9/12/2020
9/12/2020
NỘI DUNG
BÀI 7
THUỐC TÁC DỤNG TRÊN TIM MẠCH
TÊN BÀI HỌC
DS. Trần Văn Chện
TS 6
STT 1 2 3 4 5 6
Thuốc lợi tiểu Thuốc điều trị suy tim Thuốc điều trị đau thắt ngực Thuốc chống loạn nhịp tim (tự đọc) Thuốc điều trị tăng huyết áp Thuốc điều trị tăng lipoprotein máu
1
1
THUỐC LỢI TIỂU
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Bài giảng “Thuốc tác dụng trên tim
mạch”- TS. Đào Thị Vui; Bộ môn Dược lực học, Trường ĐH Dược Hà Nội.
2. Dược lý học (2007), tập 2, Bộ Y tế, NXB
Y học.
1
9/12/2020
Ca lâm sàng
MỤC TIÊU HỌC TẬP
Một người đàn ông 65 tuổi được đưa đến phòng cấp cứu vì thấy
loại được các thuốc lợi tiểu
1.
Phân
khó thở nặng. Vợ ông ta cho biết ông ta đã bị tăng huyết áp từ lâu
nhưng không có triệu chứng gì nên không chịu uống thuốc. Trong
2.
khoảng tháng trước ông ta thấy bị sưng cổ chân, khó vận động và
khó ngủ khi nằm nhưng không thấy đau hoặc khó chịu ở vùng ngực.
Ứchế
bày được tác dụng, cơ chế tác dụng, không mong muốn, chỉ định, chống của các thuốc lợi tiểu:
Hiện tại ông ta bị phù lõm tới đầu gối và rất khó chịu khi nằm.
Kết quả khám: huyết áp:190/140 mm Hg, Nhịp tim 120/ min, Nhịp •
thở 20/min. Nghe phổi thấy ran ngáy to, điện tim có biểu hiện phì đại
tâm thất trái. Kết luận: phù phổi cấp, kèm suy tim.
Trình tác chỉ dụng định CA (acetazolamid), lợi tiểu quai (furosemid), kháng aldosteron thiazid (hydrochlorothiazid), (spironolacton).
Điều trị: Ông ta được chỉ định dùng 1 thuốc lợi tiểu tiêm tĩnh mạch •
3. Cho biết những ưu, nhược điểm của các thuốc
và đưa vào chăm sóc tích cực.
lợi tiểu trên.
- Thuốc lợi tiểu nào dùng cho người đàn ông này là phù hợp nhất.
- Thuốc này có thể gây những tác dụng không mong muốn nào?
4.
Phân tích được vai trò của thuốc trong điều trị suy tim và tăng huyết áp
Quá trình lọc ở cầu thận
1. ĐẠI CƯƠNG
PL = PTT – (PK + PB)
Tăng lọc? Giãn ĐM thận
Furosemid
↑ cung lượng
tim
Digitalis
1.1. Khái niệm thuốc lợi tiểu: Tăng khối lượng nước tiểu. Chủ yếu tăng thải Na+ và H2O ở dịch ngoại bào. Làm giảm thể tích dịch ngoại bào và thể tích huyết tương. Chỉ định của thuốc lợi tiểu? Phù, Suy tim và Tăng huyết áp. 1.2. Cơ chế hình thành nước tiểu? Lọc ở cầu thận. Tái hấp thu ở ống thận. Bài xuất ở ống thận.
Khoảng 99% nước tiểu lọc qua cầu thận được tái hấp thu
2
9/12/2020
Tái hấp thu các chất ở ống thận
Ống thận
Dịch kẽ
Tế bào ÔLG
Na+
Na+
ATP
Na+
Lợi tiểu thiazid
K+
Lợi tiểu kháng Aldosteron aldosteron
CA (-) CA
H+
H +
+ HCO3 -
HCO3 + -
- HCO3
Ống lượn gần Ống lượn xa
H2CO3 CA
CO2
H CO 3 2 CA H2O + CO2
+ H2O
Cl-
Lợi tiểu quai
Base-
Lợi tiểu thẩm thấu
Lợi tiểu thẩm thấu
Tái hấp thu Na+ ở ống lượn gần
Cầu thận Ống góp
1.3. Phân loại các thuốc lợi tiểu
2. CÁC THUỐC LỢI TIỂU
THUỐC LỢI TIỂU
2.1. LỢI TIỂU GIẢM K+ MÁU
Thuốc ức chế enzym Carbonic anhydrase: Acetazolamid,…
Quai Henle
Lợi tiểu quai: Furosemid, Acid ethacrynic,
Mannitol
Lợi tiểu giảm Kali Lợi tiểu thẩm thấu Lợi tiểu giữ Kali
Bumetanid. Lợi tiểu thiazid: Hydrochlorothiazid, Indapamid.
Ức chế CA Acetazolamid Kháng aldosteron Spironolacton
Amilorid, triamteren
Khác Quai Furosemid
3
Thiazid Hydrochlorothiazid
9/12/2020
2.1.1. Thuốc ức chế enzym CA: ACETAZOLAMID
2.1.1. Thuốc ức chế enzym CA: ACETAZOLAMID
Ống thận
• Tác dụng và cơ chế
Tác dụng
Dịch kẽ
Tế bào ÔLG
•Tác dụng lợi tiểu: Vị trí ? Cơ chế? Tác dụng? Mức độ?
Na+
•Tác dụng khác: TKTW? Mắt?
ATP
K+
Na+
Tác
Dụng không mong muốn
Thải
H +
↓ + THT Na
↓ trừ
H+
- H+
↓ THT - HCO3
- + HCO3
HCO3 +
•
RL nước, điện giải?
K+ máu, Na,
↓
H2CO3
H2CO3
•
Toan chuyển hóa
RL kiềm- toan?
CA
thải
Na+
↑
CA
•
Tác dụng KMM khác?
dị ứng
H2O + CO2
↓dự trữ kiềm
K+
↑thải
CO2 + H2O Cl-
định
Chỉ
bù trừ
RL TKTW, sỏi thận, Làm nặng bệnh não do gan CCĐ: người xơ gan
Base-
Ít dùng
Lợi tiểu
Giảm K+ máu Toan chuyển hóa
•Phù? • Chỉ định khác? Tăng nhãn áp, động kinh,
+
↓ Bài tiết NH4
nhiễm kiềm chuyển hóa
Nước tiểu kiềm
(-) CA?
Các thuốc và liều dùng
2.1.2. THUỐC LỢI TIỂU QUAI
Dược động học
•
Tái hấp thu các chất ở ÔLG
–
– Hấp thu tốt qua đường uống, SKD = 60% Tác dụng xuất hiện nhanh: 3-5’(sau tiêm TM), 10-20’ (sau uống)
– Thời gian đạt nồng độ đỉnh: 1,5h (sau uống)
– Thời gian duy trì tác dụng: 4- 6h
– T1/2 = 1 - 1,5h
– Qua nhau thai
4
– Thải trừ qua thận, một phần qua mật
9/12/2020
2.1.2. Thuốc lợi tiểu quai : FUROSEMID
2.1.2. Thuốc lợi tiểu quai : FUROSEMID
•Tác dụng và cơ chế
Tác dụng
Hệ đồng vận chuyển
(-)
Nhánh lên quai Henle
Dịch kẽ
Ống thận
•Tác dụng lợi tiểu: Vị trí? Cơ chế? Tác
•Tác dụng khác:
Na+
AT P
Na+ K+ 2Cl-
K+
Tác
dụng KMM
-
+ K
•
RL
nước, điện giải?
dụng? Mức độ ? Lợi tiểu - Giãn tĩnh mạch mạch thận - Giãn - Phân Ca++, Mg++ -↑ thải phối lại máu ↓ K+ máu
•
RL
kiềm- toan?
Cl- ↓
K+
Điện thế (+)
chuyển hóa
•
↓Na+, K+, Ca++, Mg++ máu, ↑THT HCO3 để cân bằng điện tích Nhiễm kiềm chuyển hóa → Nhiễm kiềm chuyển hóa
•
Mg++ Ca++
↑a.uric; ↑đường huyết; ↑lipid huyết
RL Tác dụng KMM khác? Độc với thính giác, RL tiêu hóa, RL tạo máu, RL gan-thận, dị ứng Thiếu máu thai
Tăng thải Mg++ , Ca++ Mg++,Ca++ máu ↓
2.1.2. Thuốc lợi
tiểu quai : FUROSEMID
2.1.2. Thuốc lợi tiểu quai : FUROSEMID •Liều dùng của 1 số thuốc lợi tiểu quai
• Chỉ định
Tái hấp thu các chất ở quai Henle
- Phù? + Cấp cứu: phù + Phù: do các bệnh
Suy tim trái?
-
-
Tăng huyết áp ?
-
Tăng
Ca++
máu ?
5
phổi cấp, phù nặng tim, gan, thận, phổi
9/12/2020
2.1.2. Thuốc lợi tiểu quai : FUROSEMID
•Một số chế phẩm và liều dùng của furosemid
Thiểu tiểu (MLCT < 20mL/phút): Truyền TM 250mg/1h (liều 1)
Liều dùng: Là thuốc lợi tiểu trần cao
kO Nếu đáp ứng tốt → Truyền TM 500mg/1h (liều 2)
TB: 20- 40mg/ngày, có thể tăng 80mg/ngày
nếu
kO Nếu vẫn đáp ứng → Truyền TM 1000mg/1h (liều 3)
phù dai dẳng
2.1.3. Lợi tiểu thiazid
2.1.3. Lợi
tiểu thiazid
(-)
Tế bào ÔLX
Dịch kẽ
Ống thận
(-)
• Dược động học
–Hấp thu tốt qua đường uống
thải Na+
↑
R
PTH
kO đáp ứng sau liều 3 → phải thẩm phân phúc mạc Nếu vẫn
Na+ Na+
Na+
– Tác dụng xuất hiện sau khi uống 1 giờ
thải
K+
AT P
↑
Cl- Cl-
K+
–Thời gian duy trì tác dụng: 6- 12h
CA Lợi tiểu thải muối
–Qua nhau thai, sữa mẹ
Na+
↑ thải HCO3 -
Ca+
Ca++
↑ Thải K+→ ↓ K+ máu
–Thải trừ qua thận, cạnh tranh với acid uric
Nhiễm kiềm chuyển hóa
Tăng tái hấp thu Ca++ ↓ Ca++ niệu
6
Vận chuyển các chất ở đoạn đầu ÔLX
9/12/2020
Tái hấp thu các chất ở ống thận
2.1.3. Lợi tiểu thiazid
Tác dụng
Aldosteron
Na+
Ống lượn gần Ống lượn xa
Lợi tiểu thiazid
Lợi tiểu kháng aldosteron
CA (-) CA
- HCO3
Mg++ ↑ thải niệu ,↑ thải Hạ huyết áp (thải Na+, ức chế co mạch)
Cầu thận Nhiễm kiềm chuyển hóa Ống góp ↑đường huyết; ↑lipid huyết
Lợi tiểuquai
•Tác dụng lợi tiểu: Cơ chế? Vị trí? Tác dụng? Mức độ? ↓ • Tác dụng khác: K+ Ca++ dụng KMM Tác • nước, điện giải? ↓Na+, K+, Mg++ máu, ↑Ca++ máu RL • RL kiềm- toan? chuyển hóa • RL • Tác dụng KMM định Chỉ
Lợi tiểu thẩm thấu
• Tăng huyết áp
•Suy tim nhẹ và TB
• Phù • ↑ Calci niệu
tháo nhạt do thận
•Đái
↑a.uric; khác? dị ứng, thiếu máu thai
2.1.3. Lợi tiểu thiazid
2.1.3. Lợi tiểu thiazid Một số chế phẩm và liều dùng
•(cid:3031)
Một số chế phẩm và liều
dù
ng
Thiazid - lợi tiểu trần thấp
•Hydrochlorothiazid:
THA: 12,5mg
Suy tim: 25- 100mg
Thời gian tác dụng:
16- 24h
• Indapamid:
THA: 1,25mg
Suy tim: 2,5- 5mg
Thời gian tác dụng:
24h
7
Quai Henle
9/12/2020
2.2. Lợi tiểu giữ Kali máu
2.2.1. Thuốc kháng Aldosteron: Spironolacton
2.2.1. Thuốc kháng Aldosteron: Spironolacton
dụng
Tác dụng lợi tiểu:
Tác •
Aldosteron
Na+
K+
Na+
Tác
Ống lượn gần Vị trí? Cơ chế? Tác dụng? Mức độ? Ống lượn xa Kháng aldosteron ↓ thải K+, H+, kháng androgen yếu
Tác dụng khác: • dụng KMM • RL nước, điện giải?
•
RL kiềm- toan? Tác dụng KMM
•
khác? RL nội tiết, RL tiêu hóa, dị ứng.
định
Chỉ
Phù, THA: phối
hợp với thuốc lợi tiểu giảm máu
K+
•
Tăng aldosteron tiên phát (HC Conn's) và thứ phát
• (suy tim, xơ gan)
K+ máu ↑ Cầu thận Ống góp Nhiễm toan chuyển hóa
2.2.1. Thuốc kháng aldosteron: Spironolacton
2.2.1. Thuốc kháng Aldosteron: Spironolacton Chống chỉ định
Quai Henle
Chế phẩm và liều dùng
Spironolacton viên 25, 50, 100mg
• Tăng K+ Máu • Nhiễm acid. • Suy thận mạn. • Rối loạn chức năng gan.
Tác dụng chậm, xuất hiện sau
12-24h, tác dụng tối đa sau 2-3 ngày và duy trì thêm 2- 3 ngày sau khi ngừng thuốc. Có CK gan-ruột. Chất chuyển hóa là canrenone còn hoạt tính
Liều lượng: • Phù: TB 50- 200mg/ngày, ± 400mg/ngày nếu phù dai dẳng ↑
8
•Aldosteron tiên phát: 100-400mg/ngày trước phẫu thuật •Bổ trợ trong suy tim nặng: 25mg/ngày
9/12/2020
Case Study
Một người đàn ông 65 tuổi được đưa đến phòng cấp cứu vì thấy
2.2. Lợi tiểu giữ Kali máu 2.2.2. Loại không kháng aldosteron: amilorid, triamteren
khó thở nặng. Vợ ông ta cho biết ông ta đã bị tăng huyết áp từ lâu
nhưng không có triệu chứng gì nên không chụi uống thuốc. Trong
Na+
khoảng tháng trước ông ta thấy bị sưng cổ chân, khó vận động và
Ống lượn gần Ống lượn xa
khó ngủ khi nằm nhưng không thấy đau hoặc khó chịu ở vùng ngực.
- Cl
Na+
Na+
Hiện tại ông ta bị phù lõm tới đầu gối và rất khó chịu khi nằm.
Kết quả khám: huyết áp:190/140 mm Hg, Nhịp tim 120/ min, Nhịp
•
Giảm tính thấm
thở 20/min. Nghe phổi thấy ran ngáy to, điện tim có biểu hiện phì đại
tâm thất trái. Kết luận: phù phổi cấp, kèm suy tim.
Điều trị: Ông ta được chỉ định dùng 1 thuốc lợi tiểu tiêm tĩnh mạch
•
và đưa vào chăm sóc tích cực.
- Thuốc lợi tiểu nào dùng cho người đàn ông này là phù hợp nhất.
- Những tác dụng KMM nào có thể gặp trong điều trị?
