Nghiên cứu hiệu quả điều trị viêm màng bồ đào không nhiễm trùng bằng Adalimumab và thuốc ức chế miễn dịch: Luận án Tiến sĩ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

ĐỖ DUNG HÕA

NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ

VIÊM MÀNG BỒ ĐÀO KHÔNG NHIỄM TRÙNG

BẰNG PHỐI HỢP THUỐC ADALIMUMAB

VÀ THUỐC ỨC CHẾ MIỄN DỊCH

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2025

LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành bản luận án Tiến sỹ y học, tôi xin trân trọng cảm ơn:

Đảng ủy, Ban Giám hiệu, Phòng Quản lý Đào tạo Sau đại học, Bộ môn Mắt

và Khúc xạ nhãn khoa, Trường Đại học Y Hà Nội đã đào tạo, dạy dỗ và tạo mọi

điều kiện để tôi hoàn thành chương trình học tập và luận án Tiến sĩ;

Đảng ủy, Ban Lãnh đạo và các khoa/phòng của Bệnh viện Đại học Y Hà Nội,

Bệnh viện Lão Khoa Trung ương và Bệnh viện Bạch Mai đã ủng hộ và tạo mọi điều

kiện cho tôi trong quá trình công tác, học tập và thực hiện đề tài nghiên cứu.

Ban lãnh đạo cùng các đồng nghiệp của Khoa Khám chữa bệnh theo yêu cầu,

Khoa Cơ Xương Khớp, Khoa Hô Hấp, Khoa Nhi và Đơn vị Lưu trú Ban ngày –

Bệnh viện Đại học Y Hà nội đã luôn hợp tác, đồng hành cùng tôi trong quá trình

nghiên cứu cũng như trong quá trình điều trị bệnh nhân Viêm màng bồ đào.

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn TS.BS. Mai

Quốc Tùng – Phó trưởng Bộ môn Mắt và Khúc xạ nhãn khoa, Trường Đại học Y Hà

Nội; Phó giám đốc Trung tâm khám chữa bệnh theo yêu cầu – Bệnh viện Lão khoa

trung ương; PGS. TS. Phạm Trọng V n – Chủ nhiệm Bộ môn Mắt và Khúc xạ nhãn

khoa, Trường Đại học Y Hà Nội; Nguyên trưởng khoa Tạo hình th m mỹ - Bệnh

viện Mắt trung ương - Những người thầy hướng d n đã truyền cho em ngọn l a yêu

nghề, đã tận tình ch bảo, chia s cho em kiến thức chuyên môn và luôn quan tâm,

ủng hộ, động viên và tạo điều kiện thuận lợi cũng như b công sức, tâm huyết, tận

tình hướng d n cho em trong suốt quá trình học tập, công tác và thực hiện luận án.

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn Giáo sư

Bahram BODAGHI -Trưởng khoa Mắt, Bệnh viện Pitié Salpêtrière; Nguyên Chủ tịch

Hiệp hội quốc tế về bệnh lý Viêm và Miễn dịch tại Mắt - Người Thầy đã luôn quan

tâm, động viên, ch bảo cho em trong suốt quá trình học tập và thực hiện luận án.

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn TS. BS. Lê Thị

Hồng Nhung – Người lãnh đạo, người chị luôn giúp đỡ, đồng hành và tạo mọi điều

kiện thuận lợi cho em trong suốt thời gian làm việc và thực hiện nghiên cứu này.

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn BSCKII. Lê

Việt Sơn, TS. BS. Phạm Thị Thu Thủy, PGS.TS. Nguyễn Thị Thu Yên – Những người

Thầy đã luôn quan tâm, động viên, ch bảo cũng như tạo điều kiện thuận lợi cho em

trong suốt quá trình hoàn thiện luận án.

Xin chân thành cảm ơn BS. Vũ Thùy Linh, BS. Hoàng Thanh Tùng, CN. Đào

Thị Kim Yến – Những người đồng nghiệp luôn động viên, cổ vũ và đồng hành cùng

tôi về chuyên môn kể từ khi xây dựng đề cương nghiên cứu và trong suốt quá trình

học tập và nghiên cứu.

Em xin chân thành cảm ơn các thầy, cô của Bộ môn Mắt và Khúc xạ nhãn

khoa, Trường Đại học Y Hà Nội đã luôn theo sát, truyền đạt kiến thức và kinh

nghiệm cho em trong suốt quá trình học tập và thực hiện luận án.

Tôi xin chân thành cảm ơn BSCK II. Đỗ Thị Thái Hà, TS.BS. Bùi Hữu Quang,

TS. BS. Vũ Thị Quế Anh, chị Huyền, chị Thao, chị Hạnh, chị Hồng, em Thúy và toàn

thể các anh chị em, bạn bè, đồng nghiệp tại Bệnh viện Đại học Y Hà Nội đã luôn ở

bên, nhiệt tình giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi để tôi hoàn thành luận án.

Tôi xin chân thành cảm ơn anh, chị, em NCS các khóa, chuyên ngành Nhãn

Khoa và bạn bè, đồng nghiệp đã luôn bên tôi, chia s cho tôi kinh nghiệm cho tôi

trong quá trình học tập và thực hiện luận án.

Tôi xin chân thành cảm ơn những người bệnh đã đồng ý tham gia nghiên cứu.

Cuối cùng, Con xin được t lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới Cha, Mẹ đã

sinh thành, nuôi dưỡng cho con tình yêu với Y học. Con xin cảm ơn Mẹ đã luôn bên

con và hi sinh tất cả để con có ngày hôm nay.

