Chuy n hóa xenobiotic Chuy n hóa xenobiotic
ể ể
Ths. B i B Minh ự ỏ Ths. B i B Minh ự ỏ
M ởM ở đđ uầuầ
ề ề
bên ngoài. ấ ừ ậ bên ngoài. ấ ừ ậ , hóa ch t, gia v , … ồ thu cốthu cố , hóa ch t, gia v , … ấ ấ ồ
ứ ứ
ố ố
đđ c, ộc, ộ
th là h th ng m , ti p nh n nhi u ch t t - - CCơơ th là h th ng m , ti p nh n nhi u ch t t ở ế ệ ố ể ở ế ệ ố ể sinh h c, g m ch t lấ ạ sinh h c, g m biotic: ch t lấ ạ - Xenobiotic: ị ọ - Xeno ị ọ - Nghiên c u chuy n hóa xenobiotic giúp cho phòng ch ng ể - Nghiên c u chuy n hóa xenobiotic giúp cho phòng ch ng ể s d ng thu c an toàn hi u qu . ả ử ụ s d ng thu c an toàn hi u qu . ả ử ụ
ệ ệ
ố ố
CHUY N HÓA XENOBIOTIC CHUY N HÓA XENOBIOTIC
Ể Ể
ổ ổ
ủ ủ
ể ể
ả ứ ả ứ ể ế ể ế nh h ế ố ả nh h ế ố ả
ế ế ưư ng ởng ở đđ n chuy n hóa xenobiotic n chuy n hóa xenobiotic ể ể
ế ế
i chung c a xenobiotic 1- Quá trình bi n ế đđ i chung c a xenobiotic 1- Quá trình bi n ế 2- Các ph n ng trong chuy n hóa xenobiotic 2- Các ph n ng trong chuy n hóa xenobiotic bào ch chuy n hóa xenobiotic trong t 3- C3- Cơơ ch chuy n hóa xenobiotic trong t bào 4- Các y u t 4- Các y u t và ý nghĩa. và ý nghĩa.
ủ ủ
ổ ổ
i chung c a xenobiotic 1. Quá trình bi n ế đđ i chung c a xenobiotic 1. Quá trình bi n ế
XENOBIOTIC
H p thu
ấ
Gan
Cq bài ti
Các T ch c ổ ứ
tế
H tu n ệ ầ hoàn
Th i trả ừ
Phân bố
Chuy n hóa ể
Tác d ng lên các c quan
ụ
ơ
Đ c tính
ộ
ệ
ả ề
Hi u qu đi u trị
i chung c a xenobiotic 1. Quá trình bi n ế đđ i chung c a xenobiotic 1. Quá trình bi n ế
ủ ủ
ổ ổ
1.1. H p thu (Absorption) 1.1. H p thu (Absorption) ấ ấ
ng ng , h h p, da-ni m m c, , h h p, da-ni m m c, ậ ậ ườ ườ ờti u húa ờ ti u húa ụ ấ ụ ấ ạ ạ ờ ờ
ch c, pH m i tr ch c, pH m i tr ng, c u t o c a ng, c u t o c a ấ ạ ủ ấ ạ ủ ủ ổ ứ ủ ổ ứ ụ ườ ụ ườ
Xenobiotic xõm nh p qua đ Xenobiotic xõm nh p qua đ ti m truy n,…. ờ ề ti m truy n,…. ờ ề Ph thu c c u trỳc c a t ộ ấ ụ Ph thu c c u trỳc c a t ộ ấ ụ xenobiotic,… xenobiotic,… Ch y u theo qui lu t v t lý, theo gradient (b c thang) n ng đ . ộ Ch y u theo qui lu t v t lý, theo gradient (b c thang) n ng đ . ộ ậ ậ ậ ậ ủ ế ủ ế ậ ậ ồ ồ
i chung c a xenobiotic 1. Quá trình bi n ế đđ i chung c a xenobiotic 1. Quá trình bi n ế
ủ ủ
ổ ổ
t tan trong n t tan trong n ơc quan ơ c quan ớ ớ ẽ ẽ ự ự , a lipid s vào c ư ướ , a lipid s vào c ư ướ
ề