Cầu thận Ống góp
Quai Henle
SUY TIM SUY TIM
↓ cung lượng tim
Xơ gan Xơ gan
↓ albumin ↑ sức cản mạch máu trong gan ↓ dòng máu đến thận ↓ áp lực xoang cảnh
Hoạt động bù trừ của cơ thể ↑ áp lực TM cửa ↓áp suất keo của huyết tương ↑ giải phóng renin ↑ hoạt động giao cảm
Cổ trướng Cổ trướng Ứ máu nội tạng Hoạt hoá hệ RAA
↑ giữ Na+ ↑sức co bóp cơ tim ↑ nhịp tim ↑ tiền gánh ↓thể tích nội mạch hữu hiệu hậu gánh ↑ ↑tiết ↑ tiết aldosteron aldosteron
Giãn tâm thất Phì đại t. thất Giữ Na+ ↓ tưới máu thận ↑ aldosteron ↑ aldosteron
↑ cung lượng tim Tăng aldosteron thứ phát trong suy tim
Tăng aldosteron
thứ phát trong xơ gan
9
↑ hoạt động hệ renin
9/12/2020
Nguyên tắc sử dụng
thuốc lợi tiểu
So sánh các chỉ số hóa sinh nước tiểu giữa furosemid và thiazid
+2
pH
Thể tích (mL/min)
Na+ (mmol/L)
K+ (mmol/L)
Cl- (mmol/L)
HCO3 - (mmol/L)
Ca (mmol/L)
Lựa chọn thuốc lợi tiểu Suy tim sung huyết ? - - Tăng huyết áp? - Xơ gan? Phù phổi? - Suy thận cấp, mạn ? -
Chứng
6.0
50
15
60
t.đổi
1
1
8
1
Furosemid
6.0
140
10
155
↑
3
Thiazid
7.4
150
25
150
25
↓
Các lưu ý khi sử dụng thuốc lợi tiểu - - -
Lợi tiểu quá độ Hạ kali huyết Tương tác thuốc
Nguồn: Drugs for the heart, sixth edition, pg 81
MỤC TIÊU HỌC TẬP
THUỐC ĐIỀU TRỊ SUY TIM
1. Phân loại được các thuốc điều trị suy tim. 2. Trình bày được đặc điểm DĐH, tác dụng, cơ chế tác dụng, tác dụng không mong muốn, chỉ định, chống chỉ định của digoxin.
3. Trình bày được sự khác nhau về tác dụng, cơ chế tác dụng, chỉ định của digoxin và các thuốc làm tăng AMPv.
4. Phân tích được vai trò của các thuốc: lợi tiểu, ức chế enzym chuyển, chẹn β- adrenergic và giãn mạch trong điều trị suy tim.
10
suy thận cấp Thuốc lợi tiểu nào dùng được cho PNCT (có nguy cơ tiền sản giật)? + + + K+ K+ Không nên kết hợp thiazid với lợi tiểu quai Không dùng cùng NSAID: gây Lợi tiểu giữ không dùng cùng thuốc làm tăng
9/12/2020
1. ĐẠI CƯƠNG
1.1. Định nghĩa suy tim?
–
cung cấp oxy cho cơ thể → mệt mỏi, tím
→ khó thở, ho
–
• Hậu quả? ↓ Ứ
đọng
máu
ở
tiểu tuần hoàn
Suy tim lµ tr¹ng th¸i bÖnh lý trong ®ã cung l Cung lượng tim ↓ îng tim kh«ng ®ñ ®¸p øng nhu cÇu cña c¬ thÓ →Cung cấp oxy < nhu cầu oxy vÒ mÆt oxy trong mäi t×nh huèng sinh ho¹t
–
đọng
Ứ
tuần hoàn → gan to, phù
đại
máu
ở
Các loại suy tim
→ tim to
đọng
tim
–
Ứ
máu
ở
Theo cung lượng
Phân độ suy tim theo ACC/AHA
Phân độ suy tim theo NYHA
Suy tim
Có nguy cơ suy tim
- Cung lượng thấp - Cung lượng cao Theo thì - -ST tâm thu - - ST tâm trương Theo vị trí - Suy tim trái - Suy tim phải - Suy tim toàn bộ
GIAI ĐOẠN A
GIAI ĐOẠN B
GIAI ĐOẠN C
GIAI ĐOẠN D
Suy tim kháng
Không hạn chế - Vận động thể lực thông thường không gây mệt, khó thở hoặc hồi hộp. Độ I
trị, cần can thiệp đặc biệt
Có bệnh tim thực thể nhưng không có triệu chứng cơ năng của
Có bệnh tim thực thể và trước đây/hiện tại đã có triệu chứng cơ năng
Nguy cơ cao suy tim nhưng không có bệnh tim thực thể hoặc triệu chứng cơ năng của suy tim
suy tim
của suy tim
Độ II Hạn chế nhẹ vận động thể lực. Bệnh nhân khỏe khi nghỉ ngơi. Vận động thể lực thông thường dẫn đến mệt, hồi hộp, khó thở hoặc đau ngực.
Độ III Hạn chế nhiều vận động thể lực. Mặc dù bệnh nhân khỏe khi nghỉ ngơi, nhưng chỉ vận động nhẹ đã có triệu chứng cơ năng.
Tăng huyết áp, xơ vữa động mạch, béo phì, tiểu đường, RLCH…
Có bệnh tim thực thể kèm khó thở, mệt mỏi, giảm gắng sức
Tiền sử NMCT, tái cấu trúc thất trái, bệnh van tim không triệu chứng
Độ IV
TC cơ năng rất nặng lúc nghỉ, nhập viện nhiều lần, xuất viện với các BPHT đặc biệt…
11
Không vận động thể lực nào mà không gây khó chịu. Triệu chứng cơ năng của suy tim xẩy ra ngay khi nghỉ ngơi. Chỉ một vận động thể lực, triệu chứng cơ năng gia tăng.
9/12/2020
1.3.
Hoạt động bù trừ của cơ thể khi CLT giảm?
1.2. Cung lượng tim và các yếu tố
ảnh hưởng
↓cung lượng tim
Cung lượng tim là gì?
Cung lượng tim = tần số tim × thể tích tâm thu
↓ dòng máu đến thận
↓ áp lực xoang cảnh
Các yếu tố ảnh hưởng đến cung lượng tim?
↑ giải phóng renin
↑ hoạt động giao cảm
Sức co bóp của tim
Máu TM về tim
Hoạt hoá hệ RAA
Hoạt động bù trừ của cơ thể
Tiền gánh
Hậu gánh
↑sức co bóp cơ tim
↑ nhịp tim
↑ tiền gánh
↑ hậu gánh
Sức cản của ĐM
Độ giãn tâm thất
Tần số tim
↑ cung lượng tim
Mục tiêu điều trị suy tim
Hoạt hoá hệ RAA
Cung lượng tim
Glycosid tim, ↑AMPc
Angiotensinogen Renin Angiotensin I ↑ sức co bóp của tim
↓Tiền gánh
↓Hậu gánh
↓ Tần số tim
Angiotensin II ↑Cung lượng tim ↑Giao cảm ↑Vasopressin
Tiết aldosteron Co mạch ↑ sinh sợi cơ trơn, collagen
12
Giữ Na+ Giãn mạch, lợi tiểu ACE… Phì đại tim, mạch Giãn mạch, lợi tiểu Ức chế kênh If ACE… (Procolan)
9/12/2020
1.4. Phân loại các thuốc điều
trị suy tim
Thuốc làm tăng co bóp cơ tim
•Glycosid tim: digitoxin, digoxin
•Thuốc làm tăng AMPv
2. CÁC THUỐC
Nhóm cường β- adrenergic: dobutamin, dopamin Nhóm ức chế phosphodiesterase: amrinon, milrinon
Thuốc không làm tăng co bóp cơ tim
ĐIỀU TRỊ SUY TIM
•Thuốc
lợi niệu
•Thuốc
ức chế men chuyển: catopril, enalapril, lisinopril…
•Thuốc
giãn mạch: hydralazin, isosorbid dinitrat
•Thuốc
huỷ β- adrenergic: carvedilol, bisoprolol, metoprolol
2.1. GLYCOSID TIM
• Nguồn gốc
Digitalis lanata (Dương địa hoàng lông)
Digitalis purpuria (Dương địa
hoàng tía)
Digoxin
Digitoxin
13
9/12/2020
• Cấu trúc hóa học
O
O
OH
genin
CH3
Digoxin
H3C
Nerium oleander
OH
HO
(Trúc đào)
Digoxigenin
O
O
O
OH
OH
CH3
HO
H3C
H3C
Neriolin
OH
HO
HO
OH
OH
Uabaigenin
Digitoxigenin
•Dược động học
Dược động học
Digitoxin
Digoxin
Uabain
Hấp thu qua đường tiêu hóa tỷ lệ thuận
với độ tan trong lipid.
Số nhóm OH gắn vào genin
1
2
5
Đạt nồng độ ở tim cao hơn ở máu (digoxin
Mức độ tan trong lipid
+++
+
-
gấp 25 lần).
Hấp thu qua đường tiêu hóa
> 90%
60- 75%
-
Có khả năng tích lũy do: gắn protein
Gắn vào protein huyết tương
90%
50%
-
Chuyển hóa ở gan
> 90%
10%
-
2- 3 ngày
12 - 24h
12h
Thời gian tác động
huyết tương cao, có chu kỳ gan – ruột, có ái lực cao đối với tổ chứckhả năng gây độc cao.
Thời gian bán thải
110h
33 - 36h
6h
Lưu lại trong cơ thể
2- 4 tuần
1 tuần
1-2 ngày
Đặc biệt khi K+ máu giảm, Ca++ máu tăng thuốc gắn mạnh với timtăng độc tính.
14
9/12/2020
• Tác dụng và cơ chế tác dụng
may not have enough memory to open the image, or the image may have been corrupted. Restart your computer, and then open the file again. If the red x still appears, you may have to
The image cannot be displayed. Your computer delete the image and then insert it again.
DIGITALIS
Tim?
Cơ trơn?
- 1 2
Co bóp
Tim đ ậ p c h ậ m , đều (chống loạn nhịp nhĩ)
Tác dụng và cơ chế tác dụng Trên tim (-) Na+-K+ ATPase ↑ Ca++ Tim đ ậ p mạnh KT cung ĐM chủ, xoang ĐM cảnh (+) PGC, (-)GC ↓ dẫn truyền nhĩ thất Tim đập chậm (+) K+ tâm nhĩ ↑ưu cực↑ thời gian trơ ở nút NT
Cải thiện suy tim
Đập mạnh, chậm, đều Thận?
↑cung lượng tim ↓nhu cầu oxy
TKTW? gây nôn
Na+ Ca++
Lợi niệu
actin
myosin
Glycosid tim làm ↓ triệu chứng nhưng không làm ↓ tử vong do suy tim
K+
Ca++
máu ↓,
máu ↑ → ↑ gắn thuốc vào tế bào cơ tim → ↑ độc tính.
Trên thận: + Tăng cung lượng tim ↑máu qua thận, sức lọc cầu thận. (lợi niệu) + (-) Na+-K+ ATPaseTăng thải Na+, nước Lợi niệu
Ca++
Liều dùng Digitoxin
Digoxin
0,5 – 1,5ng/mL
10 – 25ng/mL
Chỉ định : •Suy tim cung lượng thấp (giai đoạn C) • Loạn nhịp nhĩ: rung nhĩ, cuồng động nhĩ Tác dụng KMM :
Nồng độ có hiệu lực trong huyết tương
block nhĩ thất độ II, III.
> 2ng/mL
> 35ng/mL
Nồng độ độc trong huyết tương
•Loạn nhịp thất, •RL tiêu hóa. • RL TKTW. Chống chỉ định : nên tránh dùng digoxin ở BN rung nhĩ.
0,5- 0,75mg/lần, ngày dùng 2-3 l
0,25- 0,5mg/lần, ngày dùng 2-3 l
0,125- 0,5 mg
0,05 – 0,25mg
Liều tấn công, sau 24-36h chuyển sang liều duy trì Liều hàng ngày (duy trì)
• Block nhĩ thất độ II, III • Nhịp chậm <50 nhịp/phút • Loạn nhịp thất nhất là giảm K máu, tăng Ca++ máu •Viêm cơ tim cấp do bạch hầu, thương hàn.
Phạm vi điều trị an toàn hẹp→ nên dùng từ liều thấp nhất có tác dụng
15
9/12/2020
2.2. CÁC THUỐC LÀM
2.2.2. So sánh glycosid tim và thuốc làm tăng AMPv
2.2.1. Cơ chế tác dụng
TĂNG AMP VÒNG Dobutamin Dopamin
Glycosid tim
Thuốc làm tăng AMPv
ATP
ức chế
Cơ chế
Na+ - K+ - ATPase
•ức chế PDE •hoạt hóa AC
(+) β-
Cường adrenergic*
Proteinkinase
Adenylcyclase (AC) AMPv (3’-5’-AMP) AMPv (3’-5’-AMP
Ca++
Phosphodiesterase (PDE)
↑
Tác dụng
(-) Xanthin Amrinon Milrinon
5’-AMP
• ↑ co bóp cơ tim • ↓ nhịp tim → cải thiện được tình trạng suy tim
• ↑ co bóp cơ tim • ↑ nhịp tim → ↑ cầu → không cải thiện được tình trạng suy tim lâu dài
Suy tim cấp và mạn
Suy tim cấp
Chỉ định
↑ Co bóp cơ tim Điều trị suy tim do sốc, cấp Giãn mạch
2.3. CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ SUY TIM KHÁC
2.2.3. Một số thuốc làm tăng AMPv
• Thuốc lợi niệu:
a) Isoproterenol (Isoprenalin): ISUPREL,
ALEUDRIN
Furosemid, hydrochlorothiazid, spironolacton.
Cường β1, β2, β3 → tác dụng?
• Thuốc ức chế hệ RAA:
Dobutamin
b)
Catopril, perindopril, enalapril,
(+) chọn lọc β1
Lorsartan, telmisartan,
valsartan.
candesartan,
c) Dopamin: Tác dụng phụ thuộc vào liều
• Chẹn β- adrenergic:
Carvedilol, metoprolol, bisoprolol
↑ nhịp tim
• Thuốc giãn mạch:
→ co mạch
Liều thấp (1-3µg/kg/min): (+) Dgiãn mạch thận Liều TB (3-5 µg/kg/min): (+) β1→ Liều cao (5-10 µg/kg/min): (+) α1
Hydralazin, isosorbid dinitrate, nitroglycerin
16
↑ nhịp tim Không cải thiện được suy tim mạn
9/12/2020
2.3.2. THUỐC ỨC CHẾ HỆ RAA
2.3.1. THUỐC LỢI NIỆU
• Các thuốc
• Vai trò trong điều trị suy tim?: Giảm ứ Na+ và
- Ức chế ACE: Catopril, perindopril, enalapril…
nước. Giảm tiền gánh và hậu gánh Là thuốc điều trị cơ bản trong suy tim. Lựa chọn thuốc lợi niệu: Quai? Thiazid?
•Vai trò trong điều trị suy tim + Giảm tiền gánh và hậu gánh. + Giảm phì đại thành mạch.
• • Kháng aldosteron: Spironolacton và Eplerenon
- Kháng AT1: Losartan, telmisartan, valsartan…
Thường kết hợp với lợi niệu quai và thiazid
Giảm tiến triển và tỉ lệ tử vong do suy tim
+ Giảm phì đại và xơ hóa tâm thất trái. Thuốc lựa chọn hàng đầu trong điều trị suy tim.
2.3.2. THUỐC
ỨC CHẾ HỆ RAA
Có thể sử dụng ngày từ giai đoạn A và B.