Cám ơn Anh và hai con thân yêu đã luôn quan tâm, động viên, khích lệ và là

nguồn sức mạnh, là chỗ dựa vững chắc để tôi vượt qua mọi khó kh n, không ngừng

phấn đấu trong suốt quá trình học tập, công tác và hoàn thành luận án này.

Tôi xin trân trọng cảm ơn!

Hà Nội, ngày 2 tháng 0 8 n m 2025

Đỗ Dung Hòa

LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Đỗ Dung Hòa, nghiên cứu sinh Khóa 40, Trƣờng Đại học Y Hà Nội,

chuyên ngành Nhãn khoa, xin cam đoan:

1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dƣới sự hƣớng dẫn của

Thầy TS. Mai Quốc Tùng và PGS.TS. Phạm Trọng Văn.

2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã đƣợc

công bố tại Việt Nam.

3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực

và khách quan, đã đƣợc xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu.

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trƣớc pháp luật về những cam kết này.

Hà Nội, ngày 1 2 tháng 0 8 n m 2025

Tác giả luận văn

Đỗ Dung Hòa

CHỮ VIẾT TẮT

Adalimumab ADA

Kháng thể kháng adalimumab ADABs

Azathioprine AZA

Cytomegalovirus CMV

Cyclosporine A CsA

EDI -OCT OCT với tăng cƣờng chiều sâu hình ảnh

Hội chứng HC

Herpes Simplex Virus HSV

Viêm khớp thiếu niên vô căn JIA

FK506 Tacrolimusm

Không nhiễm trùng KNT

Mycophenolate mofetyl MMF

Methotrexate MTX

Chụp cắt lớp quang học OCT

Chụp OCT mạch OCT-A

Hội chứng Posner−Schlossman PSS

Suy giam miễn dịch SGMD

Hội chứng Vogt−Koyanagi−Harada VKH

Viêm màng bồ đào VMBĐ

Varicella Zoster Virus VZV

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................ 1

CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN ................................................................................................. 3

1.1. ĐẠI CƢƠNG BỆNH VIÊM MÀNG BỒ ĐÀO ............................................... 3

1.1.1. Định nghĩa ................................................................................................. 3

1.1.2. Dịch tễ học của bệnh viêm màng bồ đào ................................................... 3

1.1.3. Chẩn đoán bệnh viêm màng bồ đào ........................................................... 4

1.1.4. Phân loại bệnh viêm màng bồ đào ........................................................... 11

1.2. BỆNH VIÊM MÀNG BỒ ĐÀO KHÔNG NHIỄM TRÙNG ........................ 13

1.2.1. Cơ chế bệnh sinh bệnh ............................................................................. 13

1.2.2. Chẩn đoán viêm màng bồ đào không nhiễm trùng .................................. 16

1.3. ĐIỀU TRỊ VIÊM MÀNG BỒ ĐÀO KHÔNG NHIỄM TRÙNG TRÊN THẾ

GIỚI VÀ TẠI VIỆT NAM ...................................................................................... 25

1.3.1. Mục tiêu điều trị ....................................................................................... 25

1.3.2. Điều trị nội khoa ...................................................................................... 26

1.3.3. Điều trị phối hợp thuốc Adalimumab và thuốc ức chế miễn dịch ........... 37

CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.......................... 40

2.1. ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU ............................................... 40

2.2. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU ....................................................................... 40

2.2.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân ............................................................... 40

2.2.2. Tiêu chuẩn loại trừ ................................................................................... 41

2.3. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................................................................. 42

2.3.1. Thiết kế nghiên cứu ................................................................................. 42

2.3.2. Mẫu nghiên cứu ....................................................................................... 42

Quy trình nghiên cứu ............................................................................... 43 2.3.3.

2.3.4. Phƣơng tiện nghiên cứu ........................................................................... 51

2.3.5. Công cụ và kỹ thuật thu thập số liệu ....................................................... 51

2.3.6. Nội dung và biến số - chỉ số nghiên cứu ................................................. 52

2.4. PHƢƠNG PHÁP XỬ LÝ VÀ PHÂN TÍCH SỐ LIỆU ................................. 54

2.5. KHÍA CẠNH ĐẠO ĐỨC CỦA ĐỀ TÀI ....................................................... 55

CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................................ 56

3.1. ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN VIÊM MÀNG BỒ ĐÀO ................................... 56

3.1.1. Đặc điểm bệnh nhân theo tuổi, giới và bên mắt viêm ............................. 56

3.1.2. Đặc điểm bệnh nhân theo phân loại giải phẫu ......................................... 57

3.1.3. Đặc điểm theo nguyên nhân gây bệnh ..................................................... 58

3.1.4. Đặc điểm theo biến chứng của bệnh ........................................................ 66

3.2. HIỆU QUẢ CỦA PHƢƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ ............................................ 67

Đặc điểm chung của đối tƣợng tham gia mục tiêu 2 ............................... 67 3.2.1.

