9/12/2020
1
PHẦN 1. DƯỢC ĐỘNG HỌC
DS. Trần Văn Chện
tvchenpharma@gmail.com
1
BÀI 2. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN
TÁC DỤNG CỦA THUỐC
Bài 1
TÀI LIỆU THAM KHẢO
2
1. DƯỢC LÝ HỌC 1, BỘ Y TẾ, 2007
2. DƯỢC LỰC HỌC, THS TRẦN THỊ THU
HẰNG, TÁI BẢN LẦN THỨ 22, NXB
PHƯƠNG ĐÔNG 2018
3. DƯỢC ĐỘNG HỌC LÂM SÀNG, THS TRẦN
THỊ THU HẰNG, TÁI BẢN LẦN 2, NXB
PHƯƠNG ĐÔNG 2014
MỤC TIÊU HỌC TẬP
Trình bày được các đường đưa thuốc vào cơ thể và
sự hấp thu thuốc.
Trình bày được ý nghĩa của sự liên kết thuốc với
protein huyết tương.
Trình bày được ảnh hưởng của chuyển hóa thuốc
với tác dụng sinh học và độc tính của thuốc.
Trình bày được các đường thải trừ thuốc.
Ý nghĩa của các thông số dược động học.
Vận dụng làm bài tập dược động học.
ĐẠI CƯƠNG
Dược lý học (Pharmacology) là môn học nghiên cứu về sự
tác động giữa thuốc và cơ thể.
THUỐC Cơ thể sống
Pharmacology
Dược lực học
(Pharmacodynamics)
Dược động học
(Pharmacokinetics)
Thải trừ
9/12/2020
2
Dược lý học (chuyên sâu):
Pharmacology
Dược lý thời khắc
(Choronopharmacology)
Dược lý di truyền
(Pharmacogenetics)
Dược lý cảnh giác
(Pharmacovigilance)
NC ảnh hưởng của
nhịp sinh học cơ
thể chọn thời
điểm và liều lượng
dùng thuốc
NC tác động của
thuốc trên những
bệnh lý mang tính
di truyền
NC về những phản ứng
không mong muốn của
thuốc xảy ra trong quá
trình sử dụng thuốc với
liều thường dùng – ADR)
ĐẠI CƯƠNG QUÁ TRÌNH VẬN CHUYỂN THUỐC TRONG CƠ THỂ
6 Bài 1
Ngoài màng
Trong màng
protetin
Lipid kép
Kênh protein
Thân nước Thân dầu
Đặc tính màng sinh học – cấu trúc màng:
Màng chia 3 lớp: 2 lớp ngoài (protein, enzym), lớp giữa
(phân tử phospholipid).
1. Vận chuyển thuốc qua màng sinh học 1. Vận chuyển thuốc qua màng sinh học
Làm thế nào để một thuốc có thể qua được màng ?
Thuốc phải tiếp cận được với màng Thuốc phải tan/
nước.
Thuốc phải qua được lớp phospholipid kép Thuốc phải
tan/ lipid.
8
Thuốc có hệ số
phân bố lipid/
nước thích hợp,
thuốc có đặc
tính này sẽ tự
thấm qua màng
Khuếch tán
thụ động
9/12/2020
3
1. Vận chuyển thuốc qua màng sinh học
•Nếu không có đặc tính trên thuốc cần có hệ vận chuyển
đặc biệt thông qua các protein trên màng.
•Thuốc tan/ nước, kích thước < đường kính kênh:
Khuếch tán qua lỗ lọc (qua kênh).
•Các thuốc còn lại muốn qua cần gắn vào protein vận
chuyển (chất mang): Vận chuyển nhờ chất mang.
9
1. Vận chuyển thuốc qua màng sinh học
Các phương thức vận chuyển thuốc qua màng:
10
1.1. Khuếch tán thụ động
•Cơ chế vận chuyển chính.
•Đặc điểm:
Theo gradient (bậc thang)
nồng độ.
Không cần năng lượng.
Không đặc hiệu.
Không bão hòa.
Không cạnh tranh.
•Điều kiện tiên quyết với dược
chất:
Hệ số cân bằng lipid/ nước
phù hợp: ở dạng hòa tan,
tan/ lipid.
Ở dạng tự do không liên kết
với protein.
Dạng không ion hóa ở pH
môi
trường
Vai
của
11
Khuếch tán
đơn thần
Khuếch tán nhờ
protein vận chuyển
Vận chuyển chất từ nồng độ cao
nồng
độ thấp, không cần năng lượng.
Vận chuyển các chất qua màng sinh học
Dễ thấm qua màng:
Phân tử càng nhỏ, tan trong lipid
Các phân tử nhỏ không mang điện tích.
(H2O, khí, CO2, N2, ethanol, ure,…)
Không cho qua màng:
Các ion tích điện
(H+, Na+, K+, Cl-, Ca2+, …).