Nghiên cứu CONSENSUS
(-) (ACE)
Kininogen Angiotensinogen Kalikrein Renin Bradykinin Giãn mạch thải Na+ Angiotensin I ACE
Angiotensin II
Nghiên cứu SOLVD
Heptapeptid (mất hoạt tính) (-) Receptor AT1 Receptor AT1
↓ tiết aldosteron ↑ tiết aldosteron
Giãn mạch Co mạch
Giữ Na+ ↑thải Na+
(-) Yếu tố phát triển KT Yếu tố phát triển
Tần suất tử vong ở nhóm placebo và nhóm enalapril
17
(-) Phì đại cơ tim Phì đại cơ tim Phì đại mạch máu Cải thiện mạch máu ↓ Tiền gánh ↑ Tiền gánh ↑ Hậu gánh ↓ Hậu gánh
9/12/2020
2.3. 4. THUỐC CHẸN β - ADRENERGIC (Carvedilol, bisoprolol, metoprolol)
2.3.3. THUỐC GIÃN MẠCH Hydralazin, isosorbid dinitrat
0.6
Vai trò trong suy tim?
Placebo
0.5
Prazosin
- Tim: giảm nhịp tim, kéo dài thời kỳ tâm trương,
Hyd-Iso
0.4
e t a R y t i l
0.3
a t r o M e v
0.2
i t a
l
0.1
u m u C
0
0
6
24
30
36
42
18 12 Interval (months)
N Engl J Med 1986;314:1547-52
•Vai trò trong suy tim ? - Nitrat: Giãn tĩnh mạch Giảm tiền gánh tăng tưới máu cho cơ tim Giảm sung huyết phổi - Mạch: Làm giảm sức cản mạch ngoại vi và giảm phì -Hydralazin: Giãn động đại thành mạch. mạch - Làm tăng thụ thể beta, giảm nồng độ noradrenalin Giảm hậu gánh trong huyết tương giảm tác hại của nó với tế bào Giảm phù ngoại vi cơ tim Kết hợp hydralazin với nitrat CĐ: Suy tim tâm thu đã kiểm soát tốt bằng lợi tiểu
V-HEFT I: Cumulative Mortality from the Time of Randomization in the Three Treatment Groups
2.3. 4. THUỐC CHẸN β - ADRENERGIC
Dược lý lâm sàng trong ĐT suy tim
•Nguyên tắc điều trị suy tim
Vai trò trong suy tim?
Suy tim tâm trương
và ƯCMC để phòng nguy cơ tiến triển bệnh
-Giảm áp lực tiểu tuần
Suy tim tâm thu - Dùng thuốc tăng co bóp cơ tim: + Digitalis + Thuốc làm tăng AMPv - Thuốc làm giảm tiền và hậu gánh: + Lợi tiểu + Giãn mạch + ƯCMC (kháng AT1) Chẹn beta
Tần suất tử vong ở nhóm placebo metoprolol
18
hoàn. Duy trì khả năng co bóp của nhĩ + Lợi tiểu + Giãn mạch (nitrat) + ƯCMC hoặc Kháng AT1 + Chẹn beta -Dùng thuốc giảm nhịp tim
9/12/2020
Chỉ định điều trị suy tim tâm thu có triệu chứng cơ năng NYHA II- IV
•Các bước điều trị suy tim mạn
Giai Các Can thiệp đoạn bước
A,B 1 Điều trị THA, tiểu đường, RL lipid
C 2 Giảm quá tải cho tim (hạn chế hoạt động)
3 Chế độ ăn giảm muối, dùng thuốc lợi tiểu
4 Hạn chế nước (ít yêu cầu)
C,D 5 ƯCMC hoặc kháng AT1
6
Dùng digitalis nếu RLCN tâm thu kèm tiếng T3 hoặc rung nhĩ
7 Dùng chẹn beta nếu suy tim độ II-IV đã ĐT ổn định
8 Dùng kháng aldossteron
9 Dùng thuốc giãn mạch
D 10 Tạo nhịp khi RL tính đồng bộ trong của tim
11 Ghép tim
NHẬN XÉT ĐƠN THUỐC
•Các thuốc có thể làm nặng thêm suy tim tâm thu có triệu chứng cơ năng (NYHA độ II- IV)
Bệnh nhân nữ, 71 tuổi, vào viện với lý do khó thở
TTBA: Bệnh nhân có tiền sử bệnh suy tim, đã nhiều lần
điều trị tại khoa tim mạch viện BM, lần gần đây nhất điều trị
được 2 tháng, mới ra viện 3 ngày, về nhà điều trị theo đơn. Ở
nhà thấy khó thở cả 2 thì, mệt mỏi, không ho, không sốt →
vào cấp cứu.
Khám: Môi tím, da và niêm mạc bình thường, không phù Tim T1, T2 không rõ, HA 90/60mmHg, mạch 93 l/phút
Bụng mềm không to, phản hồi gan-tĩnh mạch cửa (-) Chẩn đoán: Suy tim.
19
9/12/2020
ĐƠN THUỐC Bệnh nhân suy tim
CÂU HỎI
Digoxin 0,25mg
Digoxin
1. Cho biết tác dụng của từng đơn. Giải thích vì sao dùng
thuốc trong các thuốc đó?
Furosemid 20mg KCl 0,5g
Furosemid Bổ sung K+
½ ống (cách 3 ngày dùng 1 lần) 2 ống (TM) 2 viên
2. Nhận xét nội dung đơn: số lượng thuốc
dùng? Liều dùng?
Renitec 5mg Verospiron 25mg Nitromint 2,6mg Panangin
½ viên 1 viên 1 viên 2 viên
Enalapril Spironolacton Nitroglycerin Bổ sung Ca++, Mg++, K+,…
Aprovel 150mg
Ibersartan
½ viên
MỤC TIÊU HỌC TẬP
1. Phân loại các thuốc điều trị đau thắt ngực
theo
cơ chế tác dụng.
2. Trình
bày tác dụng, cơ chế tác dụng, tác dụng
THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐAU THẮT NGỰC
KMM
và chỉ định của các thuốc thuộc dẫn xuất
nitrat,
thuốc chẹn β-adrenergic, thuốc chẹn kênh
canxi
trong điều trị đau thắt ngực.
3. Phân tích được mong muốn của
các chỉ định và tác dụng không các thuốc từ tác dụng và cơ chế
Phân tích được
vai trò của các nhóm thuốc trên
4.
trong điều trị đau thắt ngực
20
9/12/2020
1. ĐẠI CƯƠNG
1. ĐẠI CƯƠNG
1.3. Nguyên nhân của cơn đau thắt ngực
1.1. ĐAU THẮT NGỰC?
Đau thắt ngực là những cơn đau tạm thời ở vùng ngực do
mạch vành không cung cấp đủ oxy cho cơ tim.
↓ hoạt động của Sự cung cấp oxy hệ mạch vành cho cơ tim
1.2. CÁC LOẠI ĐAU THẮT NGỰC
Đau thắt ngực ổn định.
Đau thắt ngực không ổn định.
Đau thắt ngực thể thầm lặng.
Nhu cầu oxy ↑ hoạt động của tim cơ tim và của cơ thể
Đau thắt ngực Prinzmetal.
1. ĐẠI CƯƠNG
Yếu tố ảnh hưởng tới cung và cầu oxy cho cơ thể
Nhồi máu cơ tim.
Cung cấp oxy < Nhu cầu oxy
Cung lượng mạch vành Sức căng thành tâm thất
1. ĐẠI CƯƠNG 1.4 MỤC TIÊU ĐIỀU TRỊ Tăng cung cấp oxy cho cơ tim. Giảm nhu cầu oxy của cơ tim. Phân bố lại máu có lợi cho vùng cơ tim
vữa - Xơ - Áp xuất tâm thu
bị thiếu.
- Co - thắt Thể tích tâm thất trái
Bảo vệ tế bào cơ tim khi thiếu oxy.
Hiệu động- tĩnh mạch về oxy Sức co bóp
trong tuần hoàn mạch vành
Khả năng vận chuyển oxy của Nhịp tim
21
máu
9/12/2020
1. ĐẠI CƯƠNG
¹i thuèc chèng c¬n ®
1.5 PHÂN LOẠI THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐAU THẮT NGỰC
ĐT cắt cơn Nitrat
↑cung cấp oxy Nitrat
Tăng GMPc Nitrat
CÁC BIỆN PHÁP LÀM GIẢM TIÊU THỤ OXY CỦA CƠ TIM Theo cơ chế Theo tác dụng Theo mục đích điều trị Biện pháp giải quyết Yếu tố quyết định mức tiêu thụ oxy của cơ tim
ĐT củng cố Chẹn Ca, chẹn β
↓ tiêu thụ oxy Chẹn Ca, chẹn β
Chẹn Ca++ Verapamil, diltiazem
Nhồi máu cơ tim Tan huyết khối
Phân bố lại máu Nitrat, chẹn Ca, β
Ca++ Sức căng thành thất - Áp lực trong thất ở thì tâm thu -Thể tích thất Giảm tiền gánh: nitrat, chẹn Giảm hậu gánh: nitrat
Chẹn β Propranolol, atenolol
Tan huyết khối Trị xơ vữa ĐM
Ca++ Giảm sức co bóp: chen β, chẹn Sức co bóp của tim -Trương lực giao cảm -Ion Calci
Nhịp tim - Trương lực giao cảm Giảm nhịp tim: chen β, ivabradin…
Chống đông, KTTC, Tan huyết khối
Bảo vệ TB cơ tim Trimetazidin
2.1. NITRAT
HỮU
CƠ
Chen β… Do catecholamin giải phóng nhiều và đột ngột
2. CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ
(cid:3031) Cấu trúc hóa học
O O NO2
2
O NO2 CH2 O O O2N O NO CH 2 Isosorbid dinitrat O CH2 NO2
Nitroglycerin O NO2 O
22
H3C ONO CHCH2CH2 O HO H3C Amyl nitrite Isosorbide mononitrat
9/12/2020
2.1. NITRAT HỮU CƠ
2.1. NITRAT HỮU CƠ
Tế bào nội mô
Cơ chế tác dụng
NO NO NO +
Dược động học Uống → sinh khả dụng thấp
Ngậm dưới lưỡi → tác dụng nhanh, ngắn
Sildenafil
PDE
Chất chuyển hóa còn hoạt tính
cGMP cGMP cGMP cGMP cGMP
Nitroglycerin → glycerin dinitrat
Isosorbid dinitrat → isosorbid 2- mononitrat
Myosin-LC Myosin-LC Myosin-LC
& isosorbid 5- mononitrat
Giãn Giãn Giãn
Quen thuốc
co Co bóp
Sildenafil: Người lớn loạn (rối chức năng tình dục ở nam giới – có tác dụng khi có sự kích thích và sau 30p); trẻ áp (tăng em phổisuy hô hấp – viêm phổi cấp).
*From Basic & Clinical Pharmacology, 8th edition, pg 183
NITRATE HỮU CƠ
2.1. NITRATE HỮU CƠ Giãn mạch: giãn tĩnh mạch > Động mạch > Mao
2.1. Tác dụng (?) • Mạch?
• Kết tập tiểu cầu?
• Cơ trơn?
Vì sao nitrat
được CĐ điều trị CĐTN?
-
• Giảm cầu? •Tăng cung? •Phân phối lại
máu cho vùng dưới nội mạc?
mạch. Giãn TM giảm tiền gánh nhu cầu oxy cơ tim. Giãn ĐM giảm hậu gánh suy tim. sức cản động mạch, lưu lượng timhạ huyết áp. Giãn mạch vành tăng cung lượng vành tạm thời. Chống kết tập tiểu cầuchống huyết khối. Thay đổi phân phối máu, tăng tuần hoàn phụ cho
Tác dụng không mong muốn
vị
-
Gây đỏ bừng, đau đầu
vùng tim thiếu máu. chống đau thắt ngực.
- -
Hạ huyết áp Nhịp nhanh
- -
Tăng tiết dịch Quen thuốc
-
Met - Hb*(nitrit)
Giản tất cả cơ trơn: tiêu hóa, tiết niệu, khí phế quản. Cơ tim và cơ vân: không ảnh hưởng.
Chỉ định
• •(cid:3031)
Đau thắt ngực các thể Suy tim, tăng huyết áp
23
Giãn TM , ĐM Giãn mạch vành, chống kết tập tiểu cầu
9/12/2020
Nghiên cứu GISSI- 3
Nghiên cứu ISIS- 4
Nghiên cứu trên 58.050 Bn vào viện trong vòng 24h sau nghi ngờ nhồi máu cơ tim cấp chia 3 nhóm: isosorbid mononitrat, captopril, magie
Không làm thay đổi tỉ lệ tử vong đến ngày 35 ở nhóm dùng isosorbid mononitrat so với chứng
h đầu uống qua da Thử nghiệm 6 tuần trên 19.394 bệnh nhân chia 2 nhóm: Nhóm 1: nitroglycerin IV, trong 24 Nhóm 2: Lisinopril
2.1. NITRATE HỮU CƠ
2.2. THUỐC CHẸN KÊNH CANXI
Chế phẩm và liều dùng*
Vai trò của canxi trên
tim, mạch
Thuốc
Liều dùng
Thời gian t/d
nitroglycerin ở tuần 6 Không thấy cải thiện ở nhóm dùng so với chứng
Ngoài tế bào
(-)
Tác dụng ngắn Nitroglycerin, ngậm dưới lưỡi
Trong tế bào
Isosorbid dinitrat, ngậm dưới lưỡi
0,15- 1,2mg 2,5- 5mg
10-30 phút 10-60phút
Amyl nitrit, khí dung
0,18- 0,3mL
3-5 phút
Trên tim
Ca++ - Calmodulin C Ca++ -
Troponin-tropomyosin
Trên mạch
Tác dụng trung bình và kéo dài Nitroglycerin, viên giải phóng kéo dài
Nitroglycerin, mỡ 2%
6,5-13mg trong 6-8h 1,2- 5cm, trong 4h
6-8h 3-6h
MLC MLCK*
Nitroglycerin, miếng dán da
10-25mg trong 24h
8-10h
Myosin-LC-Kinase (MLCK)
Isosorbid dinitrat, ngậm dưới lưỡi
2,5- 10mg trong 2h
1,5- 2h
Myosin-LC
Myosin-LC-PO4
Isosorbid dinitrat, viên uống
10- 60mg trong 4-6h 4- 6h
Isosorbid dinitrat, viên nhai
5- 10mg trong 2- 4h 2- 3h
Actin
Isosorbid mononitrat
20mg trong 12h
6- 10h
Giãn cơ
Co bóp
*From Basic & Clinical Pharmacology, 8th edition, pg 189
24
Ca++ Thuốc chẹn kênh canxi
9/12/2020
2.2. THUỐC CHẸN KÊNH CANXI
2.2. THUỐC CHẸN KÊNH CANXI
Phân loại thuốc chẹn kênh canxi?
Tác •
Nhóm dẫn xuất
Thế hệ 1
Thế hệ 2
↓Nhu cầu oxy
cung cấp oxy
Nifedipin
• Trên mạch giãn giãn giãn
Dihydropyridin (DHP)
Amlodipin, nicardipin, nimodipin, isradipin, felodipin….
vi khác nhau
dụng trên tim, mạch? ↓ các hoạt Trên tim ↑ tưới máu mạch mạch mạch • Mức độ ưu tiên trên tim,
động của tim cho vùng dưới nội mạc vành não ngoại mạch
Phân loại
Mức độ ưu tiên
Benzothiazepin
Diltiazem
Clentiazem
Dẫn xuất Dihydropyridin (DHP)
Tim < Mạch
D/x Benzothiazepin
Tim = Mạch
Phenylalkylamin
Verapamil
Gallopamil, anipamil
D/x Phenylalkylamin
Tim > Mạch
2.2. THUỐC CHẸN KÊNH CANXI
2.2. THUỐC CHẸN KÊNH CANXI
Vì sao thuốc chẹn kênh
dùng trong CĐTN?
