Bài giảng Dược lý học: Bài 2

9/12/2020

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. DƯỢC LÝ HỌC 1, BỘ Y TẾ, 2007

BÀI 2. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN TÁC DỤNG CỦA THUỐC PHẦN 1. DƯỢC ĐỘNG HỌC

2. DƯỢC LỰC HỌC, THS TRẦN THỊ THU

DS. Trần Văn Chện tvchenpharma@gmail.com

HẰNG, TÁI BẢN LẦN THỨ 22, NXB

PHƯƠNG ĐÔNG 2018

3. DƯỢC ĐỘNG HỌC LÂM SÀNG, THS TRẦN

THỊ THU HẰNG, TÁI BẢN LẦN 2, NXB

PHƯƠNG ĐÔNG 2014

Bài 1

MỤC TIÊU HỌC TẬP

 Trình bày được các đường đưa thuốc vào cơ thể và

ĐẠI CƯƠNG Dược lý học (Pharmacology) là môn học nghiên cứu về sự tác động giữa thuốc và cơ thể.

sự hấp thu thuốc.

Cơ thể sống

THUỐC

 Trình bày được ý nghĩa của sự liên kết thuốc với

Pharmacology

protein huyết tương.

 Trình bày được ảnh hưởng của chuyển hóa thuốc

với tác dụng sinh học và độc tính của thuốc.

 Trình bày được các đường thải trừ thuốc.

 Ý nghĩa của các thông số dược động học.

Dược lực học (Pharmacodynamics)

 Vận dụng làm bài tập dược động học.

Thải trừ

Dược động học (Pharmacokinetics)

1 9/12/2020

ĐẠI CƯƠNG

QUÁ TRÌNH VẬN CHUYỂN THUỐC TRONG CƠ THỂ

Dược lý học (chuyên sâu):

Dược lý thời khắc (Choronopharmacology)

Dược lý di truyền (Pharmacogenetics)

Dược lý cảnh giác (Pharmacovigilance)

NC tác động của thuốc trên những bệnh lý mang tính di truyền

NC ảnh hưởng của nhịp sinh học cơ thể  chọn thời điểm và liều lượng dùng thuốc

NC về những phản ứng không mong muốn của thuốc xảy ra trong quá trình sử dụng thuốc với liều thường dùng – ADR)

Bài 1

1. Vận chuyển thuốc qua màng sinh học

1. Vận chuyển thuốc qua màng sinh học Làm thế nào để một thuốc có thể qua được màng ?

Ngoài màng

Pharmacology

protetin

Trong màng

Kênh protein

Lipid kép

Thân nước

Thân dầu

 Thuốc phải tiếp cận được với màng  Thuốc phải tan/ nước.  Thuốc phải qua được lớp phospholipid kép  Thuốc phải tan/ lipid.

Thuốc có hệ số phân bố lipid/ nước thích hợp, thuốc có đặc tính này sẽ tự thấm qua màng  Khuếch tán thụ động

Đặc tính màng sinh học – cấu trúc màng:

Màng chia 3 lớp: 2 lớp ngoài (protein, enzym), lớp giữa (phân tử phospholipid).

2 9/12/2020

1. Vận chuyển thuốc qua màng sinh học

1. Vận chuyển thuốc qua màng sinh học • Nếu không có đặc tính trên thuốc cần có hệ vận chuyển

Các phương thức vận chuyển thuốc qua màng: đặc biệt thông qua các protein trên màng. • Thuốc tan/ nước, kích thước < đường kính kênh: Khuếch tán qua lỗ lọc (qua kênh). • Các thuốc còn lại muốn qua cần gắn vào protein vận

Vận chuyển các chất qua màng sinh học

Vận chuyển thụ động

Khuếch tán đơn thần

1.1. Khuếch tán thụ động • Cơ chế vận chuyển chính. • Đặc điểm:

chuyển (chất mang): Vận chuyển nhờ chất mang.

 Theo gradient (bậc thang) nồng độ.

 Không cần năng lượng.  Không đặc hiệu.  Không bão hòa.  Không cạnh tranh. • Điều kiện tiên quyết với dược

 Dễ thấm qua màng:  Phân tử càng nhỏ, tan trong lipid  Các phân tử nhỏ không mang điện tích. (H2O, khí, CO2, N2, ethanol, ure,…)  Không cho qua màng:  Các ion tích điện (H+, Na+, K+, Cl-, Ca2+, …).

Khuếch tán đơn thần

Khuếch tán nhờ protein vận chuyển

Vận chuyển chất từ nồng độ caonồng độ thấp, không cần năng lượng.

chất:  Hệ số cân bằng lipid/ nước phù hợp: ở dạng hòa tan, tan/ lipid.  Ở dạng tự do không liên kết với protein.  Dạng không ion hóa ở pH môi trường  Vai trò của 11

3 9/12/2020

1.1. Khuếch tán thụ động

Độ ion hóa: phương trình Henderson-Hasselbach

Đối với một acid yếu: pKa= pH + log ([HA]/[A])  pKa thấp là 1 acid mạnh. Đối với một base yếu: pKa=pH + log ([BH]/[B])  pKa thấp là 1 base yếu. Trong đó:

1.1. Khuếch tán thụ động Ví dụ: Acetylsalicylic acid (ASA) là một acid yếu có pKa=3,49. Hãy dự đoán khả năng đi qua hấp thu tại dạ dày của thuốc này? Cho biết: pH dịch vị là 1,8; pH của máu là 7,4. *AD phương trình Henderson-Hasselbach, ta có: -Ở dạ dày: log ([ASA]/[AS-])= 3,49 – 1,8=1,69  log của 1,69 = 49. -Ở máu: log ([ASA]/[AS-])= 3,49 – 7,4=-3,91  log của -3,91 = 0,000123. *Kết luận: ASA sẽ chuyển từ dạ dày sang máu và được hấp thu. *Giải thích: ??? Bài tập: Itraconazol là một base yếu có pKa=3,8. Hãy dự đoán khả năng đi qua hấp thu tại dạ dày của thuốc này? Cho biết: pH dịch vị là 1,8; pH của máu là 7,4.

pKa: hệ số phân ly. [HA]: Nồng độ thuốc dạng phân tử. [A]: nồng độ thuốc dạng ion. [B]: nồng độ thuốc dạng phân tử. [BH]: nồng độ thuốc dạng ion. K là hằng số phân ly của 1 acid; pKa = - logKa pKa dùng cho cả acid và base. pKa + pKb=14

Sự ion hóa của thuốc phụ thuộc vào pKa của thuốc và pH của môi trường

1.1. Khuếch tán thụ động

Khuếch tán thụ động

Áp dụng

1.1. Khuếch tán thụ động Ảnh hưởng của pH đến sự ion hóa của acid salicylic, có pKa=3. Nhận xét:

Chất ion hóa dễ tan/ nước; chất không ion hóa/ trong mỡ và dễ hấp thu.

Aspirin Sẽ hấp thu ở môi trường dạ dày tốt, hay ở ruột non tốt ?

Acid salicylic được hấp thu nhiều ở dạ dày, phần trên của ống tiêu hóa. Khi bị ngộ độc thuốc, muốn ngăn cản hấp thu hoặc thuốc đã bị hấp thu ra, ta có thể thay đổi pH môi trường.

4 9/12/2020

1.1. Khuếch tán thụ động

Khi một thuốc có pKa = pH của môi trường thì 50% thuốc

1.2. Vận chuyển thuốc bằng cách lọc

1.3. Vận chuyển nhờ chất mang (carrier)  Vận chuyển nhờ chất mang:

có ở dạng ion hóa (không khuếch tán được qua màng), Khuếch tán thụ động qua màng: Định luật Fick 50% dạng không ion hóa (có thể khuếch tán được). Vì Trong đó: nồng độ phân tử/ nồng độ ion= 1  log 1 = 0. •dQ/dt: biến thiên lượng thuốc qua màng theo thời gian. Ví dụ: Phenobarbital là 1 acid yếu có pKa= 7,2; nước tiểu •D: hệ số khuếch tán. bình thường có pH=7,2. Khi nâng pH nước tiểu lên 8, độ •K: hệ số phân bố lipid/ nước của dược chất. ion hóa của thuốc là 86%. •S: diện tích bề mặt màng. Nhận xét: ??? •e: bề dày của màng. Ứng dụng: Điều trị nhiễm độc phenobarbital bằng truyền •(C1-C2): chênh lệch nồng độ giữa 2 bên màng. dung dịch Natribicarbonat 1,4%.

 Điều kiện:

 Khuếch tán thuận lợi.  Vận chuyển tích cực.

 Đặc tính:

Thuốc tan/ nước.

Kích thước nhỏ (MW <

100).

 Đặc hiệu: ví dụ Fe.  Cạnh tranh: 2 thuốc gắn vào cùng 1 cơ chất.  Bão hòa: số lượng chất mang có hạn mà lượng

 Khả năng qua màng phụ

thuốc thì nhiều.

thuộc:

Kích thước phân tử

thuốc.

Ngược gradient nồng độ

Áp lực lọc.

Mức độ và tốc độ lọc.

Khuếch tán thuận lợi Vận chuyển tích cực Thuận gradient nồng độ Không cần năng lượng Cần năng lượng Ví dụ: Levodopa Ví dụ: Vitamin B12 20

Kích thước, số lượng lỗ

5 9/12/2020

1.3. Vận chuyển nhờ chất mang (carrier) Ví dụ: Vận chuyển L- Dopa qua hàng rào máu não

1.3. Vận chuyển nhờ chất mang (carrier) Ví dụ các hệ vận chuyển dược chất tại niêm mạc ruột.

Chất mang Thuốc

Amino acid Gabapentin, methyldopa, baclofen, L-dopa.

Oligopeptid Cefadroxil, cephradin, cephalexin, cefixim, captopril.

PgP efflux Cyclosporin A, digoxin, morphin, indinavir, verapamil.

2.1. Hấp thu thuốc qua đường uống Các vị trí thuốc có thể được hấp thu:

2. Quá trình hấp thu Hấp thu: là sự xâm nhập của thuốc từ nơi đưa thuốc vào vòng tuần hoàn chung của cơ thể.

Acid monocarboxylic Acid salicylic, acid benzoic, pravastatin.

Dạ dày:

Các đường đưa thuốc vào cơ thể: 2 loại đường chính là đường tiêu hóa và ngoài đường tiêu hóa.

Thuốc được hấp thu theo cơ chế khuếch tán thụ động, pH=1- 3  Chỉ thuốc có bản chất acid mới được hấp thu. Thuốc ít được hấp thu tại dạ dày do thời gian lưu ngắn, diện tích tiếp xúc ít, tốc độ tưới máu ít. Ruột non: là nơi hấp thu thuốc chủ yếu do Đường uống. Đường tiêm. Một số đường khác.

Bài 1

Diện tích tiếp xúc lớn.Mức độ tưới máu cao. Dải pH rộng từ acid – kiềm. Có nhiều chất mang. Có nhiều phương thức vận chuyển. Thời gian lưu thuốc dài.

Ví dụ: hấp thu của Phenobarbital, ở dạ dày (sau 1h) 17%; ở ruột non (sau 10p) 52%.

