CHUYỂN HÓA THUỐC
1. Mục đích của chuyển hóa thuốc:
Thuốc là chất lạ tan được trong mỡ, không bị ion hóa, dễ thấm qua màng tế bào,
gắn vào protein huyết tương và giữ lại trong cơ thể. Muốn thải trừ, cơ thể phải
chuyển hóa những thuốc này sao cho chúng trở nên các phức hợp có cực, dễ bị
ion hóa, do đó trở nên ít tan trong mỡ, khó gắn vào protein, khó thấm vào tế
bào, và vì thế, tan hơn ở trong nước, dễ bị thải trừ (qua thận, qua phân). Nếu
không có các quá trình sinh chuyển hóa, một số thuốc rất tan trong mỡ (như
pentothal) có thể bị giữ lại trong cơ thể hơn 100 năm !Do vậy chuyển hoá thuốc
là để thải trừ chất lạ (thuốc) ra khỏi cơ thể.
2. Nơi chuyển hóa và các enzym chính xúc tác cho chuyển hóa:
- Niêm mạc ruột: protease, lipase, decarboxylase
- Huyết thanh: esterase
- Phổi: oxydase
- Vi khuẩn ruột: reductase, decarboxylase
- Hệ thần kinh trung ương: mono amin oxydase, decarboxylase
- Gan; là nơi chuyển hóa chính, chứa hầu hết các enzym tham gia chuyển hóa
thuốc, sẽ trình bày ở dưới đây.
3. Các phản ứng chuyển hóa chính
Thông thường các thuốc được chuyển hoá qua 2 phase được gọi là phase I và
phase II.
3.1. Các phản ứng ở phase I
Qua phase này, thuốc bộc lộ ra các nhóm chức(- OH, -COOH, -NH2, -SH...)
dễ liên hợp với các chất nội sinh làm chuyển thuốc từ dạng tan được trong mỡ sẽ
trở nên có cực hơn, dễ tan trong nước hơn. Về mặt tác dụng sinh học, thuốc có
thể mất hoạt tính, hoặc chỉ giảm hoạt tính, hoặc đôi khi là tăng hoạt tính, trở nên
có hoạt tính hoặc độc.
Một số thí dụ:
Oxy khử
+ Prontosil Sulfanilamid
(không hoạt tính (có hoạt tính)
"tiền thuốc")
Phenacetin Paracetamol
( có hoạt tính)
oxy hóa
+ Phenylbutazon oxyphenbutazon
(có hoạt tính) (còn hoạt tính)
thuỷ phân
+ Acetylcholin Cholin + A.acetic
(có hoạt tính) (mất hoạt tính)
Enalapril Enalaprilat
( không hoạt tính) ( có hoạt tính)
Các phản ứng chính ở phase này gồm: phản ứng oxy hóa, phản ứng khử và phản
ứng thuỷ phân.
3.1.1. Phản ứng oxy hóa: là phản ứng rất thường gặp, được xúc tác bởi các
enzym của microsom gan, gọi là hệ MfO( mixed function oxidation)
đặc biệt là cytocrom P450 - monooxygenase hoặc các enzym ngoài
microsom .
3.1.11.Phản ứng oxy hóa qua microsom:
Đây là phản ứng phổ biến nhất, được xúc tác bởi các enzym oxy hóa (mixed-
function oxydase enzym system- mfO), thấy có nhiều trong microsom gan, đặc
biệt là họ enzym cytochrom P450 (Cyt- P450), là các protein màng có chứa hem
(hemoprotein), khu trú ở lưới nội bào nhẵn của tế bào gan và vài mô khácnhư
thận, da,rau thai, tốc độ chuyển hoá chậm, đặc hiệu không hoàn toàn với cơ chất,
có khả năng tăng sinh hoặc ức chế bởi một số chất. Hoạt tính của hệ enzyme này
thay đổi theo lứa tuổi, giới, loài, và từng cá thể. Dựa vào sự khác nhau của các
isoenzym, protein, và chất gây cảm ứng người ta phát hiện trong cơ thể người
có tới 16 cytochrom P450. và xếp thành 3 typ chính gọi là CYP1, CYP2,
CYP3.Trong typ lại được xếp thành 5 nhóm đặt tên A, B, C, D, E và trong mỗi
nhóm lại xếp thành các dưới nhóm khác nhau và đánh theo thứ tự số tự nhiên 1,
2,3, 4 v.v.
ví dụ: CYP2C9: typII, nhóm C dưới nhóm 9; CYP3A4 : typIII, nhóm A dưới
nhóm 4. Phản ứng oxy hóa loại này đòi hỏi NADPH và O2 theo sơ đồ sau:
Cơ chất Cơ chất(R- OH)
(RH) oxy hóa
Cytochrom P450
O2 H2O
NADPH + H+ NADP+
Phản ứng được thực hiện theo nhiều bước:
1) Cơ chất (thuốc , RH) phản ứng với dạng oxy hóa của Cyt P450 (Fe3+) tạo
thành phức hợp RH- P450 (Fe3+)
2) Phức hợp RH- P450 (Fe3+) nhận 1 electron từ NADPH, bị khử thành RH- P450
(Fe2+)
3) Sau đó, phức hợp RH- P450 (Fe2+) phản ứng với 1 phân tử oxy và 1 electron
thứ 2 từ NADPH để tạo thành phức hợp oxy hoạt hóa.