Ca++
Tác dụng KMM của thuốc chẹn kênh canxi?
•
Tăng cung?
↓nhịp tim, block nhĩ thất,
•
Giảm cầu?
tim
co bóp cơ tim, suy
Trên tim? Phenylalkylamin↓
•
Phân phối lại máu cho vùng dưới nội mạc?
CĐ của thuốc chẹn kênh
Ca++
trong θ CĐTN?
Trên mạch?
•
Prinzmetal: là chỉ định tốt nhất
Dihydropyridin
giãn mạch quá độ ↓ HA quá mức → phản xạ nhịp tim nhanh
Ổn định: dùng khi kháng lại các thuốc khác
•
Rối loạn tiêu hóa
Tác dụng khác?
•
Không ổn định: dùng phối hợp với các nhóm
khác
25
↓Nhu cầu oxy
9/12/2020
2.2. THUỐC CHẸN KÊNH CANXI So sánh tác dụng trên tim, mạch
2.3. THUỐC CHẸN β - ADRENERGIC Dược động học của thuốc chẹn không chọn lọc
β
Thuốc
T (h)
Thải trừ
1/2
CH lần đầu
Tan trong lipid
Gắn protein (%)
+++
++
1-6
Gan
90
Propranolol 1,2 (Inderal)
30
0
20-14
Thận
0
Nadolol 1,2 (corgard)
So sánh Dihydropyridin Phenylalkylamin Tác dụng Ưu tiên trên mạch - Giãn mạch vành và Ưu tiên trên tim - Giãn mạch nhẹ. - Làm chậm dẫn
5
0
7-18
Thận
0
Sotalol 3 (Betapace)
60
+
4-5
Gan, thận
+
Timolol 1 (Blocadrel)
0/+
20-30
5-6
Thận
0
mạch ngoại vi mạnh. - Ít làm chậm dẫn truyền nhĩ – thất, ức chế co bóp tim và không ức chế dẫn truyền tim. truyền nhĩ – thất, giảm co bóp cơ tim; giảm dẫn truyền, làm nhịp tim chậm. TDKMM
Carteolol 1 (Cartrol)
CĐ cho suy vành
1:
2:
3:
CĐ cho tăng huyết áp Nguồn: drug for the heart, sixth edition, pg 22
CĐ cho nhịp nhanh thất nguy hiểm, đe dọa tính mạng
2.3. THUỐC CHẸN β - ADRENERGIC
2.3. THUỐC CHẸN β - ADRENERGIC Dược động học của thuốc chẹn β1 chọn lọc
Tác dụng KMM ?
Tác dụng ?
Thuốc
T (h)
Thải trừ
1/2
CH lần đầu
Tan trong lipid
Gắn protein (%)
Giãn mạch mạnh Gây phản xạ nhịp tim nhanh, nặng thêm thiếu máu cơ tim. Ức chế tim mạnh Nghẽn nhĩ thất, không có tâm thu, suy tim, ngừng tim.
(-) β1
0
15
++
8-13
Gan, thận
Acebutolol (Sectral)
0
10
0
6-7
Thận
Atenolol 1,2 (Tenormin)
Tim Ức chế tim quá mức: (-) tim: ↓ nhịp tim, ↓ dẫn truyền Nhịp chậm, rối loạn dẫn truyền ↓ co bóp, ↓ tiêu thụ oxy nhĩ thất, suy tim Ổn định màng, chống loạn nhịp tim
++
50
++
14-22
(-) β2
Gan → Thận
Betaxolol 1 (Kerlone)
+
30
0
9-12
Gan, thận
Bisoprolol 1 (Zebeta)
Mạch Co cơ trơn khí phế quản Hen phế quản → Hen Co mạch Hội chứng Raynaud → Hội chứng Raynaud Cơ trơn
TKTW
+
12
++
3-7
Gan
Metoprolol 1,2 (Lopressor)
Ức chế phân huỷ glycogen Giảm đường huyết Tụy, gan → Giảm đường huyết
CĐ cho suy vành
2:
(-) β3
CĐ cho tăng huyết áp 1: Nguồn: drug for the heart, sixth edition, pg 22
26
Ức chế TKTW Ức chế TKTW Tế bào mỡ Ức chế phân huỷ lipid Tăng LDL, triglycerid → Tăng LDL, triglycerid
9/12/2020
2.3. THUỐC CHẸN β - ADRENERGIC
Phân loại các thuốc chẹn β- adrenergic?
Có hoạt tính cường giao cảm nội tại
Không có hoạt tính cường giao cảm nội tại
Case • Bệnh nhân đang được sử dụng liên tục propranolol để điều trị cơn đau thắt ngực ổn định, nếu dừng đột ngột thuốc thì nguy cơ gì có thể xảy ra? Giải thích?
Acebutolol
Atenolol, metoprolol, betaxolol, esmolol
Ức chế chọn lọc trên β1
Pindolol
Ức chế không chọn lọc
Propranolol, nadolol, sotalol, timolol Labetolol*, carvedilol*
-Nguy cơ: Ngừng thuốc đột ngột có thể làm nặng thêm tình trạng bệnh, thậm chí gây đột tử. -Giải thích: Khi dùng thuốc liên tục, các receptor β luôn ở trạng thái bị ức chế. Khi ngừng thuốc đột ngột, các receptor này đồng thời được giải phóng, nhận chất nội sinh và được hoạt hóa. -Hậu quả là tăng mọi hoạt động của timlàm nặng thêm tình trạng thiếu máu cơ tim.
CHẸN β - ADRENERGIC
2.3. THUỐC
Metoprolol ngăn ngừa đột tử sau NMCT mù đôi
(*) thuốc ức chế cả α1
chẹn β được CĐ điều trị CĐTN?
↓ nhịp, co bóp tim
• • •
Vì sao thuốc Giảm cầu? Tăng cung? Phân phối lại máu cho vùng dưới nội mạc? ↓ nhịp, cuối tâm trương tưới máu nội tâm mạc (lớp sâu của cơ tim)
Chỉ định trong những trường hợp ĐTN nào? • • •
ĐTN ổn định và không ổn định ĐTN không đáp ứng với nitrat Trong và sau nhồi máu cơ tim Không dùng trong ĐTN Prinzmetal
27
Phân tích gộp 5 nghiên cứu ngẫu nhiên, trên 5474 bệnh nhân
9/12/2020
Update 2017
Cơ sở điều trị nhồi máu cơ tim của chẹn beta
Trong nhồi máu cơ tim: Giảm nhu cầu oxy của cơ tim,
chống loạn nhịp, thu hẹp diện hoại tử, giảm đột tử
ĐT nhồi máu cơ tim Sau nhồi máu cơ tim: Giảm đột tử sau nhồi máu cơ
tim, giảm tái phát nhồi máu cơ tim không tử vong
ACC/ AHA 2013 KC ĐT nhồi máu cơ tim có ST chênh
- Chẹn beta nên bắt đầu trong 24 giờ đầu
3. LỰA CHỌN THUỐC ĐIỀU TRỊ CĐTN
3.
LỰA CHỌN THUỐC ĐIỀU TRỊ CĐTN
Phối
hợp thuốc trong điều trị cơn đau thắt ngực
• Đau thắt ngực ổn định
β hoặc chẹn kênh canxi,
Kết quả
- Tiếp tục điều trị kéo dài tới 3 năm sau NMCT
Nitrate kéo dài, chẹn ± phối hợp thuốc
Cách phối hợp
Nitrat hữu cơ (I)
Chẹn kênh canxi (II)
Chẹn β- adrenergic (III)
• Đau thắt ngực không ổn định
I + III
↑co bóp cơ tim &↑nhịp tim phản xạ
↓co bóp cơ tim & ↓nhịp tim
Loại bỏ tác dụng KMM của nhau
II(DHP) + III
↓nhịp tim
Thuốc chống đông Nitroglycerin và chẹn β Nếu vẫn không đáp ứng, ± chẹn kênh canxi
↑nhịp tim phản xạ
Loại bỏ tác dụng KMM của nhau
• Đau thắt ngực Prinzmetal
I + II
Giảm tiền gánh
Giảm hậu gánh
phối hợp
Tăng cường tác dụng của nhau
Nitrat hoặc chẹn canxi, dùng một mình hoặc Phòng: có thể dùng chẹn kênh canxi
Không dùng chẹn β
I + II + III
Giảm tiền gánh
Giảm hậu gánh
↑ tác dụng chính, ↓ tác dụng phụ
↓co bóp cơ tim & ↓nhịp tim
28
Bảng phối hợp thuốc trong điều trị CĐTN
9/12/2020
Case study:
Bệnh nhân nam 58 tuổi, vào viện với lý do đau tức ngực nhiều, liên tục. Khám: nhịp tim 90 CK/phút, HA: 100/70mmHg
(Chronic Obstructive Pulmonary Diseases)
Chẩn đoán tại khoa: Cơn đau thắt ngực không ổn định/COPD
Hội chẩn tại khoa: yêu cầu chụp động mạch vành
Kết quả chụp động mạch vành: mạch mạch mạch mạch Động Động Động Động vành chung bình thường liên thất trước hẹp nhẹ mũ hẹp vừa → nhiều, 60-80% đoạn 2 vành phải: hẹp nhiều 90% đoạn 2
Đơn thuốc tại khoa
Chỉ định: Can thiệp đông mạch vành → đặt stent động mạch vành
Thuốc Liều lượng
4viên → 1 viên
1 viên
2 viên
Plavix 75mg (Clopidogrel) Aspergic 100mg (Aspirin) Nitromint 2,6mg (Nitroglycerin) Vastarel 35mg (Trimethazidin) 2 viên
Lipitor 10mg (Artovastatin) 2 viên
Cho biết tác dụng của từng thuốc trong đơn?
29
2 viên Vitamin B1
9/12/2020
Update: ESC-2017 (ESC: Hiệp hội Tim mạch Châu Âu)
Rivaroxaban (Xarelto 10mg) Cơ chế tác dụng: Rivaroxaban là một chất ức chế chọn lọc cao và trực tiếp yếu tố Xa có tính sinh khả dụng theo đường uống. Sự hoạt hóa yếu tố X thành yếu tố Xa (FXa) thông qua các con đường nội sinh và ngoại sinh giữ vai trò trung tâm trong dòng thác đông máu.
Chỉ định: Xarelto được chỉ định để phòng ngừa huyết khối tắc tĩnh mạch (VTE) ở các bệnh nhân tiến hành đại phẫu thuật chỉnh hình hai chi dưới.
Rivaroxaban (Xarelto 10mg)
Ca ++
↓ K+
↓Ca ++
đã
↑ AMPV
Ca++ - Calmodulin
Nitrat
MLCK*
Myosin-LC-Kinase (MLCK)
GMPV ↑ GMPV
Myosin-LC
Myosin-LC
Myosin-LC-PO 4
Co bóp
Giãn cơ
Cơ trơn mạch máu
DƯỢC ĐỘNG HỌC: Hấp thu và sinh khả dụng Rivaroxaban hấp thu nhanh với nồng độ tối đa (Cmax) khoảng 2-4 giờ sau khi uống thuốc. Sự hấp thu theo đường uống của rivaroxaban là gần như hoàn toàn và sinh khả dụng đường uống khá cao (80-100%) đối với liều thuốc viên 10 mg, bất kể điều kiện nhịn đói/hay ăn. Dùng đồng thời với thức ăn không làm ảnh hưởng tới AUC hay Cmax của rivaroxaban ở liều 10mg. Viên Xarelto 10 mg có thể dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn. Phân bố Thuốc gắn kết cao với protein huyết tương người, khoảng 92% tới 95%, chủ yếu với thành phần albumin. Thể tích phân bố ở mức vừa phải với giá trị Vss khoảng 50L. Chuyển hóa và thải trừ Khoảng 2/3 liều rivaroxaban uống vào bị thoái biến do chuyển hóa, sau đó một nửa sẽ được thải trừ qua thận và phần còn lại qua phân. 1/3 liều dùng được thải trừ trực tiếp qua thận dưới dạng hoạt chất không đổi trong nước tiểu, chủ yếu qua bài tiết tích cực ở thận. Rivaroxaban được chuyển hóa nhờ CYP3A4, CYP2J2, và cơ chế độc lập với CYP. Sự thoái biến do oxid hóa phân nửa morpholinone và thủy phân các liên kết amide là các vị trí sinh chuyển hóa chính. Dựa trên các nghiên cứu in vitro, rivaroxaban là chất nền của protein vận chuyển P-gp (P-glycoprotein) và Bcrp (protein đối kháng ung thư vú). Rivaroxaban dạng không bị chuyển hóa là hợp chất quan trọng nhất trong huyết tương người không có chất chuyển hóa tuần hoàn chủ yếu hoặc có hoạt tính nào. Với độ thanh thải cơ thể khoảng 10 l/h, có thể xếp rivaroxaban vào nhóm các thuốc thanh thải chậm. Sự thải trừ của rivaroxaban khỏi huyết tương xảy ra với thời gian bán hủy từ 5 đến 9 giờ ở người trẻ tuổi và từ 11 đến 13 giờ ở người cao tuổi.
Chống chỉ định: - Mẫn cảm. - Chảy máu nghiêm trọng: chảy máu nội sọ, chảy máu đường tiêu hóa. - Bệnh gan đi kèm rối loạn về đông máu. - Thận trọng: PNCT, Cho con bú.
30
Yếu tố quyết định trương lực cơ trơn mạch máu
9/12/2020
THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN NHỊP TIM
MỤC TIÊU HỌC TẬP 1. Trình bày được phân loại các thuốc điều trị rối loạn nhịp tim theo tác dụng điều trị và theo cơ chế tác dụng?
2. Trình bày được cơ chế tác dụng, chỉ định, tác dụng không mong muốn và tương tác thuốc của các thuốc điều trị rối loạn nhịp tim đã học.
2
ĐẠI CƯƠNG Thuốc điều trị rối loạn nhịp tim là những thuốc có tác dụng điều hòa nhịp tim khi nhịp tim bị rối loạn (chệch khỏi nhịp tim bình thường).
Cơ chế gây rối loạn nhịp tim
2
31
Rối loạn tạo xung động Rối loạn dẫn truyền
9/12/2020
ĐẠI CƯƠNG
ĐẠI CƯƠNG
Một số thuốc có thể gây ra hoặc làm nặng thêm chậm nhịp tim: + Thuốc chẹn thụ thể bêta giao cảm như Inderal, Atenolol, Lopressor + Thuốc chẹn kênh calci như Diltiazem, Verapamin + Digoxin + Alpha methyl dopa (Aldomet) + Clonidin (Catapres) + Amiondaron và các thuốc chống loạn nhịp khác.
