9/12/2020
TÀI LIỆU THAM KHẢO
BÀI 6 THUỐC GIẢM ĐAU – HẠ SỐT – CHỐNG VIÊM KHÔNG STEROID (NSAID), THUỐC ĐIỀU TRỊ GÚT
DS. Trần Văn Chện
1. Bài giảng “Thuốc giảm đau – hạ sốt – kháng viêm”, “ Thuốc điều trị bệnh gút”- TS. Nguyễn Thùy Dương; Bộ môn Dược lực học, Trường ĐH Dược Hà Nội.
2. Dược lý học (2007), tập 2, Bộ Y tế, NXB Y
học.
3. Trần Thị Thu Hằng (2018), Dược lực học,
NXB Phương Đông.
1
1
12/09/2020
MỤC TIÊU HỌC TẬP
ĐẶC ĐIỂM DƯỢC ĐỘNG HỌC
1. Phân loại và kể tên được một số đại diện trong các
nhóm thuốc.
- Là các acid yếu hấp thu tốt qua đường tiêu hóa
- Gắn mạnh vào protein huyết tương tương tác thuốc
2. Phân tích được tác dụng, cơ chế tác dụng, tác
- Chuyển hóa qua gan, thải trừ qua thận
dụng không mong muốn, chỉ định của các thuốc
trong nhóm.
3. So sánh được những ưu, nhược điểm của các
thuốc thuộc dẫn chất oxicam, coxib, aminophenol
- T1/2 rất khác nhau.
so với aspirin.
3
4
1
Nguyên tắc dùng thuốc giảm đau ngoại vi: •Lựa chọn thuốc phù hợp với người bệnh. •Tránh vượt quá mức liều giới hạn. •Tôn trọng nguyên tắc phối hợp thuốc giảm đau. •Lưu ý các biện pháp hỗ trợ không dùng thuốc hoặc thuốc để giảm tác dụng không mong muốn.
9/12/2020
Vai trò của một số eicosanoid Vai trò
TÁC DỤNG VÀ CƠ CHẾ TÁC DỤNG Chất
Giãn mạch, co thắt phế quản, giãn cơ tiêu hóa PGD2
Trở dạ PGF2α Acid arachidonic Co tử cung PGE2 ↓ bài tiết acid ở ruột, ↑ bài tiết chất nhầy, co/giãn Lipooxygenase (LOX) Cyclooxygenase (COX) cơ (tiêu hóa,…), giãn mạch, sốt, đau
Duy trì dòng máu đến thận, duy trì ống thông PGI2 động mạch,viêm Các prostaglandin (PG) Leucotriens (LT) Thromboxan A2 (TXA2) Giãn mạch, ức chế kết tập tiểu cầu
eicosanoid
Kết tập tiểu cầu, co mạch TXA2
5
5
Leucotriens Co thắt phế quản
TÁC DỤNG VÀ CƠ CHẾ TÁC DỤNG
NSAIDs
(-)
Acid arachidonic
LOX Cyclooxygenase
-Co thắt phế quản - Viêm
- Kết tập tiểu cầu - Co mạch
-Dạ dày: ↓[H+],↑ chất nhầy - ↑ sức lọc cầu thận - Co tử cung - Đau - Sốt - Viêm
8
2
Các prostaglandin Leucotriens Thromboxan A2
9/12/2020
TÁC DỤNG VÀ CƠ CHẾ TÁC DỤNG
TÁC DỤNG VÀ CƠ CHẾ TÁC DỤNG Tổn thương Mô tổn thương GIẢM ĐAU GIẢM ĐAU
NSAIDs (-) Giải phóng tại chỗ các yếu tố hoạt hóa (PG, BK,K) Acid arachidonic (-)
LOX Cyclooxygenase NSAIDs Cảm ứng sợi Aδ/C
-Co thắt phế quản - Viêm
- Kết tập tiểu cầu - Co mạch
Các prostaglandin Leucotriens Thromboxan A2 Kích hoạt truyền lên + khuyếch đại tại tủy sống Khuyếch đại
Khuyếch đại tần suất của kích thích truyền vào
-Dạ dày: ↓[H+],↑ chất nhầy - ↑ sức lọc cầu thận - Co tử cung - Đau - Sốt - Viêm
9
10
Đau
-Co thắt phế quản - Viêm
- Kết tập tiểu cầu - Co mạch
TÁC DỤNG VÀ CƠ CHẾ TÁC DỤNG TÁC DỤNG VÀ CƠ CHẾ TÁC DỤNG HẠ SỐT HẠ SỐT NSAIDs (+) (+) NSAIDs Bạch cầu Chất gây sốt nội tại Chất gây sốt ngoại lai (-) Acid arachidonic (+) (-) LOX Cyclooxygenase PG synthetase Acid arachidonic Prostaglandin (E1, E2) Các prostaglandin Leucotriens Thromboxan A2
