KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
302
LIỆU PHÁP TẾ BÀO CAR-T ĐIỀU TRỊ BỆNH BẠCH CẦU CẤP
DÒNG LYMPHO TRẺ EM: BÁO CÁO MỘT TRƯỜNG HỢP LÂM SÀNG
Nguyễn Thế Quang1, Châu Thanh Thảo1, Nguyễn Ngọc Sang1,
Huỳnh Văn Mẫn1, Phù Ch Dũng1
TÓM TẮT36
Liệu pháp tế bào T thụ thể kháng nguyên thể
khảm (CAR-T) là một trong những đột phá trong
điều trị ung thư gần đây với li điểm sử dụng
phản ứng miễn dịch của từng cá thể giúp chống
lại tế bào ác tnh. Thông qua các kỹ thuật di
truyền tế bào trên tế bào lympho T của ngưi
bệnh, liệu pháp CAR-T tăng cưng khả năng của
hệ miễn dịch để nhắm trúng đch và tiêu diệt tế
bào ung thư. Nhiều thế hệ tế bào CAR-T đã đưc
phát triển và cải tiến đem lại hiệu quả lâm sàng
đáng kể. Trong đó, liệu pháp CAR-T chống lại
CD19 đưc FDA chấp thuận điều trị bạch cầu
cấp dng lympho trẻ em đã mang lại tỷ lệ lui
bệnh khá ngoạn mục như tisagenlecleucel. Quá
trnh thực hiện liệu pháp này bao gồm việc thu
thập, sửa đổi, tăng sinh, điều kiện hoá, truyền tế
bào CAR-T và theo di đánh giá về hiệu quả và
an toàn sau truyền. Bất chấp nhiều thách thức
như tái phát do mất kháng nguyên CD19 và các
độc tnh liên quan, những đổi mới liên tục đang
thúc đẩy sự phát triển và cải thiện của liệu pháp
CAR-T. Do đó, chúng tôi báo cáo trưng hp
đầu tiên bạch cầu cấp trẻ em tái phát sau ghép tế
bào gốc tạo máu tại bệnh viện Truyền máu Huyết
học đưc thực hiện phương pháp điều trị này.
1Bệnh viện Truyền máu Huyết học
Chịu trách nhiệm chnh: Nguyễn Thế Quang
SĐT: 0792964621
Email: quangnt@bth.org.vn
Ngày nhận bài: 30/7/2024
Ngày phản biện khoa học: 01/8/2024
Ngày duyệt bài: 25/9/2024
Từ khoá: CAR-T, tisagenlecleucel, liệu pháp
tế bào, B-ALL
SUMMARY
CAR-T CELL THERAPY FOR
CHILDHOOD ACUTE
LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA: A
CLINICAL CASE REPORT
Chimeric Antigen Receptor T-cell (CAR-T)
therapy is one of the recent breakthroughs in
cancer treatment, leveraging the individual’s
immune response to fight malignant cells.
Through genetic engineering techniques on the
patient's T lymphocytes, CAR-T cell therapy
enhances the immune system's ability to target
and eliminate cancer. Several generations of
CAR-T cells have been developed and improved,
resulting in significant clinical efficacy. Among
these, CAR-T therapy targeting CD19, approved
by the FDA for the treatment of pediatric acute
lymphoblastic leukemia, has demonstrated a
remarkable rate of remission, exemplified by
tisagenlecleucel. The process of administering
this therapy includes the collection, modification,
expansion, conditioning, CAR-T cell infusion,
and monitoring for efficacy and safety post-
infusion. Despite many challenges such as
relapse due to the loss of CD19 antigen and
related toxicities, continuous innovations are
driving the development and improvement of
CAR-T therapy. Therefore, we report the first
case of recurrent pediatric acute leukemia after
hematopoietic stem cell transplantation treated
T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 2 - sè ĐẶC BIỆT - 2024
303
with this therapy at the Blood Transfusion
Hematology Hospital.