2
2
coi là Nhịp tim bình thường (nhịp bình xoang thường): Nhịp tim bình thường dao động trong 80 khoảng - 60 nhịp/phút khi cơ thể nghỉ ngơi. Con số này rất biến đổi, nhiều người có nhịp tim nhanh hơn hoặc chậm hơn vẫn được bình thường. Nhịp chậm xoang Trong trường hợp này, nút xoang vẫn là chủ nhịp của quả tim nhưng phát ra các xung động chậm hơn bình thường và đa số không phải là bệnh lý. Tuy nhiên, nhịp chậm xoang sẽ là bất thường đối với một người nào đó khi xuất hiện triệu chứng chóng mặt hoặc ngất, có thể kèm theo biểu hiện của suy tim ứ huyết hoặc đau ngực.
tâm
2
ĐẠI CƯƠNG Nhịp nhanh xoang: là khi nút xoang kích thích quả tim đâp nhanh trên 100 lần trong một phút. Đây là đáp ứng bình thường của quả tim đối với nhu cầu ôxy tăng lên của cơ thể trong trường hợp gắng sức hoặc stress. Nhịp nhanh xoang cũng có thể xảy ra trong một số tình trạng khác như: Nhiễm trùng và sốt. Cường năng tuyến giáp hoặc mất nước. Thiếu máu. Suy tim và các bệnh lý tim mạch khác. Người ít hoạt động thể lực. Sử dụng các chất kích thích như cà phê, trà, thức uống có gas, sôcôla. Hút thuốc lá. Sử dụng một số loại thuốc. Rối loạn thần kinh tự động
32
Ngoại tâm thu nhĩ Là nhát bóp của tim bắt nguồn từ tâm nhĩ, nhưng không phải ở nút xoang. Xung động xảy ra sớm trước khi nút xoang khử cực, lan toả ra tâm nhĩ và chậm lại khi qua nút nhĩ thất rồi dẫn truyền xuống tâm thất như một nhịp xoang bình thường. Hiện tượng này hay gặp, nhưng thường không được để ý đến và không phải là tình trạng bệnh lý. Các nguyên nhân gây ra ngoại tâm thu nhĩ tương tự như nhịp nhanh xoang. Có thể điều trị bằng thuốc chẹn thụ thể bêta, thuốc chẹn kênh calci và một số thuốc khác. Ngoại tâm thu thất Ngoại tâm thu thất cũng rất thường gặp, bắt nguồn từ tâm thất và có nguyên nhân tương tự như nhịp nhanh xoang, ngoại thu nhĩ. Ngoại tâm thu thất trở thành vấn đề khi xuất hiện nhiều và liên tiếp thất) vì (nhịp nhanh thường liên quan với tình trạng bệnh lý nặng hoặc đột tử. Tuy nhiên, đa số ngoại tâm thu thất lành tính và không cần phải điều trị.
9/12/2020
Phân loại các thuốc theo tác dụng điều trị
Cơ chế tác dụng chung của thuốc
Thuốc có tác dụng trên rối loạn nhịp nhĩ:
quinidin, amiodaron, thuốc ức chế β- adrenergic, verapamil.
Thuốc có tác dụng trên rối loạn nhịp thất:
Thuốc chỉ điều trị triệu chứng, ngăn ngừa hoặc cắt cơn rối loạn nhịp tim do bất kỳ nguyên nhân nào bằng cách: Làm giảm tính tự động của tim. Hoặc tăng tính tự động (giảm độ dốc của
procainamid, lidocain, ajmalin,....
pha 4), rút ngắn thời gian trơ.
Thuốc tác dụng trên rối loạn nhịp chậm:
Làm giảm tính dẫn truyền: chống hiện
atropin.
tượng tái nhập, ức chế trực tiếp trên cơ tim.
33
9/12/2020
TÓM TẮT CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN NHỊP TIM
34
9/12/2020
35
9/12/2020
THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU
1. ĐẠI
CƯƠNG
MỤC TIÊU HỌC TẬP
Một số khái niệm
– Lipid và lipoprotein
– Tăng lipid máu ?
1. Trình bày được các nhóm thuốc hạ lipid máu theo cơ chế tác dụng và lựa chọn các thuốc này theo phân loại tăng lipid máu của Frederickson/WHO.
Tăng chất máu
lipid máu là tình trạng khi hàm lượng các béo như cholestrerol, triglycerid ở trong vượt quá giới hạn bình thường.
2. Trình bày được cơ chế tác dụng, chỉ định, tác
Hậu quả của tăng lipid máu
dụng không mong muốn và tương tác thuốc của cholestyramin, simvastatin, gemfibrozil
– Viêm tụy cấp: thường liên quan đến tăng lipid
máu (tăng triglycerid máu)
–Vữa xơ động mạch: thường liên quan đến tăng
3. Phân tích được điểm khác biệt về dược động học, tương tác thuốc của các dẫn chất statin.
2
cholesterol máu
36
9/12/2020
ĐẠI CƯƠNG
Rối loạn chuyển hóa lipoprotein máu
1. ĐẠI CƯƠNG Rối loạn chuyển hóa lipoprotein máu
lipoprotein
huyết
• Được thanh
xác sau
định bằng đo nồng độ khi ăn 10h
Bình thường Giới hạn Cao Thành phần lipid
5,2 – 6,2 Cholesterol < 5,2 > 6,2 Giá trị (mg/dl) (mmol/l) Bình thường Giới hạn Cao 2,3 – 4,5 Triglycerid < 2,3 >4,5
4
1. ĐẠI CƯƠNG
1. ĐẠI CƯƠNG
Các loại lipoprotein máu
Cấu trúc của phân
tử lipoprotein
(mmol/l) < 200 200 - 240 > 240 Cholesterol toàn phần 3,4 – 4,1 LDL < 3,4 > 4,1 Triglycerid < 150 150 - 199 > 200 (mmol/l) LDL < 130 130 - 159 > 160 HDL > 1,5 1,5-0,9 < 0,9 HDL > 60 60 - 40 < 40 (mmol/l)
apoprotein
Các loại apoprotein: Chylo- microns
Apo B: phân tử lượng rất cao → không di chuyển được dễ dàng
Apo B48: tạo thành ở ruột → chylomicron
Phần lõi
7
Phần vỏ ngoài 6
Apo B100: tổng hợp ở gan → VLDL, LDL, Lp(a) lipoprotein
37
Các apo khác nhỏ hơn: apo A, apo C, apo E
9/12/2020
Lipid thức ăn
1. ĐẠI CƯƠNG
Nội sinh
1. ĐẠI CƯƠNG Các loại lipoprotein máu
ApoB100
Chuyển hóa của lipoprotein
VLDL
IDL
LDL/Lp(a)
HDL
Chylomi cron
ApoB100
48
<0,95
0,95-1,006
1,007-1,019
1,020-1,063
1,064-1,21
Tỷ trọng (g/mL)
0,5-2
8
15
22
40-55
Protein (%)
TG (%)
85
55
31
6
4
Chylomicron Chylomicron remnant VLDL IDL TG>CE CE>TG TG>CE CE>TG
Chol tự do
2
7
7
8
4
AI, AII
B100
Apo
9
AI, AII B48 CI,CII,CIII E
CI,CII,CIII 8 D,E
B100 CI,CII,CIII E
B100 CI,CII,CIII E
Cơ
Mô mỡ
Cơ
Mô mỡ
Plasmin
1. ĐẠI CƯƠNG
Plasminogen
LDL- cholesterol xấu?
Lp(a)
Huyết tương
Thành mạch
VLDL remnant
Vit A, E Các chất chống oxy hóa
Ngoại sinh Acid mật + cholesterol
Lp(a)
LDL
VLDL remnant
Tế bào bọt
HDL
LDL
Ox-LDL
−Dự trữ, vận chuyển, cung cấp cholesterol cho các mô/thành mạch − Tăng LDL cholesterol máu → hình thành mảng vữa xơ −LDL chỉ trở thành tác nhân gây xơ vữa khi nó được oxy hóa.
HDL
Đại thực bào
Ox-HDL
Hóa ứng động
Cholesterol
10
Tế bào cơ trơn mạch máu 11
Vữa xơ mạch
38
(-)
9/12/2020
1. ĐẠI CƯƠNG
1. ĐẠI CƯƠNG
Plasmin
HDL - cholesterol tốt?
Lipoprotein a - cholesterol xấu?
Plasminogen
Lp(a)
–HDL mang cholesterol ra khỏi thành mạch → Giảm nguy cơ gây vữa xơ động mạch
–Lp (a) là 1 mảnh của LDL gắn với apo A
– Apo (A) có cấu trúc giống plasminogen, ức
chế cạnh tranh với plasminogen
giảm plasmin, ức chế tan cục máu đông
gây xơ vữa
– Hiện chưa có thuốc nào có hiệu lực làm giảm
12
13
Lp (a) trong máu
ĐẠI CƯƠNG
1. ĐẠI CƯƠNG
Rối loạn chuyển hóa lipoprotein máu
Phân loại tăng lipoprotein máu
39
Mong muốn Giới hạn Nguy cơ cao • Tăng lipoprotein máu nguyên phát có tính di truyền Thành phần lipid (Phân loại của Frederickson 1965, phân loại Quốc tế 1970) 5,2 – 6,2 Cholesterol < 5,2 > 6,2 Tăng lipoprotein máu thứ phát • (mmol/l) – Các bệnh chuyển hóa: tiểu đường, thiểu năng tuyến giáp… 2,3 – 4,5 4,5 – 11,3 Triglycerid < 2,3 – Bệnh gan thận (mmol/l) – Hormon: estrogen, progesteron 3,4 – 4,1 LDL < 3,4 > 4,1 – thể lực, chất béo, (mmol/l) Thói quen sinh hoạt: béo phì, hoạt động rượu, đường HDL > 1,5 1,5-0,9 < 0,9 – retinoid, lợi tiểu 15 (mmol/l) Thuốc: ức chế miễn dịch, corticosteroid, thiazid, chẹn β, các thuốc kháng HIV
9/12/2020
Phân loại tăng lipid máu Theo Frederickson/WHO
1. ĐẠI Phân loại tăng lipid
CƯƠNG máu
Nhóm
Loại lipoprotein tăng
Chol
TG
Phân loại
của Gennes
I
Chylomicron
+++
+
IIa
LDL
Non
++
– Tăng
cholesterol đơn thuần
IIb
LDL + VLDL
++
++
triglycerid đơn thuần
–Tăng
III
IDL
++
++
–Tăng
lipid máu hỗn hợp
IV
VLDL
++
+
V
Chylomicron + VLDL
++
+
LDL = Ct – (TG/5) – HDL
16
17
Lựa chọn thuốc điều trị tăng lipoprotein máu
theo Frederickson/WHO
Nhóm
Chol
TG
Điều trị
Nguy cơ VXĐM
Loại lipoprotein tăng
Chylomicron
+++
Không
Không
I
+
IIa
LDL LDL
++ ++
Non
Cao Cao
IIb
LDL VLDL LDL + VLDL
++ ++
Cao Cao
Statin, Statin ± resin Fibrat, statin Fibrat, statin, nicotinic acid
III
++
Trung bình Trung bình
Fibrat Fibrat
IDL IDL
++ ++
IV
VLDL VLDL
+
Trung bình Trung bình
Fibrat Fibrat
++ ++
+
Fibrat
V
Chylomicron + VLDL
++
Thấp
37
40
++ ++
9/12/2020
2. CÁC NHÓM THUỐC HẠ LIPID MÁU
1. ĐẠI CƯƠNG
Các thuốc hạ lipoprotein máu
2.1. Thuốc ức chế enzym HMG-CoA reductase - Các statin
Simvastatin
Mevastatin
Lovastatin
Pravastatin
Dẫn chất tự nhiên Thuốc ức chế HMG coenzym A reductase Các statin
Atorvastatin, rosuvastatin, lovastatin, pravastatin, fluvastatin, simvastatin Hoạt hóa receptor nhân PPAR-α: Các fibrat
Statin đầu tiên (1976)
Zocor, Merck
Fenofibrat, gemfibrozil
Fluvastatin
Atorvastatin
Rosuvastatin
Tạo chelat với acid mật: Các resin
Cholestipol, cholestyramin
Các thuốc ức chế hấp thu cholesterol
18
Ezetimid
19
2.1. Thuốc ức chế enzym HMG-CoA reductase - Các statin
2.1. Thuốc ức chế enzym HMG-CoA reductase - Các statin
Thuốc khác: Niacin Dẫn chất tổng hợp
Tiền thuốc
ẢH bởi thức ăn
Gắn với Pht
Chất CH có HT
Tan trong nước
Thải trừ
Thời gian t1/2
Isoenzym CH
20
41
Các đặc tính dược động học Dược động học
9/12/2020
2.1. Thuốc ức chế enzym HMG-CoA reductase - Các statin
2.1. Thuốc ức chế enzym HMG-CoA reductase - Các statin
↑LDL receptor →↑thu hồi LDL về gan
↓ cholesterol nội bào → ↑ tổng hợp LDL receptor
↓ CHO nội bào →↓bài xuất VLDL
21
Ức chế HMG-CoA reductase → ↓ nồng độ CHO nội bào
2.1. Thuốc ức chế enzym HMG-CoA reductase -
Các statins
2.1. Thuốc ức chế enzym HMG-CoA reductase - Các statin
Cơ chế tác dụng
So sánh hiệu quả của statin Cơ chế tác dụng
Liều statin (mg) cần thiết để giảm LDL-C so với trước điều trị
Ức chế enzym HMG- CoA reductase
Giảm tổng hợp cholesterol nội bào.
Tăng tổng hợp receptor LDLtăng thu hồi LDL.
Giảm LDL.
Chỉ định Tăng cholesterol máu nguyên phát do tăng LDL-C (type IIa, IIb)
Giảm bài xuất VLDL vào máu giảm VLDL,
- Khả năng ngăn ngừa đột quị, giảm tử vong đã được chứng minh với Các statin
triglycerid
Tăng HDL.
23
22
-Hiệu quả tối đa của simvas, fluvas, lovas đạt được khi dùng liều buổi tối. Các statin khác có thể dùng bất cứ lúc nào
Simvastatin làm giảm nguy cơ tử vong (30%) ở các bệnh nhân mạch vành có cholesterol từ 5.5 - 8.0 mmol/l so với placebo. (Nghiên cứu 4S. Lancet 1994)
42
Dự phòng các tai biến mạch vành
9/12/2020
2.1. Thuốc ức chế enzym HMG-CoA reductase - Các statins
2.1. Thuốc ức chế enzym HMG-CoA
reductase - Các statins
Tương tác thuốc Tác dụng không mong muốn
•Chủ yếu thông qua quá trình chuyển hóa bởi CYP3A4 -Tăng transaminase (hồi phục)
-Viêm gan → Lovas, simvas → Pravas ít ảnh hưởng
cơ (myopathy), đau cơ (myalgia), vân cấp (rhadomyolysis) •Các thuốc ức chế CYP3A4 gây tương tác: azole, ritonavir, cyclosporin, amiodaron, macrolid, ditilazem/verapamil
Simvas + itra
i
Pravas +itra
Simvas
Bệnh - iêu cơ t → theo dõi creatinin kinase Cerivastatin bị rút khỏi thị trường (2001) -
pravas
n i t a t s a v a r p ộ đ g n ồ N
n i t a t s a v m s ộ đ g n ồ N
Yếu tố nguy cơ: tuổi, suy thận, tiểu - đường, phẫu thuật, suy giáp, tương tác thuốc (gemfibrozil) t
24
25
Ảnh hưởng của itraconazole lên nồng độ simvas và pravas huyết thanh
2.1. Thuốc ức chế enzym HMG-CoA
reductase - Các statins
HẠ LIPID MÁU
Chống chỉ định cho PN có thai -
2. CÁC NHÓM THUỐC 2.2. Các fibrates
Clofibrate
Tương tác thuốc
Gemfibrozil
•Chủ yếu thông qua quá trình chuyển hóa bởi CYP3A4 Dược động học → Lovas, simvas → Pravas ít ảnh hưởng
Fenofibrate
- Hấp thu tốt cùng với thức ăn ⇒ uống 30 phút trước bữa ăn để tối ưu hóa SKD •Các thuốc ức chế CYP3A4 gây tương tác: azole, ritonavir, cyclosporin, amiodaron, macrolid, ditilazem/verapamil - Liên kết mạnh với protein huyết tương: > 90%
Ciprofibrate
⇒ thận trọng khi dùng cùng
chống đông coumarin,
Bezafibrate
25
26
43
sulfamid hạ đường huyết - Thải trừ chủ yếu qua thận
9/12/2020
2.2. Các fibrates Tác dụng và cơ chế
Fibrates
Fibrates
Con đường nội sinh Con đường ngoại sinh
Lipoprotein lipase
27
28
↓ VLDL, TG ↑ HDL
2.2. Các fibrates
http://yduoc360.vn/fda-cap-nhat-cac-thuoc-can- theo-doi-dau-nam-2018-8436n.html
Chỉ định
Là chất chủ vận của receptor nhân PPAR-α (điều hòa gen chuyển hóa lipid) - ↑ tổng hợp lipoprotein lipase → ↑ dị hóa VLDL & chylomicron - ↓ tổng hợp VLDL và TG tại gan → → → có thể ↑ LDL đặc biệt trên bn có tăng lipid máu hỗn hợp ↓ tổng hợp apoCIII tại gan, ↓ tổng hợp apoAI và AII
IV, V, đặc biệt khi có nguy cơ viêm • Tăng TG chủ yếu type tụy cấp do tăng TG
• Tăng lipid máu hỗn hợp: type III và IIb • Phối hợp với statin khi LDL-C ↑
Tác dụng KMM
• Rối loạn tiêu hóa
• Gây sỏi mật do tăng bài tiết cholesterol qua đường mật
29
44
• Đau cơ: thận trọng khi phối hợp với statin
9/12/2020
chelat với acid mật
2. CÁC NHÓM THUỐC HẠ LIPID MÁU
2.3. Cơ
Tạo chế
Bệnh nhân tăng lipid máu được điều trị bằng nhựa gắn acid mật
Bệnh nhân tăng lipid máu không điều trị
2.3. Tạo chelat với acid mật
Cholestyramin
Colestipol
CCĐ: cường tuyến cận giáp, nhiễm canxi thận, tắt mật hoàn toàn.