-Dạ dày: ↓[H+],↑ chất nhầy - ↑ sức lọc cầu thận - Co tử cung - Đau - Sốt - Viêm
↑ sinh nhiệt ↓ thải nhiệt
11
12
3
Sốt
9/12/2020
TÁC DỤNG VÀ CƠ CHẾ TÁC DỤNG TÁC DỤNG VÀ CƠ CHẾ TÁC DỤNG CHỐNG VIÊM Chống kết tập tiểu cầu
NSAIDs NSAIDs
(-) (-) Acid arachidonic Acid arachidonic
LOX LOX Cyclooxygenase Cyclooxygenase
-Co thắt phế quản - Viêm
-Co thắt phế quản - Viêm
- Kết tập tiểu cầu - Co mạch
- Kết tập tiểu cầu - Co mạch
-Dạ dày: ↓[H+],↑ chất nhầy - ↑ sức lọc cầu thận - Co tử cung - Đau - Sốt - Viêm
-Dạ dày: ↓[H+],↑ chất nhầy - ↑ sức lọc cầu thận - Co tử cung - Đau - Sốt - Viêm
13
14
TÁC DỤNG VÀ CƠ CHẾ TÁC DỤNG
Các prostaglandin Leucotriens Các prostaglandin Leucotriens Thromboxan A2 Thromboxan A2
TÁC DỤNG VÀ CƠ CHẾ TÁC DỤNG Chống viêm Chống viêm COX -1 (cấu tạo) COX-2 (cảm ứng) NSAIDs
Vị trí
- Ở một số vị trí của hệ TKTW,
Trong các
mô, thận, dạ
- Mô viêm, mô được hoạt hóa
dày, tiểu cầu,
tử cung,
(-)
tinh hoàn
Acid arachidonic
Chức năng phân bào và tiền viêm
Chức
Bảo vệ và duy trì các
năng
chức năng sinh lý
Tham gia quá trình sản xuất
Cảm ứng bởi tổn thương, thiếu
các PG có tác dụng bảo vệ
máu cục bộ,….
COX-2 COX-1 LOX
(mRNA tăng lên 20-80 lần)
Leucotrien PG viêm Thromboxan A2 PG sinh lý
14
13
4
So sánh giữa COX-1 và COX-2 -Kết tập tiểu cầu -Co mạch - Dạ dày: ↓[H+],↑ chất nhầy - ↑ sức lọc cầu thận -Co thắt phế quản - Viêm -Tăng tính thấm thành mạch
9/12/2020
TÁC DỤNG VÀ CƠ CHẾ TÁC DỤNG
TÁC DỤNG VÀ CƠ CHẾ TÁC DỤNG
Vị trí
- Ở một số vị trí của hệ TKTW, - Mô viêm, mô được hoạt hóa
Trong các mô, thận, dạ dày, tiểu cầu, tử cung, tinh hoàn
Chống viêm Chống viêm COX -1 (cấu tạo) COX-2 (cảm ứng)
Chức năng phân bào và tiền viêm
Đặc điểm cấu tạo
Chức năng
Bảo vệ và duy trì các chức năng sinh lý
của các chất ức chế
Tham gia trong quá trình
Cảm ứng bởi tổn thương, thiếu
sản xuất các PG có tác
dụng bảo vệ, do đó còn
máu cục bộ,…. (mRNA tăng lên 20-80 lần)
gọi là "enzym giữ nhà"
15
18
chọn lọc COX-2
TÁC DỤNG VÀ CƠ CHẾ TÁC DỤNG
Chống viêm
So sánh giữa COX-1 và COX-2 Phát triển các thuốc chọn lọc COX-2
Mức độ chọn lọc đối
với COX-1 và COX-2
19
9/12/2020
20
5
của NSAIDs khác nhau
9/12/2020
CHỈ ĐỊNH
Dẫn chất PHÂN LOẠI Thuốc cụ thể Tác dụng
- Giảm đau ở mức độ nhẹ và trung bình, đặc biệt
Acid salicylic Aspirin, diflunisal,…
đối với đau có kèm viêm
Pyrazolon Phenylbutazol,…
- Hạ sốt do mọi nguyên nhân gây sốt
Indol Indomethacin, sulindac,…
- Chống viêm: cả dạng viêm cấp và viêm mạn
(viêm khớp dạng thấp, thấp khớp cấp, viêm cột
sống dính khớp,…)
Giảm đau, Oxicam Piroxicam, meloxicam,… hạ sốt, Acid propionic chống viêm Ibuprofen, ketoprofen, naproxen,... Acid phenylacetic Diclofenac
Acid fenamic Acid mefenamic
- Chống kết tập tiểu cầu: aspirin
Coxib Celecoxib
18
Aminophenol Acetaminophen Giảm đau, hạ sốt
22
Acid floctafenic Floctafenin Giảm đau
TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN
TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN Chất Vai trò Tác dụng phụ NSAIDs PGD2 Giãn mạch, co/giãn cơ (-) PGF2α Trở dạ
Co tử cung Acid arachidonic PGE2 Trên tiêu hóa ↓ bài tiết acid ở ruột, ↑ bài tiết chất LOX Cyclooxygenase nhầy, co/giãn cơ, giãn mạch, sốt, đau
Duy trì dòng máu đến thận, duy trì Trên thận Các prostaglandin Leucotriens Thromboxan A2 PGI2 ống thông động mạch
Giãn mạch, ức chế kết tập tiểu cầu
23
24
6
Kết tập tiểu cầu, co mạch Trên đông máu TXA2 PGE2 PGI2 PGF2α PGD2 Leuco Co thắt phế quản Trên hô hấp
9/12/2020
TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN
TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN TRÊN THẬN
-Trên tim mạch
Bệnh thận
+ Tất cả các NSAIDs
Bệnh tim mạch
↓ Lưu lượng máu thận
+ Đặc biệt là các Coxibs (tăng HA, phù phổi, nhồi
Các tình trạng dẫn đến tăng co mạch
máu cơ tim, đột quỵ, tử vong) rút khỏi thị
trường
(etoricoxib,
lumiracoxib, parecoxib,
↑ Co mạch: Angiotensin II Catecholamin Vasopressin
rofecoxib, valdecoxib)
PGs đối kháng với chất co mạch tại thận
Xơ gan Thận Hư Suy tim Thuốc lợi tiểu
26
22
↓ Thể tích máu
TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN
Nguyên tắc sử dụng thuốc giảm đau ngoại vi
Co mạch
1
NSAIDs
(-) Acid arachidonic
2 3
LOX Cyclooxygenase
4
Các prostaglandin Leucotriens Thromboxan A2
Lựa chọn thuốc phù hợp với người bệnh Tránh vượt quá mức liều giới hạn Tôn trọng nguyên tắc phối hợp thuốc giảm đau Lưu ý các biện pháp hỗ trợ không dùng thuốc hoặc thuốc để làm giảm tác dụng không mong muốn
(Tiểu cầu) (-) COX-2
PGF2α PGD2 PGE2 PGI2
27
9/12/2020
28
7
(Nội mô mạch máu)
9/12/2020
Nguyên tắc sử dụng thuốc giảm đau ngoại vi
Nguyên tắc sử dụng thuốc giảm đau ngoại vi
9/12/2020
29
9/12/2020
30
Nguyên tắc sử dụng thuốc giảm đau ngoại vi
Nguyên tắc sử dụng thuốc giảm đau ngoại vi
4
9/12/2020
31
9/12/2020
32
8
9/12/2020
NHÓM SALICYLAT
Nguyên tắc sử dụng thuốc giảm đau ngoại vi
- Tác dụng chống kết tập tiểu cầu:
Aspirin
4
(hoạt tính)
Esterase
(bất hoạt)
34
9/12/2020
33
NHÓM SALICYLAT
NHÓM SALICYLAT
ức chế không hồi phục COX-1
↓ Bài tiết urat Aspirin - Đối với thải trừ a.uric: phụ thuộc - Tác dụng chống kết tập tiểu cầu: phụ thuộc liều liều Xuất huyết
- Tác dụng phụ: Acid arachidonic + TDP chung LOX Cyclooxygenase + Hội chứng Salicyle: buồn nôn, ù
tai, nhức đầu, điếc, lú lẫn Tương tác thuốc -thuốc với các salicylat Các prostaglandin Leucotriens Thromboxan A2 + Hội chứng REYE
g m 5 2 3 - 0 5
(Nội mô mạch máu)
36
26
9
+ Mẫn cảm (Tiểu cầu) (-) + Quá liều PGF2α PGD2 PGE2 PGI2 - Tương tác thuốc ↑ Cht, t1/2, tác dụng, độc tính Aspirin > 2g
9/12/2020
ACETAMINOPHEN
ACETAMINOPHEN
- TDKMM: - Tác dụng: giảm đau,
Liều cao độc với gan hạ sốt, hầu như không
có tác dụng chống viêm Mạnh
Chống viêm Giảm đau Hạ sốt
37
Mạnh Yếu
THUỐC ĐIỀU TRỊ GOUT
1. Trình bày được tác dung, cơ chế tác
dụng, chỉ định và tác dụng không mong
muốn của các thuốc điều trị gout.
