điển hình chưa xác định ý nghĩa
(AGUS), ung thư tế bào lát (SCC). Ung thư tuyến tại chỗ (AIS)
Human papillomavirus type 16/18 in glandular lesions of the uterine cervix
Abstract
The most prevalent histologic subtypes are squamous cell carcinoma (SCC) followed by
adenocarcinoma (ADC). Most of SCC associated with an infection with human papillomavirus
(HPV) type 16, whereas ADC is more often associated with HPV18. However, the incidence of ADC
has been increasing compared with SCC over the past decade , especially among young women.
The Bethesda system classifies atypical glandular cells of undetermined significance (AGUS) to
AGC group In contrast to ASC-US, repeat Pap test is not an option for AGUS but is mandatory for
endocervical curettage. Colposcopic examination is recommended for all women with a cytologic
diagnosis of AGUS, endocervical curettage. A cone biopsy is required for AGUS smears that are
suspicious for neoplasia, Conization should be deep at least 2.5 cm by Cold knife. In case
endocervical curettage and conisation cannot detect any abnormal lesions, endometrial biopsy
should be performed to exclude cancer.
Key words: Adenocarcinoma (ADC), Atypical glandularlesions undetermined significance (AGUS),
squamous cell carcinoma (SCC). Adenocarcinoma in situ (AIS)
Phân loại mô học ung thư cổ tử cung
Theo Globocan năm 2020 thống kê trên thế
giới đối với ung thư cổ tử cung (UTCTC) thì
có 604.127 trường hợp mới mắc và tử vong
341.831 trường hợp.15 Tại Việt Nam cũng
theo Globocan 2020, số mới mắc là 4132 , tử
vong là 2223 trường hợp. Đây là loại ung thư
xếp hàng thứ 3 trong những loại ung thư phụ
khoa thường xảy ra ở phụ nữ.16 Về phương
diện mô học thì loại ung thư xảy ra nhiều nhất
là ung thư tế bào lát (SCC) chiếm 70%, kế
đến là ung thư tuyến (Adenocarcinoma ADC)
chiếm 20% và hầu hết SCC có liên quan đến
_______________________________________________________________________________________________________________________________________
*Bv. Hùng Vương DĐ: 0903383005
Email: bsvtnhung@gmail.com
nhiễm HPV16. Trong khi đó, ADC liên quan
đến HPV 18.2,6 Nhờ có sự phát triển chương
trình tầm soát UTCTC trong cộng đồng nên tỷ
lệ mắc UTCTC trong 50 năm qua đã giảm và
tỷ lệ này còn có khả năng giảm hơn nữa khi
thuốc chủng ngừa HPV được phổ biến. Tuy
nhiên, tỷ lệ ADC lại tăng so với SCC trong
thập kỷ qua nhất là trong nhóm phụ nữ trẻ
tuổi.1,14
ADC khác với SCC về phương diện các yếu
tố tiên lượng, các diễn biến sinh hóa, tình
trạng đột biến, sự đáp ứng với hóa- xạ trị. 6,10,13
Tuy nhiên, hai loại ung thư này vẫn có điểm
chung là cách điều trị phẫu thuật, và/hoặc hóa
- xạ trị. nhiều nghiên cứu cho thấy bệnh nhân
mắc ADC có nguy cơ cao dẫn đến di căn và
3
tiên lượng sẽ xấu hơn.5,11 Theo các nghiên cứu
về ung thư cổ tử cung (UTCTC) thì ung thư
tuyến (ADC), ung thư hỗn hợp tế bào lát-
tuyến (adenosquamous carcinoma), và ung
thư tế bào nhỏ của cổ tử cung xuất hiện với
tần suất thấp nhưng có tiên lượng xấu hơn so
với ung thư tế bào lát khi ở cùng giai đoạn
lâm sàng.
Liên quan giữa HPV 18 và ung thư
tuyến cổ tử cung
HPV 18 thường được phát hiện trong trường
hợp ung thư tuyến (ADC) hơn trong ung thư
tế bào lát (SCC).Tuy nhiên, có ít thông tin về
các type HPV trong những tổn thương
tiền ung thư tuyến cũng như sự liên quan với
ADC .