6 9/12/2020

2.1. Hấp thu thuốc qua đường uống

2.1. Hấp thu thuốc qua đường uống Quá trình hấp thu diễn ra như thế nào?

Paracetamol (1500mg, PO)

Yếu tố sinh lý: Tốc độ tháo rỗng dạ dày. Chuyển hóa bước 1

Yếu tố sinh lý:

Nhu động ruột: thuốc, bệnh lý. Tương tác với thức ăn:

Paracetamol (1500mg, PO) + Metoclopramide (10mg, IV)

Ảnh hưởng của thức ăntăng lưu lượng máu láchchuyển hóa qua gan lần đầu. Ảnh hưởng của thức ăngiảm tốc độ tháo rỗng dạ dày. Ảnh hưởng của thức ănTăng tiết mật.

-Dạng bào chế: dạng dung dịch dễ hấp thu hơn dạng dầu, dạng viên rắn,…. -Ảnh hưởng thức ăn: Sữa chứa canxi+Tetratạo phức. Tetra, Peni V bị giảm hoặc chậm hấp thu khi uống cùng bữa ăn thời điểm dùng thuốc ?.

Paracetamol (1500mg, PO) + Propanthelin (30mg, IV) -Propanthelin làm chậm tốc độ tháo rỗng dạ dày do đó làm chậm hấp thu paracetamol (giảm Cmax, kéo dài Tmax) so với dùng paracetamol đơn độc. -Metoclopramid thúc đẩy tháo rỗng dạ dày, làm tăng tốc độ hấp thu Paracetamol.

Chuyển hóa lần đầu: Vi khuẩn chí/ CYP3A4 ruột/ PgP/ gangiảm SKD.

2.1. Hấp thu thuốc qua đường uống Ưu điểm:

2.2. Hấp thu thuốc qua đường tiêm Ưu điểm:

Các yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu? Sự hòa tan và giải phóng dược chất: Dạng bào chế, kỹ thuật bào chế. Đặc tính lý hóa: tính thân lipid, sự hòa tan dược chất.

An toàn và thuận tiện nhất. Kinh tế nhất. Nhược điểm: Chậm thu khó dự đoán,

Tác dụng nhanh; liều nhỏ. Sinh khả dụng cao, không bị chuyển hóa bước 1 qua gan. Dùng được cho thuốc có mùi khó chịu, không tan/ lipid, dễ bị phân hủy khi dùng đường uống. Dùng cho bệnh nhân nôn mửa, hôn mê. Nhược điểm:

Đòi hỏi điền kiện vô khuẩn. Người có chuyên môn. Xâm nhập, không an toàn. Đắt tiền. Gây đau.

Hấp không hoàn toàn. Phụ thuộc vào tuân thủ của bệnh nhân. Nguy cơ tương tác thuốc – thuốc, thuốc – thức ăn. Một số dược chất bị phá hủy ở đường tiêu hóa. Hiệu ứng qua gan lần đầu. Dược chất có mùi vị khó chịu, kích ứng. Bệnh nhân hôn mê, khó nuốt.

7 9/12/2020

Tiêm bắp (phổ biến) - tiêm dưới da

Tiêm – tiêm truyền tĩnh mạch Đặc điểm:

Intradermal injection (ID) : tiêm trong da Subcutaneous injection (SC) : tiêm dưới da Intramuscular injection (IM) : tiêm trong cơ Intravenous injection (IV) : tiêm đường tĩnh mạch

Tiêm bắp (IM):

Không có sự hấp thunhanh chóng, toàn vẹn. Dùng khi khẩn cấp. Liều chính xác, kiểm soát được. Bất lợi:

Quá liều. Huyết khối. Nhiễm khuẩn, HIV. Có thể tiêm thuốc thể tích trung bình, thuốc dạng dầu, 1 số chất kích ứng có thể gây đau hoặc tụ máu. Không (IM) tiêm bắp những chất gây hoại tử (Oubain, Calci clorid). Tiêm dưới da (TD): Điều kiện tiêm tĩnh mạch:

Thuốc phải đẳng trương, đồng tan với máukhông tiêm hỗn dịch, dung dịch dầu (nguy cơ tắc mạch), không tiêm dd ưu trương; chất gây hoại tử, gây tan máu. Tiêm chậm.

Một số đường hấp thu khác: đặt trực tràng

Tiêm dưới da hấp thu chậm hơn và đau hơn tiêm bắp, liều nhỏ. Thường dùng khi cần các thuốc kéo dài tác dụng: insulin, morphin. Thường dùng với các thuốc ít tan/ nước.

Một số đường hấp thu khác: đặt dưới lưỡi

Tác dụng: tại chổ/ toàn thân. Ưu điểm:

Ưu điểm: 50% thuốc hấp thu trực tiếp vào hệ thống tuần hoàn chungkhông bị chuyển hóa bước 1 ở gan. Không bị phá hủy bởi enzym/ đường tiêu hóa và pH dạ dày. Thích hợp cho BN bị nôn, bất tỉnh. Nhược điểm: Niêm mạc mỏng, tưới máu nhiều, pH ≈ 6thuốc khuếch tán trực tiếp vào hệ mao mạch vào hệ tuần hoàn chunghấp thu nhanh, tránh phá hủy/ đường tiêu hóa, không bị chuyển hóa bước 1 ở gan.

Áp dụng:

Hấp thu không hoàn toàn. Có thể gây kích ứng niêm mạc hậu môn. Sử dụng bất tiện.

Dạng bào chế: viêm ngậm, nhai, xịt. Dược chất: cần phát huy tác dụng nhanh; bị phân hủy nhiều bởi hiệu ứng qua gan lần đầu; bị dịch vị phá hủy; liều sử dụng thấp. Ví dụ: D/c Nitrat, Nifedipin, Oestradiol

8 9/12/2020

HẤP THU QUA ĐƯỜNG HÔ HẤP

Hấp thu – Diện tích dưới đường cong AUC (Area Under the Curve): là diện tích nằm dưới đường cong của đồ thị biểu diễn sự biến thiên nồng độ thuốc trong huyết tương theo thời gian. Cho biết lượng thuốc được hấp thu vào cơ thể sau những khoảng thời gian nhất định.

Hấp thu + chuyển hóa  Sinh khả dụng (F)

Diện tích phế nang: 100m2. KT TB biểu mô phế nang mỏng: 0,1 – 0,5μm (tương đương ruột 40μm). Lưu lượng máu: 5L/ phút (= cung lượng tim). Tránh tiếp xúc với dịch tiêu hóa + chuyển hóa qua gan lần đâu. Ưu điểm: Dể định liều. Tác dụng nhanh. Tác dụng tại chỗ, nguy cơ/ lợi ích. Nhược điểm: Tuân thủ điều trị của BN. BN có bệnh phổi.

Hấp thu + chuyển hóa  Sinh khả dụng (F)

Sinh khả dụng (Bioavailability-Fraction of the dose [F]):

Tiêm tĩnh mạch: F=1 Đường uống: F<1

SKD đo lường mức độ xâm nhập của hoạt chất hấp thu Đường uống:

(cid:3002)(cid:3022)(cid:3004).(cid:3004)(cid:3039) (cid:3005)

từ dạng bào chế và tốc độ hấp thu của hoạt chất vào

vòng tuần hoàn chung.

Cl: hệ số thanh thải. D: liều dùng ban đầu. t: khoảng cách thời gian giữa các lần dùng thuốc. Css: nồng độ ổn định.

SKD là tỉ lệ thuốc xâm nhập vào vòng tuần hoàn chung

AUC: mức độ hấp thu. Tmax:tốc độ hấp thu. Cmax:mức độ + tốc độ

của cơ thể ở dạng còn hoạt tính so với liều.

9 9/12/2020

SKD tuyệt đối – SKD tương đối

Ý nghĩa SKD tuyệt đối – SKD tương đối

SKD tuyệt đối SKD tương đối SKD tuyệt đối SKD tương đối

trong điều Là tỷ lệ giữa SKD của đường uống so với SKD đường IV của cùng 1 thuốc

Cho biết khả năng vào máu của 1 chế phẩm khi dùng ngoài đường tĩnh mạch. - Lựa chọn chế phẩm: vd 30-50%, Là tỷ lệ giữa 2 giá trị SKD của 2 dạng bào chế khác của cùng 1 thuốc theo đường uống F=AUC thuốc thử/ AUC thuốc đối chiếu. thử và

(cid:3002)(cid:3022)(cid:3004) (cid:3010)(cid:3023) .(cid:3004)(cid:3039)

F= (cid:3002)(cid:3022)(cid:3004) ((cid:3042)(cid:3045)(cid:3028)(cid:3039)).(cid:3004)(cid:3039) (cid:3005)(cid:3042)(cid:3046)(cid:3032) ((cid:3042)(cid:3045)(cid:3028)(cid:3039))

(cid:3005)(cid:3042)(cid:3046)(cid:3032) ((cid:3010)(cid:3023))

(cid:3002)(cid:3022)(cid:3004) (cid:3042)(cid:3045)(cid:3028)(cid:3039) .(cid:3005)(cid:3042)(cid:3046)(cid:3032) ((cid:3010)(cid:3023)) (cid:3002)(cid:3022)(cid:3004) (cid:3010)(cid:3023) .(cid:3005)(cid:3042)(cid:3046)(cid:3032) ((cid:3042)(cid:3045)(cid:3028)(cid:3039))

Cho biết khả năng thay thế nhau trị (tương đương sinh học) - Khi các thông số đặc trưng AUC, Cmax, Tmax của thuốc thuốc đối chứng (biệt dược của nhà phát minh) nằm trong phạm vi cho phép 80-125%.

ampicilin SKD amoxicilin SKD 60-90%. - Lựa chọn đường dùng: SKD>80%thuốc hấp thu IVchỉ tương tự đường tiêm IV khi không uống được. Vd Ks nhóm quinolon có SKD>80%.

Sinh khả dụng

Các yếu tố ảnh hưởng đến SKD dùng đường uống

- Khi đăng ký thuốc generic để xin cấp phép lưu hành, tương đương sinh học là phép thử bắt buộc. 38

1. Chuyển hóa bước 1 tại gan. Ví dụ Morphin.

2. Tính tan lipid/ nước của thuốc. Đặc điểm Đường dùng Sinh khả dụng (%) 3. Sự không ổn định về mặt hóa học. Ví dụ Penicilin không Tĩnh mạch (IV) 100 Khởi phát rất nhanh bền/ môi trường acid dạ dày, Insulin bị phá hủy ở đường Bắp thịt (IM) 70 - 100 Lượng lớn, có thể đau tiêu hóa.

Dưới da (SC) 70 - 100 Lượng ít, có thể đau 4. Dạng bào chế: ảnh hưởng đến độ tanlàm thay đổi hấp

Uống (PO) 5 - <100 Thuận tiện, Chuyển hóa lần đầu thu.

5. Yếu tố làm thay đổi F do người dùng thuốc: Trực tràng (PR) 30 - <100 Ít chuyển hóa lần đầu

 Thức ăn làm thay đổi pH hoặc nhu động của đường tiêu Hít (Inh) 5 - <100 Khởi phát rất nhanh

hóa. Qua da ( TDS) 80 - 100 Hấp thu rất chậm, tác động kéo dài  Tuổi (trẻ em, người già): thay đổi hoạt động của enzym.

 Tình trạng bệnh lý: táo bón, tiêu chảy, suy gan.