ầ ầ g n v i protein HT ắ g n v i protein HT ắ
càng nhi uề .. càng nhi uề do và ph n g n v i protein ớ ắ do và ph n g n v i protein ớ ắ ầ ầ
là d ng ạ là d ng ạ
1.2. Phõn b (Distribution) ố 1.2. Phõn b (Distribution) ố T y thu c t nh ch t: ấ ộ ớ T y thu c t nh ch t: ấ ộ ớ , vd nh chloroform, hexobarbital ềnhi u lipid ư , vd nh chloroform, hexobarbital nhi u lipid ư ng: 1 ph n xenobiotic Trong huy t t ớ ế ươ ng: 1 ph n xenobiotic Trong huy t t ớ ế ươ (albumin). Đ c đi m c a s g n xenobiotic v i protein: ớ ủ ự ắ ể ặ (albumin). Đ c đi m c a s g n xenobiotic v i protein: ủ ự ắ ể ớ ặ th g n v i protein HT c t tan trong n -Càng -Càng ớ ỡ ắ ướ th g n v i protein HT ớ c t tan trong n ớ ỡ ắ ướ ớ -Cú s cõn b ng đ ng gi a ph n t -Cú s cõn b ng đ ng gi a ph n t ầ ự ữ ộ ằ ự ầ ự ữ ộ ằ ự Xenobiotic + Protein HT Xenobiotic-protein Xenobiotic-protein Xenobiotic + Protein HT (t c d ng ho c đ c t nh). ho t đ ng ặ ộ ớ ỏ ụ ạ ộ (t c d ng ho c đ c t nh). ho t đ ng ặ ộ ớ ỏ ụ ạ ộ gi a c c xenobiotic khi g n v i protein: ớ ắ ữ ỏ gi a c c xenobiotic khi g n v i protein: ớ ắ ữ ỏ
i h n, ph thu c hàm l i h n, ph thu c hàm l ng protein HT ng protein HT doự doựt D ng ạD ng ạ t - Cú s ự c nh tranh ạc nh tranh - Cú s ự ạ v d Tolbutamid - Phenylbutazon ớ ụ v d Tolbutamid - Phenylbutazon ớ ụ - Kh năng g n cú gi - Kh năng g n cú gi ộ ộ ớ ạ ớ ạ ượ ượ ụ ụ ả ả ắ ắ
i chung c a xenobiotic 1. Quá trình bi n ế đđ i chung c a xenobiotic 1. Quá trình bi n ế
ủ ủ
ổ ổ
1.3. Chuy n hóa (Metabolism) 1.3. Chuy n hóa (Metabolism) ể ể
ả ả dx d tan trong n dx d tan trong n ễ ễ ướ ướ ể ể ằ ằ gi m chuy n hóa gi m chuy n hóa ể ể .. c, m t đ c tính ấ ộ c, m t đ c tính ấ ộ
Phase 2 Phase 2
X ──────→ X-OH ──────→
trong n trong n
ọ ọ
ể ấ ể ấ ặ ặ
ụ ụ ạ ạ ớ ớ
C quan chuy n hóa: gan. Suy gan ơ C quan chuy n hóa: gan. Suy gan ơ M c đích: nh m t o các ạ ụ M c đích: nh m t o các ạ ụ ng g m 2 giai đo n (phase): Th ạ ườ ồ ng g m 2 giai đo n (phase): Th ạ ườ ồ Phase 1 Phase 1 X ──────→ X-OH X-O-CO-R ──────→ X-O-CO-R đào th iả D tanễD tanễ c trong n Khó tan trong n c S n ph m ẩ đào th iả ướ ả ướ c S n ph m c Khó tan ướ ướ ả ẩ ạt o ra các do oxy hóa, kh , th y phân,… đ bi n đ i bi n đ i - Giai đo n I:ạ - Giai đo n I:ạ ạ ể t o ra các ử ủ ổ do oxy hóa, kh , th y phân,… đ ế ể ử ủ ổ ế d liên h p. ư nh –OH; =O; -SH; -NH