Peng Guan và cs12 thực hiện một phân tích
gộp gồm 12 nghiên cứu với những dữ liệu về
AGC, AIS (ung thư biểu mô tuyến tại chỗ) từ
Âu Châu, Bắc Mỹ, Hoa kỳ, Đông Á, Tây Á,
và Nam/Trung Mỹ . Vì các dữ liệu về AGC
và AIS chỉ có thể tìm được ở Châu Âu và Bắc
Mỹ nên sự so sánh về phân bố các type HPV
ở những người có phết tế bào bình thường và
ADC cũng chỉ khu trú ở 2 khu vực này.
Phân tích nói trên cho thấy tỷ lệ nhiễm HPV
ở nhóm có phết tế bào bình thường là 10,5%,
nhóm AGC là 57,5%, nhóm AIS là 99,1% và
nhóm ADC là 84,6%. HPV 16 dương tính có
tỷ lệ tương tự nhau ở nhóm có pap test bình
thường (23,4%) và nhóm AGC (23,4%)
nhưng tỷ lệ này tăng lên 48,7% đối với AIS
và 45,7% đối với ADC. Tỷ lệ nhiễm HPV 18
trong nhóm AGC (15,6%) tăng nhẹ so với
nhóm Pap bình thường (8,9%) nhưng tỷ lệ
tăng cao lên 51,8% ở nhóm AIS và 43,9% ở
nhóm ADC. HPV 45 dương tính chiếm
khoảng 7% trong tất cả các tổn thương tuyến
cổ tử cung . Tỷ lệ ADC/Pap bình thường ở
nhóm nhiễm HPV 18 (4,93%) cao hơn trong
trường hợp nhiễm HPV 16 (1,95%) và nhóm
nhiễm HPV 45 (1,24%). Nhiễm các type nguy
cơ cao khác thì có tỷ lệ giảm sâu giữa AGC
và AIS. Không có sự thay đổi quan trọng về
tần suất nhiễm các type HPV giữa AIS và
ADC.
Theo Guan và cs thì ít tìm thấy nhiễm HPV
18 trong các bệnh lý tổn thương tế bào gai
mức độ cao (HSIL: CIN 2, CIN 3) so với tổn
thương tế bào tuyến mức độ cao (AIS).
HPV 16 và HPV 18 tìm thấy nhiều hơn trong
ADC và AIS so với các bệnh chẩn đoán tổn
thương ở mức độ thấp . Tuy nhiên, HPV 18
thường liên quan đền ADC hơn HPV 16.9 và
thường gây ra ADC hơn so với SCC. AIS
thực sự là tổn thương báo trước của ADC và
cho thấy chủng ngừa HPV có thể phòng tránh
AIS nghĩa là hy vọng tránh được ADC.12
Xử trí tế bào tuyến cổ tử cung không
điển hỉnh
Đặc điểm của AGC
Tế bào tuyến không điển hình (AGC) không
thường xảy ra nhưng là chẩn đoán tế bào học
quan trọng. Nghiên cứu cho thấy 3%-17%
AGC có thể tiến đến ung thư bao gồm ung
thư tuyến CTC, nội mạc TC, buồng trứng và
vòi TC, thường xảy ra ở phụ nữ trên 40 tuổi.
Theo phân loại Bethesda, AGUS (Tế bào
tuyến không điển hình chưa xác định ý nghĩa)
được xếp vào nhóm AGC. Bệnh lý này có đặc
điểm là nhân tế bào không điển hình, có phản
ứng vượt mức hay có những biến đổi nhưng
còn thiếu đặc trưng rõ rệt của ung thư tuyến .
AGUS chiếm tỷ lệ 0,18-0,74%8 các phết tế
bào cổ TC nhưng chỉ 20-50% có bất thường
mô học như CIN, AIS, ung thư tế bào tuyến.
Ngược lại với ASC-US, việc lập lại Pap test
không phải là một chọn lựa đối với AGUS mà
là bắt buộc phải nạo kênh CTC vì ung thư tế
bào tuyến không thể hiện với hình ảnh như
tổn thương tế bào gai. Không giống trường
hợp ASCUS , có một tỷ lệ quan trọng AGUS
sẽ dẫn đến tổn thương nặng như ung thư
tuyến tại chỗ, ung thư tuyến cổ tử cung.