3.2.2. Hiệu quả của phƣơng pháp điều trị .......................................................... 71

CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN ................................................................................................... 91

4.1. ĐẶC ĐIỂM CỦA BỆNH VIÊM MÀNG BỒ ĐÀO ...................................... 91

4.1.1. Đặc điểm chung của đối tƣợng nghiên cứu ............................................. 91

4.1.2. Đặc điểm bệnh viêm màng bồ đào .......................................................... 94

4.1.3. Đặc điểm biến chứng của bệnh viêm màng bồ đào ............................... 104

4.2. HIỆU QUẢ CỦA ĐIỀU TRỊ PHỐI HỢP ADALIMUMAB VÀ THUỐC ỨC

CHẾ MIỄN DỊCH ............................................................................................... 104

4.2.1. Đặc điểm chung của đối tƣợng nghiên cứu ........................................... 104

4.2.2. Hiệu quả của điều trị phối hợp Adalimumab và thuốc ức chế miễn dịch ... 106

4.2.3. Một số yếu tố liên quan đến hiệu quả điều trị ....................................... 121

KẾT LUẬN .......................................................................................................................... 125

ĐÓNG GÓP MỚI CỦA NGHIÊN CỨU ....................................................................... 127

KHUYẾN NGHỊ ................................................................................................................. 128

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1. Thang điểm cho tế bào tiền phòng và độ đục thủy dịch theo SUN .................... 5

Bảng 1.2. Các yếu tố bệnh nhân trong chẩn đoán VMBĐ .................................................... 8

Bảng 1.3. Phân loại VMBĐ dựa trên giải phẫu theo nhóm nghiên cứu SUN .................. 11

Bảng 1.4. Phân loại diễn biến bệnh viêm màng bồ đào theo nhóm nghiên cứu SUN ..... 13

Bảng 1.5. Thuật ngữ viêm màng bồ đào dựa trên tiêu chí của nhóm nghiên cứu SUN .. 13

Bảng 1.6. Các triệu chứng toàn thân phối hơp VMBĐ không nhiễm trùng ...................... 17

Bảng 1.7. Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh Sarcoid tại mắt ........................................................ 20

Bảng 1.8. Tiêu chuẩn phân loại bệnh VKH .......................................................................... 22

Bảng 1.9. Hệ thống chẩn đoán bệnh Behcet ......................................................................... 24

Bảng 1.10. Tiêu chẩn phân loại bệnh viêm màng bồ đào Behcet ...................................... 24

Bảng 2.1. Các xét nghiệm cận lâm sàng phục vụ cho nghiên cứu ..................................... 44

Bảng 2.2. Các biến số và chỉ số nghiên cứu ......................................................................... 52

Bảng 3.1. Các đặc điểm của đối tƣợng nghiên cứu.............................................................. 56

Bảng 3.2. Căn nguyên gây bệnh theo vị trí giải phẫu viêm màng bồ đào ......................... 58

Bảng 3.3. Các nguyên nhân gây bệnh theo nhóm tuổi ....................................................... 64

Bảng 3.4. Các biến chứng của viêm màng bồ đào ............................................................... 66

Bảng 3.5 Đặc điểm lâm sàng trƣớc điều trị của đối tƣợng nghiên cứu .............................. 68

Bảng 3.6. Nguyên nhân gây bệnh và phƣơng pháp điều trị trƣớc nghiên cứu .................. 69

Bảng 3.7. Phƣơng pháp điều trị phối hợp trong thời gian nghiên cứu ............................... 70

Bảng 3.8. Các biến cố bất lợi xảy ra trong nghiên cứu ........................................................ 75

Bảng 3.9. Hiệu quả tại thời điểm trƣớc giãn liều và thời điểm kết thúc nghiên cứu ........ 77

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1. Các nguyên nhân gây VMBĐ trƣớc ................................................................ 61

Biều đồ 3.2. Các nguyên nhân gây VMBĐ sau ................................................................... 62

Biểu đồ 3.3. Các nguyên nhân gây VMBĐ toàn bộ ............................................................ 63

Biểu đồ 3.4. Tỷ lệ đáp ứng điều trị theo thời gian ................................................................ 71

Biểu đồ 3.5. Thay đổi thị lực theo thời gian ......................................................................... 72

Biểu đồ 3.6. Thay đổi độ dày hoàng điểm theo thời gian .................................................... 73

Biểu đồ 3.7. Thay đổi liều corticosteroids ............................................................................ 74

Biểu đồ 3.8. Tỷ lệ giãn cách liều ADA theo thời gian ......................................................... 76

Biểu đồ 3.9: Giãn liều Adalimumab của từng cá thể theo thời gian .................................. 77

Biểu đồ 3.10. Mối liên quan giữa tuổi và sự biến đổi thị lực theo thời gian...................... 78

Biểu đồ 3.11. Mối liên quan giữa giới và sự biến đổi thị lực theo thời gian ..................... 79

Biểu đồ 3.12. Mối liên quan giữa thời gian mắc bệnh và sự biến đổi thị lực theo thời gian . 79

Biểu đồ 3.13. Mối liên quan giữa vị trí viêm và sự biến đổi thị lực theo thời gian .......... 80

Biểu đồ 3.14. Mối liện quan giữa dạng viêm và sự biến đổi thị lực theo thời gian .......... 80

Biểu đồ 3.15. Mối liên quan giữa vị trí nhóm tuổi và sự biến đổi độ dày hoàng điểm theo

thời gian .............................................................................................................. 81

Biểu đồ 3.16. Mối liên quan giữa giới và sự biến đổi độ dày hoàng điểm theo thời gian ..... 81

Biểu đồ 3.17. Mối liên quan giữa thời gian mắc bệnh và sự biến đổi độ dày hoàng điểm

theo thời gian ..................................................................................................... 82