40
30
10
9/12/2020
SINH CHUYỂN HÓA ACID URIC
TĂNG ACID URIC MÁU
Chế độ ăn chứa purin
Thải trừ qua Thận
(0,7g a.uric/ ngày
Nồng độ urat
Ruột
Tổng hợp purin nội sinh (sản phẩm thoái hóa của a.nucleic)
rối
là bệnh
Urat quá bão hòa và tinh thể hóa
Gout
Gout loạn chuyển hóa với đặc điểm tăng acid uric huyết và các cơn viêm khớp tái phát do lắng đọng monosodium urat ở khớp và sụn (đôi khi ở thận).
Mối liên quan giữa tăng acid uric và gút
Có 2 loại Gout: Nguyên phát – Thứ phát • Gout nguyên phát: Do RLCH Purin (tăng tạo purin) hay RL
Tăng acid uric m
áu
y tinh thể i các mô
Tích lũ urat tạ
(>7,0 mg/dL)
đào thải a.uric (giảm đào thải a.uric). • Gout thứ phát: Do các bệnh khác hoặc quá trình sử dụng thuốc gây ra. • Các giai đoạn lâm sàng của Gout có thể chia ra:
Viêm, tổn thương mô,
Tăng a.uric huyết không triệu chứng lâm sàng: khi mức a.uric > 7-8mg/dl. Dạng này ít khi phải điều trị vì tốn kém và độc tính của thuốc cao.
ắng đọng L
khớp, sụn, xương, da, mô mềm, thận
Viêm khớp do gout cấp: đặc trưng bởi các cơn đau dữ dội, thường chỉ ở 1 khớp đơn độc ở bàn chân hay tay. Bệnh gout giữa các cơn: giai đoạn giữa các cơn đau có thể hàng tháng hoặc hàng năm, về sau thời gian đó ngăn hơn. Viêm khớp do gout mạn
11
• Mục đích điều trị: làm giảm triệu chứng và ngăn tái phát các cơn gout cấp, đồng thời ngăn sỏi urat lắng đọng ở khớp, thận,…
9/12/2020
Cơ chế gây viêm khớp do Gout
•
Các thuốc sử dụng trong điều trị gout • Thuốc chống viêm và giảm đau (NSAIDs).
TB màng hoạt dịch (synoviocytes) thực bào tinh thể urat rồi phóng thích chất TGHH gây viêm (PG, enzym của lysosom, Interleukin I).
• Thuốc hạ acid uric máu:
– Thuốc ức chế xanthin oxydase (ức chế tổng
• Do hóa hướng động các chất này lôi kéo và hoạt hóa các bạch cầu đa nhân, bạch cầu đơn nhân (đại thực bào).
hợp acid uric (Allopurinol).
– Thuốc gây tăng thải acid uric qua nước tiểu
(Probenecid, Sulfinpyrazon).
– Thuốc tiêu acid uric.
•
– Thuốc ức chế sự di chuyển của bạch cầu vào
• Các đại thực bào tiêu hóa tinh urat và phóng thích nhiều chất trung gian gây viêm làm nặng thêm quá trình viêm. • Vậy, thuốc trị gout ức chế thực bào tinh thể urat và ưc chế bạch cầu và đại thực bào phóng thích chất trung gian gây viêm. Thuốc hiệu quả nhất điều trị cơn gout cấp khi có thể ức chế những giai đoạn khác nhau của sự hoạt hóa bạch cầu.
khớp (Colchicin).
ĐIỀU TRỊ
• Điều trị không dùng thuốc:
Nghỉ ngơi. Giảm cân (nếu béo phì). Thay đổi chế độ ăn (hạn chế thức ăn có purin như phủ tạng động vật). Vật lý trị liệu, sử dụng các dụng cụ hỗ trợ để cải thiện
NSAIDs liều cao 3-4 ngày, rồi tiếp tục 7-10 ngày nữa với liều thấp. Prednison 30-50mg/ ngày, 1-2 ngày sau đó giảm liều 7-10 ngày. Điều trị phòng ngừa: Colchicin 0,6mg/ ngày, hàng ngày hoặc cách
quãng. Indomethacin 25mg/ ngày.
