1
ĐT V N ĐẶ Ấ Ề
1. Tính c p thi t c a đ tàiấ ế ủ ề
Tâm th n phân li t là m t nhóm b nh lo n th n n ng, v i đcầ ệ ộ ệ ạ ầ ặ ớ ặ
tr ng là các tri u ch ng lo n th n nh hoang t ng, o giác, căngư ệ ứ ạ ầ ư ưở ả
tr ng l c, hành vi thanh xuân và ngôn ng thanh xuân. Các tri u ch ngươ ự ữ ệ ứ
c a tâm th n phân li t r t đa d ng, phong phú và chúng luôn thay điủ ầ ệ ấ ạ ổ
theo th i gianờ [1].
Trên th gi i có hàng ch c tri u ng i b tâm th n phân li t,ế ớ ụ ệ ườ ị ầ ệ
b nh này ệchi m kho ng 1% dân s th gi i và hàng năm tăng thêmế ả ố ế ớ
0,15% dân s . T l m c b nh này Vi t Nam là 0,3-0,8% và hàngố ỷ ệ ắ ệ ở ệ
năm tăng thêm 0,1-0,15% dân s ố[2].
Trong nhi u th p k qua, các tác gi đã t p trung nghiên c u b nhề ậ ỷ ả ậ ứ ệ
nguyên và b nh sinh c a ệ ủ tâm th n phân li tầ ệ theo các khuynh h ng nhướ ư
di truy nề [9], [10]...các ch t d n truy n th n kinhấ ẫ ề ầ [21], [22]...các y u tế ố
môi tr ngườ [19], [20]... M i gi thuy t v ỗ ả ế ề tâm th n phân li tầ ệ đu có uề ư
đi m và nh ng m t h n ch c a nó. Nh ng gi thuy t này cũng cònể ữ ặ ạ ế ủ ư ả ế
nh ng ữ
Vi t Nam, đã có khá nhi u công trình nghiên c u v Ở ệ ề ứ ề tâm th nầ
phân li tệ, nh ng ưph n nhi uầ ề d ng l i m c đ mô t các tri u ch ngừ ạ ở ứ ộ ả ệ ứ
lâm sàng, ti n tri n và đi u tr b nhế ể ề ị ệ và cũng đã có nh ng quan tâmữ
nghiên c u đi n não [48], song v n còn đó nh ng h n ch cho mongứ ệ ẫ ữ ạ ế
mu n tìm hi u v đc đi m c a chúng trong b nh lý th n kinh, đc bi tố ể ề ặ ể ủ ệ ầ ặ ệ
v i ớtâm th n phân li tầ ệ . Nh ng nghiên c u v bi n đi m c phân t , diữ ứ ề ế ổ ở ứ ử
truy n và gen trong b nh ề ệ tâm th n phân li tầ ệ trên th gi i [1], [2] có đế ớ ề
c p t i vai trò c a nh ng gen nh Catechol-O-methyltransferase và Zinc-ậ ớ ủ ữ ư
2
finger protein 804A [13], [14] nh ng còn ít công b v đc đi m đa hìnhư ố ề ặ ể
các gen này trên các b nh nhân ệtâm th n phân li tầ ệ Vi t Nam.ở ệ
Trong nh ng th p niên tr c đây, cữ ậ ướ ác nghiên c u v b nh nguyênứ ề ệ ,
b nh sinhệ, g m c đi n não và nh ng v n đ di truy nồ ả ệ ữ ấ ề ề c a b nh cònủ ệ
g p nhi u khó khăn, ph c t p c v quặ ề ứ ạ ả ề y trình k thu t và trang b kỹ ậ ị ỹ