Phần lớn acid mật và muối mật được bài tiết vào ruột non đều được THT trở lại
Cholestiramin, colestipol không tan trong muối mật và acid mật → ngăn ngừa THT
30
Tác dụng Ngăn cản chu kỳ gan ruột của acid mật Tăng tổng hợp acid mật từ cholesterol tại gan để bù trừ. Tăng tổng hợp receptor LDL. Giảm LDL-C (15-30%), ít thay đổi HDL-C, hơi tăng Triglycerid.
2.3. Tạo chelat với acid mật
2. CÁC NHÓM THUỐC HẠ LIPID MÁU 2.4. Các thuốc ức chế hấp thu cholesterol
Chỉ định
EZETIMIBE
Cơ chế tác dụng
• Tăng lipid máu có tăng LDL (type IIa) ⇒ phối hợp với statin đa có tác ⇒ cho phép giảm liều, không sử dụng liều tối dụng ⇒ hạn chế TDP
Hỗ trợ điều trị ngộ độc digoxin • -Ức chế kênh vận chuyển cholesterol ở ruột non ⇒ ↓ hấp thu cholesterol từ mật và thức ăn qua ruột (khoảng 50%) Tác dụng không mong muốn và thận trọng
Trong trường hợp tăng TG -
- Tác dụng phụ trên tiêu hóa: táo bón, buồn nôn, loạn vị giác
- chất dinh dưỡng: vit A, D, E, K, ⇒ ↑ tổng hợp LDL receptor để bắt giữ LDL và VLDL cho tổng hợp cholesterol ⇒ ↓ LDL-C (20%), ít tác dụng trên HDL-C và TG Ngăn cản hấp thu một số vi acid folic, vit C
32
33
45
hấp thu nhiều thuốc dùng - - Ít ảnh hưởng đến hấp thu acid mật, acid béo và vitamin tan trong dầu. ⇒ Tương tác thuốc: Ngăn cản trước ít nhất 2 h hoặc sau 4-6 h dùng resin
9/12/2020
2. CÁC NHÓM THUỐC HẠ LIPID
MÁU
2. CÁC NHÓM THUỐC HẠ LIPID MÁU 2.4. Thuốc ức chế hấp thu cholesterol EZETIMIBE
VLDL
2.5. Acid nicotinic Cơ chế tác dụng • ↓ bài tiết VLDL,↑ thoái hóa
thông qua LPL
• Dẫn chất chuyển hóa (liên hợp glucuronid) có hiệu lực gấp 400 lần chất mẹ, có tác dụng kéo dài nhờ cho kỳ gan
ruột
Ít TDP toàn thân, ít tương tác
thuốc
•
Làm giảm TG (50%) Giảm LDL-C Tăng HDL-C
(10-25%) (15-35%)
•
Không làm tăng TG
• Tác dụng hiệp đồng với statin
• Điều trị phối hợp trong tất cả các dạng tăng lipid máu, đặc biệt là dạng tăng TG nặng kèm theo tăng chylomicron máu.
34
35
2. CÁC NHÓM THUỐC HẠ LIPID
MÁU
2. CÁC THUỐC HẠ LIPID MÁU
2.5. Acid nicotinic
2.6 OMEGA-3 ACID
Tác dụng không mong muốn
Liều hạ lipid >> liều bổ sung vitamin
•Giãn mạch (do giải phóng prostaglandin)
aspirin, uống lúc ⇒ đỏ bừng, nóng mặt, hạ huyết áp ⇒ dự phòng bằng dùng no, tránh uống rượu, tă ng liều từ từ
• Buồn nôn, khó chịu là loét dạ dày, tăng đường m trầm trọng thêm huyết
36
•Độc với gan
46
Cải tiến dạng bào chế GPKD (SR): Niaspan®
9/12/2020
Update: ACC-2017
Update: ADA-2017; CDA-2016
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1615664
ACC: Trưởng ban Tim mạch Hoa Kỳ.
Evolocumab là một kháng thể đơn dòng ức chế sự chuyển đổi proprotein subtilisin-kexin loại 9 (PCSK9) và làm giảm mức cholesterol lipoprotein mật thấp (LDL) độ khoảng 60%. Cho dù nó ngăn ngừa các sự kiện tim mạch là chắc không chắn.
AHA: Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ. ACC: Trưởng ban Tim mạch Hoa Kỳ. CCS: Hiệp hội Tim mạch Canada.
Câu hỏi
• Phân tích điểm khác biệt về dược động học và tương tác thuốc giữa simvastatin và pravastatin?
• Bệnh nhân nữ 60 tuổi có rối loạn lipid máu typ IIa với biểu hiện tăng cholesterol máu: Lựa chọn nhóm thuốc hạ lipid máu phù hợp? Giải thích?
Case • Một BN nam (60 tuổi) có rối loạn lipid máu typ IIb với biểu hiện tăng cả cholesterol và triglyceride. Để điều trị rối loạn lipid máu cho BN, BS kê đơn phối hợp fenofibrat và simvastatin. Giải thích lý do phối hợp? Nguy cơ gì có thể xảy ra cho BN khi phối hợp 2 thuốc trên? Biện pháp khắc phục?
• Trình bày cơ chế tác dụng, tác dụng và
TDKMM của các dẫn chất statin?
47
9/12/2020
MỤC TIÊU HỌC TẬP
1. Phân loại được các thuốc dùng điều trị tăng
THUỐC ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP
huyết áp.
2. Trình bày được tác dụng, cơ chế tác dụng, tác
dụng KMM, chỉ định và chống chỉ định của các
thuốc ức chế men chuyển, thuốc chẹn β-
adrenergic, thuốc chẹn kênh canxi, thuốc giãn
mạch trong điều trị tăng huyết áp.
3. Phân tích ưu, nhược điểm của các thuốc trên
và vai trò trong điều trị tăng huyết áp.
1. ĐẠI CƯƠNG
1. ĐẠI CƯƠNG
1.2. Phân loại huyết áp
1.1. Định nghĩa? THA là tình trạng HATT ≥ 140 mmHg và/ hoặc HATTr ≥ 90
Bảng phân loại tăng huyết áp (WHO 1999)
mmHg.
(Ngưỡng HA 140/90 mmHg được căn cứ từ các thử nghiệm lâm Phân loại sàng đã được tiến hành trước đây cho thấy các bệnh nhân sẽ có HA tâm trương (mmHg) HA tâm thu (mmHg) lợi ích (về tỉ lệ biến cố tim mạch, tử vong,...) từ việc điều trị hạ HA HA tối ưu < 120 80
xuống dưới ngưỡng này). HA bình thường < 130 < 85
HA bình thường cao 130- 139 85- 89 (Đích HA: <140/90 mmHg (JNC8) ! Có thể khác 1 số đối tượng).
≥180
48
THA Độ 1 140- 159 90- 99 Các biến chứng trên tim mạch của THA: Bệnh tim (phì đại tâm THA Độ 2 160- 179 100- 109 thất trái, đau thắt ngực có trước, nhồi máu cơ tim, suy tim), Đột THA Độ 3 ≥ 110 quị, Bệnh thận, Bệnh mạch máu ngoại biên, Bệnh võng mạc.
9/12/2020
1. ĐẠI CƯƠNG
1.3. Hoạt động bù trừ của cơ thể khi HA giảm?
↓ huyết áp
1.2. Phân loại huyết áp Bảng phân loại tăng huyết áp (ESC/ESH 2018 (Châu Âu) và ACC/AHA 2017 (Hoa Kỳ))
Điều hòa HA bằng thể dịch
Điều hòa HA thông qua thần kinh
↓ áp lực xoang cảnh
↓ dòng máu đến thận
ESC/ESH 2018 HATT và HATTr (mmHg) ACC/AHA 2017
↑ hoạt động giao cảm
giải phóng renin
↑
HA tối ưu HA bình thường <120 và <80 120 – 129 và <80 HA bình thường HA tăng HA bình thường 120 – 129 và/hoặc 80 – 84 THA độ 1
↑ nhịp tim
Co mạch
↑ tiết aldosteron Giữ muối, nước
HA bình thường cao 130 – 139 và/hoặc 85 – 89 THA độ 1
Huyết áp tăng
1.4. Các yếu tố ảnh hưởng đến huyết áp?
1.4. Các yếu tố ảnh hưởng đến huyết áp?
THA độ 1 THA độ 2 THA độ 3 140 – 159 và/hoặc 90 – 99 160 – 179 và/hoặc 100 – 109 ≥180 và/hoặc ≥110 THA độ 2 THA độ 2 THA độ 2 ≥140 và <90 THA tâm thu đơn độc
Các yếu tố ảnh hưởng huyết áp Cách thức làm giảm huyết áp Các nhóm thuốc trị tăng huyết áp
Tần số tim Sức co bóp cơ tim
Thuốc lợi niệu Thể tích dịch ngoại bào Làm giảm thể tích dịch ngoại bào
HA = cung lượng tim × sức cản ngoại vi
Cung lượng tim Giảm trương lực giao cảm Thuốc liệt giao cảm
Dung lượng tĩnh mạch Giảm trương lực cơ trơn mạch máu Thuốc giãn mạch, ức chế canxi
Tiền gánh Hậu gánh Đường kính
lòng mạch
49
Sức cản ngoại biên Làm giảm tác dụng angiotensin Thuốc can thiệp hệ RAA
9/12/2020
1.5. Chẩn đoán huyết áp • Chẩn đoán THA cần dựa vào: 1) Trị số HA; 2) Đánh giá cao nguy cơ tim mạch toàn thể thông qua tìm kiếm các yếu tố nguy cơ, tổn thương các cơ quan đích, bệnh lý hoặc dấu chứng lâm sàng kèm theo; 3) Xác định nguyên nhân thứ phát gây THA.
• Quá trình chẩn đoán bao gồm các bước: 1) Đo HA nhiều lần; 2) Khai thác tiền sử; 3) Khám thực thể; 4) Thực hiện các khám nghiệm cận lâm sàng cần thiết.
• HA lưu động cung cấp thông tin nhiều hơn HA đo tại nhà hoặc phòng khám.
Khuyến cáo kỹ thuật đo huyết áp
Đo HA tại phòng khám được khuyến cáo giúp sàng lọc và chẩn đoán THA
Chẩn đoán THA khi đo HA ít nhất 2 lần cho 1 lần đo và ít nhất 2 lần đo cho 1 lần khám
Đo HA ngoại trú được dùng để xác định chẩn đoán, thể THA, cơn hạ HA và tăng cường khả năng dự báo nguy cơ tim mạch
Đối với đo HA ngoại trú, theo dõi HA liên tục 24h hoặc đo HA tại nhà được xem xét tùy vào chỉ định, tính khả dụng, tiện dụng, giá thành và nếu được, nêm tham khảo thêm bệnh nhân.
CÁC YẾU TỐ NCTM
Tuổi (≥55 tuổi ở nam, ≥65 tuổi ở nữ).
• Giới nam, phụ nữ sau mãn kinh. • • Hút thuốc. • Rối loạn lipid máu: CT >4,9mmol/l (190mg/dl) và/hoặc
LDL-C>3,0mmol/l (115mg/dl) và/hoặc HDL-C<1,0mmol/l (40mg/dl) ở nam, <1.2mmol/l (46m,g/dl) ở nữ, và/hoặc TG>1,7mmol/l (150mg/dl).
50
• Đường máu khi đói bất thường, tiểu đường. • Béo phì, béo bụng. • Tiền sử gia đình có người bị bệnh tim mạch sớm (<55 tuổi với nam và <65 tuổi với nữ).
9/12/2020
HA bình thường cao (mmHg)
Những yếu tố nguy cơ và tiền sử bệnh
PHÂN TẦNG NGUY CƠ TĂNG HUYẾT ÁP Độ 3 Độ 1 HATT >180 HATT 140-159 hoặc HATTr hoặc HATTr >110 (mmHg) 90-99 (mmHg)
MỤC ĐÍCH CỦA ĐIỀU TRỊ • Xử trí THA và tất cả những YTNC khác liên quan đến biến cố tim mạch bao gồm RLLM, RL dung nạp glucose hoặc ĐTĐ, béo phì và hút thuốc lá.
Độ 2 HATT 160-179 hoặc HATTr 100-109 (mmHg)
• Điều quan trọng cần thông tin cho BN rằng điều trị THA thường
Không có YTNC
Nguy cơ thấp Nguy cơ trung
Nguy cơ cao
bình
có 1-2 YTNC
Nguy cơ thấp Nguy cơ trung
Nguy cơ cao
phải lâu dài và nó có thể gây nguy hiểm cho họ khi ngừng điều trị bằng thuốc hoặc thay đổi lối sống mà khổng thảo luận trước với bác sĩ của họ.
bình
Nguy cơ trung bình
KHUYẾN CÁO MỤC TIÊU ĐIỀU TRỊ THA Ở NGƯỜI > 18 TUỔI
Có ≥3 YTNC
Nguy cơ cao
Nguy cơ cao
Nguy cơ trung bình đến cao
Nguy cơ thấp đến trung bình
THA > 18 tuổi, mức hạ HA chung: <140/90 mmHg. Mức hạ HA<130/80 mmHg không còn áp dụng cho CKD, ĐTĐ, HC chuyển hóa, Albumin niệu vi thể, bệnh mạch vành.
cơ bình
Nguy cơ cao
Nguy cơ cao
Tổn thương cơ quan đích, CKD gđ 3 hoặc ĐTĐ
Nguy trung đến cao
Nguy cơ cao đến rất cao
rất
THA > 80 tuổi, mức hạ HA < 150/90 mmHg. Nếu có ĐTĐ, CKĐ thì mức HA cần đạt < 140/90 mmHg.