nhóm ch cứ nh –OH; =O; -SH; -NH ợ ễ ư 22 d liên h p. nhóm ch cứ ợ ễ Cytochrom P450450 có vai trò quan tr ng. có vai trò quan tr ng. Trong giai đo n này, ạ Cytochrom P Trong giai đo n này, ạ Tác d ng c a xenobiotic có th m t, gi m ho c tăng lên. Tác d ng c a xenobiotic có th m t, gi m ho c tăng lên. ả ủ ả ủ liên h pợ v i glucuronic, sulfuric, acetic, glutathion đ v i glucuronic, sulfuric, acetic, glutathion đ liên h pợ - Giai đo n II: ể - Giai đo n II: ể ẩ ả ẩ ả t o thành các s n ph m m t đ c tính, d dàng đào th i. ả ấ ộ ạ t o thành các s n ph m m t đ c tính, d dàng đào th i. ả ấ ộ ạ ễ ễ
i chung c a xenobiotic 1. Quá trình bi n ế đđ i chung c a xenobiotic 1. Quá trình bi n ế
ủ ủ
ổ ổ
1.4. Th i tr (Elimination) 1.4. Th i tr (Elimination)
ộ ộ ơ ơ ầ ầ
c c ướ ướ ồ ồ c, th i ra n ả c, th i ra n ả ả ừ ả ừ , m t ph n qua phân, m hôi, h i th ,… c ti u n Ch y u qua ướ ể , m t ph n qua phân, m hôi, h i th ,… n c ti u Ch y u qua ướ ể - Đa s xenobiotic chuy n thành dx tan trong n ể - Đa s xenobiotic chuy n thành dx tan trong n ể ở ở ướ ướ
- M t s ch t có phân t - M t s ch t có phân t ng l n, ít tan trong n ng l n, ít tan trong n c, đ c, đ c gan đào c gan đào ượ ượ ớ ớ
ng ng ộ ử ượ ộ ử ượ ể ả ể ả ờ ờ
ố ố ả ả ầ ầ
ề ề
ủ ế ủ ế ố ố ti u.ểti u.ể l ướ ử ượ ộ ố ấ l ướ ộ ố ấ ử ượ th i qua m t, xu ng ru t r i ra ngoài theo phân. ộ ồ ậ ả th i qua m t, xu ng ru t r i ra ngoài theo phân. ộ ồ ả ậ ) là th i gian đ th i m t n a l th i gian bán th i” (T ““th i gian bán th i” (T ờ 1/21/2) là th i gian đ th i m t n a l ờ ch t so v i ban đ u. ớ ấ ch t so v i ban đ u. ấ ớ Ph thu c nhi u vào ứ ộ ụ Ph thu c nhi u vào ứ ộ ụ Khi th n suy, làm gi m th i tr , tăng đ c tính. ả Khi th n suy, làm gi m th i tr , tăng đ c tính. ả ậ . . ch c năng th n ch c năng th n ậ ả ừ ả ừ ậ ậ ộ ộ
CHUY N HÓA XENOBIOTIC CHUY N HÓA XENOBIOTIC
Ể Ể
ổ ổ
ủ ủ
ể ể
ả ứ ả ứ ể ế ể ế nh h ế ố ả nh h ế ố ả
ế ế ưư ng ởng ở đđ n chuy n hóa xenobiotic n chuy n hóa xenobiotic ể ể
ế ế
i chung c a xenobiotic 1- Quá trình bi n ế đđ i chung c a xenobiotic 1- Quá trình bi n ế 2- Các ph n ng trong chuy n hóa xenobiotic 2- Các ph n ng trong chuy n hóa xenobiotic bào ch chuy n hóa xenobiotic trong t 3- C3- Cơơ ch chuy n hóa xenobiotic trong t bào 4- Các y u t 4- Các y u t và ý nghĩa. và ý nghĩa.