Biểu đồ 3.18. Mối liên quan giữa vị trí VMBĐ và sự biến đổi độ dày hoàng điểm theo

thời gian .............................................................................................................. 83

Biểu đồ 3.19. Mối liên quan giữa dạng viêm và sự biến đổi độ dày hoàng điểm

theo thời gian ................................................................................................... 84

Biểu đồ 3.20. Mối liên quan giữa thị lực trƣớc điều trị và tổng số mũi tiêm..................... 85

Biểu đồ 3.21. Mối liên quan giữa độ dày hoàng điểm trƣớc nghiên cứu và tổng số

mũi tiêm ............................................................................................................ 85

Biểu đồ 3.22. Mối liên quan giữa tuổi và số mũi tiêm ......................................................... 86

Biểu đồ 3.23. Mối liên quan giữa giới tính và số mũi tiêm ................................................. 86

Biểu đồ 3.24. Biểu đồ Kaplan-Meier cho khả năng giãn liều Adalimumab theo nhóm tuổi ... 87

Biều đồ 3.25. Biểu đồ Kaplan-Meier cho khả năng giãn liều Adalimumab theo giới tính .... 88

Biều đồ 3.26. Biểu đồ Kaplan-Meier cho giãn liều Adalimumab theo thời gian mắc bệnh.... 88

Biều đồ 3.27. Biểu đồ Kaplan-Meier cho khả năng giãn liều Adalimumab theo vị trí

VMBĐ ................................................................................................................ 89

Biều đồ 3.28. Biểu đồ Kaplan-Meier cho giãn liều Adalimumab theo dạng VMBĐ ...... 90

DANH MỤC HÌNH, SƠ ĐỒ

Hình 1.1. Tủa sau giác mạc dạng mỡ cừu ............................................................................... 5

Hình 1.2. Nốt Bussaca mống mắt ............................................................................................ 5

Hình 1.3. Thang điểm đánh giá tế bào dịch kính và độ mờ dịch kính (Vitreous Haze) theo

NEI/SUN .............................................................................................................. 6

Hình 1.4. Cơ chế bệnh sinh của viêm màng bồ đào không nhiễm trùng ........................... 14

Hình 1.5. Tủa sau giác mạc dạng mỡ cừu trên bệnh nhân sarcoid ..................................... 19

Hình 1.6. U hạt góc tiền phòng trên bệnh nhân sarcoid....................................................... 19

Hình 1.7. Lồng bao quanh tĩnh mạch trên bệnh nhân sarcoid. ........................................... 21

Hình 1.8. U hạt hắc mạc trên bệnh nhân sarcoid. ................................................................. 21

Sơ đồ 2.1. Quy trình nghiên cứu ............................................................................................ 50

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh lý Viêm màng bồ đào (VMBĐ) là một trong những nguyên nhân hàng

đầu gây mù lòa trên thế giới. Ƣớc tính có khoảng 15% các trƣờng hợp mù lòa trên thế giới là do biến chứng của bệnh VMBĐ gây ra.1 Hiểu biết về dịch tễ học của

bệnh có vai trò quan trọng trong định hƣớng nguyên nhân gây bệnh, từ đó khu trú

đƣợc chỉ định xét nghiệm, giảm thiểu tối đa chi phí cho các thăm khám và xét

nghiệm không cần thiết. Đồng thời dịch tễ học cũng là cơ sở để xây dựng các hƣớng

dẫn chẩn đoán và điều trị phù hợp, từ đó ngăn ngừa các biến chứng gây mù lòa cho

ngƣời bệnh. Tính đến thời điểm trƣớc năm 2024, Việt Nam mới có một nghiên cứu

về dịch tễ học bệnh viêm màng bồ đào ở miền Nam Việt Nam, đƣợc công bố bởi nhóm tác giả Nguyễn Thị Mỹ Hạnh và cộng sự.2 Việc thiếu các thông tin dịch tễ

học bệnh viêm màng bồ đào ở khu vực các tỉnh phía Bắc nói riêng và cả nƣớc nói

chung đã đặt ra nhiều khó khăn và thách thức cho các bác sỹ lâm sàng trong chẩn

đoán và điều trị bệnh.

Viêm màng bồ đào không nhiễm trùng (VMBĐ KNT) là một nhóm của bệnh VMBĐ, là nguyên nhân đứng thứ 5 gây mù lòa ở bệnh nhân lứa tuổi từ 20 đến 50.3

Đây là bệnh lý khó điều trị do có sinh bệnh học phức tạp. Để kiểm soát tình trạng viêm

tại mắt, bệnh nhân thƣờng cần đƣợc theo dõi và điều trị lâu dài. Thuốc nhóm

Corticosteroid thƣờng đƣợc sử dụng đầu tay để kiểm soát tình trạng VMBĐ không

nhiễm trùng, tuy nhiên thuốc này có nhiều tác dụng phụ. Các thuốc ức chế miễn dịch

(ƢCMD) bao gồm methotrexate, azathioprine và mycophenolate mofetil là lựa chọn

thứ hai sau corticosteroid, vừa giúp kiểm soát viêm vừa giúp giảm liều thuốc

corticosteroid đƣợc sử dụng, từ đó giảm nguy cơ tác dụng phụ của thuốc này. Tuy

nhiên, hiệu quả của các thuốc ức chế miễn dịch thƣờng xuất hiện muộn, sau thời điểm bắt đầu dùng thuốc từ 6-8 tuần 4 và không hoàn toàn.5–7