10 9/12/2020

Tương tác thuốc trong giai đoạn hấp thu Tạo phức chelat

Mg+ +

Tương tác thuốc trong giai đoạn hấp thu

Phức chelat với kim loại đa hóa trị

11 9/12/2020

Fluoroquinolon

Tương tác thuốc trong giai đoạn hấp thu

Thời điểm dùng các thuốc chứa chất sắt

Tương tác thuốc trong giai đoạn hấp thu

3. Quá trình phân bố Sau khi hấp thu, số phận của thuốc tiếp tục diễn ra như thế nào?

Feso4 và sự hấp thu của Levedopa/carbidopa

Phân bố là quá trình đưa thuốc từ máu đến các mô. Phân bố thuốc vào các tổ chức, phụ thuộc:  LK thuốc – protein HT: chỉ dạng tự do mới được phân phối (khi nồng độ thuốc trong HT ở dạng tự do giảm, thuốc ở dạng LK sẽ được giải phóng ra ở dạng tự do).

 Khả năng thấm của thuốc: + Đặc tính lý hóa của thuốc: tính tan/ lipid để khuếch tán vào mô. + Cấu trúc mao mạch của mô. + Ái tính đặc biệt với các tổ chức.  Tưới máu của mô: mô nào có lưu lượng máu cao sẽ nhận được nhiều thuốc.

12 9/12/2020

Phân bố thuốc

LK Thuốc – Protein huyết tương

Thuốc LK protein HT

Thuốc dạng tự do

Mô

Huyết tương

Mô

LK Thuốc – Protein huyết tương

Loại protein gắn: chủ yếu liên kết albumin. Thường thuận nghịch. Dạng liên kết không có tác dụng. Khả năng liên kết mạnh yếu tùy thuốc. Không có tính đặc hiệu nhưng do vị trí liên kết có giới hạn nhất định nên khi dùng đồng thời 2 thuốc có thể xảy ra cạnh tranh liên kết, đặc biệt khi 2 thuốc có sự chênh lệch lớn về ái lực đối với protein huyết tương. Bệnh lý/ sinh lý thay đổi.

LK Thuốc – Protein huyết tương

Liên kết mạnh (>75%) Liên kết TB Liên kết yếu Acid yếu Base yếu Cả 3 loại protein HT Albumin α1-glycoprotein acid Albumin α1-glycoprotein acid Lipoprotein

Penicilin G (52), Phenobarbital (50) Cloramphenicol Aspirin (61) Quinidin (75) Sulfadiazin (45),… Ampicilin (13) Digoxin (29) Paracetamol (4) Gentamicin (10) Tetracyclin (24) Cephalexin (9) INH (0) Allopurinol (0). Disopyramid Erythromycin Bupivacain Verapamil

Desipramin Imipramin Propranolol Quinidin Rifampicin Ticlodipin Thuốc liên kết yếu với protein huyết tươngVd lớn, thải trừ nhanh. Acid clofibric Acid salicylic Acid valproic Phenylbutazon Warfarin Diazepam Ibuprofen Furosemid Dicoumarol (99) Warfarin (99) Phenylbutazon (99) Rifampicin (89) Dexamethason (77) Furosemid (88) Erythromycin (93) Clofibrat (97) Acid salicylic (81),…. Thuốc liên kết mạnh với protein huyết tươngVd nhỏ, thải trừ chậm, thời gian tồn lưu lâu.

13 9/12/2020

Tương tác trong giai đoạn Phân bố thuốc

LK Thuốc – Protein huyết tương

A/h của LK protein đến đặc tính DĐH của 2 glycosid trợ tim

Vd T1/2 (h) Thải trừ

LK protein (%) 25 Digoxin 9,14 42 Lọc qua cầu thận

Digitoxin 97 0,51 166

LK Thuốc – Protein huyết tương

Chuyển hóa ở gan, thải qua mật

LK Thuốc – Protein huyết tương

Điều trị Tương tác thuốc: Thuốc gắn mạnh với protein huyết tương (>90%).

Kháng vitamin K Acenocoumarol

Phối hợp Tolbutamid (95%) với Phenylbutazon (99%)?

Trong điều trị - tác dụng dược lý Điều kiện:  Thuốc gắn mạnh với protein huyết tương (>90%).  Có ái lực cao: các acid yếu LK với albumin.  Vd béthuốc chủ yếu ở huyết tương, ít ở mô.  Có khoảng điều trị hẹp.  Kháng vitamin K; chống động kinh; sufamid hạ đường huyết. Dicoumarol Phenindione warfarin 98 98 90 97

Sulfamid hạ đường huyết

Chlorpropramid Glibenclamid Glyclazid Tolbutamid 92 97 98 95

khác Digitoxin Phenytoin 98 95

14 9/12/2020

Phân bố thuốc vào các tổ chức

Phân bố thuốc qua hàng rào máu não

 Đặc điểm của hàng rào máu não: TB nội mô gắn khít với nhau; Vi mạch não, TB máu, TB thần kinh dày đặc.

 Thấm thuốc qua hàng rào máu não:  Khuếch tán thụ động:  Tỉ lệ thuốc trong mô mỡ: 1 số thuốc có hệ số lipid/ nước cao (vd Thiopental), hệ số này = 10thuốc tích lũy lượng lớn/ mô mỡgiải thích cho tác dụng mê nhanh, ngắn khi dùng 1 liều, tác dụng kéo dài khi dùng lặp lại.

 Ái tính đặc biệt với tổ chức:  Nơi đó sinh tác dụng (tổ chức đích): NSAIDs- ổ viêm, thuốc  Các chất thân lipid dễn thấm (thiopental).  Gentamicin/Penicilin phân cực khó thấm.  Tính thấm thay đổi: sinh lý (trẻ em), bệnh lý (viêm màng ngủ gắn vào TKTW, iod gắn vào tuyến giáp,… não).  Nơi đó không sinh tác dụng: độc tính.

 Chất mang (hệ vận chuyển tích cực): levodopa.  Bơm tống thuốc (Pgp)  Ý nghĩa:

Thể tích phân bố (Vd)

 Tetracyclin – Canci của xương, răng.  Quinolon – sụn tiếp hợp.  Kháng sinh aminosid – vỏ thận, ốc tai – tiền đình.  Phenothiazin/ Cloroquin: melanin của võng mạc, dađộc  Tác dụng ngoại biên hay trung ương: atropin, buscopan.  Điều trị viêm màng não: các cephalosporin thế hệ 3,4. tính trên võng mạc.

Phân bố thuốc qua rau thai

 Đặc điểm của rau thai:

 Bề dày: 25μmlúc cuối: 2-6μm.

 Diện tích trao đổi lớn: 50 mét vuông.  Vd (volume of distribution): là thể tích giả định của dịch cơ thể mà thuốc có trong cơ thể phân bố với nồng độ bằng nồng độ thuốc trong huyết tương.  Vd=D/Cp  Lưu lượng máu cao: 500 mL/ phút.

 Hệ thống vận chuyển phong phú  D: liều dùng coi như được hấp thu hoàn toàn (tiêm IV).  Cp: nồng độ thuốc trong huyết tương. Thể tích trong lòng mạch (5%); Thể tích dịch nội bào (40%); các thuốc dễ đi qua hàng rào rau thai. Thể tích dịch kẽ (15%); Mỡ (1%).  Thuốc có KTPT lớn, gắn Proteintập trung/ huyết tương Vd <4L.  Thuốc có KTPT nhỏ, tan/ nướctập trung trong dịch kẽ + huyết tương 4

 Thuốc thân lipid, tập trung trong nội bào Vd>14L.  Thuốc rất thân lipidtập trung trong TB mỡ Vd>28L.  Thuốc phân bố khắp cơ thể Vd>42L.

15 9/12/2020

Ý nghĩa của chuyển hóa thuốc

4. Quá trình chuyển hóa Gan là nơi chuyển hóa chính. Mục đích:  Tăng thân nướcđào thải qua thận.  Tăng KLPTđào thải qua mật

 Phần lớn các thuốc bị giảm hoặc mất độc tính, giảm hoặc mất tác dụng: aspirinacid salicylic; morphinmorphin- 3-glucuronic (không tác dụng) và morphin-6-glucuronic (có tác dụng giảm hơn morphin).  Một số thuốc qua chuyển hóa vẫn có tác dụng: diazepamoxazepam.

 Một số thuốc chỉ sau khi chuyển hóa mới có tác dụng: parkinson), (điều trị levodopadopamin cortisonhydrocortison.

Chuyển hóa thuốc

Các phản ứng chuyển hóa thuốc

Kết quả của chuyển hóa giai đoạn I

 Một số chất sau khi chuyển hóa lại tăng độc tính: CCl4 gây hoại tử TB gan là do trong cơ thể tạo thành CCl3*; Paracetamol.

 Oxy hóa (Cyt P450)  Khử  Thủy phân

Pha 1

Liên hợp với: • Acid glucuronic • Acid acetic • Acid sulfuric

• Glycin • Acetyl • Methyl • Glutathion

Pha 2

Tạo ra các SP chuyển hóa mới

Tạo ra các chất có tính phân cực mạnh hơn, dễ đào thải hơn

Acid para aminobenzoic

Diethylamino ethnol

ĐÀO THẢI

Đa số mất tác dụng và độc tính Thuốc

16 9/12/2020

Chuyển hóa thuốc

Kết quả của chuyển hóa giai đoạn I

Desipramin

Chống trầm cảm

Dopamin

Trị bệnh Parkinson

Chuyển hóa thuốc

Kết quả của chuyển hóa giai đoạn I

Vẫn giữ nguyên tác dụng Bắt đầu có tác dụng

CẢM ỨNG ENZYM GAN  Một số thuốc có thể tăng tổng hợp nhiều loại enzym gan CYPHậu quả: tăng chuyển hóa thuốc dùng cùnggiảm nồng độ thuốc/ huyết tươnggiảm và mất tác dụng thuốc dùng cùng.

Tạo ra chất có độc tính

 Một số thuốc gây cảm ứng enzym điển hình: Phenytoin, Phenobarbital, Phenylbutazol, Rifampicin, Carbamazepin, Griseofulvin.

NAPQI

 Quen thuốc – tự cảm ứng: phenobarbital. (Quen thuốc: sự đáp ứng với thuốc yếu hơn hẳn so với người bình thường dùng cùng liều. Liều điều trị trở thành không tác dụng, đòi hỏi ngày phải tăng liều hơn. Quen thuốc gồm quen thuốc nhanh và quen thuốc chậm. Tránh hiện tượng này thường dùng thuốc ngắt quãng hoặc luân phiên thay đổi các nhóm thuốc).

17 9/12/2020

Chuyển hóa thuốc

ỨC CHẾ ENZYM GAN

Cảm ứng emzym

Chất bị tăng chuyển hóa

Chất gây cảm ứng enzym

 Một số thuốc có thể ức chế hoạt tính của 1 hoặc nhiều loại enzym gan CYP (dạng ức chế phổ biến là cạnh tranh trên cùng 1 loại enzym)Hậu quả: giảm chuyển hóa thuốc dùng cùngtăng nồng độ thuốc/ huyết tươngtăng tác dụng và độc tính thuốc dùng cùng.

 Ví dụ: Omeprazol + Warfarin; Cimetidin + Theophyllin  Một số thuốc gây ức chế enzym điển hình: Phenobarbital Thuốc tránh thai, Warfarin, dicoumarol, corticol, griseofulvin, Rifampicin Phenylbutazon Warfarin, dicoumarol, corticol

Chuyển hóa thuốc

Thuốc tránh thai Rifampicin Griseofulvin Warfarin  Cimetidin  Omeprazol  Metronidazol  Chloramphenicol  INH  Clarithromycin  Ketoconazol  Itraconazol

Chuyển hóa pha II

Ức chế emzym

Chất bị giảm chuyển hóa

Chất gây ức chế enzym

 Pha này gồm phản ứng liên hợp.  Nếu chuyển hóa pha I đủ phân cựcthuốc có thể thải trừ bởi thận.