2. Các ph n ng chuy n hóa Xenobiotic 2. Các ph n ng chuy n hóa Xenobiotic
ả ứ ả ứ
ể ể
ra nhóm ch c. ra nhóm ch c. các ph n ng các ph n ng ứ ứ ộ ộ ế ế ả ứ ả ứ đ t o ra, l bi n đ i ể ạ ổ đ t o ra, l bi n đ i ể ạ ổ
Giai đo n 1: Giai đo n 1: ủ ả ứ ủ ả ứ
ử ử
ườ ườ
(g n g c –OH) hydroxyl hóa (g n g c –OH) ng là ố ng là hydroxyl hóa ố ạ ạ ạ ạ ơ ơ
Paracetamol Paracetamol -CO-NH-C66HH55-OH-OH -O-CC22HH55 CH CH33-CO-NH-C
ử
-CH-CH33 C C66HH55-CH-CH22-C-CH 2 OO ạ ạ - Ph n ng th y phân - Ph n ng th y phân Cholinesterase Cholinesterase O ──→ Cholin + Acetic Acetylcholin + H22O ──→ Cholin + Acetic Acetylcholin + H - Ph n ng kh : Chloral ──→ Trichloethanol ả ứ - Ph n ng kh : Chloral ──→ Trichloethanol ả ứ C-CHO ──→ Cl33C-CHC-CH22-OH-OH ClCl33C-CHO ──→ Cl - Ph n ng oxy hóa, th ắ ả ứ - Ph n ng oxy hóa, th ả ứ ắ Hydroxyl hóa g c alkyl, t o alchol Hydroxyl hóa g c alkyl, t o alchol ố ố Hydroxyl hóa nhân th m, t o phenol Hydroxyl hóa nhân th m, t o phenol Oxy hóa-O-kh alkyl: Phenacetin Oxy hóa-O-kh alkyl: Phenacetin ử ử -CO-NH-C66HH55-O- CHCH33-CO-NH-C Oxy hóa-N-kh alkyl: ephedrin, erythromycin, diazepam Oxy hóa-N-kh alkyl: ephedrin, erythromycin, diazepam ử ử Phenylaceton + NH Phenylaceton + NH33 ửKh amin oxy hóa: amphetamin Kh amin oxy hóa: amphetamin CC66HH55-CH-CH22-CH-CH + NH33 -C-CH33 + NH NH2 NH
2. Các ph n ng chuy n hóa Xenobiotic 2. Các ph n ng chuy n hóa Xenobiotic
ả ứ ả ứ
ể ể
Giai đo n 2: Giai đo n 2: ả ứ ả ứ
các ph n ng các ph n ng Liên h p v i acid glucuronic - - Liên h p v i acid glucuronic ạ ạ ợ ớ ợ ớ liên h pợ .. liên h pợ : d ng ho t đ ng là UDPGA ạ : d ng ho t đ ng là UDPGA ạ ạ ộ ạ ộ
(uridyldiphosphoglucuronic acid). (uridyldiphosphoglucuronic acid). G-1 P + UTP ──→ UDPG + PP G-1 P + UTP ──→ UDPG + PP
ụ
ớ ớ
UDPG dehydrogenase UDPG dehydrogenase 2NAD 2NADH22 2NAD 2NADH UDPG ───────→ UDPGA UDPG ───────→ UDPGA UDP-Glucuronyltransferase UDP-Glucuronyltransferase UDPGA + X-OH ─────→ X-glucuronid + UDP UDPGA + X-OH ─────→ X-glucuronid + UDP ụVí d : UDPGA + phenol ───→ phenylglucuronid + UDP Ví d : UDPGA + phenol ───→ phenylglucuronid + UDP :: - - Liên h p v i sulfonic Liên h p v i sulfonic ợ ớ ợ ớ Phenol + sulfonic ─────→ phenylsulfonid Phenol + sulfonic ─────→ phenylsulfonid - Liên h p v i acetic - Liên h p v i acetic Ngo i l Ngo i l : acetylsulfamid không đ c, : acetylsulfamid không đ c, : acid paraaminobenzoic, các sulfamid. : acid paraaminobenzoic, các sulfamid. ộ khó tan ộ khó tan u ng nhi u n u ng nhi u n ố ố ợ ợ ạ ệ ạ ệ c ề ướ c ề ướ
CHUY N HÓA XENOBIOTIC CHUY N HÓA XENOBIOTIC
Ể Ể
ổ ổ
ủ ủ
ể ể
ả ứ ả ứ ể ế ể ế nh h ế ố ả nh h ế ố ả
ế ế ưư ng ởng ở đđ n chuy n hóa xenobiotic n chuy n hóa xenobiotic ể ể
ế ế
M ởM ở đđ uầuầ i chung c a xenobiotic 1- Quá trình bi n ế đđ i chung c a xenobiotic 1- Quá trình bi n ế 2- Các ph n ng trong chuy n hóa xenobiotic 2- Các ph n ng trong chuy n hóa xenobiotic bào ch chuy n hóa xenobiotic trong t 3- C3- Cơơ ch chuy n hóa xenobiotic trong t bào 4- Các y u t 4- Các y u t và ý nghĩa. và ý nghĩa.