Sự ra đời và phát triển của liệu pháp sinh học, đặc biệt các thuốc kháng TNF

alpha (TNF-α) mang lại lựa chọn điều trị mới, đặc biệt khi bênh nhân kém dung nạp

với các thuốc corticosteroid và thuốc ƢCMD hoặc khi các thuốc này kém hiệu quả

trong kiểm soát phản ứng viêm tại mắt. Các thuốc kháng TNF-α đã đƣợc đƣa vào

thử nghiệm điều trị viêm màng bồ đào bao gồm Adalimumab, Infliximab,

Etarnercept và Golimumab. Trong đó, nhiều nghiên cứu đã khẳng định hiệu quả của Adalimumab trong điều trị bệnh lý VMBĐ KNT.5,8–10 Kết quả của hai thử nghiệm

lâm sàng đa quốc gia VISUAL 1 (2016) và VISUAL 2 (2016) khẳng định hiệu quả và độ an toàn của thuốc Adalimumab trên bệnh nhân VMBĐ không nhiễm trùng.8,9

Nhờ vậy, adalimumab hiện là thuốc kháng TNF-α đầu tiên và duy nhất đƣợc Cơ

quan thuốc và dƣợc phẩm Hoa Kỳ và Cơ quan y tế Châu Âu chấp thuận cho điều trị

bệnh lý VMBĐ không nhiễm trùng. Tại Việt Nam, thuốc Adalimumab cũng đã

đƣợc Bộ Y tế cấp phép trong điều trị bệnh VMBĐ KNT và đƣợc bảo hiểm y tế hỗ

trợ chi trả một phần chi phí điều trị.

Tuy nhiên, đáp ứng với điều trị thuốc Adalimumab có thể giảm theo thời gian

do nguy cơ xuất hiện các đáp ứng miễn dịch kháng lại thuốc (kháng thể kháng thuốc

Adalimumab) trong huyết thanh bệnh nhân, gây giảm nồng độ và hiệu quả của thuốc trong máu.11,12 Nhiều nhà lâm sàng phối hợp điều trị Adalimumab và các thuốc ức chế

miễn dịch để tăng hiệu quả chống viêm, tăng khả năng giãn liều thuốc Adalimumab và làm giảm nguy cơ sinh kháng thể kháng thuốc Adalimumab trong huyết thanh.13 14 15,16

Hiện nay, tại Việt Nam và trên thế giới, còn thiếu các nghiên cứu mô tả dịch tễ

học bệnh VMBĐ ở Việt Nam (đặc biệt là các tỉnh phía Bắc) và hiện chƣa có nghiên

cứu đánh giá hiệu quả của điều trị phối hợp Adalimumab với thuốc ức chế miễn dịch

trong điều trị VMBĐ KNT. Xuất phát từ nhu cầu thực tiễn, chúng tôi tiến hành đề tài:

“Nghiên cứu hiệu quả điều trị viêm màng bồ đào không nhiễm trùng bằng phối

hợp thuốc Adalimumab và thuốc ức chế miễn dịch” với hai mục tiêu:

1. Mô tả đặc điểm của bệnh nhân viêm màng bồ đào đến khám tại một số bệnh

viện ở Hà Nội.

2. Đánh giá hiệu quả của phối hợp thuốc Adalimumab và thuốc ức chế miễn

dịch trong điều trị viêm màng bồ đào không nhiễm trùng.

CHƢƠNG 1

TỔNG QUAN

1.1. ĐẠI CƢƠNG BỆNH VIÊM MÀNG BỒ ĐÀO

1.1.1. Định nghĩa

Màng bồ đào là cấu trúc tạo nên lớp giữa của thành nhãn cầu. Màng bồ đào gồm

ba thành phần là mống mắt, thể mi và hắc mạc, đóng vai trò quan trọng trong nuôi

dƣỡng lớp ngoài của võng mạc và cân bằng nhiệt độ của nhãn cầu. Tuy nhiên, do có lƣợng máu lƣu thông lớn nên màng bồ đào cũng là vị trí đầu tiên xảy ra các phản ứng

viêm tại mắt, dẫn đến tình trạng viêm màng bồ đào. Viêm màng bồ đào (VMBĐ) là

tình trạng viêm của màng bồ đào. Tình trạng này có thể ảnh hƣởng đến các cấu trúc khác của nhãn cầu nhƣ võng mạc, củng mạc, giác mạc, dịch kính và thị thần kinh.

1.1.2.

Dịch tễ học của bệnh viêm màng bồ đào Các hiểu biết về dịch tễ học đóng vai trò quan trọng giúp định hƣớng cho các tiếp

cận chẩn đoán, chẩn đoán xác định, từ đó đƣa ra phƣơng pháp điều trị phù hợp. Tỷ lệ

mắc bệnh VMBĐ đi từ 17 đến 52 trên 100,000 và tần suất lƣu hành từ 38 đến 284 trên 100,000.17 Nghiên cứu mới đây dựa trên dữ liệu Medicare đƣợc thực hiện trên 4 triệu đối tƣợng nghiên cứu ở Hoa kỳ đã ghi nhận tỷ suất lƣu hành bệnh là 133 trên 100,000 bao gồm phần lớn là VMBĐ KNT (90,7%) và viêm màng bồ đào trƣớc (80%).17