Cimetidin Phenytoin, Warfarin, Diazepam, theophylin,  Tuy nhiên nhiều phản ứng pha I chưa đủ phân cực thuốc sẽ liên hợp với acid glucuronic (dạng hay gặp nhất), acid sulfuric, acid acetic, amino acidthành SP phân cực hơn và được thải ra ngoài bởi thận và mật.  Trẻ đẻ non thiếu hệ liên hợp nàylưu ý đặc biệt các thuốc Disulfiram Phenytoin, Warfarin, Ethanol như chloramphenicol.  Các thuốc có nhóm OH, NH2, COOH có thể vào trực tiếp pha Warfarin II mà không qua pha I.  Một số thuốc chuyển hóa pha II trước rồi mới đến pha I: INH. Metronidazol Chloramphenicol Phenytoin, Warfarin

18 9/12/2020

Chuyển hóa thuốc

Ứng dụng

Levodopa

Phản ứng pha 2: liên hợp với các chất nội sinh

 Acid glucuronic.

 Glycin.

 Glutathion.

 Acid sulfuric.

Carbidopa

 Acid acetic.

Kết quả: tăng trọng lượng phân tử, ↑ tan trong nước, mất tác dụng, dễ đào thải.

Ứng dụng

Bệnh parkinson

DDC: Decarboxylase

DDC

19 9/12/2020

Ứng dụng

Ứng dụng – Chuyển hóa Warfarin

Warfarin

B6

CYP 2C9

70%S

CYP 1A1 CYP 1A2 CYP 3A4

Enzym epoxid reductase

Vitamin K

Vitamin K - epoxid

Emzym Decarboxylase

II, VII, IX, X Hoạt động

II, VII, IX, X Bất hoạt

Ứng dụng – Chuyển hóa Warfarin

Ứng dụng – Chuyển hóa Caffeine

Tăng khả năng chống đông

Cảm ứng Enzym

Ức chế Enzym

Warfarin

Phenobarbital Phenylbutazon Rifampicin Griseofulvin

Cimetidin Disulfiram Metronidazol Chloramphenicol

Paraxanthine (84%)

Theobromide (12%)

Theophylline (4%)

Giảm khả năng chống đông

20 9/12/2020

Ứng dụng – Chuyển hóa Statin

Ứng dụng – Chuyển hóa statin

Cholesterol từ thức ăn

Statins

Gan

Cholesterol

HMG CoA reductase

CYP3A4 Simvastatin Atorvastatin Lovastatin

CYP2C9 Fluvastatin Pitavastatin

Tế bào gan

Ứng dụng – Chuyển hoá Statin

Ứng dụng – Chuyển hóa Ergotamin

Bưởi chùm

Pravastatin Glucoronid

Phụ nữ 47 bị đau nửa đầu (migrain)

Tê 2 chân

Tê 2 tay

Migral

Erythromycin Ngày 4

Ngày 5

Ức chế CYP 3A4

21 9/12/2020

5. Quá trình thải trừ

thải

5. Quá trình thải trừ Thải trừ qua thận là đường trừ quan trọng nhất (90% các thuốc)  Chất tan/ nước.  Thải trừ thuốc qua thận = lọc cầu thận + bài tiết ở ống thận – tái hấp thu ở ống thận.

5. Quá trình thải trừ - Lọc ở cầu thận

Cơ thể có những đường thải trừ thuốc nào?.  Thậnnước tiểu (các dẫn chất phân cực).  Ganmậtphân.  Phổi: các thuốc có bản chất khí.  Da, mồ hôi.  Bài xuất qua sữa mẹ.

Phụ thuộc: mức độ lọc cầu thận

Đánh giá tốc độ lọc cầu thận – sử dụng độ thanh thải

creatinin do creatinin: Điều kiện:  KTPT <20.000  Thuốc ở dạng tự do không gắn albumin albumin (KTPT 68.000)  Không chuyển hóa ở gan. thải thuốc  Lọc hoàn toàn ở thận, không liên kết với protein.

 Không được bài tiết + tái hấp thu ở ống thận.

 Creatinin thải trừ chủ yếu qua lọc ở cầu thận (có thể sử Các trừ nhiều bằng cơ chế lọc ở cầu thận:  Digoxin, procainamid  Thuốc lợi tiểu  Kháng sinh aminosid dụng để đánh giá chức năng lọc cầu thận).

 Độ thanh thải creatinin (bình thường 120ml/ phút).

22 9/12/2020

5. Quá trình thải trừ

5. Quá trình thải trừ Tái hấp thu ở ống thận:

 Ngộ độc thuốccần giảm tái hấp thu Bài tiết ở ống lượn gần:  Thuốc không qua được màng lọc cầu thậnbài tiết ở ống lượn gần theo cơ chế vận chuyển tích cực.  Thay đổi pH nước tiểu để tăng dạng ion hóa của thuốc  Hệ vận chuyển này có tính đặc hiệu thấpcạnh tranh có thể trong lòng ống thậngiảm lượng tái hấp thutăng thải trừ. xảy ra, vd probenecid và penicilin G.  Ở trẻ SS và trẻ đẻ non, hệ vận chuyển này chưa hoàn thiện.  Ví dụ ngộ độc phenobarbital (acid yếu)cần kiềm hóa

nước tiểu bằng bicarbonat (Nabica).

Tái hấp thu ở ống thận:  Vận chuyển tích cực.  Khuếch tán thụ động:

(cid:2869)

α=

; α =

(cid:2869)(cid:2878)(cid:2869)(cid:2868)(cid:3291)(cid:3257)(cid:3127)(cid:3291)(cid:3260)(cid:3276)

(cid:2869)(cid:2878)(cid:2869)(cid:2868)(cid:3291)(cid:3260)(cid:3276)(cid:3127)

Chất ion hóa dễ tan/ nước; chất không ion hóa/ trong mỡ và dễ hấp thu. 89

5. Quá trình thải trừ qua mật

5. Quá trình thải trừ qua mật Chu kỳ gan – ruột:  Các thuốc có chu kỳ gan ruộtkéo dài tác dụng (t1/2

Thải trừ thuốc qua thận = lọc cầu thận + bài tiết ở ống thận – tái hấp thu ở ống thận  Vai trò của pH nước tiểu (4,5 – 8)  Mức độ ion hóa của dược chất: acid yếu, base yếu.

Thải trừ qua mật:  Nhiều thuốc và dẫn chất chuyển hóa đào thải qua mật. digitoxin 136h so với 36h của digoxin).

Các thuốc thải trừ qua mật dưới dạng nguyên vẹn hoặc dẫn chất chuyển hóa

 Điều trị ngộ độc các thuốc trên: ức chế chu kỳ gan ruột.  Thận trọng: trẻ sơ sinh, người giàbài xuất qua mật  KTPT > 500 dalton.  Các chất liên hợp với acid glucuronic.  Cơ chất của hệ vận chuyển tích cực P-gp. giảmouabain.  Dược chất/ chất chuyển hóa được vận chuyển từ gan vào  Chu kỳ gan ruột giúp bảo quản 1 số chất nội sinh quan trọng mật theo cơ chế vận chuyển tích cực. như acid mật, vitamin D, acid folic, estrogen,…

 Các kháng sinh làm giảm vi khuẩn ở ruột nên làm giảm các men như β-glucuronidase  nên làm giảm chu kỳ gan ruột.

Các thuốc có chu kỳ gan – ruột

Cefamandol Cefoperazon Chloramphenicol Diazepam Digoxin Doxorubicin

Doxycyclin Estradiol Fluvastatin Lovastatin Sprinolacton Testosteron vincristin

Chlorpromazin; Chloramphenicol; Indomethacin; Morphin; Digitoxin.

23 9/12/2020

5. Quá trình thải trừ

5. Quá trình thải trừ Độ thanh lọc Cl (Clearance):  Độ thanh lọc (hệ số thanh thải): là thể tích máu hoặc huyết tương được cơ thể loại bỏ hoàn toàn thuốc đó trong một đơn vị thời gian. (mL/phút; mL/phút/kg)

𝐶𝑙 =

= 𝑉𝑑. 𝐾(cid:3032) ; Cl=F.D/ AUC0

∞ ; Ke= 0,693/t1/2

(cid:3005).(cid:3012)(cid:3280) (cid:3004)(cid:3043)

; Độ thanh lọc của gan (Cl gan):  Độ thanh lọc của gan cũng như độ thanh lọc của các cơ quan khác đối với một chất là thể tích máu hoặc huyết tương được gan (hoặc cơ quan khác) loại bỏ hoàn toàn chất đó trong một thời gian. (cid:3004)(cid:3049)(cid:2879)(cid:3004)(cid:3045) 𝐶𝑙 = (cid:3004)(cid:3049) Cl (gan)=Q.E

5. Quá trình thải trừ

Ke: hằng số tốc độ thải trừ. Cp: nồng thuốc trong huyết tương. Vd: thể tích phân bố. F: sinh khả dụng của thuốc. D: liều dùng. AUC: diện tích dưới đường cong. Cl=Cl(gan)+Cl(thận)+Cl(cơ quan khác) Q: lưu lượng máu qua gan. Cr : nồng độ thuốc ở máu ra khỏi gan (máu TM) Cv: nồng độ thuốc ở máu vào gan (máu động mạch). E: hệ số chiết tách của gan. E>0,8: phần lớn thuốc bị chuyển hóa qua gan. E<0,2: hoạt tính enzym chuyển hóa thuốc ở gan kém, liên kết cao với protein.

Nồng độ ở trạng thái ổn định (Css): Độ thanh lọc của thận (Cl thận):

(cid:3018).(cid:3004)(cid:3048) (cid:3004)(cid:3043)

; 𝐶𝑙(𝑡ℎậ𝑛) =

Ve= Q.Cu=Cl.Cp Truyền tĩnh mạch liên tục: Css= Ko/Cl=Ke/Cl Đưa thuốc vào cơ thể không liên tục (đường uống, tiêm bắp,..: Css*=F.D/ Cl.t

Q: tốc độ bài tiết qua nước tiểu

Cu : nồng độ thuốc trong nước tiểu.

Cp: nồng độ thuốc trong huyết tương.

Ve: tốc độ thải trừ thuốc. Ko: hằng số tốc độ tiêm truyền. Ke: hằng số tốc độ thải trừ của cơ thể. Cl: độ thanh lọc, F: sinh khả dụng. D: liều dùng; t: khoảng cách thời gian giữa các lần dùng thuốc. Css*: giá trị trung bình của Css Cl (creatinin)<80mL/phút: suy thận

Cl (creatinin)>50mL/phút: suy thận nhẹ

Cl (creatinin)=15 – 50mL/phút: suy thận TB

Cl (creatinin)≤15mL/phút: suy thận nặng 95

24 9/12/2020

5. Quá trình thải trừ

Thải trừ - Tái hấp thu thụ động

Vitamin C

NaHCO3

Acid hóa nước tiểu

Kiềm hóa nước tiểu

Thời gian bán thải (t1/2): thời gian cần thiết để nồng độ thuốc trong huyết tương giảm đi còn một nửa.