ế ế
ể ể
ế ế
ch chuy n hóa xenobiotic trong t 3- C3- Cơơ ch chuy n hóa xenobiotic trong t bàobào Enzym th 3.1. Enzym: Enzym th 3.1. Enzym: Enzym chuy n hóa xenobiotic Enzym chuy n hóa xenobiotic
ng có: chuy n hóa G, L, P ể ườ ng có: chuy n hóa G, L, P ể ườ ể ể
§Æc tÝnh §Æc tÝnh E th-ê ng c ã E th-ê ng c ã xe no b io tic E E xe no b io tic
ọ ọ
C ch t ơ ấ C ch t ơ ấ ng S l ố ượ ng S l ố ượ Tính đ c hi u ệ ặ Tính đ c hi u ặ ệ Tính c m ng ả ứ Tính c m ng ả ứ Khu trú Khu trú h p Đk t ổ ợ Đk t h p ổ ợ ỏV phospholipid ỏ V phospholipid Vai trò chính Vai trò chính LạLạ ÍtÍt Th pấTh pấ R t rõ, quan tr ng ấ R t rõ, quan tr ng ấ Microsome Microsome B t bu c ộ ắ B t bu c ắ ộ t C n thi ế ầ t C n thi ế ầ Kh đ c ử ộ Kh đ c ử ộ
QuenQuen Nhi uềNhi uề CaoCao Không rõ Không rõ R ngộR ngộ Không b t bu c ộ ắ Không b t bu c ộ ắ t Không c n thi ế ầ t Không c n thi ế ầ Chuy n hóa các ch t, ấ ể Chuy n hóa các ch t, ấ ể ng cung c p năng l ấ cung c p năng l ng ấ ượ ượ
ế ế
ể ể
ế ế
ể ể ầ ấ ạ ủ ầ ấ ạ ủ
ấ ấ ắ ắ ớ ớ ỉ ỉ
ạ ạ
390nm, c c ti u 390nm, c c ti u ự ể ở ự ể ở ự ạ ở ự ạ ở
OD
420nm. 420nm. ự ể ở ự ể ở
390nm, c c đ i ự ạ ở 390nm, c c đ i ự ạ ở Lo i ạ 1
ch chuy n hóa xenobiotic trong t 3- C3- Cơơ ch chuy n hóa xenobiotic trong t bàobào 3.2. Thành ph n c u t o c a Enzym chuy n hóa xenobiotic 3.2. Thành ph n c u t o c a Enzym chuy n hóa xenobiotic MMFO: Ph c h p Microsomal Mixed Function Oxydase – ứ ợ MMFO: Ph c h p Microsomal Mixed Function Oxydase – ứ ợ Cyt B5. enzym có CoE là NADPH, FADH, , Cyt B5. Cytochrom P450, 450, enzym có CoE là NADPH, FADH Cytochrom P vai trò chính Cytochrom P450450 : : vai trò chính -Cytochrom P -Đ nh h p th c c đ i khi g n v i CO 450 nm khi g n v i CO Đ nh h p th c c đ i ụ ự ạ ở 450 nm ụ ự ạ ở -2 d ng ph khi g n xenobiotic: 2 d ng ph khi g n xenobiotic: ắ ổ ắ ổ D ng 1: +hexobarbital, c c đ i D ng 1: +hexobarbital, c c đ i ạ ạ 420nm420nm D ng 2: + anilin, có c c ti u D ng 2: + anilin, có c c ti u ạ ạ có có 2 trung tâm ho t đ ng ạ ộ . . 2 trung tâm ho t đ ng ạ ộ