Có sự phân bố khác nhau của các nguyên nhân gây VMBĐ ở khu vực châu Á

Thái Bình Dƣơng. VMBĐ do nguyên nhân không nhiễm trùng thƣờng gặp phổ biến

nhất, ngoại trừ tại Myammar và Nepal là nơi VMBĐ không nhiễm trùng chỉ chiếm

11% và 19% trƣờng hợp và VMBĐ vô căn lần lƣợt chiếm 35% và 56% trƣờng hợp.18,19 Các nghiên cứu tại New Zealand và Phillipnes cho thấy tỷ lệ VMBĐ nhiễm trùng chỉ chiếm một phần tƣ trƣờng hợp.20,21 Viêm màng bồ vô căn chiếm tỷ lệ cao ở Bangladesh (47%), Hàn Quốc (58%) và Sri Lanka (65%).22–24 Ở Australia, 40- 42% trƣờng hợp là VMBĐ không nhiễm trùng và 33-46% trƣờng hợp là VMBĐ vô căn.25,26 Bên cạnh đó, có sự khác nhau về tỷ lệ các hình thái VMBĐ giữa các quốc gia. Chẳng hạn, so với trƣớc năm 2010, gần đây tại Singapore các bệnh nhân mắc VMBĐ nhiễm trùng có tỷ lệ cao hơn.2 Các nghiên cứu tại Nhật Bản cho thấy 35- 63% các trƣờng hợp VMBĐ là không nhiễm trùng và 31-50% trƣờng hợp vô căn.27,28 VMBĐ không nhiễm trùng chiếm 41-55% trƣờng hợp VMBĐ tại Trung Quốc và 38-44% ở Thái Lan.3,29,30 Ở Đài Loan tỷ lệ này là 47-83%.31 Nếu nhƣ sự kết hợp viêm cột sống dính khớp và yếu tố kháng nguyên bạch cầu ngƣời HLA B27

là căn nguyên thƣờng gặp nhất gây VMBĐ trƣớc ở các nƣớc khác trên thế giới (ngoại trừ Nhật Bản) thì ở các nƣớc khu vực Châu Á – Thái Bình Dƣơng, 3 nguyên

nhân chính gây VMBĐ trung gian, sau và toàn bộ là bệnh Vogt – Koyanagi –

Harada, bênh Behcet và bệnh sarcoid.

Tại miền Nam Việt Nam, nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thị Mỹ Hạnh và cộng sự cho thấy các nguyên nhân gây VMBĐ KNT thƣờng gặp là VMBĐ vô căn (36%), hội chứng Vogt – Koyanagi – Harada (14%), và bệnh Behcet (7%).2 Một điểm đáng lƣu ý là tác giả không tìm thấy ca bệnh viêm hắc võng mạc Birdshot nào

trong thời gian 5 năm của nghiên cứu.

Chẩn đoán bệnh viêm màng bồ đào

1.1.3. 1.1.3.1. Đặc điểm lâm sàng

a. Triệu chứng cơ năng Các triệu chứng của bệnh viêm màng bồ đào phụ thuộc vào vị trí viêm của

màng bồ đào, tính chất khởi phát bệnh (đột ngột hay âm ỉ), thời gian mắc bệnh, tiến triển của bệnh (cấp, mãn tính hay tái phát), và đôi khi là nguyên nhân gây bệnh.32,33 VMBĐ trƣớc có thể biểu hiện các triệu chứng khác nhau, từ không có triệu

chứng cho đến đau nhức, đỏ, sợ ánh sáng; tùy thuộc dạng VMBĐ và/hoặc mức độ

nghiêm trọng của viêm. VMBĐ trƣớc khởi phát cấp tính thƣờng gây đau cấp tính,

sợ ánh sáng, đỏ mắt và nhìn mờ. Đau thƣờng do co quắp cơ thể mi, cũng có thể do

tăng nhãn áp. Ngƣợc lại, VMBĐ trƣớc mãn tính trên bệnh nhân viêm khớp mãn tính

thiếu niên (JIA) có thể không có triệu chứng. Các trƣờng hợp VMBĐ trƣớc mãn

tính hoặc nặng có thể biểu hiện nhìn mờ do các biến chứng nhƣ bệnh giác mạc dải băng, đục thủy tinh thể, hoặc phù hoàng điểm.32,33

Trong VMBĐ trung gian, mắt thƣờng trắng và yên, triệu chứng chủ yếu là ruồi

bay (do tế bào viêm và tổ chức viêm trong buồng dịch kính gây nên) và nhìn mờ (do

phù hoàng điểm hoặc do dịch kính viêm đục nhiều).

Các triệu chứng trên bệnh nhân VMBĐ sau bao gồm nhìn mờ không đau, ruồi bay, lóa, ám điểm, méo hình, quáng gà, hoặc phối hợp các triệu chứng trên. Nhìn mờ có thể

do viêm trực tiếp tại vùng hoàng điểm, hoặc là thứ phát do biến chứng của viêm.

b. Triệu chứng thực thể Viêm màng bồ đào trƣớc Triệu chứng chính của VMBĐ trƣớc là sự xuất hiện các tế bào viêm trong tiền

phòng và đục dịch tiền phòng. Theo phân loại của SUN, mức độ tế bào viêm tiền

phòng đƣợc phân loại dựa trên quan sát số lƣợng tế bào viêm trên thăm khám sinh hiển

vi với khe sáng kích thƣớc 1x1 mm ở 45-60 độ, trong buồng tối. Đục dịch tiền phòng quan sát đƣợc trên thăm khám sinh hiển vi và phân loại theo Hogan và cộng sự.34