thu t ch a phù h p v i hoàn c nh ậ ư ợ ớ ả trong n cở ướ . Đn nay, nh có nh ngế ờ ữ
công c k thu t và ph ng pháp m i, nh đi n não đ đnh l ngụ ỹ ậ ươ ớ ư ệ ồ ị ượ
Quantitative electroencephalography [49], [50] và gi i trình t th h m iả ự ế ệ ớ
[15] đã giúp cho đnh h ng nghiên c u sâu v c đi n não v i nhi uị ướ ứ ề ả ệ ớ ề
ch s và di truy n phân t trong ỉ ố ề ử tâm th n phân li t ầ ệ tr nên kh dĩ. ở ả B iở
v yậ, chúng tôi ti n hành đ tài ế ề “Nghiên c u đc đi m đi n não đ vàứ ặ ể ệ ồ
m t s đa hình trên gen COMT, ZNF804A b nh nhân tâm th nộ ố ở ệ ầ
phân li tệ” nh m các m c tiêu sau:ằ ụ
1/ Mô t đi n não đ và m i liên quan đi n não đ v i đc đi mả ệ ồ ố ệ ồ ớ ặ ể
lâm sàng b nh nhân tâm th n phân li t.ở ệ ầ ệ
2/ Phân tích t n su t alen và phân b ki u gen c a đa hìnhầ ấ ố ể ủ
rs1344706 trên gen ZNF804A, đa hình rs165599 trên gen COMT ở
b nh nhân tâm th n phân li t.ệ ầ ệ
2. Nh ng đóng góp m i c a đ tàiữ ớ ủ ề
- Là công trình nghiên c u đu tiên có h th ng v đc đi m lâmứ ầ ệ ố ề ặ ể
sàng, b c đu nh n xét đc đi m đi n não đ và đa hình ướ ầ ậ ặ ể ệ ồ rs1344706
trên gen ZNF804A, đa hình rs165599 trên gen COMT b nh nhân tâmở ệ
th n phân li tầ ệ Vi t Nam.ở ệ
- Áp d ng ụthành công ph ng pháp đi n não đ ươ ệ ồ b ng ph n m mằ ầ ề
EEGLab ch y trên MatLab b nh nhân ạ ở ệ tâm th n phân li t.ầ ệ
- Bi n đi đi n não đ b nh nhân ế ổ ệ ồ ở ệ tâm th n phân li tầ ệ r t đaấ
d ng: ạBiên đ ộsóng alpha, sóng delta và sóng theta có s khác bi t có ýự ệ
nghĩa th ng kê v nhóm nghiên c u và kênh ghi. ố ề ứ Năng l ng ượ sóng
alpha nhóm b nh th p h n có ý nghĩa th ng kê so v i nhóm ch ng.ở ệ ấ ơ ố ớ ở ứ
Năng l ng sóng delta và sóng theta nhóm b nh là cao h n có ý nghĩaượ ở ệ ơ
th ng kê so v i nhóm ch ng.ố ớ ứ T n s sóng đi n não đ ầ ố ệ ồ không có s bi nự ế
đi b nh nhân ổ ở ệ tâm th n phân li tầ ệ so v i nhóm ch ng.ớ ứ Có m i liênố
quan gi a tri u ch ng o giác v i đi n não đ trên b nh nhân ữ ệ ứ ả ớ ệ ồ ệ tâm
3
th n phân li tầ ệ (tăng biên đ, năng l ng c a sóng alpha, sóng delta vàộ ượ ủ
sóng theta).