I. ĐẶT VẤN ĐỀ
Liệu pháp tế bào T thụ thể kháng nguyên
thể khảm (CAR-T) là phương pháp chỉnh sửa
nhằm biểu hiện những protein khảm trên bề
mặt tế bào lympho T giúp nhận diện đặc hiệu
trúng đch các kháng nguyên trên bề mặt của
tế bào ung thư. Từ đó, liệu pháp này giúp tạo
ra đáp ứng miễn dịch chống ung thư đặc hiệu
[1]. Tế bào CAR-T nhắm trúng đch các
kháng nguyên biểu hiện trên các tế bào dng
B như CD19, CD20, CD22 đã đưc chứng
minh mang lại hiệu quả điều trị cho ngưi
bệnh bạch cầu cấp dng lympho tái phát
kháng trị và lymphoma tế bào B.
Trong đó, bạch cầu cấp dng lympho B
là một trong những bệnh lý huyết học ác tnh
thưng gặp nhất ở trẻ em. Ngưi bệnh bạch
cầu cấp dng lympho B tái phát kháng trị
(Relapse/ Refractory B-cell Acute
lymphoblastic leukemia - R/R B-ALL) có
tiên lưng khá xấu với thi gian sống toàn bộ
khoảng 6 tháng và khả năng lui bệnh khoảng
từ 20-40%. Việc điều trị bằng những liệu
pháp mới như kháng thể đặc hiệu kép gắn kết
CD3 của tế bào T với CD22 (inotuzumab
ozogamicin) và CD19 của tế bào B
(blinatumomab) đã làm cải thiện đáng kể
sống cn của nhóm bệnh này. Tuy nhiên,
việc duy tr lui bệnh sau các liệu pháp trên
thưng cần đưc củng cố bởi dị ghép tế bào
gốc tạo máu. Do đó, liệu pháp CAR-T mang
lại một bước tiến mới và mở ra một phương
hướng điều trị mới cho trẻ R/R B-ALL nhằm
đạt lui bệnh, đặc biệt là những trưng hp
tiên lưng xấu đã tái phát sau dị ghép tế bào
gốc tạo máu (TBGTM). Trong bài báo này,
chúng tôi đã thực hiện và báo cáo một trưng
hp bệnh nhi R/R B-ALL đưc sử dụng liệu
pháp CAR-T sau dị ghép TBGTM.
II. BÁO CÁO CA BỆNH
Bệnh nhi, nữ, 14 tuổi. Bệnh nhi đưc
chẩn đoán B-ALL type L1 với dấu ấn miễn
dịch đưc thực hiện bằng flow cytometry với
kiểu hnh miễn dịch liên quan đến bạch cầu
cấp (LAIPs) là CD45neg-interCD34
+CD10-CD19+CD22+CD20-CD38-CD66c+
CD123+, nhiễm sắc thể đồ 46, XX, dic
(1;7)(q11;p12), der(3)(1;3)(q11;q26), +der(5)
t(5;?)(p14;?), -7, der(17)t(3;17)(p13;q25),
+mar[14]/46,XX[6] và FISH với 20,5% tế
bào có 3 tn hiệu NST 1q23 và 97% tế bào có
2 tn hiệu 7q31 và 1 tn hiệu 7 centromere.
Bệnh nhi đưc điều trị phác đồ FRALLE
2000 nhóm B2. Bệnh nhi đạt lui bệnh hoàn
toàn lần 1 (CR1) với các kết quả tồn lưu tế
bào ác tnh (MRD) dựa trên flow cytometry
sau tấn công, VEDA1 và VEDA2 lần lưt là
4,1%, 0,4% và 0,2%. Sau hoàn tất phác đồ
giai đoạn duy tr đưc 4 tháng, bệnh nhi nhập
viện v mệt mỏi và phát hiện tái phát tuỷ
xương đơn độc với kiểu hnh miễn dịch
tương tự lúc mới chẩn đoán. Bệnh nhi đưc
điều trị tái phát phác đồ COOPRALL bloc
S2 và đạt lui bệnh CR2 với MRD dương 3%.
Với chỉ định ghép r ràng, bệnh nhi đưc
tiến hành dị ghép TBGTM nửa thuận hp với
dự phng mảnh ghép chống chủ (GVHD)
bằng cyclophosphamide (haplo PTCy) từ anh
trai ph hp HLA 7/10. Phác đồ điều kiện
hoá gồm thiotepa 10mg/kg vào N-6, busulfan
130mg/m2/ngày x 2 ngày vào N-4 và N-3,
fludarabine 30mg/m2/ngày x 5 ngày vào N-5
đến N-1 và dự phng GVHD bằng PT-Cy,
tacrolimus và MMF. Mảnh ghép mọc tốt sau
đó với bạch cầu hạt hồi phục vào N18;
chimerism toàn phần vào N28 là 98% và
N60, N90, N180, N365 là 100%; MRD là
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
304
0,1% vào N28. Trong suốt cuộc ghép và thi
gian theo di, bệnh nhi chỉ xuất hiện GVHD
mạn nhẹ ở da và mắt. Bệnh nhi đưc giảm và
ngưng ức chế miễn dịch sau ghép 8 tháng.