Bảng 1.1. Thang điểm cho tế bào tiền phòng và độ đục thủy dịch theo SUN35

Mô tả Số lƣợng các tế bào (Khe sáng kích thƣớc 1x1mm cƣờng độ ánh sáng cao) Phân loại

<1 Không có 0

1-5 Không áp dụng 0,5+

6-15 Nhẹ 1+

16-25 2+

Trung bình (thấy rõ chi tiết mống mắt và thủy tinh thể)

26-50 3+ Nặng (mờ chi tiết mống mắt và thủy tinh thể)

>50 Rất nặng (fibin) 4+

Tủa sau giác mạc là tập hợp các tế bào viêm trên nội mô giác mạc. Các tủa sau

giác mạc mới thƣờng có màu trắng và bờ tròn đều, giai đoạn muộn hơn sẽ co lại, có

sắc tố hoặc dạng kính mờ. Các tủa sau giác mạc kích thƣớc lớn, màu trắng xám

đƣợc gọi là tủa mỡ cừu, và thƣờng kết hợp với hình thái VMBĐ dạng hạt. Bệnh

giác mạc dải băng gặp trong VMBĐ mãn tính (đặc biệt trong JIA).

Hình 1.1. Tủa sau giác mạc dạng mỡ cừu Hình 1.2. Nốt Bussaca mống mắt

Nguồn: Uveitis and Ocular inflammation 32

Tổn thƣơng mống mắt có thể biểu hiện dƣới dạng dính mống mắt phía trƣớc

hoặc dính mống mắt phía sau, các nốt mống mắt (các nốt Koppe ở bờ đồng tử, các

nốt Busacca ở nhu mô mống mắt và các nốt Berlin ở góc tiền phòng), u hạt mống

mắt, dị sắc mống mắt (trong hội chứng VMBĐ dị sắc Fuchs) hoặc teo nhu mô (nhƣ

VMBĐ do virus herpes).

Khi có tổn thƣơng của thể mi và vùng bè, nhãn áp thƣờng thấp do hậu quả của

giảm sản xuất thủy dịch hoặc tăng thoát thủy dịch, nhƣng nhãn áp có thể tăng liên

tục nếu vùng bè bị tắc nghẽn do tổ chức viêm hoặc tế bào viêm hoặc nếu vùng bè là

vị trí bị viêm (viêm vùng bè). Nghẽn đồng tử gây mống mắt vồng và đóng góc tiền

phòng thứ phát cũng có thể gây tăng nhãn áp thứ phát.

Viêm màng bồ đào trung gian

Triệu chứng chính của VMBĐ trung gian là các tế bào viêm trong dịch kính và

mờ đục dịch kính. Các tế bào viêm có thể nằm rải rác hoặc tập trung thành đám. Độ

mờ đục của dịch kính có thể là chỉ điểm tốt hơn mức độ tế bào để đánh giá hoạt

động của bệnh. Phân độ mờ đục dịch kính dựa trên khả năng quan sát bán phần sau

khi khám đáy mắt. Hệ thống phân loại của Viện mắt quốc gia Hoa Kỳ (NEI) đƣợc

áp dụng cho phân loại của SUN, đã sử dụng ảnh chụp đáy mắt tiêu chuẩn để phân

độ mờ đục dịch kính từ 0 đến 4 (Hình 1.3). Độ mờ đục dịch kính đƣợc sử dụng làm

tiêu chuẩn lựa chọn trong các thử nghiệm lâm sàng bệnh VMBĐ, và cải thiện 2 mức theo phân độ này cũng đƣợc sử dụng để đánh giá đáp ứng điều trị.32,33

Hình 1.3. Thang điểm đánh giá tế bào dịch kính và độ mờ dịch kính (Vitreous Haze) theo NEI/SUN Nguồn: National Eye Institute 35,36

Mô tả Dịch kính trong Mờ dạng vết không đáng kể Dịch kính mờ nhẹ, hơi mờ đầu thị thần kinh và dịch kính Mờ đầu thị thần kinh và mạch máu nhƣng vẫn quan sát đƣợc Quan sát đƣợc đầu thị thần kinh, bờ mờ, không thấy mạch máu võng mạc. Đục dịch kính đậm đặc, không quan sát đƣợc đầu thị thần kinh.

Mức độ 0 +0,5 +1 2 3 4

Các dấu hiệu khác của viêm dịch kính bao gồm đục dịch kính dạng nắm tuyết

(snowball) và tảng băng (xuất tiết qua vùng pars plana, thƣờng nằm phía dƣới).

VMBĐ trung gian mãn tính có thể kết hợp với màng phủ thể mi, bong thể mi thứ

phát, và hạ nhãn áp.

Viêm màng bồ đào sau

Các triệu chứng của viêm bán phần sau bao gồm:

- Thâm nhiễm viêm võng mạc hoặc hắc mạc;

- Lồng bao động mạch hoặc tĩnh mạch;

- Bong võng mạc xuất tiết, co kéo hoặc có vết rách;

- Phì đại hoặc teo biểu mô sắc tố võng mạc;

- Teo hoặc phù võng mạc, hắc mạc hoặc gai thị;

- Tăng sinh xơ trƣớc võng mạc hoặc dƣới võng mạc;

- Tân mạch hắc mạc hoặc võng mạc.