Lo i 2ạ
390 420
l l
(nm) (nm)
ế ế
ể ể
ế ế
ầ ấ ạ ủ ệ ầ ấ ạ ủ ệ ể ể
NADPH đ n Cyt P NADPH đ n Cyt P
ch chuy n hóa xenobiotic trong t 3- C3- Cơơ ch chuy n hóa xenobiotic trong t bàobào 3.2. Thành ph n c u t o c a h Enzym chuy n hóa 3.2. Thành ph n c u t o c a h Enzym chuy n hóa xenobiotic xenobiotic , FADH22:: Các enzym có CoE là NADPH22, FADH -Các enzym có CoE là NADPH 79 – 761 000 Là 1 flavoprotein, KLPT t ừ 79 – 761 000 Là 1 flavoprotein, KLPT t ừ t Ch c năng: v n chuy n đi n t ệ ử ừ ậ t Ch c năng: v n chuy n đi n t ậ ệ ử ừ
450450
ứ ứ ế ế ể ể
ứ ứ
ầ ầ ế ổ ế ổ
ấ ạ ấ ạ
- gan: tr c ti p ự ế ở - gan: tr c ti p ự ế ở - th ng th n: c n 1 protein trung gian ch a Fe và S. th ậ ở ượ ng th n: c n 1 protein trung gian ch a Fe và S. ậ ở ượ -Cyt BCyt B55:: gián ti p b sung cho chuy n hóa xenobiotic, nh gián ti p b sung cho chuy n hóa xenobiotic, nh ể ư ể ư -reductase là 1 ch t c nh tranh ho c gây hi u ng Cyt P ệ ứ ặ 450450-reductase là 1 ch t c nh tranh ho c gây hi u ng Cyt P ệ ứ ặ đ đi u hòa chuy n hóa xenobiotic. ể ể ề đ đi u hòa chuy n hóa xenobiotic. ể ể ề
ế ế
ế ế
ể ể
ề ả ứ ề ả ứ
ạ ườ ạ ườ
ủ ủ
c a các thu c này. ụ c a các thu c này. ụ : chloramphenicol làm ố ố ế: chloramphenicol tăng tác d ngụ c aủ c aủ làm tăng tác d ngụ
ả ứ ả ứ ả ả
ch chuy n hóa xenobiotic trong t 3- C3- Cơơ ch chuy n hóa xenobiotic trong t bàobào 3.3. Đ c tính v c m ng Enzym chuy n hóa xenobiotic: ể ặ 3.3. Đ c tính v c m ng Enzym chuy n hóa xenobiotic: ể ặ -Ch t gây : Rifampicin, Barbituric,.. tăng chuy nể c m ng ấCh t gây ả ứ : Rifampicin, Barbituric,.. tăng chuy nể ấ c m ng ả ứ ng huy t hóa c a dicoumaron, corticoid, sulfamid h đ ế ủ hóa c a dicoumaron, corticoid, sulfamid h đ ng huy t ế ủ gi m tác d ng gi m tác d ng ả ả -Ch t ấCh t ấ c chứ ếc chứ sulfamid sulfamid -Ch t gây c m ng enzym chuy n hóa b n thân chúng Ch t gây c m ng enzym chuy n hóa b n thân chúng ấ ể ấ ể (VD phenobarbital) nh n thu c nh n thu c (VD phenobarbital) ố ờ ờ ố