Sau ghép haplo PTCy 2 năm, bệnh nhi nhập
viện với chẩn đoán B-ALL tái phát tuỷ
xương đơn độc lần 2 vào tháng thứ 25 sau
ghép.
Sau đó, bệnh nhi đưc bệnh viện Truyền
máu Huyết học phối hp với bệnh viện Tzu
Chi Hualien thuộc tổ chức Y tế Phật giáo
Tzu Chi thực hiện kế hoạch sử dụng liệu
pháp tế bào CAR-T tại Đài Loan. Điều trị
bằng thuốc nhắm trúng đch đưc thực hiện
nhằm giảm số lưng tế bào ác tnh để có thể
thu thập lympho T. Bệnh nhi không đáp ứng
sau 1 chu k kháng thể đặc hiệu kép anti-
CD19 blinatumomab với MRD 14% nhưng
sau đó đạt lui bệnh sau 1 chu k anti-CD22
inotuzumab (CRi, MRD âm, huyết đồ không
hồi phục tiểu cầu). Việc thu thập tế bào
lympho để sản xuất tế bào CAR-T cell đưc
thực hiện sau đó với số lưng tế bào lympho
CD3+ vào khoảng 11 x 109 với tổng thể tch
232ml, tỉ lệ tế bào sống là 98,8%. Sau xử lý
và đánh giá vi sinh, số lưng tế bào CD3+ là
51100/uL. Tế bào lympho này đưc đông
lạnh và chuyển đến Thuỵ Sỹ để sản xuất tế
bào CAR-T tisagenlecleucel (tisa-cel). Trong
khi đó, bệnh nhi đưc điều trị bắc cầu tiếp
tục chu k 2 inotuzumab. Đánh giá trước
truyền CAR T cell: CRi với MRD âm. Điều
kiện hoá giảm tế bào lympho với fludarabine
30mg/m2/ngày x 4 ngày vào N-6 đến N-3 và
cyclophosphamide 500mg/m2/ngày x 3 ngày
vào N-6 và N-5. Bệnh nhi đưc truyền tế bào
CAR-T vào N0 với liều CD3+ 3,5 x 106/kg.
Sau truyền tế bào CAR-T, độc tnh cấp
tnh hội chứng tiết cytokine (Cytokine
release syndrome - CRS) độ 1 với sốt 39oC,
không tụt huyết áp, không giảm oxy đưc
ghi nhận kèm theo tăng IL-6 vào N4. Do
phân biệt với sốt giảm bạch cầu hạt, bệnh nhi
đã đưc sử dụng kháng sinh tĩnh mạch gồm
tazobactam/piperacillin và gentamycin trong
5 ngày. Đồng thi, giảm 2 dng tế bào máu
gồm tiểu cầu và bạch cầu hạt cũng đưc ghi
nhận. Bệnh nhi đưc điều trị hỗ tr truyền
chế phẩm máu và G-CSF. Bạch cầu hạt hồi
phục vào tuần thứ 3 sau CAR-T, tiểu cầu
chưa hồi phục, eltrombopag 25 mg cách
ngày đưc bổ sung vào tuần thứ 4. Sau đó,
bệnh nhi đưc tiếp tục theo di và điều trị
các biến chứng muộn sau CAR-T tại bệnh
viện Truyền máu Huyết học, gồm: giảm tiểu
cầu chưa hồi phục đưc sử dụng
eltrombopag 25mg cách ngày nhằm giữ mức
tiểu cầu ≥ 20 K/uL, tăng men gan và ferritin
đưc điều trị thải sắt và giảm các tế bào
lympho B bnh thưng đưc sử dụng IVIG
khi định lưng dưới 4g/L và dự phng với
acyclovir và cotrimoxazole t nhất 1 năm sau
CAR-T. Đánh giá sau khoảng 3 tuần tại Đài
Loan và 5 tuần tại Việt Nam ghi nhận lui
bệnh với MRD tuỷ xương âm tnh,
chimerism toàn phần 100% ngưi cho và
không ghi nhận quần thể lympho B trưởng
thành ở máu ngoại vi và tuỷ xương. Bệnh nhi
đưc duy tr truyền tế bào lympho ngưi cho
(DLI) vào mỗi 3 tháng cho đến 2 năm hoặc
khi xuất hiện GVHD với liều tế bào CD3+ 1
x 105/kg.