Thuốc acid yếu

Thuốc kiềm yếu

Thuốc acid yếu

Thuốc kiềm yếu

t1/2= ln2/Ke=0,693/Ke. Ke=0,693/ t1/2; Ke=K (gan) + K(thận)

Không ion hóa tan/ dầu

Ion hóa tan/ nước

không ion hóa tan/ dầu

Biết thời gian bán thải, có thể xác định được:  Nồng độ tối đa của thuốc/ huyết tương.  Nồng độ của thuốc ở thời điểm cần biết và điều chỉnh nồng độ thuốc.

Tái hấp thu

Thải trừ/ nước tiểu

Thải trừ – Phối hợp Penicilline - probenecid

Thải trừ - (3) bài tiết chủ động

Ống thận

Mao mạch

Penicilline

 T1/2 ngắn: 4-6h dùng nhiều lần/ ngày  T1/2: 6-24h: khoảng cách dùng bằng t/2  T1/2:> 24h: mỗi ngày dùng 1 lần

25 9/12/2020

Thải trừ - (3) bài tiết chủ động

Câu hỏi tự ôn tập

Ống thận

Mao mạch

Penicilline

Probenecid

Câu 1. Quá trình dược động học gồm bao nhiêu giai đoạn? Câu 2. Thời gian bán thải là gì? Ý nghĩa của T1/2? Câu 3. Cảm ứng enzym là gì? Hậu quả và Ý nghĩa? Câu 4. Dự đoán khả năng phân bố của thuốc như thế nào? Câu 5. Ưu – nhược điểm của hấp thu thuốc qua đường uống, đường tiêm, đường trực tràng? Câu 6. Quá trình chuyển hóa thuốc? Ý nghĩa chuyển hóa thuốc?

102

BÀI TẬP DƯỢC ĐỘNG HỌC Phần dược động học của chuyên luận Omeprazol trong DTQG Việt Nam 2009

Nam 2009 (trang 876 – 877) có ghi:

(trang 876 – 877) có ghi: (tiếp)

“Omeprazol được hấp thu hoàn toàn ở ruột non sau khi uống từ 3 đến 6 giờ.

“Dược động học của thuốc không bị thay đổi có ý nghĩa ở người cao tuổi hay

Khả dụng sinh học khoảng 60%. Thức ăn không ảnh hưởng lên sự hấp thu ở

người bệnh bị suy chức năng thận. Ở người bị suy chức năng gan, thì khả

ruột. Sự hấp thu Omeprazol phụ thuộc vào liều uống. Thuốc có thể tự làm

dụng sinh học của thuốc tăng và độ thanh thải giảm, nhưng không có tích tụ

tăng hấp thu và khả dụng sinh học của nó do ức chế dạ dày bài tiết acid.

thuốc và các chất chuyển hóa trong cơ thể”.

Thuốc gắn nhiều vào protein huyết tương (khoảng 95%) và được phân bố ở

Từ những thông tin trên:

các mô, đặc biệt là ở tế bào viền của dạ dày. Khả dụng sinh học của liều uống

• Cho biết pH của dạ dày có ảnh hưởng đến hấp thu của Omeprazol như thế

1 lần đầu tiên là khoảng 35%, nhưng sẽ tăng lên khoảng 60% khi uống tiếp

nào?

theo mỗi ngày 1 liều. Nữa đời thải trừ ngắn (khoảng 40 phút). Omeprazol hầu

• Tại sao thời gian bán thải của Omeprazol ngắn nhưng vẫn cho phép phác

như được chuyển hóa hoàn toàn ở gan, đào thải nhanh chóng, chủ yếu qua

đồ điều trị “dùng thuốc 1 lần/ ngày”.

nước tiểu (80%), phần còn lại theo phân. Các chất chuyển hóa đều không có

• Cho biết tương tác dược động học có thể xảy ra với Omeprazol.

hoạt tính, nhưng lại tương tác với nhiều thuốc khác do tác dụng ức chế các

• Một bệnh nhân có độ thanh thải creatinin là 30 mL/ phút. Có cần hiểu chỉnh

enzym của cytochrom P450 của tế bào gan.

liều Omeprazol cho bệnh nhân này không?

103

104

BÀI TẬP DƯỢC ĐỘNG HỌC Bài tập 1. Phần dược động học của chuyên luận Omeprazol trong DTQG Việt

26 9/12/2020

BÀI TẬP DƯỢC ĐỘNG HỌC

Bài tập 3. BN nam 23 tuổi, nặng 70kg, quay lại khoa khám bệnh để

kiểm tra định kỳ sau 1 tháng điều trị bằng phenytoin 100mg, 3 lần/ ngày

Bài tập 2. Một BN nam được chuyển đến Khoa cấp cứu vì ngộ

để kiểm soát động kinh toàn thể nguyên phát. BN than phiền uống

độc quá liều phenobarbital. Giả sử pH của máu là 7,4; pKa của

phenytoin có cảm giác say, không ổn định và nhìn một hóa hai. BN có

phenobarbital là 7,24. BN được truyền 9g Nabica (3,5L truyền

tiền sử viêm đốt sống cứng khớp 1 năm trước đó, được điều trị bằng

tĩnh mạch liên tục 24h) để kiềm hóa nước tiểu. Khoảng 30%

Ibuprofen, sau 6 tháng đã chuyển sang dùng phenylbutazon để kiểm

phenobarbital được thải trừ ra khỏi cơ thể qua thận. Biết rằng

soát triệu chứng đau tốt hơn. Khám lâm sàng thấy rõ biểu hiện rung

sau khi truyền Nabica, pH nước tiểu tăng từ 5,8 lên 8,0. Cho

giật nhãn cầu, nồng độ phenytoin toàn phần là 16mg/L.

biết tốc độ thải trừ của phenobarbital có thay đổi đáng kể hay

 Giải thích tại sao lại có biểu hiện lâm sàng rõ ràng về ngộ độc

không? (chứng minh bằng việc tính giá trị mức độ ion hóa của

phenytoin trong khi nồng độ phenytoin toàn phần trong máu vẫn nằm

trong khoảng điều trị?

105

106

BÀI TẬP DƯỢC ĐỘNG HỌC

thuốc).

Bài tập 4. Một BN nam, 32 tuổi, dùng kháng sinh liều 250mg Bài tập 5. Một bệnh nhân đái tháo đường typ 2 đang được điều

đường uống. BN có độ thanh thải creatinin là 122 mL/ phút, cân trị duy trì bằng gliclazid (Diamicron). Gần đây bệnh nhân được

nặng 78kg. Tra cứu tài liệu cho kết quả Vd = 21% khối lượng cơ phát hiện thêm có viêm khớp gối và được chỉ định dùng thêm

thể, T1/2 = 2 giờ, F = 0,9 và gần như không liên kết với protein Diclofenac (Voltarene) – thuốc này gắn nhiều với protein huyết

huyết tương. Thuốc được bài tiết qua nước tiểu chiếm 70% tương, chủ yếu với albumin (99%). Nguy cơ gì có thể xảy ra cho

lượng thuốc được hấp thu. bệnh nhân khi dùng đồng thời Gliclazid và Diclofenac? Tại sao.

• Tính Cl toàn phần, Cl thận của thuốc. Bài tập 6. Nồng độ trong máu đo được sau khi dùng qua đường

• Cho biết thuốc được thải trừ qua thận theo cơ chế nào? uống liều duy nhất 100 mg Fluconazol là 20 µg/mL. Tính thể

tích phân bố của Fluconazol và dự kiến khả năng phân bố của

107

108

thuốc này trong cơ thể?

27 9/12/2020

BÀI TẬP DƯỢC ĐỘNG HỌC

Bài tập 7. Một bệnh nhân 59 tuổi chuẩn bị được sinh thiết tuyến Bài tập 9. Diazepam được chỉ định truyền liên tục cho bệnh

tiền liệt. Để chuẩn bị cho thủ thuật, Bác sĩ chị định một liều nhân 70 kg với tốc độ truyền là 10,46 µg/ phút. Chế độ liều này

Ciprofloxacin 500mg đường uống trước khi tiến hành thủ thuật. cho kết quả nồng độ Css là 400 ng/mL nhưng không đủ đáp

Bệnh nhân này có tiền sử đái tháo đường, đang được kiểm soát ứng điều trị. Bác sĩ quyết định lựa chọn đích Css cần đạt được

bằng chế độ ăn. Sau khi sử dụng thuốc, nồng độ thuốc trong là 650 ng/mL. Thông số của Diazepam trên quần thể bình

huyết tương là 20 µg/ mL. Tính thể tích phân bố của thuốc? thường như sau Vd = 1,1 L/kg. Anh (Chị) hãy:

Bài tập 8. Sau khi một bệnh nhân dùng quá liều một thuốc giảm - Tính tốc độ truyền cần thực hiện để đạt Css 650 ng/mL cho

đau opioid, nồng độ thuốc đo được trong huyết tương là 32 mg/L. bệnh nhân này.

Biết thời gian bán thải của thuốc là 6 giờ, thời gian cần để nồng - Nếu Bác sĩ muốn đạt nồng độ Css 650 ng/mL ngay khi bắt

độ thuốc trong huyết tương giảm xuống mức an toàn (2 mg/L) là đầu dùng thuốc, cần sử dụng liều nạp là bao nhiêu?

109

110

bao nhiêu giờ?

BÀI 2. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN

BÀI TẬP DƯỢC ĐỘNG HỌC Bài tập 10. Bác sĩ bắt đầu sử dụng thuốc A theo đường truyền

tĩnh mạch cho 1 bệnh nhân. Dựa trên các dữ liệu về chiều cao,

cân nặng, chức năng thận, Dược sĩ ước tính được bệnh nhân

TÁC DỤNG CỦA THUỐC PHẦN 2. DƯỢC LỰC HỌC

DS. Trần Văn Chện

có Vd = 30L, ke= 0,04 giờ -1. Nồng độ thuốc tối ưu cần duy trì

trong máu là Css= 15 mg/L. Anh (chị) hãy tính:

- Tính liều nạp và tốc độ truyền cần thiết để đạt được nồng độ

DƯỢC LÝ

thuốc tối ưu.

- Bác sĩ dự định truyền cho bệnh nhân 1 chai thuốc A có thể

tích 500 mL và chứa 100 mg thuốc. Tính tốc độ truyền thuốc

(số giọt/ phút) cần thực hiện? Biết rằng với dụng cụ truyền

112

9/12/2020

111

hiện nay, 1 mL tương ứng với 20 giọt.

28 9/12/2020

Mục tiêu học tập

1. Trình bày được dược lực học là gì? Các kiểu tác

Tài liệu tham khảo

dụng của thuốc và ví dụ minh họa.

2. Phân biệt được các khái niệm chất chủ vận, chất đối vận, chất chủ vận từng phần, tiềm lực và hiệu lực.

3. Phân tích được ý nghĩa của tác dụng hiệp đồng và đối lập (đối kháng), các yếu tố thuộc về thuốc (liều dùng) và thuộc về người bệnh (tuổi, phụ nữ có thai/cho con bú) ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc.

113

114

1. Bộ Y tế (2007), Dược lý học tập 1, NXB Y học. 2. Bài giảng “Dược lực học”, TS. Nguyễn Thùy Dương, Bộ môn Dược lực học, Trường ĐH Dược Hà Nội.