3.4. Chu trình ph n ng c a Cyt.P 3.4. Chu trình ph n ng c a Cyt.P
ả ứ ả ứ
ủ ủ
450450
vào Cyt.P450450: :
450
ố ố ) –Thu c ố 450 (Fe(Fe+3+3) –Thu c ố
NADP+ H+ NADP+
ố ố )-Thu c ố 450450(Fe(Fe+2+2)-Thu c ố
450 -- (Fe(Fe+2+2)) ố ố
t o ph c tam phân: ạ t o ph c tam phân: ạ
ố ố
450
ủ ủ
2H+ H2O
2
1- 1- G nắG nắ ccơơ ch tấ ch tấ vào Cyt.P ) + Thu c Cyt.P Cyt.PCyt.P450450(Fe(Fe+3+3) + Thu c Cyt.P :: 2. 2. Kh l n 1 Kh l n 1 ử ầ ử ầ Cyt.PCyt.P450450(Fe(Fe+3+3)-Thu c Cyt.P )-Thu c Cyt.P ắG n oxygen 3. 3. G n oxygen ứ ắ ứ 2 Cyt.PCyt.P450 Cyt.PCyt.P450 450 -- (Fe(Fe+2+2) + O) + O2 Thu c Thu c-O Thu c Thu c-O 22 4. 4. Kh l n 2 450 -- (Fe(Fe+2+2):): : t o hydroxyl (OH) c a ph c Cyt.P Kh l n 2 ứ ử ầ ạ : t o hydroxyl (OH) c a ph c Cyt.P ứ ạ ử ầ ) Cyt.P450 450 -- (Fe(Fe+3+3)) 450 -- (Fe(Fe+2+2) Cyt.P Cyt.PCyt.P450 Thu c-ố Thu c-Oố OH
& t o l & t o l i Cyt.P i Cyt.P ảGi ả ạ ạ ạ ạ
450450: : (Fe+3+3)) Cyt.PCyt.P450450 (Fe ) + Thu cố -OH-OH
Thu c-OH ốThu c-OH 5. 5. Gi i phóng ố i phóng Thu c-ố Cyt.PCyt.P450 450 -- (Fe(Fe+3+3) + Thu cố OH
ấ
450-Thu cố
1- G n cắ ơ ch t-> Cyt.P 3- G n Oắ
450 2 -> P450-Thu c-Oố
2- kh l n 1-> P ử ầ ử ầ -> P450-Thu c-OHố 4- kh l n 2
5- Gi
i phóng P
ả
2 450 ban đ u, ầ Thu c-OHố
CHUY N HÓA XENOBIOTIC CHUY N HÓA XENOBIOTIC
Ể Ể
ổ ổ
ủ ủ
ể ể
ả ứ ả ứ ể ế ể ế nh h ế ố ả nh h ế ố ả
ế ế ưư ng ởng ở đđ n chuy n hóa xenobiotic n chuy n hóa xenobiotic ể ể
ế ế
M ởM ở đđ uầuầ i chung c a xenobiotic 1- Quá trình bi n ế đđ i chung c a xenobiotic 1- Quá trình bi n ế 2- Các ph n ng trong chuy n hóa xenobiotic 2- Các ph n ng trong chuy n hóa xenobiotic bào ch chuy n hóa xenobiotic trong t 3- C3- Cơơ ch chuy n hóa xenobiotic trong t bào 4- Các y u t 4- Các y u t và ý nghĩa. và ý nghĩa.
nh h nh h
n chuy n hóa ưư ng ởng ở đđ n chuy n hóa ể ể
ế ế
4- Các y u t ế ố ả 4- Các y u t ế ố ả xenobiotic và ý nghĩa. xenobiotic và ý nghĩa.