Nguy cơ rất cao
Nguy cơ rất cao
Nguy cơ rất cao
Kiểm soát cùng lúc tất cả các yếu tố nguy cơ đi kèm.
Nguy cơ cao
Chọn phương thức điều trị có bằng chứng giảm tối đa nguy cơ lâu dài toàn bộ về bệnh suất và tử suất tim mạch.
BTM triệu có chứng, CKD gđ≥4 theo hoặc kèm ĐTĐ có tổn thương cơ đích/ quan nhiều YTNC
Những YTNC, tổn thương cơ quan đích và bệnh cảnh LS
Những YTNC, tổn thương cơ quan đích và bệnh cảnh LS
HA bình thường cao: HATT 130-139 hoặc HATTr 85-89 (mmHg)
THA độ 3: HATT ≥180 hoặc HATTr >110 (mmHg)
HA bình thường cao: HATT 130-139 hoặc HATTr 85-89 (mmHg)
THA độ 3: HATT ≥180 hoặc HATTr >110 (mmHg)
THA bình độ 1: HATT 140- 159 hoặc HATTr 90-99 (mmHg)
THA độ 2: HATT 160-179 hoặc HATTr 100-109 (mmHg)
THA bình độ 1: HATT 140- 159 hoặc HATTr 90-99 (mmHg)
THA độ 2: HATT 160-179 hoặc HATTr 100-109 (mmHg)
có
Không điều trị
không
Không YTNC
TĐLS, điều trị thuốc
TĐLS + Thuốc HA để đạt mục tiêu <140/90
TĐLS + Thuốc HA để đạt mục tiêu <140/90
Tổn thương cơ quan đích, CKD gđ 3 hoặc ĐTĐ
TĐLS trong vài tháng rồi cho thuốc để đạt mục tiêu <140/90
TĐLS trong vài tháng rồi cho thuốc để đạt mục tiêu <140/90
TĐLS + cho thuốc ngay để đạt mục tiêu <140/90
TĐLS + cho thuốc ngay để đạt mục tiêu <140/90
Có 1-2 YTNC
không
TĐLS, điều trị thuốc
TĐLS + Thuốc HA để đạt mục tiêu <140/90
TĐLS + cho thuốc ngay để đạt mục tiêu <140/90
TĐLS trong vài tháng rồi cho thuốc để đạt mục tiêu <140/90
TĐLS + cho thuốc ngay để đạt mục tiêu <140/90
TĐLS + cho thuốc ngay để đạt mục tiêu <140/90
TĐLS + cho thuốc ngay để đạt mục tiêu <140/90
TĐLS + cho thuốc ngay để đạt mục tiêu <140/90
Có ≥ 3 YTNC
không
BTM có triệu chứng, CKD gđ ≥ 4 kèm theo hoặc ĐTĐ có tổn thương cơ quan đích/ nhiều YTNC
TĐLS, điều trị thuốc
TĐLS + Thuốc HA để đạt mục tiêu <140/90
TĐLS trong vài tháng rồi cho thuốc để đạt mục tiêu <140/90
TĐLS + cho thuốc ngay để tiêu đạt mục <140/90
51
XỬ TRÍ THA THEO PHÂN TẦNG NGUY CƠ VÀ PHÂN ĐỘ THA XỬ TRÍ THA THEO PHÂN TẦNG NGUY CƠ VÀ PHÂN ĐỘ THA
9/12/2020
Lợi tiểu: thiazid
Ức chế giao cảm
Chiến lược dự phòng trong cộng đồng nhằm: • Ngăn ngừa THA theo tuổi, do đó giảm tỷ lệ hiện mắc THA. • Giảm nhu cầu thuốc THA. • Giảm gánh nặng bệnh tim mạch.
P h â n
CAN THIỆP THAY ĐỔI LỐI SỐNG LÀM GIẢM HUYẾT ÁP
Chẹn β: propranolol, atenolol
l
Khuyến nghị
Số HA giảm được
Cách thức
o ạ
Chẹn α : prazosin, terazosin
Duy trì BMI lý tưởng (20 – 25 kg/m2) 5 – 10 mmHg khi giảm
Giảm cân nặng
mỗi 10kg
Cường α TW: α methyldopa Huû α trung ¬ng: α- methyldopa
8 – 14 mmHg
Chế độ ăn DASH
Ăn nhiều trái cây, rau, ít mỡ (giảm chất béo toàn phần và loại bão hòa)
Giãn mạch: hydralazin
i
2 – 8 mmHg
Tác dụng trên hệ RAA
Hạn chế muối ăn
lượng muối ăn < 100 Giảm mmol/ngày (<2,4g Natri hoặc <6g muối)
Ức chế ACE: captopril, enalapril
i t h u ố c đ ề u t r ị
4 – 9 mmHg
Vận động thân thể
Khuyến khích tập thể dục mức độ vừa hoặc đi bộ 30 phút/ ngày
DỰ PHÒNG TĂNG HUYẾT ÁP Các thuốc điều trị THA
Kháng AT1: valsartan, losartan
T H A
2 – 4 mmHg
Uống chất có cồn đều độ
Nam: <21 đv/ tuần Nữ: <14 đv/ tuần
Chẹn Ca++: nifedipin
DASH: Chế độ dinh dưỡng ngăn ngừa huyết áp.
2.1. THUỐC ỨC CHẾ HỆ RAA
5 cách để giảm hoạt tính của hệ Renin –
Agiotensin:
Β-blocker làm giảm phóng thích renin ở tế
bào cầu thận.
2. CÁC NHÓM THUỐC ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP
Ức chế trực tiếp renin: Aliskiren. Ức chế men chuyển. Ức chế receptor angiotensin II. Ức chế receptor aldosteron: Lợi tiểu tiết kiệm
kali (Spironolacton, Eplerenon).
52
ức chế renin aliskiren
9/12/2020
Thuốc tác động trên hệ Renin- Angiotensin
- Khi thể tích dịch lỏng ngoài tế bào giảm và huyết áp giảm, thận tăng tiết renin vào máu (renin được tạo ra từ các tế bào gần động mạch vào cầu thận).
- Renin biến angiotensinogen trong máu thành angiotensin I. chuyển chuyển angiotensin chuyển) (men Enzym angiotensin I thành angiotensin II.
Cơ chế tác dụng của các thuốc tác động lên hệ RAA
- Angiotensin II có tác dụng: + Làm co mạch máu rất mạnh (gây tăng huyết áp). + Kích thích trực tiếp lên võ thượng thận giải phóng aldosteron (aldosteron làm tăng tái hấp thu natri và nước; gây tăng huyết áp)
+ Làm tăng việc giải phóng noradrenalin từ các dây thần kinh giao cảm hậu hạch (gây co mạch, tăng lượng máu bơm ra từ tim; tăng HA).
2.1. THUỐC ỨC CHẾ HỆ RAA
Vì vậy, có 2 nhóm thuốc tác dụng hạ huyết áp dựa trên cơ chế này là: Thuốc ức chế men chuyển và thuốc kháng thụ thể angiotensin II.
Liên kết protein HT (%)
Khả dụng sinh học (%)
2.1. THUỐC ỨC CHẾ HỆ RAA Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt sau (giờ) 1,5
Hấp thu qua đường tiêu hóa (%) 75
60
30
Thời gian bán thải (giờ) 1,7 9- 12
Hiệu lực: Bệnh nhân tăng HA, đặt biệt người trẻ, da trắng có hoạt tính renin cao.
37
28
60
95 95 50- 60
40
25- 30 60- 80
25 65- 75
0,5 1,5 1 3- 4 6- 8 3- 4
60
60- 70
1 23 11 30- 35 40 25 27- 60 1 3
40- 60
54- 65
Đơn trị: Kiểm soát HA cho 50 – 70% bệnh nhân. Rất hiệu quả khi phối hợp LT: Kiểm soát HA cho 80 – 90% bệnh nhân. Dược động học thuốc ức chế enzym chuyển (ACEI): Chủ yếu là tiền thuốc: khi vào trong cơ thể bị thủy phân bởi esterase ở gan thành chất có hoạt tính. Hấp thu nhanh, nhưng không hoàn toàn qua đường tiêu hóa. Các thuốc qua được rau thai và sữa mẹ.
10 20 9- 18 97 97 73 56
1 2 1 3
13- 17
53
Tên thuốc (ACEI) Captopril Chất chuyển hóa Benazepril Benazeprilat Enalapril Enalaprilat Lisinopril Perindopril Perindoprilat Quinapril Quinaprilat Ramipril Ramiprilat
9/12/2020
So sánh thuốc ACE với kháng AT1 Thuốc kháng AT1
CƠ CHẾ (ACEI): làm hạ HA do giảm sức cản ngoại biên và lưu lượng tim. Angiotensinogen
Ức chế ACE
Kháng AT1- angiotensin II
-Trên mạch: Giãn mạch, giảm sức cản ngoại vi hạ HA
Phân phối lại lưu lượng TH, giảm phì đại thành mạch
chuyển
-Trên tim: ít ảnh hưởng tới cung lượng tim, nhịp tim
Kininogen Thuốc ức chế AC Viêm, ho Viêm, ho Kalikrein Cơ chế Renin Bradykinin Bradykini Bradykini Angiotensin I Giãn mạch Giãn mạch thải Na+ thải Na+
Angiotensin II Angiotensin II
Giảm phì đại và xơ hóa tâm thất trái -Trên thận: ↑ tuần hoàn thận ↑sức lọc cầu thận lợi niệu
Enzym chuyển (-) Enzym (ACE) (ACE) Tác Dụng
↓ aldosteron ↑thải Na+ lợi niệu ↑ K+ máu,↑ thải acid uric
- Chuyển hóa: ↑ hấp thu glucose & ↑ nhạy cảm với insulin
Heptapeptid Heptapeptid (mất hoạt tính) (mất hoạt tính) Hạ HA Hạ HA (-) Receptor AT1 Receptor AT1 Receptor AT1
Thượng thận ↑ tiết aldosteron
- Không tích lũy bradykinin
Thượng thận Thượng thận ↓ tiết aldosteron ↓ tiết aldosteron
Tích lũy bradykinin, PGE2, PGI2, NO
Mạch Mạch Mạch Co mạch Giãn mạch Giãn mạch
- THA (do tổn thương thận, tiểu đường).
(-) Yếu tố phát triển Yếu tố phát triển (-) Yếu tố phát triển
- Suy tim sung huyết mạn – Suy vành (sau nhồi máu cơ tim)
2.1. THUỐC ỨC CHẾ HỆ RAA
Hiệu lực làm giảm phì đại thất của các thuốc
Hạ huyết áp Chỉ Định (cid:3031) (cid:3031) ↑ thải Na+ ↑ thải Na+ ↑THT Na+ ↑ giữ K+ ↑ giữ K+ ↑ thải K+ (-) Phì đại cơ tim (-) Phì đại cơ tim Phì đại cơ tim Phì đại mạch máu Cải thiện cn mạch máu Cải thiện c.n mạch máu
Nghiên cứu CONSENSUS
Giãn mạch trực tiếp
0
Thuốc lợi tiểu
+
Indapamid
++ (+)
++
Ức chế thụ thể α
Chẹn calci
++(+)
Thuốc Giảm phì đại thất
Ức chế thụ thể β
+++
Nghiên cứu SOLVD
Tần suất tử vong ở nhóm placebo và nhóm enalapril
54
Ức chế enzym chuyển Ức chế enzym chuyển ++++ ++++
9/12/2020
So sánh thuốc ACE với kháng AT1
2.1. THUỐC ỨC CHẾ HỆ RAA
Tác dụng KMM
Thuốc ức chế ACE Thuốc kháng AT1
-Ho khan -Phù mạch (Phù Quincke)
Chống chỉ định
Chóng mặt, buồn nôn, rối loạn tiêu hóa¸ Hạ huyết áp K+ máu ↑ Tăng suy thận cấp (khi hẹp ĐM thận)
Phù Quincke
- Hẹp ĐM thận 2 bên - HA thấp - Suy thận nặng. - Người mang thai, cho con bú
Liều dùng của một số thuốc ức chế ACE
Một Số Thuốc Ức Chế ACE
Thuốc
Liều hàng ngày
Hàm lượng (mg)
Captopril (Lopril)
25; 50
25- 50mg × 2- 3 lần
Enalapril (Renitec, Enam)
5; 20
5- 20mg chia 1- 2 lần
Perindopril (Coversyl)
2; 4
4 - 8mg × 1 lần
Ramipril (Triatec)
2,5; 5
2,5- 10mg chia 1-2 lần
Tiền sử phù mạch
Quinapril (Accupril)
5; 20
10- 40mg chia 1-2 lần
Benazepril (Cibacene)
5; 10
10- 80mg chia 1-2 lần
Trandolapril (Odrik)
0,5; 2
Cilazepril (Inhibace)
2,5
0,5- 4mg × 1 lần sau đó 4mg × 2 lần 2,5 - 5mg × 1 lần
Enalapril
Lisinopril (Zestril)
5; 20
10- 40mg x1 lần
55
Perindopril Lisinopril
9/12/2020
Một số thuốc ức chế AT1
Liều dùng của một số thuốc ức chế AT1
8-32mg- 1 lần
150-300mg- 1lần
Thuốc Liều hàng ngày Hàm lượng (mg) Candesartan (Atacand) 16, 32
Irbesartan (Aprovel) 150, 300
20-80mg -1lần
Losartan (Cozaar) 25, 50, 100 25-100mg- 1-2lần Losartan
80-320mg- 1 lần
Telmisartan (Micadis) 40, 80
2.2. Thuốc giãn mạch trực tiếp
2.2. Thuốc giãn mạch trực tiếp
Valsartan (Diovan) 80, 160
Tác dụng Yếu tố quyết định trương lực cơ trơn mạch máu?
Giãn mạch, ↓sức cản ngoại vi, hạ huyết áp Gây phản xạ giao cảm làm nhịp nhanh Cơ chế tác dụng chung? Tác dụng KMM K+ + Hoạt hoá kênh → giãn mạch, hạ HA
+ Ức chế kênh → giãn mạch, hạ HA Đỏ bừng mặt, nhức đầu, sung huyết mũi. Hạ huyết áp quá mức, Nhịp tim nhanh, đau thắt ngực Ca++ Hydralazin, minoxidil, diazoxid + Giải phóng NO → ↑ tổng hợp GMPv Chỉ định Nitroprussiat
56
Ca++ Điều trị THA khi không đáp ứng với liệu pháp khởi đầu: TLT, chẹn beta, ƯCMC, ƯCTT, chẹn
9/12/2020
Giãn mạch khi nào?
Ca ++
2.2. Thuốc giãn mạch trực tiếp
Ưu điểm?
↑ K+
↓Ca ++
Ca++ - Calmodulin
•Hiệu quả trong những trường hợp nào?
Nitrat
MLCK*
Myosin-LC-Kinase (MLCK)
↑ ↑ GMP
4
↑ AMP V Hạ HA nhanh, mạnh → cấp cứu ( trừ hydralazin) Tăng huyết áp nặng và kháng thuốc Một số trường hợp đặc biệt:
Co bóp
Giãn cơ
2.3. THUỐC LỢI NIỆU
2.2. Thuốc giãn mạch trực tiếp
Hydralazin: THA mạn, có thai, suy tim Nitroprussiat: THA cấp, phù phổi cấp, suy tim Minoxidil: THA nặng, kháng thuốc, suy thận Diazoxid: cấp cứu THA, hạ glucose máu • Không gây hạ HA thế đứng Cơ trơn mạch máu Yếu tố quyết định trương lực cơ trơn mạch máu
Nhược điểm?