Dược lực học

Nghiên cứu tác dụng hóa sinh và sinh lý của

thuốc trong cơ thể + cơ chế phân tử tạo ra các

tác dụng đó

115

29 9/12/2020

CÁC KIỂU TÁC DỤNG CỦA THUỐC

Cơ thể

TÁC DỤNG CỦA THUỐC Ở CÁC CẤP ĐỘ KHÁC NHAU

Propranolol: chẹn β giao cảm, điều trị tăng huyết áp, loạn nhịp, đau thắt ngực

Tác dụng chính và tác dụng phụ So sánh Tác dụng chính Tác dụng phụ

Propranolol ức chế ảnh hưởng của TK giao cảm lên hoạt động của tim (co bóp, tần số)

Định nghĩa Tác dụng muốn đạt được trong điều trị.

Cơ quan/tổ chức Thông qua tác dụng giao cảm trên sợi cơ tim

Đáp ứng tế bào

Tác dụng không mong muốn có trong điều trị nhưng vẫn xuất hiện khi dùng thuốc. Ví dụ

Thông qua ức chế tạo AMPv

Đích phân tử

Thông qua ức chế sự gắn của adrenalin trên receptor β1 - adrenergic

117

118

Indomethacin: giảm đau – hạ sốt – kháng viêm Indomethacin: gây kích ứng niêm mạc đường tiêu hóa. Lưu ý

CÁC KIỂU TÁC DỤNG CỦA THUỐC

-Tác dụng của một thuốc trong trường hợp này là tác dụng phụ nhưng trường hợp khác là tác dụng chính. Ví dụ: Misoprostol; Atropin,... -Trong điều trị, tìm biện pháp hạn chế những tác dụng phụ của thuốc: dạng bào chế, thời điểm dùng,...

Tác dụng tại chỗ và tác dụng toàn thân Tác dụng chọn lọc và tác dụng đặc hiệu

So sánh Định nghĩa So sánh Định nghĩa

Ví dụ Ví dụ

Tác dụng toàn thân Tác dụng xảy ra sau khi thuốc được hấp thu, phân bố đến các tổ chức và gây đáp ứng. Sau uống Meloxicam: tác dụng hạ sốt, giảm đau, kháng viêm. Tác dụng chọn lọc Tác dụng của thuốc ở liều điều trị biểu hiện rõ nhất trên một cơ quan nào đó của cơ thể. Codein ức chế trung tâm ho; strychnin tác dụng ưu tiên trên tủy sống,... Tác dụng đặc hiệu Dùng chỉ tác dụng chọn lọc của thuốc thuộc nhóm hóa trị liệu trên một tác nhân gây bệnh nhất định. INH tác dụng đặc hiệu với trực khuẩn lao, dehydroemetin (lỵ amip),... Lưu ý

119

120

Tác dụng tại chỗ Tác dụng xảy ra trước khi hấp thu (thường xảy ra tại nơi đưa thuốc) Nhôm hydroxyd: bao phủ vết loét niêm mạc đường tiêu hóa. -Dùng thuốc bôi ngoài da với mục đích tác dụng tại chỗ nhưng có thể gây ra ngộ độc (tác dụng toàn thân) do da bị tổn thương rộng nên thuốc được hấp thu.

30 9/12/2020

CÁC KIỂU TÁC DỤNG CỦA THUỐC

Tác dụng hồi phục và tác dụng không hồi phục Tác dụng trực tiếp và tác dụng gián tiếp So sánh Tác dụng trực tiếp Tác dụng gián tiếp So sánh Tác dụng hồi phục Tác dụng không hồi phục Định nghĩa Tác dụng trực tiếp khi thuốc gắn trên receptor và gây ra đáp ứng. Định nghĩa

Tác dụng gây ra do thuốc làm thay đổi quá trình sinh tổng hợp, giải phóng, vận chuyển; quá trình chuyển hóa các chất nội sinh. Làm cho 1 phần/ 1 tính năng nào đó của 1 tổ chức mất khả năng phục hồi. Ví dụ

121

122

Điền đầy đủ thông tin vào bảng sau

Bài tập Cho biết các tác dụng dưới đây của thuốc thuộc loại tác dụng gì?

Adrenalin gắn vào receptor adrenergic cường giao cảm,... Ví dụ Anticholinesterase ức chế enzym cholinesterasecường phó giao cảm gián tiếp. Lưu ý -Tác dụng phản xạ là tác dụng cắt 1 phần của cung phản xạ ngăn cung phản xạ hoạt động. Có giới hạn nhất định về thời gian. Tác dụng đó sẽ mất và chức năng của cơ quan được hồi phục sau khi nồng độ thuốc giảm xuống không đủ gây tác dụng. Procain gây tê kéo dài trong 1 thời gian ngắn. Atropin gây giãn đồng tử kéo dài khoảng 7-10h,... Tetracyclin + Calci/ răng, xương = phức chelatgây xỉn răng...

Suy vành Đau răng

Tác dụng phụ Tác dụng chính Tác dụng chính

Sốt

Soi đáy mắt Đau do Say tàu xe co thắt

123

Loại tác dụng Định nghĩa Ví dụ Tác dụng chính Thuốc Tác dụng Chỉ định Loại tác dụng Tác dụng phụ Tác dụng tại chỗ Aspirin Hạ sốt, giảm đau, chống viêm Tác dụng toàn thân Tác dụng chọn lọc Chống kết tập tiểu cầu Tác dụng đặc hiệu Tác dụng phụ Tác dụng hồi phục Giãn cơ trơn đường tiêu hóa Tác dụng không hồi phục Tác dụng chính Tác dụng chính Tác dụng phụ Atropin Tác dụng trực tiếp Giảm tiết dịch Tác dụng gián tiếp Giãn đồng tử Tác dụng phản xạ Tác dụng chính Tác dụng phụ Tác dụng chính Tác dụng phụ 124

31 9/12/2020

TÍNH CHỌN LỌC CHỌN LỌC VÀ ĐẶC HIỆU

 Chọn lọc: tương tác ưu tiên với 1 đích tác dụng cụ

Một thuốc có thể tác động lên nhiều receptor nhưng với mức độ chọn lọc khác nhau Yohimbin (ức chế co mạch) Amitriptylin (chống trầm cảm) thể “Tương tác chọn lọc với”

 Salbutamol gắn ưu tiên với receptor 2 adrenergic (so với receptor 1) Đặc hiệu: tác dụng giới hạn bởi 1 cơ chế cụ

thể “Tác dụng đặc hiệu”

Các thuốc điều trị hen phế quản tác dụng đặc hiệu lên cơ trơn khí phế quản

 Quan trọng để hiểu: tác dụng phụ - tác dụng bất lợi

125

126

 Không bao giờ có tính chọn lọc tuyệt đối

Receptor adrenergic

TÍNH CHỌN LỌC

TÁC DỤNG THÔNG QUA RECEPTOR • Chất chủ vận (agonist):

Noradrenalin

Là những chất khi gắn vào receptor gây đáp ứng tương tự chất nội sinh

Adrenalin

• Chủ vận hoàn toàn: EA/EM = 1 • Chủ vận từng phần: EA/EM < 1 • Chủ vận đối kháng hỗn hợp

: động mạch nhỏ

: tim, cơ trơn khí phế quản, tử cung

Isoproterenol

EA: tác dụng của thuốc EM: tác dụng tối đa của thuốc

127

128

32 9/12/2020

TÁC DỤNG THÔNG QUA RECEPTOR

• Chất đối kháng (antagonist):

Là những chất tuy có gắn vào receptor nhưng không gây đáp ứng sinh học hoặc ngăn cản tác dụng của chất chủ vận

• Đối kháng cạnh tranh

• Đối kháng không cạnh tranh

Đối kháng cạnh tranh

• Đối kháng chức năng

• Đối kháng hóa học

129

Đối kháng không cạnh tranh

ĐỐI VẬN (ĐỐI KHÁNG)

Đối kháng hóa học

Đối kháng sinh lý (Chức năng)

Bài 2

131

Bài 2

132

TƯƠNG TÁC THUỐC - RECEPTOR TƯƠNG TÁC THUỐC - RECEPTOR

33 9/12/2020

ĐIỀU HÒA RECEPTOR – Ý NGHĨA LÂM SÀNG

Điều hòa xuống (down regulation): sử dụng liên tục chất

chủ vận

CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN

 Dung nạp thuốc: kích thích 2 trong điều trị hen

TÁC DỤNG CỦA THUỐC

 Điều hòa lên (up regulation): sử dụng liên tục chất đối vận Ngừng đột ngột thuốc chẹn  giao cảm (propranolol)

Bài 2

133

134

 hiện tượng bật lại

BIẾN THIÊN TÁC DỤNG GIỮA CÁC CÁ THỂ BIẾN THIÊN TÁC DỤNG GIỮA CÁC CÁ THỂ

Biến thiên dược động học Biến thiên dược lực học  Hậu quả

 giảm hoặc mất tác dụng điều trị

 xuất hiện các tác dụng bất lợi

 Nguồn gốc

 Dược lực học

 Dược động học

Nồng độ nortriptilin trong máu 263 BN dùng cùng liều 25 mg x 3 lần/ngày

Tác dụng ức chế thần kinh cơ sau khi tiêm 0,04 mg/kg doxacurium cho BN

Bài 1

136

135

Bài 1

 Đặc ứng (idiosyncratic)

34 9/12/2020

Thuộc về thuốc

 Đặc tính lý hóa

LIÊN QUAN CẤU TRÚC HÓA HỌC – TÁC DỤNG DƯỢC LÝ CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN TÁC DỤNG CỦA THUỐC

Môi trường, ngoại cảnh (Thức ăn, đồ uống, thuốc lá)

 Đường dùng, dạng bào chế

 Liên quan cấu trúc – tác dụng

Tương tác thuốc

Liều lượng

TÁC DỤNG

Thời điểm dùng thuốc (thời khắc)

Thuộc về người bệnh

Sinh lý

Bệnh lý

Di truyền

Tuổi: Trẻ em, người già

Suy gan, suy thận

Quen thuốc

Giới

Các bệnh lý khác

Có thai, cho con bú

137

138

Cấu trúc đồng phân ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc

Cấu trúc nhân ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc

Tác dụng dược lý liên quan đến một nhóm hóa học có hoạt tính (pharmacophore)

(S)- Salbutamol

Papaverin

Levosalbutamol Cấu trúc đồng phân ảnh hƣởng Nhân piperidin- phenanthren

đến tác dụng của thuốc

O M e

H O

M eO

O H H N C H 3

H O

Không

Có tác dụng điều trị hen

Morphin

139

có tác dụng điều trị hen 140

Nhân Benzyl- isoquinolein

35 9/12/2020

Liều lượng ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc

MỤC TIÊU CỦA SỬ DỤNG THUỐC KHÁI NIỆM KHOẢNG ĐIỀU TRỊ

Các khái niệm:

g n ứ p á đ N B ố s

100

Dose (mg/kg) logarit

141

142

LD50 : liều gây chết 50% súc vật TN.