Chỉ tăng acid uric huyết đơn thuần: không chữa trị. Tăng acid uric huyết lâu dài kèm bệnh thận hay viêm khớp do gout tái phát hoặc sạn urat dưới da: Allopurinol hoặc thuốc gây acid uric niệu nên dùng riêng lẻ (thuốc này làm giảm tác dụng của thuốc ức chế sản xuất a.uric, tăng độc tínhkhông nên phối hợp).
36
12
triệu chứng và duy trì chức năng khớp. Phẫu thuật (sữa cắt bao gân, thay khớp). • Điều trị dùng thuốc: (xem sơ đồ)
9/12/2020
Lựa chọn thuốc chống viêm trong điều trị bệnh gout
Colchicin
CÓ
KHÔNG
KHÔNG
CÓ
1
>1
CÓ
KHÔNG
CÓ
KHÔNG
Colchicin
Colchicin
• Dược động học: Cơ chế:
Hấp thu dễ dàng PO, Cmax trong vòng 2h. Thuốc ngấm vào các mô (niêm mạc ruột, gan, thận, lách, trừ cơ tim, cơ vân và phổi).
13
Chất chuyển hóa thải trừ qua phân và nước tiểu. Khi liều cao hàng ngày 1mg thì colchicin sẽ tích tụ ở mô và Ức chế phân bào ở kỳ giữa (metaphase) do can thiệp vào thoi gián phân. Colchicin gắn vào tubulin ngăn các protein này trùng hợp thành vi cấu trúc hình ống là thành phần của thoi gián phânColchicin ức chế bạch cầu hạt di chuyển vào ổ viêmức chế quá trình viêm. có thể dẫn đến ngộ độc. • Chỉ định: Colchicin ngăn phóng thích các yếu tố hướng động và/hoặc các cytokin gây viêm từ neutrophil làm giảm thu hút thêm nữa neutrophil vào mô viêm. Colchicin can thiệp vào sự tích tụ natri urat do làm giảm o Điều trị gút cấp (FDA công nhận 7/2009): – Trước đây: khởi đầu 0,5 – 0,6 – 1,2mg, sau đó uống 0,5 hoặc sản sinh acid lactic bởi bạch cầu đa nhân. Tác dụng dược lực: 0,6mg/ 2h tiếp theo đến khi hết đau hoặc xuất hiện triệu chứng buồn nôn hoặc tiêu chảy. Làm giảm đau và kháng viêm do cơn gout cấp trong 12- 24h. – EULAR: tối đa ba viên 0,5 mg/ ngày. o Viêm khớp sarcoid, viêm khớp kèm thêm nốt u hồng bang, viêm sụn khớp cấp có calci hóa. Không kháng viêm do các rối loạn khác. Ít tác dụng trên tổng hợp và bài tiết acid uric ở thận, không • Phạm vi điều trị hẹp. ảnh hưởng nồng độ urat trong huyết thanh.
9/12/2020
Colchicin
Colchicin
Chống chỉ định: • Tác dụng phụ: Rối loạn tiêu hóa: buồn nôn, đau bụng, tiêu chảyngừng thuốc khi có triệu chứng này.
Bệnh dạ dày – ruột nặng. Bệnh gan thận nặng, rối loạn tim. Loạn sản máu. Quá mẫn với colchicin. Không nên tiêm SC, IM, IV. Hoại tử gan, suy thận cấp, đông máu lan tỏa trong mạch, Thận trọng: co giật. • Khi có biểu hiện sớm của các Hiếm gặp: rụng tóc, suy tủy, viêm thần kinh ngoại biên, bệnh trên. bệnh cơ.
Suy tủy (giảm BC, TC, thiếu máu bất sản): gặp khi quá liều hay có bệnh gan, thận, thần kinh (xảy ra từ ngày thứ 3 đến ngày thứ 8).
• Người cao tuổi suy nhược. • Phụ nữ mang thai. • Giảm 50% liều dùng khi có tổn thương gan và khi Clcr 10- 50ml/phút. • Không dùng khi [Vì tubulin cần thiết cho sự phân chia và di động của TB bình thường nên colchicin ức chế tubulin sẽ gây độc tính cho các mô đang tăng sinh như tủy xương, da, tóc nếu quá liều]. được Clcr<10ml/phút.