c gi m, b nh m n tính, x hóa, khó c gi m, b nh m n tính, x hóa, khó i già: t i già: t ơ ơ ả ả ạ ạ
) có h enzym ch a hoàn thi n, ) có h enzym ch a hoàn thi n, ư ư ệ ệ ệ ệ
c các xenobiotic nên d b ng ộ c các xenobiotic nên d b ng ộ ễ ị ễ ị n ỷ ệ ướ n ỷ ệ ướ ả ả đb thi u tháng ế đb thi u tháng ế ế ượ ế ượ
i th i th ng chuy n hóa t ể ng chuy n hóa t ể ườ ườ i. t h n n gi ố ơ ữ ớ t h n n gi i. ố ơ ữ ớ
ả ng, suy gan, th n h ậ ư ng, suy gan, th n h ậ ư
xenobiotic xenobiotic gan. gan. ở ở
4.1. Tu iổ 4.1. Tu iổ l - Ng ệ ườ l - Ng ệ ườ chuy n hóa, đào th i xenobiotic. ể chuy n hóa, đào th i xenobiotic. ể - Tr s sinh ( ẻ ơ - Tr s sinh ( ẻ ơ ch a chuy n hóa h t đ ể ư ch a chuy n hóa h t đ ư ể đ c.ộđ c.ộ Nam gi i:ớ Nam gi 4.2. Gi ớ 4.2. Gi i:ớ ớ 4.3. Tình tr ng b nh lý ệ ạ 4.3. Tình tr ng b nh lý ệ ạ do Suy dinh d - - Gi m protein HTHT do Suy dinh d ảGi m protein ưỡ ưỡ ự d ng đ c. tăng ph n xenobiotic t d ng đ c. do tăng ph n xenobiotic t ễ ộ ộ ầ do ễ ộ ộ ự ầ : suy gan làm gi m chuy n hóa gi m chuy n hóa ệB nh gan - - B nh gan ể ả ệ : suy gan làm ể ả - - B nh th n : gi m đào th i, tăng đ c tính. B nh th n ộ ả ậ : gi m đào th i, tăng đ c tính. ả ệ ả ậ ộ ả ệ dùng thu c.ố gi m li u Ph i ả gi m li u ề dùng thu c.ố ả Ph i ả ề ả
nh h nh h
ế ế
n chuy n hóa ưư ng ởng ở đđ n chuy n hóa ể ể
ng tác ng tác ủ ủ ưở ưở
ứ ứ
ụ ụ ả ả
ủ ủ
ng huy t ế ng huy t ế ạ ườ ạ ườ
ạ ạ
t qua ng th n, làm gi m đào t qua ng th n, làm gi m đào ế ế ả ả ậ ậ ố ố
ế ế ặ ặ ổ ổ
4- Các y u t ế ố ả 4- Các y u t ế ố ả xenobiotic và ý nghĩa. xenobiotic và ý nghĩa. ươt ng c a các ch t khác: 4.4. nh h ươ ấ Ả t ng c a các ch t khác: 4.4. nh h ấ Ả ế ươ :: - - C nh tranh g n protein huy t t ng C nh tranh g n protein huy t t ắ ạ ng ế ươ ạ ắ Phenylbutazon đ y Tolbutamid kh i protein HT, tăng m c ỏ ẩ Phenylbutazon đ y Tolbutamid kh i protein HT, tăng m c ỏ ẩ ng huy t. đ h đ ế ộ ạ ườ ng huy t. đ h đ ế ộ ạ ườ chuy n hóa, làm gi m tác d ng: C m ng enzym - - C m ng enzym ể ả ứ chuy n hóa, làm gi m tác d ng: ể ả ứ Rifampicin gi m tác d ng c a Tolbutamid. Rifampicin gi m tác d ng c a Tolbutamid. ụ ả ụ ả chuy n hóa: Ứ ếc ch enzym - - ể Ứ ế chuy n hóa: c ch enzym ể Chloramphenicol tăng tác d ng sulfamid h đ ụ Chloramphenicol tăng tác d ng sulfamid h đ ụ - - C nh tranh đào th i C nh tranh đào th i ả ả Probenecid c nh tranh bài ti ạ Probenecid c nh tranh bài ti ạ th i, tăng tác d ng c a penicillin. ủ ụ ả th i, tăng tác d ng c a penicillin. ủ ụ ả ng đ n h p thu ho c đào th i Thay đ i pH, nh h - - Thay đ i pH, nh h ả ấ ưở ả ng đ n h p thu ho c đào th i ấ ả ưở ả c ti u đ tăng đào th i phenobarbital. Ki m hóa n ể ướ ể ề c ti u đ tăng đào th i phenobarbital. Ki m hóa n ể ướ ể ề
ả ả