↓ ứ muối, nước → ↓ thể tích huyết tương → ↓ HA
Vì sao thuốc lợi niệu điều trị được THA?
Giảm sức cản ngoại vi → ↓ HA
Ưu điểm của thuốc lợi niệu trong điều trị THA?
Hiệu quả, rẻ tiền, dễ sử dụng → phổ biến
•
↑ tác dụng của các thuốc hạ HA khác → ± dùng phối hợp
•
•
Tác dụng mạnh trên người có hoạt tính renin thấp
(người già, béo phì, da đen), ↑ thể tích huyết tương (phù)
Thiazid: hiệu quả đối với THA nhẹ và TB
•
•Phản xạ nhịp tim nhanh Mạnh nhất là minoxidil • Giữ muối, nước Mạnh nhất minoxidil •Suy thận? Diazoxid làm ↓ lọc cầu thận • Khác?
•
Furosemid hiệu quả đối vớiTHA kèm suy tim, suy thận
•
Spironolacton: phối hợp với các thuốc lợi niệu trên
57
Rậm lông, lupus ban đỏ Tăng đường huyết Met- Hemoglobin
9/12/2020
2.3. THUỐC LỢI NIỆU
2.4. THUỐC CHẸN KÊNH CANXI
Ưu điểm?
Nhược điểm của các Thuốc lợi niệu trong điều trị tăng huyết áp?
An toàn, Hiệu quả An toàn? Hiệu quả?
→ Phổ biến
• •
Hiệu quả trong những trường hợp nào?
Hầu hết các trường hợp, trừ suy tim
• RL điện giải • RL thăng bằng kiềm- toan
• Có gây rối loạn chuyển hóa protid, glucid, lipid không?
• RL chuyển hoá: protein, lipoprotein, glucose
Không ảnh hưởng đến chuyển hóa glucose và lipid Không ↑ hoạt tính renin, không gây ứ Na+ và H2O Không độc đối với thận
• Các RL khác: thính giác, máu, tiêu hóa, dị ứng,…
• Nhóm nào có tác dụng tốt nhất trên HA?
2.4. THUỐC CHẸN KÊNH CANXI
DHP
2.5.1. Thuốc tác dụng trên giao cảm TW
Nhược điểm?
Clonidin, Methyldopa
Trên tim?
Cơ chế chung?
↓ nhịp tim, block nhĩ thất ↓co bóp cơ tim, suy tim
Kích thích α2 trung ương → ↓ giao cảm ngoại vi*
→ ↓ sức cản ngoại vi, cung lượng tim hạ huyết áp
Trên mạch?
Đặc điểm tác dụng?
giãn mạch quá độ ↓HA quá mức → phản xạ nhịp tim nhanh
Giai đoạn tăng HA ngắn** → hạ HA kéo dài
Có thể gây hạ HA thế đứng
Tác dụng khác?(xem bài thuốc chữa đau thắt ngực)
Giảm hoạt tính renin huyết tương
58
THUỐC TÁC DỤNG TRÊN GIAO CẢM
9/12/2020
2.5. THUỐC TÁC DỤNG TRÊN GIAO CẢM
2.5.1. Thuốc tác dụng trên giao cảm TW
2.5.1. Thuốc tác dụng trên giao cảm TW
Methyldopa
Methyldopa
Ưu điểm?
Nhược điểm?
Methyldopa:
• Hạ HA thế đứng
- Làm giảm hoạt tính renin huyết tương
•Dùng lâu gây giữ muối, nước phù
Dùng kết hợp với thuốc lợi tiểu
• RL TKTW: trầm cảm, ngủ gà, giả Parkinson
Không ảnh hưởng tới lưu lượng máu qua thận và mức lọc cầu thận có lợi cho bệnh nhân THA kèm suy thận, mang thai.
• RL nội tiết: vú to, liệt dương (do ↑ prolactin huyết)
(Bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối ít hiệu quả)
• RL miễn dịch: viêm gan, thiếu máu tan máu, lupus
ban đỏ
Đại diện: Prazosin, terazosin
Đại diện: Prazosin
Cơ chế ?
Nhược điểm?
→ giãn mạch, ↓ HA
• Mức độ hạ huyết áp?
Huỷ α Ưu điểm?
- THA nhẹ & vừa, THA tâm trương khi Bn không dung nạp hoặc không đáp ứng với thuốc khác.
• Phản xạ nhịp tim nhanh
- ↓ LDL, ↓ TG, không ảnh hưởng tới acid uric,
•Giữ muối, nước
•Khác?
glucose máu điều trị THA ở Bn rối loạn lipid
Nhẹ (chỉ dùng đơn độc khi THA nhẹ) Hạ huyết áp liều đầu
huyết, tiểu đường, gout, hen. - Dùng kết hợp với thiazid hoặc chẹn β
59
Liên quan đến tác dụng giãn mạch
9/12/2020
2.5.3. THUỐC HUỶ β- ADRENERGIC
Vai trò trong điều trị tăng huyết áp?
• Ban đầu: Giảm HA do giảm sức co bóp, nhịp tim,
giảm cung lương tim
Sau đó : giảm sức cản ngoại vi do giảm tiết renin •
Một số trường hợp Ức chế chọn lọc β1 trên tim (metoprolol, atenolol): Có lợi cho BN tăng HA kèm suy tim, tiểu đường, hen, bệnh mạch máu ngoại vi. Esmolol: chọn lọc beta 1, tác dụng nhanh và ngắn: dùng giám sát THA trong và sau phẫu
Ưu điểm? An toàn? Hiệu quả? → Phổ biến • Hiệu quả trong những trường hợp nào? •
thuật, cấp cứu, THA kèm nhịp nhanh Chủ vận từng phần (Pindolol, Acebutolol, & Penbutolol): có hoạt tính giao cảm nội tại: có lợi cho bệnh nhân nhịp chậm hoặc bệnh mạch máu ngoại vi Chẹn β và α
THA nhẹ hoặc vừa. THA do cường giao cảm, do tăng renin
(người trẻ, gầy, da trắng)
THA kèm loạn nhịp, đau thắt ngực, suy tim*
Case
Nhược điểm?
• Bệnh nhân đang được sử dụng liên tục
(-) chọn lọc β1: ↓ hoạt động của tim nhịp chậm, rối loạn dẫn truyền nhĩ – thất, suy tim.
(-) không chọn lọc: hen suyễn, ngạt mũi, Raynaud
propranolol để điều trị tăng huyết áp, nếu dừng đột ngột thuốc thì nguy cơ gì có thể xảy ra? Giải thích?
Trên chuyển hoá: nguy cơ ↓ glucose huyết;
↑ LDL-C, ↓ HDL- C
TKTW: rối loạn thần kinh trung ương
60
(Labetalol, Carvedilol, & Nebivolol): lợi cho bệnh nhân tăng HA… và cấp cứu
9/12/2020
Lựa chọn thuốc khởi đầu
3. Lựa chọn thuốc điều trị tăng huyết áp
3.1. Chọn thuốc dùng lần đầu tiên
Có chỉ định bắt buộc hoặc ưu tiên
Không có chỉ định bắt buộc hoặc ưu tiên
Tăng huyết áp độ 1
Tăng huyết áp độ 2-3
- Lợi tiểu thiazid Chẹn - Ca++ ức chế ACE - Kháng AT1 - Chẹn β -
phối hợp thuốc
- Lợi tiểu thiazid liều thấp - Có thể thay thế bằng thuốc khác thuộc nhóm: chẹn Ca++, ƯCMC, ƯCTT, chẹn beta
- Kết hợp ≥2 loại thuốc ( ưu tiên kết hợp lợi tiểu liều thấp). - Có thể dùng: chẹn Ca++, ƯCMC, ƯCTT, chẹn beta.
- Dùng thuốc theo chỉ định bắt buộc hoặc ưu tiên - Phối hợp thêm các thuốc khi cần thiết: dùng: Chẹn Ca, ƯCMC, ƯCTT, chẹn beta, chẹn alpha khi cần thiết
3.2. Nguyên tắc - Khác cơ chế -Có bằng chứng về hiệu quả>dùng đơn độc -Giảm thiểu tác dụng không mong muốn
- Dùng đơn thuần - Phối hợp với thuốc khác
Lợi tiểu
ƯCMC
Chẹn Ca++
Ức chế thụ thể AT1
Kháng aldosteron
Chẹn bêta
Bệnh kèm theo
X
X
Suy tim
X
X
X
X
X
X
X
Sau nhồi máu cơ tim
X
X
X
X
Bệnh ĐMV (nguy cơ cao)
X
X
Đái tháo đường
Suy thận mạn
X
X
X (LT quai)
X
Dự phòng tái phát đột quỵ
61
CHỈ ĐỊNH BẮT BUỘC VÀ ƯU TIÊN ĐỐI VỚI MỘT SỐ THUỐC HẠ ÁP
9/12/2020
62
9/12/2020
63
9/12/2020
64
9/12/2020
TÓM TẮT LIỀU DÙNG CỦA THUỐC HẠ HUYẾT ÁP
TÓM TẮT LIỀU DÙNG CỦA THUỐC HẠ HUYẾT ÁP
CÁC NHÓM THUỐC
LIỀU HÀNG NGÀY (mg x số lần)
CÁC NHÓM THUỐC
LIỀU HÀNG NGÀY (mg x số lần)
Chẹn kênh Canxi
Liều thấp
Liều thường dùng
Lợi tiểu Quai
Liều thấp
Liều thường dùng
- Bumetanide - Furosemide - Torsemide
0,5 20 x 2 5
1 40 x 2 10
Lợi tiểu giữ Kali
Liều thấp
Liều thường dùng
- Amiloride - Eplerenone - Spironolactone - Triamterene
5 25 12,5 100
5 – 10 50 – 100 25 – 50 100
Ức chế thụ thể α – Adrenergic
Liều thấp
Liều thường dùng
Nondihydropyridine - Diltiazem - Verapamil Dihydropyridine - Amlodipine - Felodipine - Isradipine - Nifedipine - Nitredipine - Lercanidipine
120 120 2,5 2,5 2,5 x 2 30 10 10
240 – 360 240 – 480 5 – 10 5 – 10 5 – 10 x 2 30 – 90 20 20
Lợi tiểu Thiazide và tương tự Thiazide
Liều thấp
Liều thường dùng
- Doxazosin - Prazosin - Terazosin
1 1 x 2 1
1 – 2 1 – 5 x 2 1 – 2
- Bendroflume Thiazide - Chlorthalidone - Hydrochloro Thiazide - Indapamine
5 12,5 12,5 1,25
10 12,5 – 25 12,5 – 50 2,5
TÓM TẮT LIỀU DÙNG CỦA THUỐC HẠ HUYẾT ÁP LIỀU HÀNG NGÀY (mg x số lần)
CÁC NHÓM THUỐC
TÓM TẮT LIỀU DÙNG CỦA THUỐC HẠ HUYẾT ÁP LIỀU HÀNG NGÀY (mg x số lần)
CÁC NHÓM THUỐC
Ức chế men chuyển
Liều thấp
Liều thường dùng
Chẹn thụ thể Angiotensin II
Liều thấp
Liều thường dùng
- Azilsartan - Candesartan - Eprosartan Irbesartan - - Losartan - Olmesartan - Telmisartan - Valsartan
40 4 400 150 50 10 40 80
80 8 – 32 600 – 800 150 – 300 50 – 100 20 – 40 40 – 80 80 – 320
Ức chế trực tiếp Renin
Liều thấp
Liều thường dùng
- Benazepril - Captopril - Enalapril - Fosinopril - Lisinopril - Perindopril - Quinapril - Ramipril - Trandolapril Imidapril -
5 12,5 x 2 5 10 5 4 5 2,5 1 – 2 2,5
10 – 40 50 – 100 x 2 10 – 40 10 – 40 10 – 40 4 – 8 10 – 40 5 – 10 2 – 8 5 – 10
- Aliskiren
75
150 – 300
Liều thấp
Liều thường dùng
Dãn mạch, đối kháng α trung ương, giảm Adrenergic
- Hydralazin - Minoxidil - Clonidine - Methyldopa - Reserpine
10 x 2 2,5 0,1 x 2 125 x 2 0,1
25 – 100 x 2 5 – 10 0,1 – 0,2 x 2 250 – 500 x 2 0,1 – 0,25
65
9/12/2020
TÓM TẮT LIỀU DÙNG CỦA THUỐC HẠ HUYẾT ÁP
Case study
CÁC NHÓM THUỐC
LIỀU HÀNG NGÀY (mg x số lần)
Thuốc β – blocker
Liều thấp
Liều thường dùng
- Acebutalol - Atenolol - Bisoprolol - Carvedilol - Labetalol - Metoprolol succinate - Metoprolol tartrate - Nadolol - Nebivolol
200 25 5 3,125 x 2 100 x 2 25 25 25 2,5
200 – 400 100 5 – 10 6,25 – 25 x 2 100 – 300 x 2 50 – 100 50 – 100 x 2 40 – 80 5 – 10
tâm cho
Một người đàn ông 35 tuổi có huyết áp 150/95 mm Hg. Nói chung khỏe mạnh, uống một chút rượu nhẹ mỗi ngày và không hút thuốc lá. Ông có tiền sử gia đình cao huyết áp và bố ông qua đời vì nhồi máu cơ tim ở tuổi 55. Khám thực thể cho thấy bệnh béo phì mức độ trung bình. Cholesterol toàn phần là 220 và HDL- cholesterol 105 ở mức 40 mg / dL. Đường huyết lúc đói là mg / dL. X-quang ngực là bình thường. Điện đồ cho thấy phì đại tâm thất trái. Điều trị bệnh nhân này như thế nào?
Update 2017: sử dụng chẹn β (oral)
Lựa chọn thuốc điều trị tăng huyết áp theo JNC8?
- Điều trị lần đầu: thiazide, thuốc chẹn kênh canxi (CCB), thuốc ức chế men chuyển, và ARB. -Lựa chọn thay thế thứ hai và thứ ba bao gồm liều cao hơn
hoặc kết hợp các chất ức chế ACE, ARBs, thiazid và thuốc chẹn calci. -Thuốc thay thế: chẹn beta,chẹn alpha, cường alpha2, thuốc giãn mạch trực tiếp, lợi tiểu quai, kháng aldosteron.
Một số trường hợp -Bệnh nhân châu Phi (da đen) không suy thận: chẹn calci và thiazid. -Suy thận: ức chế ACE và ARB được khuyến cáo trong tất cả các bệnh nhân -Bệnh nhân trên 75 tuổi có chức năng thận bị suy giảm
66
CCB và thiazide thay vì các chất ức chế ACE và ARB do nguy cơ tăng kali máu, tăng creatin
9/12/2020
Câu hỏi tự ôn tập
Update PL 2017: dosing antihypertensive meds in kids
Câu 1. Phân loại được các thuốc lợi tiểu?
Câu 2. Phân loại được các thuốc điều trị suy tim?
Câu 3. Phân loại thuốc điều trị đau thắt ngực theo cơ chế tác
dụng?
Câu 4. Phân loại được các thuốc điều trị tăng huyết áp?
Câu 5. Trình bày được tác dụng, cơ chế tác dụng, tác dụng
không mong muốn, chỉ định và chống chỉ định của các
thuốc có trong bài?
Câu 6. Phân tích được ưu nhược điểm của các nhóm thuốc có
266
CHUẨN KIẾN THỨC – CHẮC NGHỀ NGHIỆP – VỮNG TƯƠNG LAI
DS. Trần Văn Chện
267
12/09/2020
67
trong bài trong điều trị bệnh tim mạch?