4) Cuối cùng, 1 nguyên tử oxy được giải phóng, tạo H2O. Còn nguyên tử oxy
thứ 2 sẽ oxy hóa cơ chất (thuốc): RH ROH, và Cyt.P450 được tái tạo.
Quá trình phản ứng được tóm tắt ở sơ đồ sau:
Sơ đồ oxy hóa thuốc của cytocrom P450
3.1.1.2. Phản ứng oxy hoá không ở microsom:
* Oxy hoá rượu và aldehyd :
Hai enzym alcoldeshydrogenase và aldehyddeshydrogenase tham gia vào
chuyển hoá rượu và aldehyd không đặc hiệu, có thể bị cạnh tranh bởi rượu
hoặc aldehyd khác ví dụ methanol. Các enzym này không nằm trong lưới nội
bào nhẵn mà nằm trong ty thể hoặc cytosol. Họat tính của enzym
alcoldeshydrogenase có tính di truyền. Enzym aldehyddeshydrogenase bị ức
chế bởi disulfiram, metronidazol và một số thuốc khác.
* Oxy hoá các purin:
Thông qua xanthinoxidase các chất có cấu trúc nhân purin như theophyllin,
theobromin, cafein, 6-mercaptopurin chuyển thành acid uric.
* Oxy hoá khử amin:
Cathecholamin bị enzym MOA phá huỷ; Histamin bị oxy hoá khử amin
bởi diaminoxydase. Thuốc ức chế MAO có tác dungm chống trầm cảm.
3.1.2. Phản ứng khử:
Khử các dẫn xuất nitro, các aldehyd, carbonyl bởi các enzym nitroreductase,
azoreductase, dehydrogenase...
3.1.3. Phản ứng thuỷ phân:
Các đường nối este và amid bị thuỷ phân bởi các enzym esterase, amidase có
trong huyết tương, gan, thành ruột và các mô khác .
Các phản ứng chính trong chuyển hóa thuốc ở phase I
Loại phản ứng Phản ứng Thí dụ các thuốc
1. Phản ứng oxy
hóa- khử
- N- khử alkyl
- N- oxy hóa
-Khử amin oxy
hóa
Hydroxy hóa
mạch thẳng
2. Phản ứng khử
- Azo- khử
- Nitro- khử
- Carbonyl- khử
3. Phản ứng
thủy phân
- Các este
RNHCH3 R- NH2 + CH2O
R- NH2 R - NHOH
OH
R- CHCH3 R- C- CH3
NH2 NH2
R- C- CH3 + NH2
O
R- CH2- CH3 R- CH2- CH3
OH
RN=NR1RNH-
NHRRNH2+R1NH2
RNO2 RNO RNHOH R-
NH2
R- CR' R- CHR'
O OH
R1COOR2 R1COOH + R2OH
Imipramin,
diazepam,
morphin, codein,
Clorpheniramin,
dapson
Diazepam,
amphetamin
Tolbutamid,
ibuprofen,
cyclosporin,
midazolam
Prontosil, tartrazin
Nitrobenzen,
chloramphenicol,
clorazepam,
dantrolen
Methadon,
naloxon
Procain,
succinylcholin,
aspirin, clofibrat
- Các amid RCONHR1
RCOOH + R1NH2 Procainamid,
lidocain,
indomethacin
2.3.3.2. Các phản ứng ở phase II
- Các phản ứng này đòi hỏi năng lượng và cơ chất nội sinh.
- Các phản ứng ở phase II đều là các phản ứng liên hợp: một phân tử nội sinh
(acid glucuronic, glutathion, sulfat, glycin, acetyl) sẽ ghép với một nhóm chức
hóa học của thuốc tạo trong phản ứng ở phase I như: - OH, -COOH, -NH2, -
SH... để tạo thành các phức hợp tan mạnh trong nước.
- Đa số các chất đi qua phase này đều trở thành các phức hợp không còn hoạt
tính, tan dễ trong nước và bị thải trừ. Tuy nhiên, ở phase này, sulfanilamid bị
acetyl hóa lại trở nên khó tan trong nước, kết thành tinh thể trong ống thận, gây
đái máu hoặc vô niệu.