– Liều: là lượng thuốc được đưa vào cơ thể để phòng bệnh, chẩn đoán hoặc điều trị. Đơn vị liều khác nhau tùy theo cường độ tác dụng của thuốc. + Liều được dùng trong điều trị: liều có tác dụng trên 50% cá thể (ED50). + Liều tối đa: liều cao nhất được sử dụng, nếu vượt qua liều đócó thể gây nguy hại cho người bệnh. ED50 ED10 +Liều duy trì: liều tấn côngliều thấp hơn để duy trì tác ED90 dụng. – Chỉ số điều trị (I): I = LD50/ED50; (Nguyên tắc nên sử dụng thuốc có chỉ số an toàn cao (I≥10). – Phạm vi điều trị

MỤC TIÊU CỦA SỬ DỤNG THUỐC KHÁI NIỆM KHOẢNG ĐIỀU TRỊ MỤC TIÊU CỦA SỬ DỤNG THUỐC KHÁI NIỆM KHOẢNG ĐIỀU TRỊ

143

144

Chỉ số điều trị của phenobarbital

36 9/12/2020

MỤC TIÊU CỦA SỬ DỤNG THUỐC KHÁI NIỆM KHOẢNG ĐIỀU TRỊ

ẢNH HƯỞNG CỦA TUỔI ĐẾN TÁC DỤNG CỦA THUỐC

146

145

Ảnh hưởng của t1/2 của một số thuốc

TRẺ EM

Lứa tuổi

Tuổi

SỬ DỤNG THUỐC Ở TRẺ EM VÀ NGƯỜI GIÀ

Trẻ đẻ non Trẻ sơ sinh Trẻ bú Trẻ nhỏ Trẻ lớn

Thuốc t1/2 (h) Người lớn Người già Sơ sinh

Trẻ vị thành niên

< 38 tuần của thai kỳ < 1 tháng 1-24 tháng 2-5 tuổi 6-12 tuổi 13-18 tuổi

Thuốc thải trừ chủ yếu qua nước tiểu ở dạng nguyên vẹn Gentamicin Lithium Digoxin 10 120 200 2 24 40 4 8 80

147

148

Thuốc được chuyển hóa mạnh Diazepam Phenytoin Sulfamethoxypiridazin 25-100 10-30 140 15-25 10-30 60 50-150 10-30 100

37 9/12/2020

CÂU CHUYỆN CHLORAMPHENICOL CÂU CHUYỆN CHLORAMPHENICOL

Burn LE et al. N Eng J Med 1959; 261: 1318 – 1321. 149

150

Burn LE et al. N Eng J Med 1959; 261: 1318 – 1321.

THAY ĐỔI VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC

Nồng độ của chloramphenicol ở trẻ sơ sinh đẻ thiếu tháng Tỷ lệ tử vong ở trẻ sơ sinh đẻ thiếu tháng khi sử dụng các phác đồ điều trị kháng sinh khác nhau

Chức năng Tuổi cần thiết để đạt mức như người lớn

3 tháng 6-8 tháng Sản xuất acid dịch vị Tốc độ tháo rỗng dạ dày Chuyển hóa ở gan

Hấp thu - Uống: giảm hấp thu acid yếu (aspirin, phenytoin) - Qua da: tăng hấp thu (corticoid) - IM, SC: hấp thu không dự đoán được

Enzym pha 1 Enzym pha 2 5 tháng – 5 năm 3-6 tháng Thải trừ

151

152

Lọc ở cầu thận Bài tiết ở ống thận Lưu lượng máu thận 3-5 tháng 6-9 tháng 5-12 tháng

38 9/12/2020

153

154

THAY ĐỔI VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC THAY ĐỔI VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC Chuyển hóa Phân bố

Ví dụ các thuốc tan trong nước, nồng độ thuốc dạng tự do Tăng bilirubin  vàng da nhân não

155

156

THAY ĐỔI VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC THAY ĐỔI VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC Thải trừ Chuyển hóa Thay đổi của tốc độ lọc cầu thận (GFR) theo lứa tuổi Pha liên hợp: Thay đổi chuyển hóa của paracetamol theo tuổi

39 9/12/2020

Thuốc

Phản ứng bất lợi

ÁP DỤNG ĐIỀU TRỊ: LIỀU DÙNG THAY ĐỔI VỀ DƯỢC LỰC HỌC

Sỏi calci thận Suy thận, loét ruột Nhuộm vàng răng

157

Liều dùng của theophyllin giải phóng kéo dài cần thiết để duy trì nồng độ thuốc trong máu trong khoảng điều trị thay đổi theo lứa tuổi 158

Furosemid Indomethacin Tetracyclin Phenobarbital Phenytoin Chloramphenicol Phenothiazin Acid valproic Aspirin Tăng động, giảm phát triển trí tuệ Dầy hộp sọ, hình dáng thô Hội chứng xanh xám Hội chứng ngoại tháp Độc với gan (< 2 tuổi) Hội chứng Reye ở trẻ sốt do virus Tăng áp lực nội sọ Corticoid, vitamin A, D, acid nalidixic

ÁP DỤNG ĐIỀU TRỊ: LIỀU DÙNG

THAY ĐỔI MỘT SỐ CHỨC NĂNG

Liều dùng

SINH LÝ Ở NGƯỜI CAO TUỔI

 Theo tuổi

 Theo cân nặng: mg/kg

 Theo diện tích cơ thể: mg/m2 diện tích cơ thể

159

160

NGƯỜI CAO TUỔI (> 65 TUỔI)

40 9/12/2020

Pha DĐH Biến đổi so với người trẻ

Nguyên nhân

Hấp thu - Uống

- Tiêm bắp Phân bố

 acid dịch vị,  tháo rỗng dạ dày,  nhu động ruột  vận chuyển tích cực  khối lượng cơ, lưu lượng máu  khối luợng mỡ, khối lượng nước  albumin máu

Chậm hấp thu Thay đổi SKD  hấp thu vitamin hấp thu  Vd thuốc tan trong nước Vd thuốc tan trong lipid luợng thuốc tự do

161

162

THAY ĐỔI VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC

THAY ĐỔI VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC THAY ĐỔI VỀ DƯỢC LỰC HỌC

Một số thuốc giảm thải trừ ở người cao tuổi Kém dung nạp Con đường thải trừ Thuốc đại diện  Giảm số lượng và nhạy cảm của nhiều loại receptor

 Giảm chất TGHH

 Giảm cơ chế điều hòa duy trì hằng định nội môi Cơ quan chịu ảnh hưởng

 Hệ TKTU: thuốc mê, thuốc an thần – gây ngủ

 Hệ TKTV

163

164

KS aminosid, vancomycin, digoxin, procainamid, lithium, atenolol, cimetidin Triazolam, midazolam, verapamil, DHP, lidocain Diazepam, phenytoin, celecoxib Theophyllin Imipramin, flurazepam Thận Chuyển hóa pha 1 CYP 3A CYP 2C CYP 1A2 Chuyển hóa bằng nhiều phản ứng pha 1

41 9/12/2020

ÁP DỤNG ĐIỀU TRỊ

2. Nguyên tắc sử dụng thuốc cho người cao tuổi

1. Lựa chọn thuốc

 Bắt đầu liều thấp, tăng liều từ từ, theo dõi chặt

chẽ TDP

Bệnh Thuốc nên lựa chọn Thuốc nên thận trọng hoặc không nên dùng

 Thận trọng theo dõi các thay đổi của hệ TKTU

 Chỉ dùng thuốc khi không đáp ứng với các biện

pháp không dùng thuốc

Thiazid liều thấp Tăng huyết áp Tác dụng trên  (prazocin, clonidin, methyldopa)

“Polypathology nhưng không polypharmacy”

 Chế độ liều dùng đơn giản

BZD tác dụng dài (diazepam) Giải lo âu, an thần, gây ngủ

BZD tác dụng ngắn (oxazepam, lorazepam), loại không BZD (buspiron, zolpidem)

165

Bài 1

166

THAY ĐỔI TÁC DỤNG TRONG THỜI KỲ

CÓ THAI VÀ CHO CON BÚ

Giảm đau Paracetamol NSAIDs

Tỷ lệ dùng thuốc ở PN có thai và cho con bú ở Mỹ và Anh

167

168

(không tính đến các vitamin và bổ sung sắt)

42 9/12/2020

THAY ĐỔI VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC THAY ĐỔI VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC Liên kết với Thể tích phân bố protein huyết

tương

Cân nặng (kg) V huyết tương (ml/kg) V nước ngoại bào (L/kg) Tổng lượng trong nước cơ thể (L/kg) 49 Không có thai

< 70 70 – 80 80 0,19 0,16 0,15 0,52 0,42 0,39 Có thai 67

169

< 70 70 -80 80 0,26 0,26 0,24 0,57 0,51 0,45

PHÂN BỐ THUỐC QUA NHAU THAI

ẢNH HƯỞNG CỦA THUỐC LÊN THAI NHI ẢNH HƯỞNG CỦA THUỐC LÊN THAI NHI

 Nhau thai: 25 – 2 m, giảm

dần cuối thai kỳ  Thấm thuốc:

 Thuốc thân lipid

 Vận chuyển tích cực

 Tính thấm < HRMN

171

172

THẢM HỌA THALIDOMID

43 9/12/2020

ẢNH HƯỞNG CỦA THUỐC LÊN THAI NHI

Enzym chuyển hóa thuốc, chức năng gan/thận

ẢNH HƯỞNG CỦA THUỐC LÊN THAI NHI

chưa hoàn chỉnh  Ái tính đặc biệt với các tế bào đang phân chia:

KHÔNG HOẶC TẤT CẢ

steroid, hóa trị liệu ung thư, vit B12

173

PHÂN BỐ THUỐC Ở THAI NHI

CÁC THUỐC GÂY QUÁI THAI

Dị tật thai do thuốc: 4-5%

ẢNH HƯỞNG CỦA THUỐC LÊN THAI NHI

Thuốc chống động kinh: carbamazepin, phenytoin, acid valproic

Rượu

Hormon sinh dục: diethylstilbesterol, androgen

Thuốc ức chế men chuyển

Thuốc kháng acid folic: methotrexat, sulfamid

Isotretinoin

Tetracyclin

176

175

Lithium

44 9/12/2020

CÁC THUỐC GÂY QUÁI THAI

177

178

CÁC THUỐC GÂY QUÁI THAI

179

45 9/12/2020

THẢI TRỪ THUỐC QUA SỮA MẸ

Kháng sinh

Họ trị liệu Hậu quả

Bất sản tủy Ban da, thiếu máu tan huyết Răng, sụn tiếp hợp

Thuốc tác dụng lên hệ TKTV

Atropin Alcaloid cựa gà Bromocriptin

Nhịp nhanh, giãn đồng tử, táo bón Nôn, ỉa chảy Ức chế tạo sữa

L-Dopa

Chán ăn, mệt mỏi

Thuốc tác dụng lên hệ TKTU

Barbituric Diazepam

Chống phân bào

Ức chế tủy xương

Cyclophosphamid Methotrexat

Thiazid

Giảm tiểu cầu, giảm tiết sữa

Lợi tiểu

Kháng vit K

Chảy máu

182

181

Hormon (corticoid, kháng giáp trạng)

Rối loạn chức năng sinh dục Bướu cổ

Thuốc Chloramphenicol Sulfamid Tetracyclin

Đặc điểm -Thuốc: tan trong lipid, không ion hóa, không liên kết -pH sữa (6,5)  base yếu tập trung trong sữa -Mẹ: liều lượng mẹ uống, số lần dùng thuốc, khoảng cách dùng thuốc  cho bú, số lượng bú

NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG THUỐC CHO PHỤ NỮ CÓ THAI VÀ CHO CON BÚ NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG THUỐC CHO PHỤ NỮ CÓ THAI VÀ CHO CON BÚ

CÂN NHẮC NGUY CƠ – LỢI ÍCH

Loại thuốc Trong thai kỳ Trong thời kỳ cho con bú

Chống nôn Dimenhydrat

Giảm đau Paracetamol Paracetamol

CÂN NHẮC NGUY CƠ – LỢI ÍCH

Thuốc chống đông Heparin Heparin

Điều trị tăng HA

*Cần đọc kỹ hướng dẫn dùng thuốc ghi trên đơn thuốc, hoặc cần nhận được lời hướng dẫn của người có chuyên môn.