Thuốc ức chế xanthin oxidase
1945
1963
1966
1988
Ung thư
Gút
FDA
Nobel
14
Allopurinol
9/12/2020
Allopurinol
Allopurinol
• Dược động học:
– Hấp thu tốt bằng PO (80% liều dùng), đạt Cmax
• Cơ chế tác dụng
sau 60-90p.
lại chuyển hóa
– Đào thải qua phân (20%/48-72h, dạng không được hấp thu), qua nước tiểu 10-30% (dạng không đổi), phần còn thành oxypurinol (alloxanthin) có tác dụng ức chế XOkéo dài tác dụng allopurinol.
Ức chế XO
– T1/2 (allopurinol)=1-2h, T1/2 (oxypurinol)=18-30h (dài hơn khi suy thận) vì thế dùng ngày 1 lần.
• Tác dụng
– Phải giảm liều ở bệnh nhân suy gan thận.
Ức chế tổng hợp acid uric máu
giảm a.uric máu
Allopurinol
Allopurinol
• Điều trị gút mạn tính:
• Chỉ định:
– Trước đây: 300 mg/ ngày hoặc thấp hơn. – FDA: liều tối đa 800 mg/ ngày, 200 – 300mg/ ngày cho gút nhẹ, 400 – 600mg/ ngày cho gút trung bình.
– Thể gút mạn. Khi a.uric niệu 24h >1,1g hoặc a.uric huyết tăng nhiều cần giảm <6mg/dl.
– Tăng acid uric thứ phát do tăng HC vô căn, dị sản dạng tủy bào, các trường hợp loạn thể tạng máu khác, hội chứng phân giải khối u cấp.
– Khi không thể dụng probenecid hay sulfinpyrazon.
• Tác dụng không mong muốn:
– EULAR: khởi đầu 100mg/ ngày, 100mg mỗi 1 đến 4 tuần đến khi đạt được mục tiêu hoặc liều tối đa. Sau đó dùng thuốc không hạn định. Dùng thuốc không thường xuyên có thể làm tăng nồng độ acid uric máu trở lại.
– Buồn nôn, ói mửa, tiêu chảy. Phát ban da.
– Một số nước còn cho phép dùng đến 900mg/
– Độc với gan, thận.
ngày
15
– Có thể gặp cơn gút cấp ở giai đoạn đầu.
9/12/2020
Allopurinol
• Chống chỉ định:
– Phản ứng quá mẫn.
Đa hình di truyền và ADR sử dụng Allopurinol ở người bị đột biến HLA-B*5801 gặp HC Steven-Johnson gấp 50 lần so với người khác.
– Phụ nữ cho con bú, trẻ em (trừ người bị bệnh ác tính hay bị rối loạn chuyển hóa purin bẩm sinh: HC Lesch-Nyhan).
• Tương tác thuốc:
– Allopurinol (-) XO (là enzym chuyển hóa làm mất hoạt tính của mercaptopurin và dẫn xuất là azathioprin)dùng chung phải giảm liều mercaptopurin, azathioprin 75%Quan trọng khi sử dụng allopurinol trị gout cho người có mảnh ghép.
– Làm tăng tác dụng của Cyclophosphamid, ức chế chuyển hóa probenecid và thuốc chống đông uống, tăng nồng độ sắt ở gan. Probenicid tăng thải trừ oxypurinol.
Thuốc gây acid uric niệu: Probenecid, Sulfinpyrazon
Cơ chế:
Thuốc gây acid uric niệu: Probenecid, Sulfinpyrazon Acid uric được lọc tự do qua cầu thận rồi vừa được tái
16
Chỉ định: hấp thu vừa được bài tiết ở ống uốn gần. Quá trình tái hấp thu hoạt động của acid uric ở ống thận nhờ hệ vận chuyển anion. Ở liều thấp, các thuốc gây acid uric niệu ức chế bài tiết Chỉ dùng trị gout giữa các cơn khi có 1 vài cơn gout cấp, sạn gout đã rõ ràng hoặc khi mức acid uric huyết cao đến nỗi các tổn thương mô không tránh khỏi. Chống chỉ định với allopurinol hoặc febuxostrat. acid uric ở ống thận. Chỉ bắt đầu sau cơn gout cấp 2-3 tuần, không dùng thuốc Ở liều cao, các thuốc gây acid uric niệu ức chế tái hấp thu này cho BN đã bài tiết 1 lượng lớn acid uric. chủ động acid uric trên hệ vận chuyển anion. Probenecid: Khi dùng liều cao các chất gây acid uric niệu tăng đào thải • Dùng lâu dài làm giảm cơn gout cấp, lắng đọng urat, acid uric qua nước tiểu. tổn thương thận. Khi đào thải acid uric tăng làm giảm urat trong cơ thể, tinh • PO: hấp thu nhanh, Cmax sau 2-4h, chuyển hóa chậm, thể urat lắng đọng sẽ tantrị viêm khớp do gout. t1/2=5-8h. • Tái hấp thu hoàn toàn ở ống thận, chỉ có <5% liều dùng đào thải trong 24h. Thuốc này không có tác dụng khi Clcr <50ml/phút và acid uric niệu cao ≥800mg/24h (vì làm tăng nguy cơ thành lập sỏi urat).