- T n su t alen c a đa hình rs1344706 b nh nhân ầ ấ ủ ở ệ tâm th n phânầ
li tệ là 53,30% (A) và 46,70% (C) và s phân b c a ba ki u gen AA, CCự ố ủ ể
và AC b nh nhân TTPL l n l t là 28,19%; 21,59% và 50,22%. Trongở ệ ầ ượ
khi đó t n su t alen A, G c a đa hình rs165599 b nh nhân ầ ấ ủ ở ệ tâm th nầ
phân li tệ l n l t là 51,32% và 48,68 % và s phân b c a ki u gen AA,ầ ượ ự ố ủ ể
GG và AG l n l t là 22,75%; 25,11% và 47,14%. Không khác bi t vầ ượ ệ ề
t n su t alen và s phân b ki u gen c a đa hình rs1344706 và rs165599ầ ấ ự ố ể ủ
gi a nhóm ữtâm th n phân li tầ ệ và nhóm ch ng. Không có s khác bi t vứ ự ệ ề
t n su t alen và s phân b ki u gen gi a hai nhóm nghiên c u nầ ấ ự ố ể ữ ứ ở ữ
gi i và nam gi i.ớ ở ớ
- Công trình nghiên c u đ m ra m t h ng m i cho vi c ch nứ ể ở ộ ướ ớ ệ ẩ
đoán s m cũng nh các công c h tr ch n đoán, đánh giá k t qu đi uớ ư ụ ỗ ợ ẩ ế ả ề
tr b nh nhân tâm th n phân li t.ị ở ệ ầ ệ
3. B c c c a lu n án:ố ụ ủ ậ
Lu n án đc trình bày trong 152 trang, b ng s li u, hình. N i dungậ ượ ả ố ệ ộ
bao g m: Đt v n đ 2 trang; Ch ng 1: T ng quan tài li u 38 trang;ồ ặ ấ ề ươ ổ ệ
Ch ng 2: Đi t ng và ph ng pháp nghiên c u 18 trang; Ch ng 3: K tươ ố ượ ươ ứ ươ ế
qu nghiên c u 46 trang; Ch ng 4: Bàn lu n 26 trang và K t lu n 2 trang;ả ứ ươ ậ ế ậ
Ki n ngh 1 trang; Danh m c các công trình nghiên c u công b k t qu lu nế ị ụ ứ ố ế ả ậ
án 1 trang; Tài li u tham kh o 18 trang ( tài li u ti ng Vi t và tài li u ti ngệ ả ệ ế ệ ệ ế
n c ngoàiướ ).
4
CH NG 1ƯƠ
T NG QUAN TÀI LI UỔ Ệ
1.1. B nh tâm th n phân li tệ ầ ệ
B nh ệtâm th n phân li t (TTPL)ầ ệ có các r i lo n đc tr ng nh :ố ạ ặ ư ư
r i lo n t duy, r i lo n c m xúc và hành vi. Các tri u ch ng này g m:ố ạ ư ố ạ ả ệ ứ ồ
tri u ch ng d ng tính nh : hoang t ng, o giác, căng tr ng l c;ệ ứ ươ ư ưở ả ươ ự
tri u ch ng âm tính nh : c m xúc cùn mòn, vô c m, thu h p quan h xãệ ứ ư ả ả ẹ ệ
h i, thu mình, suy gi m thích thú, t duy và ngôn ng nghèo nàn [5].ộ ả ư ữ
1.2. Đi n não đ b nh nhân tâm th m phân li tệ ồ ở ệ ầ ệ
Tr c đây các nghiên c u đu nh n th y s bi n đi c a sóngướ ứ ề ậ ấ ự ế ổ ủ
alpha, sóng delta và sóng theta trong b nh TTPL v biên đ và ch s , t nệ ề ộ ỉ ố ầ
s không n đnh, thay đi tính ph n ng. Đc bi t là s xu t hi n cácố ổ ị ổ ả ứ ặ ệ ự ấ ệ
sóng nhanh có t n s 25-35 ck/giây và biên đ th p “choppy”. S thayầ ố ộ ấ ự
đi đi n não đ trong TTPL xu t hi n 64% b nh nhân.ổ ệ ồ ấ ệ ở ệ
Ngày nay các nghiên c u t p trung vào phân tích s bi n điứ ậ ự ế ổ
đi n não đ c a b nh TTPL v năng l ng và công xu t các sóng.ệ ồ ủ ệ ề ượ ấ
1.3. Bi n đi gen ế ổ ZNF804A, COMT trong b nh tâm th n phân li tệ ầ ệ
1.3.1. Gen ZNF804A và b nh tâm th n phân li tệ ầ ệ
ZNF804A là gen mã hóa protein ZNF804A ng i, n m trên nhi mở ườ ằ ễ
s c th s 2 q32.1, g m 4 exon, mã hóa protein có 1210 axit amin. ng i,ắ ể ố ồ Ở ườ
ZNF804A đc bi u hi n m t cách r ng rãi trong não, đc bi t vùng h iượ ể ệ ộ ộ ặ ệ ở ả
mã và v não đang phát tri n, cũng nh ti u não ng i l n. M t nghiên c uỏ ể ư ể ở ườ ớ ộ ứ
GWAS đã xác đnh ịZNF804A nh m t gen nh y c m v i ư ộ ạ ả ớ TTPL. T cácừ
nghiên c u ph h ứ ả ệ TTPL đc cho là có h s di truy n c a g n 80%. Đaượ ệ ố ề ủ ầ
5
hình rs1344706 intron 2 c a gen ở ủ ZNF804A đã đc xác đnh là đa hình đnượ ị ơ
liên k t ch t ch nh t v i ế ặ ẽ ấ ớ TTPL. B ng ch ng tích lũy g n đây đã ch ra r ngằ ứ ầ ỉ ằ
gen ZNF804A có th là m t trong nh ng gen m nh m nh t liên quan đnể ộ ữ ạ ẽ ấ ế
TTPL [1].