Điều trị tiểu đường Insulin Methyldopa Ức chế men chuyển, chẹn kênh Calci Insulin

Chống động kinh Phenobarbital Carbamezepin, a.valproic 184

46 9/12/2020

ẢNH HƯỞNG CỦA TUỔI ĐẾN TÁC DỤNG CỦA THUỐC ẢNH HƯỞNG CỦA TUỔI ĐẾN TÁC DỤNG CỦA THUỐC

SỬ DỤNG THUỐC Ở NGƯỜI BỊ SUY THẬN SỬ DỤNG THUỐC Ở NGƯỜI BỊ SUY GAN

Đặc điểm: Người bị suy thận ảnh hưởng cả 4 quá trình dược động (quan trọng: sự suy giảm thải trừ thuốc).

 Giảm khả năng chuyển hóa thuốc.  Giảm sản xuất protein.  Giảm sản xuất và bài tiết mật. Hậu quả của sự suy giảm thải trừ: gây gia tăng và kéo dài nồng độ thuốc trong máu đưa đến quá liều hay ngộ độc thuốc. Cách khắc phục:  Chọn thuốc được chuyển hóa chủ yếu ở gan để giảm Cách hiệu chỉnh liều: khó thực hiện vì không có thông số dược động học nào đánh giá chính xác mức độ tổn thương chức năng gan như thông số độ thanh thải creatinin đối với thận. Vì vậy khi có tổn thương gan nên: độc tính.  Thuốc thải trừ gần nguyên chất (Gentamycin, Tetracyclin,…) phải hiệu chỉnh liều. Cách hiệu chỉnh liều:

185

 Giảm liều, giữ nguyên khoảng cách giữa các liều.  Giữ nguyên liều, nới rộng khoảng cách.  Vừa giảm liều, vừa nới rộng khoảng cách.  Chọn những thuốc chủ yếu bài xuất qua thận.  Tránh các thuốc bị chuyển hóa nhiều ở gan bằng con đường oxy hóa qua CytP450. Có thể dùng các thuốc bị chuyển hóa ở gan bằng các phản ứng liên hợp ở pha II.  Tránh dùng thuốc có hiệu ứng vượt qua lần đầu ở gan quá cao, thuốc gây độc cho gan hoặc có tỉ lệ gắn vào 186 protein huyết tương nhiều.

TƯƠNG TÁC THUỐC

TƯƠNG TÁC DƯỢC LỰC HỌC

Hiệp đồng cộng (additive)

DƯỢC LỰC HỌC A + B = S  1 + 1 = 2 Rượu + thuốc ức chế TKTU  Hiệp đồng Hiệp đồng  Đối lập Hiệp đồng tăng cường (synergism)

DƯỢC ĐỘNG HỌC  Hấp thu  Phân bố  Chuyển hóa  Thải trừ A + B < S  1 + 1 = 3 Sulfamethoxazol + trimethoprim = Cotrimoxazol

Tăng tiềm lực (potentiation) Thay đổi nồng độ thuốc tại vị trí tác dụng Tương tác tại receptor

187

188

A + B  S  0 + 1 = 2 Acid clavulanic + amoxicillin = Augmentin

47 9/12/2020

HIỆP ĐỒNG – ÁP DỤNG TRONG ĐIỀU TRỊ

TƯƠNG TÁC DƯỢC LỰC HỌC

1. Phối hợp thuốc tăng tác dụng

Cạnh tranh

Kháng sinh

Atropin - acetylcholin Cùng receptor

- Tăng tác dụng

Không cạnh tranh

- Ngăn ngừa xuất hiện kháng thuốc

2. Tránh phối hợp các thuốc có cùng độc tính

- Thuốc ức chế TKTU

Đối kháng Phenoxybenzamin – adrenalin Sinh lý A + B = C 1 + 1 < 2 Diazepam - physostigmin

- Các thuốc cùng gây độc trên thận

Hóa học

189

190

TƯƠNG TÁC THUỐC

ĐỐI KHÁNG – ÁP DỤNG TRONG ĐIỀU TRỊ

1. Điều trị ngộ độc thuốc

Pralidoxim – thuốc trừ sâu phospho hữu cơ EDTA – kim loại nặng

DƯỢC LỰC HỌC

2.Tránh phối hợp các thuốc có tác dụng

ngược chiều làm giảm tác dụng của nhau

 Hiệp đồng

 Thuốc chống đông kháng vitamin K – vitamin K

 Đối lập

 Propranolol - salbutamol

DƯỢC ĐỘNG HỌC  Hấp thu  Phân bố  Chuyển hóa  Thải trừ

191

192

Thay đổi nồng độ thuốc tại vị trí tác dụng Tương tác tại receptor

48 9/12/2020

TƯƠNG TÁC DƯỢC ĐỘNG HỌC

Hấp thu

Phân phối

 Thay đổi pH

 Cạnh tranh đẩy thuốc ra khỏi liên kết protein huyết tương

Ketoconazol – kháng histamin

 Tạo phức

Phenylbutazon - warfarin

 Đẩy thuốc ra khỏi mô

Quinidin - digoxin

Ciprofloxacin – antacid Tetracyclin – Fe Digoxin – Cholestyramin

 Thay đổi thể tích phân bố

 Thay động nhu động đường tiêu hóa

Thuốc lợi tiểu – kháng sinh aminosid

Metochlorpramid Kháng cholinergic

193

194

TƯƠNG TÁC DƯỢC ĐỘNG HỌC

Chuyển hóa

Thải trừ

 Cảm ứng và ức chế enzym

Rifampicin – warfarin

Erythromycin – digoxin

 Thay đổi pH nước tiểu Phenobarbital – kiềm hóa nƣớc tiểu  Cạnh tranh trên hệ vận chuyển chủ động

 Tự cảm ứng

Carbamazepin

Quinidin – digoxin Probenecid – kháng sinh penicillin

 Thay đổi lưu lượng máu thận Indomethacin - lithium  Chu kỳ gan ruột

195

196

Nhựa gắn acid mật – digoxin Kháng sinh phổ rộng (tetracyclin) – thuốc tránh thai

49 9/12/2020

TƯƠNG TÁC THUỐC – THỨC ĂN

TƯƠNG TÁC THUỐC TRONG THỰC HÀNH LÂM SÀNG

 Không phải tương tác nào cũng là tương tác bất lợi

Ritonavir - saquinavir

Trong đa số trường hợp, tương tác thuốc xảy ra ở giai đoạn hấp thu, dẫn đến thay đổi độ hấp thu thuốc. Sự ảnh hưởng của thức ăn trên sự hấp thu của thuốc: Làm giảm hấp thu: Amoxicillin, Captopril, Ketoconazol, Lincomycin, Warfarin,…

 Không phải tương tác nào cũng có ý nghĩa lâm sàng

Làm chậm hấp thu: Diclofenac, Metronidazol,

Piroxicam, Quinidin,…

Thuốc có khoảng điều trị hẹp

Làm tăng hấp thu: Carbamazepin, Chlorothiazid,

Thuốc có tác dụng phụ thuộc nồng độ thuốc trong máu

Griseofulvin, Propranolol,…

 Lưu ý các đối tượng đặc biệt có nguy cơ cao

Không làm thay đổi: Chlorpropramid, Ethambutol,

Hydralazin, Antipyrin, Spiramycin,…

Người cao tuổi

197

198

TƯƠNG TÁC THUỐC – RƯỢU

TƯƠNG TÁC THUỐC – THUỐC LÁ, NƯỚC ÉP

 Ở người nghiện rượu: có sự ức chế liên hợp

 Thuốc lá:

glucuronic của một số thuốc.

 Thuốc lá – Estrogen: nguy cơ tim mạch như đột quỵ, nhồi máu cơ tim, huyết khối,… tăng cao ở những người nghiện thuốc lá sử dụng thuốc ngừa thai.

 Thuốc lá – Theophyllin: hút thuốc làm tăng

 Nghiện rượu: cảm ứng enzym gan.  Rượu: làm giảm glutathion ở gan.  Rượu làm tăng tác dụng những thuốc tác động trên hệ TKTW (kháng histamin, barbituric, thuốc trị bệnh tâm thần,…).

 Lưu ý hội chứng “Disulfiram”: đỏ mặt, hạ đường

chuyển hóa Theophyllin ở gan và do đó làm giảm nồng Theophyllin trong máu.  Nước ép trái cây: ức chế enzym gan.

huyết, nôn, tim đập nhanh, chóng mặt, khó thở, nhìn mờ.

 Nắm vững cơ chế dược lý (dược động – dược lực) giúp phòng ngừa và kiểm soát tương tác

199

200

 Nước bưởi.  Nước lựu.

50 9/12/2020

CHUẨN KIẾN THỨC – CHẮC NGHỀ NGHIỆP – VỮNG TƯƠNG LAI

Câu hỏi tự ôn tập

Câu 1. Trình bày các kiểu tác dụng của thuốc?

Câu 2. Chất đối kháng là gì? Cho ví dụ?

Câu 3. Đối kháng cạnh tranh là gì? Gồm mấy loại, mỗi

loại cho ví dụ minh họa?

Câu 4. Đối kháng không cạnh tranh là gì? Cho ví dụ

minh họa?

Câu 5. Các yếu tố thuộc về thuốc ảnh hưởng đến tác

dụng của thuốc ?

Câu 6. Tương tác dược động học? Cho ví dụ?

201

202

Câu 7. Tương tác dược lực học? Cho ví dụ?

Bài giảng Dược lý học: Bài 2 - DS. Trần Văn Chện

9/12/2020

BÀI 2. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN TÁC DỤNG CỦA THUỐC PHẦN 1. DƯỢC ĐỘNG HỌC

1

9/12/2020

2

9/12/2020

3

9/12/2020

4

9/12/2020

5

9/12/2020

6

9/12/2020

7

9/12/2020

Một số đường hấp thu khác: đặt dưới lưỡi

8

9/12/2020

9

9/12/2020

Ý nghĩa SKD tuyệt đối – SKD tương đối

10

9/12/2020

11

9/12/2020

3. Quá trình phân bố Sau khi hấp thu, số phận của thuốc tiếp tục diễn ra như thế nào?

12

9/12/2020

LK Thuốc – Protein huyết tương

13

9/12/2020

LK Thuốc – Protein huyết tương

LK Thuốc – Protein huyết tương

14

9/12/2020

Phân bố thuốc qua rau thai

15

9/12/2020

16

9/12/2020

17

9/12/2020

Chuyển hóa pha II

18

9/12/2020

19

9/12/2020

B6

20

9/12/2020

21

9/12/2020

22

9/12/2020

23

9/12/2020

24

9/12/2020

25

9/12/2020

Câu hỏi tự ôn tập

26

9/12/2020

27

9/12/2020

BÀI 2. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN

TÁC DỤNG CỦA THUỐC PHẦN 2. DƯỢC LỰC HỌC

28

9/12/2020

Mục tiêu học tập

Dược lực học

29

9/12/2020

30

9/12/2020

31

9/12/2020

TÁC DỤNG THÔNG QUA RECEPTOR • Chất chủ vận (agonist):