III. BÀN LUẬN
Liệu pháp tế bào CAR-T nhắm trúng đch
CD19 là một trong những cứu cánh cho
ngưi bệnh R/R B-ALL. Cho đến nay, hai
sản phẩm CAR-T đưc FDA chấp thuận cho
điều trị R/R B-ALL là tisagenleucel (tisa-cel)
và brexucabtagene autoleucel (brexu-cel).
Đây là hai sản phẩm CAR-T thế hệ thứ 2 với
cấu trúc gồm phần kháng nguyên gắn trên
T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 2 - sè ĐẶC BIỆT - 2024
305
màng tế bào anti-CD19, vng nối và xuyên
màng (CD28 ở brexu-cel và CD8a ở tisa-
cel), vng đồng kch thch (CD28 ở brexu-cel
và 4-1BB ở tisa-cel) và vng kch hoạt tế bào
T ở cả 2 loại CAR-T là CD3ζ (Hnh 1).
Ngoài ra, điểm khác biệt giữa 2 sản phẩm tế
bào này là phương pháp chuyển gen của
brexu-cel sử dụng gammaretrovirus và tisa-
cel là lentivirus. Đối với trưng hp trên,
bệnh nhi đưc chẩn đoán R/R B-ALL tái
phát muộn sau ghép TBGTM haplo PTCy là
một trong những trưng hp tiên lưng rất
xấu và cứu cánh hiện tại chnh là liệu pháp tế
bào CAR-T. Bệnh nhi này là trưng hp lâm
sàng đầu tiên tại Việt Nam đưc sử dụng
tisa-cel giúp tiêu diệt trúng đch các tế bào
ung thư dng lympho B với CD19+ mà đưc
FDA đồng thuận cấp phép điều trị từ năm
2017 cho bệnh lý R/R B-ALL.
Hnh 1: Cấu to tế bào anti-CD19 CAR-T được FDA chấp thuận điều trị R/R B-ALL
Đi sâu vào ca lâm sàng này, chúng ta có
thể thấy bệnh nhi đã tái phát lần 2 với lần
đầu là sau hoá trị liệu và lần sau là sau ghép
TBGTM. Nhn chung, mặc dnhững tiến bộ
gần đây trong điều trị B-ALL trẻ em giúp tỷ
lệ đạt lui bệnh khá cao và đồng thi ghép
TBGTM haplo PTCy cũng đem lại hiệu quả
tương tự như ghép từ anh chị em đồng huyết
thống ph hp hoàn toàn HLA, song đối với
trẻ tái phát lần 2, thi gian sống không bệnh
10 năm chỉ vào khoảng 9% [2]. Trước đây,
ghép TBGTM lần 2 sau hoá trị liệu sẽ đưc
ưu tiên lựa chọn với những trưng hp có
tiên lưng xấu như trên. Tuy nhiên, điều này
tương đương với việc đối mặt với tỷ lệ biến
chứng rất cao và nguy cơ cao tử vong trong
ghép. Do đó, bệnh viện Truyền máu Huyết
học đã phối hp với bệnh viện Tzu Chi nhằm
đem đến phương án điều trị tốt nhất cho trẻ.
Tisa-cel đã đưc FDA phê duyệt sau kết quả
khả quan của thử nghiệm lâm sàng pha II
ELIANA với 75 trẻ em và ngưi trẻ ≤ 25
tuổi R/R B-ALL. Kết quả cho thấy tỷ lệ đáp
ứng toàn bộ (ORR) là 81% và thi gian sống
không biến cố là 76% với 69% những trưng
hp đáp ứng duy tr đưc tnh trạng không
tái phát đến thi điểm 12 tháng. Ngoài ra,
một số nghiên cứu gần đây sử dụng tisa-cel
cũng chứng minh đưc hiệu quả và an toàn
trong thực tế lâm sàng tại nhiều trung tâm
trên thế giới (Bảng 1).