3.1.2. Đa hình rs1344706 và b nh tâm th n phân li tệ ầ ệ
S liên quan c a đa hình rs1344706 t i TTPL đc công nh n kháự ủ ớ ượ ậ
r ng rãi và đã đt đc s đng thu n ộ ạ ượ ự ồ ậ [85]. M i liên h gi a ố ệ ữ ZNF804A
và TTPL, đc bi t là đa hình rs1344706, đã đc kh ng đnh b i nhi uặ ệ ượ ẳ ị ở ề
k t qu nghiên c u trên nh ng m u b nh châu Âu. Tuy v y, nh ngế ả ứ ữ ẫ ệ ở ậ ữ
k t qu này ch a đc th ng nh t trên ng i châu Á ế ả ư ượ ố ấ ở ườ [86].
1.3.3. Gen COMT và b nh tâm th n phân li tệ ầ ệ
Gen này có vùng liên quan TTPL trên nhi m s c th 22; có ch a m tễ ắ ể ứ ấ
đo n quan tr ng 22q11.2; liên quan đn chuy n hóa catecholamine: nhómạ ọ ế ể
ch t d n truy n th n kinh liên quan đn r i lo n tâm th n và đi u tr tâmấ ẫ ề ầ ế ố ạ ầ ề ị
th n. Cũng có tác gi nh n đnh m i liên quan c a đa hình rs4680 c a ầ ả ậ ị ố ủ ủ COMT
liên quan v i n gi i trong TTPL (p = 0,02) [108], [109]. Các nghiên c u genớ ữ ớ ứ
COMT cũng cho th y s liên quan c a các y u t nguy c v môi tr ng nhấ ự ủ ế ố ơ ề ườ ư
s d ng ch t kích thích c n sa...t i TTPL [110], [111], [112].ử ụ ấ ầ ớ
1.3.4. Đa hình rs165599 và b nh tâm th n phân li tệ ầ ệ
Đa hình rs165599 đc chú ý nhi u trong nghiên c u v tâmượ ề ứ ề
th n phân li t cho th y nó có vai trò nh t đnh. Đa hình này có vai tròầ ệ ấ ấ ị
làm tăng dopamine đã c t nghĩa đc m t s đc đi m n i b t c aắ ượ ộ ố ặ ể ổ ậ ủ
TTPL bao g m: hoang t ng, o giác, ngôn ng thanh xuân và hành viồ ưở ả ữ
thanh xuân. Vai trò này còn th hi n ể ệ m i liên quan c a các alen v iở ố ủ ớ
TTPL tu i kh i phát và gi m hi u su t lao đng ở ổ ở ả ệ ấ ộ [116].
1.4. Nghiên c u đi n não và gen trong tâm th n phân li t Vi tứ ệ ầ ệ ở ệ
Nam
TTPL là m t trong nh ng nguyên nhân tàn ph hàng đu, th ngộ ữ ế ầ ườ
kh i phát đ tu i tr , đ l i h u qu n ng n cho b nh nhân, gia đìnhở ở ộ ổ ẻ ể ạ ậ ả ặ ề ệ
và xã h i. Trên th gi i nh ng nghiên c u tìm hi u thay đi v đi n nãoộ ế ớ ữ ứ ể ổ ề ệ