Vận chuyển thụ động Khuếch tán đơn thần
9/12/2020
4
1.1. Khuếch tán thụ động
Độ ion hóa: phương trình Henderson-Hasselbach
Đối với một acid yếu:
pKa= pH + log ([HA]/[A]) pKa thấp là 1 acid mạnh.
Đối với một base yếu:
pKa=pH + log ([BH]/[B]) pKa thấp là 1 base yếu.
Trong đó:
pKa: hệ số phân ly.
[HA]: Nồng độ thuốc dạng phân tử.
[A]: nồng độ thuốc dạng ion.
[B]: nồng độ thuốc dạng phân tử.
[BH]: nồng độ thuốc dạng ion.
K là hằng số phân ly của 1 acid; pKa = - logKa
pKa dùng cho cả acid và base. pKa + pKb=14
Chất ion hóa dễ tan/ nước; chất không ion hóa/ trong mỡ và
dễ hấp thu.
13
Sự ion hóa của thuốc phụ thuộc vào pKa của thuốc và pH của môi trường
1.1. Khuếch tán thụ động
Ví dụ:
Acetylsalicylic acid (ASA) là một acid yếu có pKa=3,49. Hãy dự
đoán khả năng đi qua hấp thu tại dạ dày của thuốc này?
Cho biết: pH dịch vị là 1,8; pH của máu là 7,4.
*AD phương trình Henderson-Hasselbach, ta có:
-Ở dạ dày:
log ([ASA]/[AS-])= 3,49 – 1,8=1,69 log của 1,69 = 49.
-Ở máu:
log ([ASA]/[AS-])= 3,49 – 7,4=-3,91 log của -3,91 = 0,000123.
*Kết luận: ASA sẽ chuyển từ dạ dày sang máu và được hấp thu.
*Giải thích: ???
Bài tập: Itraconazol là một base yếu có pKa=3,8. Hãy dự đoán
khả năng đi qua hấp thu tại dạ dày của thuốc này? Cho biết: pH
dịch vị là 1,8; pH của máu là 7,4.
14
Khuếch tán thụ động Áp dụng
Aspirin Sẽ hấp thu ở môi trường dạ dày tốt, hay ở ruột
non tốt ?
1.1. Khuếch tán thụ động 1.1. Khuếch tán thụ động
Ảnh hưởng của pH đến sự ion hóa của acid salicylic, có
pKa=3.
Nhận xét:
Acid salicylic được hấp thu nhiều ở dạ dày, phần trên của ống
tiêu hóa.
Khi bị ngộ độc thuốc, muốn ngăn cản hấp thu hoặc thuốc đã
bị
hấp thu ra, ta có thể thay đổi pH môi trường.
16
9/12/2020
5
Khi một thuốc có pKa = pH của môi trường thì 50% thuốc
có ở dạng ion hóa (không khuếch tán được qua màng),
50% dạng không ion hóa (có thể khuếch tán được). Vì
nồng độ phân tử/ nồng độ ion= 1 log 1 = 0.
Ví dụ: Phenobarbital là 1 acid yếu có pKa= 7,2; nước tiểu
bình thường có pH=7,2. Khi nâng pH nước tiểu lên 8, độ
ion hóa của thuốc là 86%.
Nhận xét: ???
Ứng dụng: Điều trị nhiễm độc phenobarbital bằng truyền
dung dịch Natribicarbonat 1,4%.
17
1.1. Khuếch tán thụ động
Khuếch tán thụ động qua màng: Định luật Fick
Trong đó:
•dQ/dt: biến thiên lượng thuốc qua màng theo thời gian.
•D: hệ số khuếch tán.
•K: hệ số phân bố lipid/ nước của dược chất.
•S: diện tích bề mặt màng.
•e: bề dày của màng.
•(C1-C2): chênh lệch nồng độ giữa 2 bên màng.
18
1.1. Khuếch tán thụ động
1.2. Vận chuyển thuốc bằng cách lọc
Điều kiện:
Thuốc tan/ nước.
Kích thước nhỏ (MW <
100).
Khả năng qua màng phụ
thuộc:
Kích thước phân tử
thuốc.
Áp lực lọc.
Mức độ và tốc độ lọc.
Kích thước, số lượng lỗ 19
1.3. Vận chuyển nhờ chất mang (carrier)
Vận chuyển nhờ chất mang:
Khuếch tán thuận lợi.
Vận chuyển tích cực.
Đặc tính:
Đặc hiệu: ví dụ Fe.
Cạnh tranh: 2 thuốc gắn vào cùng 1 cơ chất.
Bão hòa: số lượng chất mang có hạn mà lượng
thuốc thì nhiều.
20
Khuếch tán thuận lợi Vận chuyển tích cực
Thuận gradient nồng
độ
Ngược gradient nồng
độ
Không cần năng lượng Cần năng lượng
Ví dụ: Vitamin B12 Ví dụ: Levodopa