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
306
Bảng 1: Các nghiên cứu sử dụng liu pháp tế bào CAR-T tisagenlecleucel điều trị R/R
B-ALL
Nghiên cứu
Bệnh nhân
R/R B-ALL
Thời gian theo
dõi trung vị
ORR
(%)
CR
(%)
EFS trung
vị (tháng)
OS trung
vị (tháng)
Frey và cs. 2020 [3]
25 ngưi lớn
(20-70 tuổi)
13 tháng
75
69
5,6
EFS 2 năm
49,5%
NR
OS 2 năm
73%
Schultz và cs. 2021
[4]
200 trẻ em và ngưi
lớn (0-26 tuổi)
335 ngày
88
85
OS 1 năm
72%
John và cs. 2021 [5]
451 trẻ em và ngưi
lớn (≤25 tuổi)
21 tháng
86,8
87
14
NR
Ghorasian và cs.
2022 [6]
35 trẻ em (< 3 tuổi)
14 tháng
90
86
NR
EFS 1 năm
69%
NR
OS 1 năm
84%
Laetsch và cs. 2023
[7] TNLS ELIANA
pha II, đơn nhánh
79 trẻ em và ngưi
lớn (3-24 tuổi)
39 tháng
90
82
24
EFS 3 năm
44%
NR
OS 3 năm
63%
Liệu pháp miễn dịch tế bào CAR-T nhìn
chung mang lại hiệu quả và an toàn cho
ngưi bệnh B-ALL tái phát sau ghép với độc
tnh chấp nhận đưc. Một nghiên cứu gần
đây của tác giả Feng J. và cs đưc đăng trên
tạp ch Blood (2023) đã đề cập đến việc sử
dụng CAR-T trên 52 ngưi bệnh R/R B-ALL
tái phát sau ghép. Kết quả cho thấy OS và
EFS 2 năm lần lưt là 40,1% và 45,1% [8].
Từ đó, đối với nhóm bệnh tiên lưng rất xấu
này, việc kéo dài thi gian sống cn cũng
như giảm các biến chứng để duy tr chất
lưng cuộc sống ngưi bệnh là ưu tiên hàng
đầu.
Điều trị nhằm đạt lui bệnh và điều trị bắc
cầu trong giai đoạn ch sản xuất CAR-T
cũng cần đưc quan tâm và cân nhắc dựa vào
bệnh nền và thi gian ước tnh đến thi điểm
truyền. Tuỳ thuộc vào từng cá thể, việc lựa
chọn phương pháp điều trị trước truyền
CAR-T nhằm tránh độc tnh cũng như làm tr
hoãn truyền CAR-T cũng cần đưc đưa lên
bàn cân. Nhiều phương pháp bắc cầu đưc
sử dụng cho đến nay bao gồm hoá trị liệu, xạ
trị và liệu pháp miễn dịch. Đối với trưng
hp này, chúng tôi sử dụng blinatumomab và
inotuzumab ozoganmicin là liệu pháp miễn
dịch giúp giảm gánh nặng bệnh trước truyền
CAR-T. Ban đầu, bệnh nhi không đáp ứng
với kháng thể đặc hiệu kép anti-CD19
blinatumomab với MRD dương sau chu kỳ 1.
Việc không đạt đáp ứng với blinatumomab
giúp định hướng tiên lưng khá xấu của bệnh
với nguy cơ điều hoà ngưc hoặc lẫn trốn
của kháng nguyên CD19 đối với liệu pháp
CD19 CAR-T về sau, với EFS 6 tháng chỉ
khoảng 27% khi so với nhóm có đáp ứng là
67% [9]. Tuy vậy, tisa-cel vẫn là lựa chọn tối
ưu nhất có thể cho bệnh nhi khi đã thất bại
nhiều lần sau hoá trị liệu và ghép tế bào gốc
tạo máu. Sau đó, bệnh nhi đạt CRi với anti-
CD22 inotuzumab và đưc thu thập tế bào
lympho T cho sản xuất tisa-cel. Một li điểm
của việc thu thập lympho và sản xuất tisa-cel
là những tế bào CAR-T này có thể đưc sản
xuất từ tế bào T đông lạnh. Do đó, đối với
ngưi bệnh từ các nước không có nhà máy