Trường hợp bệnh nhân từ 35 tuổi trở lên nhất
là khi có xuất huyết tử cung bất thường mà
Pap là AGUS thì nên nạo sinh thiết lòng tử
cung.7 Khi soi CTC, các hình ảnh lát đá, chấm
đáy, vệt trắng thường không thấy trong tổn
thương tuyến. Những tổn thương tuyến nằm
ngay trên tổ chức tuyến, không liên tục với
ranh giới lát – trụ. Ngay cả khi khi soi cổ tử
cung chưa phát hiện bất thường nhưng nghi
ngờ carcinoma tuyến thì vẫn có thể khoét
chop.8
Các hình ảnh gặp trong tổn thương tuyến là
cửa tuyến mở rộng, hình ảnh u nhú với chấm
đỏ ở đầu các nhú gai , mảng đỏ xen lẫn trắng.
Mạch máu hình rễ cây, tua cuốn, dạng chữ
viết.
4
SỨC KHỎE SINH SẢN
Cách xử trí AGUS
Nếu soi CTC và đánh giá tình trạng kênh
CTC hay nội mạc TC âm tính thì nên lập lại
phết tế bào 3 tháng sau. Nếu kết quả vẫn là
AGUS thì phải soi lại CTC, làm thủ thuật với
khoét chóp CTC sâu ít nhất 2,5cm bằng dao
thường.Nếu chóp CTC không có tổn thương
thì phải khảo sát cao lên đường sinh dục trên
để tìm các loại ung thư khác
Nghiên cứu của Daniel A và Cs (2005)3 trên
1.000.000 Pap test phát hiện 456 trường hợp
AGC hay AGUS (0,043%) . Kết quả GPB cho
thấy 7% là CIN 1, 36% là CIN 2 hay 3, AIS
20%, K CTC 9%, bệnh lý tế bào tuyến chiếm
29% bao gồm K nội mạc TC chiếm 10% .
Tất cả các cas AGUS đều được dùng phương
pháp soi CTC trong khảo sát những tổn
thương , vấn đề sinh thiết nội mạc TC tùy
trường hợp mà xử trí khác nhau.
Tình huống lâm sàng điển hình
Đây là một trường hợp điển hình của nhiễm
HPV 18 kéo dài 5 năm sau khi khoét chóp vì
CIN 2 /HPV 18 (+). Mặc dù vẫn được theo
dõi định kỳ với Pap và soi cổ tử cung. bệnh đã
tiến triển sang carcinoma tuyến cổ tử cung
giai đoạn IB1.
Bệnh nhân 42 tuổi, para 2002 , cách đây 5
năm bệnh nhân khám phụ khoa tháng 10/2018
với xét nghiệm HPV 18(+). Soi cổ tử cung
chẩn đoán HSIL. Kết quả sinh thiết là CIN 2.
Ngày 10 /4/2018 Khoét chóp bằng dao
thường. Kết quả: Tân sinh trong biểu mô
độ II (CIN 2). Không thấy tế bào dị sản
gần bờ phẫu thuật.
Pap test nhúng dịch 01/10/2018: Tế bào biểu
mô tuyến biến đổi không điển hình.
Ngày 08 /10/2018: Xét nghiệm (Cobas)
HPV 18 (+) (hình 1.)
Hình 1.CTC (08/10/2018)
Nạo kênh cổ tử cung (18/10/2018): kết
quả GPB là máu đông, ít tuyến cổ trong
bình thường và chuyển sản gai.
Ngày 02/11/2018: Nạo lòng tử cung:
Tuyến nội mạc tử cung bình thường, mô
đệm thấm nhập nhiều tế bào viêm mạn
tính. Kết luận: viêm nội mạc tử cung mạn
tính.
Bệnh nhân được theo dõi định kỳ 6 tháng
trong năm 2019 với xét nghiệm HPV và Pap
nhúng dịch. Kết quả liên tục là HPV18(+) và
tế bào biến đổi do viêm nhiễm không đặc
hiệu. Do tình hình dịch Covid nên sự theo dõi
bị gián đoạn năm 2020 và 2021.