9/12/2020
Thuốc gây acid uric niệu: Probenecid, Sulfinpyrazon
Thuốc gây acid uric niệu: Probenecid, Sulfinpyrazon
Chỉ định: Chỉ định: Probenecid: Sulfinpyrazon • Là acid yếu nên sự đào thải probenecid qua nước tiểu tăng khi tăng pH nước tiểu.
• Hầu hết thuốc (90%) được loại trừ qua bài tiết chủ động ở ống uốn gần dạng chưa bị chuyển hóa. Chất chuyển hóa có hoạt tính làm sulfinpyrazon mạnh hơn và thời gian tác dụng dài hơn probenecid. • Bài tiết Sulfinpyrazon không tăng khi kiềm hóa nước • Probenecid làm giảm bài tiết chủ động các thuốc acid yếu như Sulfinpyrazon, Sulfonylurea, Indomethacin, Penicillin, Sulfonamid phải giảm liều các thuốc này khi dùng chung với Probenecid. tiểu. • Salicylat can thiệp tác dụng lâm sàng của probenecid, • Là thuốc có ích ngăn ngừa sự thay đổi khớp và lắng sulfinpyrazontránh phối hợp các thuốc này. đọng urat. Sulfinpyrazon • Không có tác dụng kháng viêm.
• PO: hấp thu dễ dàng, Cmax sau 1-2h. • Gắn protein huyết tương 98-99% mạnh hơn Probenecid (84-94%) và gây acid uric niệu mạnh hơn.
Thuốc gây acid uric niệu: Probenecid, Sulfinpyrazon
Liều dùng: Tác dụng phụ:
Thuốc gây acid uric niệu: Probenecid, Sulfinpyrazon Probenecid (Benemid, Probalan): bắt đầu 0,5g/ ngày (PO),
chia liều nhỏ, tăng dần đến 1g sau 1 tuần.
Kích ứng dạ dày – ruột: Sulfinpyrazon > Probenecid. Phản ứng quá mẫn (viêm da): Probenecid > Sulfinpyrazon. HC thận: Probenecid (không dùng khi có tiền sử bệnh thận) Thiếu máu bất sản (theo dõi lượng HC, không dùng cho Sulfinpyrazon (Anturane): bắt đầu 200mg/ ngày (PO), tăng dần đến 400-800mg/ ngày, chia liều nhỏ, uống lúc bụng no để làm giảm kích ứng dạ dày. người rối loạn tạo máu). Trong 6-12 tháng đầu, dễ sinh: Cơn gout cấp (thêm 1 lượng nhỏ colchicin trước và trong các tháng đầu sử dụng). Benzbromaron (gây acid uric niệu mạnh, sử dụng ở châu Âu): dùng 1 liều duy nhất 40-80mg/ ngày. Hiệu quả với BN suy thận (Clcr 30-59ml/ phút), dị ứng hoặc kháng thuốc khác. Nên phối hợp với allopurinol.
17
Dễ thành lập sỏi thận: uống nhiều nước để duy trì lượng nước tiểu ít nhất 2l/ ngày. Kiềm hóa nước tiểu để tránh sỏi urat (khi acid uric niệu >800mg/ ngày).
9/12/2020
Rasburicase (Elitek)
Febuxostat (FDA công nhận: 2/2009)
• Dược động học:
Hấp thu đường PO (>80%), đạt Cmax 1h, T1/2=4-18h (có thể
dùng 1 ngày 1 lần). Chuyển hóa nhiều ở gan.
Đào thải qua nước tiểu (trong đó có 5% dạng không đổi).
• Tác dụng:
• Dược lực học:
Là chất ức chế XO mạnh và chọn lọclàm giảm thành lập xanthin và a.uric mà không ảnh hưởng đến các enzym khác trong chuyển hóa purin và pyrimidin.
Là uricase (urat oxydase) xúc tác phản ứng oxy hóa a.uric thành chất chuyển hóa mất hoạt tính hòa tan (allantoin). Thuốc này hạ thấp mức uric trong máu hiệu quả hơn allopurinol.