Ngày 11/01/2022 : bệnh nhân được làm
lại xét nghiệm HPV vẫn HPV 18 (+), Pap:
tế bào biến đổi do viêm nhiễm không đặc
hiệu (hinh2,3). Soi cổ tử cung: hình ảnh u
nhú trên nền trắng lợt ở 3g , nghĩ là
condyloma sùi. Sinh thiết cho kết quả
GPB là viêm mạn tính cổ tử cung.
Hình 2.CTC 11/01/2022 Hình 3.CTC nhuộm
lugol
Ngày 29/8/2022 : HPV 18(+), Pap: Tế bào
biến đổi do viêm nhiễm không đặc hiệu.
Soi cổ tử cung: Cổ tử cung lộn tuyến do khoét
chóp, tuyến hình chùm nho, có hình ảnh
chuyển sản gai trên tổ chức tuyến. Hình ảnh
nhiễm HPV ở cổ ngoài (hình 4,5). Không có
hình ảnh AW bất thường.
Hình 4.CTC 29/8/2022 Hình 5.CTC nhuộm lugol
Ngày 01/3/2023 : bệnh nhân ra huyết bất
thường. Khám cổ tử cung phát hiện khối
sùi từ kênh cổ tử cung.(hình 6,7) Sinh
thiết cho kết quả: Carcinoma tuyến cổ
trong cổ tử cung.
5
Hình 6. CTC 01/3/2023 Hình 7. SOI CTC
Ngày 19/3/2023 Bệnh nhân được phẫu
thuật . Chẩn đoán : K cổ tử cung giai
đoạn IB1 (sau khi có kết quả GPB).
Rút kinh nghiệm từ trường hợp này:
Đây là trường hợp có tổn thương trong biểu
mô gai mức độ II và đã được khoét chóp. Lỗ
trong cổ tử cung mở rộng, có thể quan sát dễ
dàng tuyến cổ trong. Xét nghiệm tế bào
thường là biến đổi tế bào do viêm nhiễm
không đặc hiệu, soi không phát hiện được bất
thường tuyến. Tuy nhiên xét nghiệm HPV
luôn luôn dương tính với HPV 18. Sau khét
chóp, may mắn có 1 lần Pap cho thấy có tế
bào tuyến không điển hình , nên đã nạo kênh,
nạo lòng tử cung nhưng không thấy tế bào bất
thường. Nếu HPV 18 tồn tại lâu thì nên nạo
lại vào thời điểm đầu năm 2022 khi soi cổ tử
cung thấy nghi condyloma sùi (kết quả sinh
thiết là viêm mạn tính), lúc đó hy vọng có thể
tìm thấy tế bào tuyến không điển hình hay
AIS, tiên lượng sẽ tốt hơn mặc dù hiện nay
chưa có di căn hạch và còn khu trú ở kênh cổ
tử cung. Diễn tiến rất nhanh trong vòng 7
tháng (tháng 8/2022 - tháng 2/2023), tổ chức
tuyến sùi được nhận diện ngay khi soi cổ tử
cung lần cuối. Điều này càng cho thấy sự theo
dõi phát hiện tổn thương tuyến với việc lập lại
Pap không phải là chọn lựa thích hợp như đối
với ASCUS mà phải là nạo kênh cổ tử cung
như nhận định của tác giả Joyce E. Kaferle
[8] . Theo nghiên cứu của David Radley[4] trên
3689 bệnh nhân thì những bệnh nhân nhiễm
HPV 16/18 kéo dài có liên quan đến tổn
thương tế bào mức độ cao, nhiễm HPV 16/18
có thể xem là chỉ báo của HSIL.Từ năm 1997,
ASCCP đưa ra khuyến cáo theo dõi AGUS
cho đến nay vẫn không thay đổi nhiều [4]như
lưu đồ 1 sau đây:
Biểu đồ 1. xử trí AGUS
Kết luận
Phần lớn các trường hợp nhiễm HPV là tạm
thời và sẽ bị thãi trừ sau một hai năm. Tuy
nhiên, có từ 10-20% HPV tồn tại kéo dài dẫn
đến những tổn thương có thể là ung thư, nhất
là đối với type nguy cơ cao HPV 16/18. HPV
18 có liên quan đến ung thư tuyến cổ tử cung.