Liều hàng ngày 80mg hoặc 120mg làm hạ urat huyết thanh hiệu
quả hơn liều tiêu chuẩn hàng ngày allopurinol 300mg.
• Chỉ định: Điều trị khởi đầu: tăng acid uric huyết cho trẻ em bị bệnh bạch cầu, u lympho và các u cứng ác tính khác đang được điều trị và có nguy cơ làm phân giải khối u cấp tính. • Tác dụng phụ:
• Chỉ định: trị tăng acid uric huyết mạn cho BN gout. • Tác dụng phụ: cơn gout cấp lúc khởi đầu điều trị (nên dùng kèm colchicin hoặc NSAIDs), thường gặp bất thường chức năng gan, tiêu chảy, phát ban, nhức đầu và buồn nôn.
• Liều dùng: liều khởi đầu 40mg/ngày, suy thận không cần hiệu chỉnh
liều.
• Tương tác thuốc: giảm chuyển hóa azathioprin, mercaptopurin.
Tạo kháng thể chống lại thuốc, huyết giải ở người thiếu men G6PD, methemoglobin huyết, suy thận cấp, shock phản vệ. Thường gặp: ói mửa, sốt, buồn nôn, nhức đầu, đau bụng, táo bón, tiêu chảy, viêm niêm mạc.
• Liều thường dùng: 0,15mg/kg hoặc 0,2mg/kg liều duy nhất trong ngày, trong 5 ngày, hóa trị liệu bắt đầu 4-24h sau khi tiêm truyền liều đầu Rasburicase.
Pegloticase (FDA công nhận: 11/2010)
• Dược động học:
GLUCOCORTICOID • Điều trị triệu chứng nặng của bệnh gout bằng cách tiêm vào
khớp, đường toàn thân hay SC tùy mức độ sưng đau. • Prednisolon PO 30-50mg/ ngày, trong 1-2 ngày. Giảm liều trong 7-10 ngày.
IV: tác động nhanh, đạt đỉnh hạ a.uric huyết 24-72h. T1/2=6,4-13,8h. Clearance của PEG-uricase trung bình là 11 ngày do đáp ứng kháng thể so với BN không có kháng thể PEG-uricase là 16,1 ngày. • Dược lực học:
Acid uric được biến thành chất dễ hòa tan trong nước và dễ thải
trừ qua thận là allantoin nhờ men uricase.
Duy trì mức urat huyết thấp đến 21 ngày khi dùng liều 4-12mg IV
mỗi 2 tuần.
CHẤT ỨC CHẾ ANAKINRA, CANAKINUMAB, RILONACEPT Interleukin-1 • Các chất này đối kháng cạnh tranh với receptor của IL-1 nên
• Tiêm trong khớp Triamcinolon acetonid 10mg (khớp nhỏ), 30mg (khớp cổ tay, mắt cá, cùi chỏ) nếu bệnh nhân không thể uống.
làm giảm đau và giảm sưng viêm do IL-1.
• Chỉ định: trị gout mạn khó trị. • Tác dụng phụ: phản ứng tiêm truyền, gout bột phát (3 tháng đầu điều trị), sỏi thận, đau cơ, co thắt cơ, nhức đầu, thiếu màu, bồn nôn, nhiễm trùng hô hấp trên, phù ngoại biên, nhiễm trùng tiểu, tiêu chảy, thiếu máu tiêu huyết ở người thiếu G6PD.
• Liều dùng: 8mg IV mỗi 2 tuần, để tránh cơn gout cấp lúc khởi đầu
• Lựa chọn trị gout cấp cho bệnh nhân bị chống chỉ định hay không đáp ứng với các trị liệu truyền thống như NSAIDs hay Colchicin.
nên dùng kèm colchicin.
18
• Canakinumab là kháng thể đơn dòng kháng 1L-1β hoàn toàn từ gene người làm giảm đau nhanh và kéo dài ở liều 150mg SC.
9/12/2020
CÂU HỎI ÔN TẬP
NSAIDs: điều trị viêm khớp/ gout cấp
1. Phân loại và kể tên được một số đại diện trong các
nhóm thuốc.
2. Phân tích được tác dụng, cơ chế tác dụng, tác
dụng không mong muốn, chỉ định của các thuốc
trong nhóm.
3. So sánh được những ưu, nhược điểm của các
thuốc thuộc dẫn chất oxicam, coxib, aminophenol
so với aspirin.
7 4
CHUẨN KIẾN THỨC – CHẮC NGHỀ NGHIỆP – VỮNG TƯƠNG LAI
DS. Trần Văn Chện
75
12/09/2020
19