Soi cổ tử cung được khuyến cáo trong trường
hợp AGC (tổn thương tế bào tuyến không
điển hình) . Các tổn thương này khó phát hiện
qua soi CTC nhất là khi có đi kèm với tổn
thương tế bào gai. Khi cần khoét chóp thì độ
sâu phải ít nhất 2,5cm để phát hiện tổn thương
tuyến. Nạo kênh CTC giữ vai trò quan trọng
trong phát hiện AGC, AIS và ADC hơn pap
test bên cạnh đó xét nghiệm HPV là rất cần
thiết. Nếu cần loại trừ ADC mà nạo kênh và
khoét chóp vẫn chưa phát hiện bệnh thì nên
6
SỨC KHỎE SINH SẢN
nạo lòng tử cung để sinh thiết nội mạc tử
cung.
Tài liệu tham khảo
1. Bray F Incidence trends of adenocarcinoma of the
cervix in 13 european countries. Cancer Epidemiol
Biomarkers Prev 2005; 14:2191-9
2. Bulk S, Berkhof J, Bulkmans NWJ et al
“Preferential risk of HPV16 for squamous cell
carcinoma and of HPV18 for adenocarcinoma of
the cervix compared to women with normal
cytology in The Netherlands” Br J Cancer
2006;94:171-5
3. Daniel A, Barreth D, Schepansky A, Johnson G,
Capstick V, Faught W. (2005) “Histologic and
clinical significance of atypical glandular cells on
pap smears”. Int J Gynaecol Obstet
2005;91(3):238–42.
4. David Radley, Alfred Saah, and Margaret Stanley
Persistent infection with human papillomavirus 16 or
18 is strongly linked with high-grade cervical disease
5. Galic V, Herzog TJ, Lewin SN et al (2012)
Prognostic significance of denocarcinoma histology
in women with cervical cancer. Gynecol Oncol
2012; 125 : 287 - 91
6. Gien LT, Beauchemin M-C, Thomas G .
Adenocarcinoma: A unique cervical cancer
Gynecol Oncol 2010; 116:140 – 6
7. James Bentley, Halifax NS (2012) “Colposcopic
Management of Abnormal Cervical Cytology and
Histology .SOGC joint clinical practice guideline” .
JOGC 2012 No. 284, December 2012 : 1188-1202
8. Joyce E. Kaferle, Jean M. Malouin, Evaluation and
Management of the AGUS Papanicolaou Smear
Am Fam Physician. 2001;63(11):2239-2245
9. Kwang-Sun Suh∙Seong-Jun Cho Sun-Young
Na∙Heung-Tae Noh1 Sang-Ryun Nam (2004)
Human Papillomavirus Type 16, 18, and 33
Infection in Adenocarcinoma of the Uterine Cervix:
Analysis of the p53 Gene Mutation and the
Clincopathologic Correlation The Korean Journal of
Pathology 2004; 38: 295-300
10. Lin EW, Karakasheva TA et al (2017) Comparative
transcriptomes of adenocarcinomas and squamous
cell carcinomas reveal molecular similarities that
span classical anatomic boundaries PLoS Genet
2017; 13: 1-22
11. Macdonald OK, Chen J, Dodson M et al (2009)
Prognostic significance of histology and positive
lymph node involvement following radical
hysterectomy in carcinoma of the cervix. Am J Clin
Oncol 2009; 32 :411 – 6.
12. Peng Guan, Gary M. Clifford, Silvia Franceschi
(2012) Human papillomavirus types in glandular
lesions of the cervix: A meta-analysis of published
studies. International Journal of Cancer Volume
132, Issue 1 p. 248-250
13. Rotman M, Sedlis A et al (2006) A phase III
randomized trial of postoperative pelvic irradiation
in stage IB cervical carcinoma with poor prognostic
features: Follow-up of a gynecologic oncology
group study. Int J Radiat Oncol 2006; 65:169 - 76
14. Wang SS, Sherman ME, Hildesheim A, Lacey J V
“Devesa S. Cervical adenocarcinoma and
squamous cell carcinoma incidence trends among
white women and black women in the United
States for 1976-2000 Cancer 2004;100 :1035-
15. WHO : Cervix uteri .The Global Cancer
Cbservatory . January 2021
16. WHO : Vietnam. The Global Cancer Cbservatory .
January 2021