Phản ứng của bán phần sau là kết quả của thâm nhiễm viêm hoặc nhiễm trùng

và các tổn thƣơng về cấu trúc của võng mạc và hắc mạc. Các dấu hiệu của võng

mạc và hắc mạc có thể là một ổ, đa ổ, hoặc tỏa lan. Các tổn thƣơng đƣợc mô tả theo

kích thƣớc, màu sắc, và hình thái (ví dụ ranh giới rõ, hình địa đồ) và liên quan về giải phẫu của tổn thƣơng với hậu cực.32,33

Viêm màng bồ đào toàn bộ

Viêm màng bồ đào toàn bộ là tình trạng viêm của toàn bộ các cấu trúc màng

bồ đào từ trƣớc ra sau, mà không có vị trí ƣu thế. Trong hầu hết các trƣờng hợp,

viêm màng bồ đào toàn bộ có kèm tổn thƣơng của võng mạc, dịch kính, thị thần kinh hoặc thủy tinh thể.32

c. Tình trạng toàn thân và các yếu tố liên quan

Khai thác đầy đủ tiền sử (Bảng 1.2), bệnh sử và tình trạng toàn thân giúp khu

trú chẩn đoán phân biệt và định hƣớng cho thăm khám cận lâm sàng cũng nhƣ lựa

chọn điều trị. Viêm mắt có thể tồn tại độc lập hoặc cũng có thể kết hợp với bệnh lý

toàn thân. Một điểm cần lƣu ý là viêm màng bồ đào thƣờng không liên quan đến

hoạt động viêm của các cơ quan khác trong cơ thể và có thể xuất hiện trƣớc khi có

biểu hiện viêm ở các cơ quan khác.

Bảng 1.2. Các yếu tố bệnh nhân trong chẩn đoán VMBĐ32 Các yếu tố khác Yếu tố gia đình và xã hội Đặc điểm bệnh nhân

-Tuổi -Tiền sử bản thân hoặc gia -Tiền sử tiêm chủng

-Giới đình mắc bệnh tự -Tình trạng hệ miễn dịch

-Nguồn gốc chủng tộc/ miễn/nhiễm trùng theo dịch -Thuốc dùng toàn thân

quốc gia tễ. -Tiền sử chấn thƣơng

-Sử dụng thuốc uống hoặc -Tiền sử du lịch

đƣờng tĩnh mạch -Nhập viện/phẫu thuật

-Hút thuốc lá -Thiết bị nhân tạo trong

-Nghề nghiệp cơ thể.

-Thói quen quan hệ tình dục -Đánh giá toàn thân và

-Thói quen ăn uống các bệnh nội khoa kèm

-Vật nuôi và động vật đã theo

từng tiếp xúc

1.1.3.2. Đặc điểm cận lâm sàng

a. Các thăm dò chức năng và chẩn đoán hình ảnh tại mắt

Chụp cắt lớp cố kết quang học

Phƣơng pháp chụp cắt lớp cố kết quang học (Optical Coherence Tomography),

gọi tắt là OCT, cho một chuỗi các hình ảnh cắt lớp võng mạc và hắc mạc với độ phân

giải cao, đƣợc sử dụng để xác định các biến đổi hình thái ở mắt có VMBĐ. Đây là

phƣơng pháp tiêu chuẩn để đánh giá khách quan biến chứng phù hoàng điểm, dày võng

mạc, dịch trong/dƣới võng mạc, tân mạch hắc mạc. OCT còn hữu ích cho theo dõi độ dày lớp sợi thần kinh trên bệnh nhân glôcôm thứ phát do VMBĐ.32,33

OCT với tăng cƣờng chiều sâu hình ảnh (EDI-OCT) cho phép quan sát và

đánh giá độ dày hắc mạc, hữu ích trong các trƣờng hợp VMBĐ do hội chứng Vogt-

Koyanagi-Harada, nhãn viêm giao cảm và bệnh viêm hắc võng mạc Birdshot.

Chụp OCT mạch (OCT Angiography) là phƣơng pháp chụp mạch không can

thiệp, cho phép phát hiện biến chứng tân mạch hắc mạc của VMBĐ. Ngoài ra môt

số báo cáo cho thấy OCT-A giúp phát hiện và phân biệt các tổn thƣơng hắc võng

mạc hoạt động và không hoạt động.

Chụp OCT bán phần trƣớc có thể giúp phát hiện sót chất nhân thủy tinh thể

sau phẫu thuật hoặc cọ sát IOL gây VMBĐ sau mổ. Hiện tại, các nhà nghiên cứu

đang tập trung phát triển phân độ tế bào viêm dựa trên OCT bán phần trƣớc.

Chụp mạch huỳnh quang

Chụp mạch huỳnh quang là phƣơng pháp chẩn đoán hình ảnh quan trọng để

đánh giá các bệnh lý hắc võng mạc và các biến chứng về cấu trúc của VMBĐ sau.

Chụp mạch huỳnh quang giúp phát hiện phù hoàng điểm, viêm mạch võng mạc, tân

mạch võng mạc hoặc hắc mạc thứ phát, và các vùng viêm hắc mạc, võng mạc, gai

thị. Một số bệnh hắc võng mạc hoặc hội chứng nốt trắng có hình thái điển hình trên

FA. Gần đây, phƣơng pháp chụp mạch trƣờng rộng và trƣờng siêu rộng cung cấp thông tin hữu ích để xác định bệnh lý võng mạc chu biên.32

Chụp ảnh màu

Phƣơng pháp này đƣợc sử dụng để ghi lại kích thƣớc, màu sắc, vị trí và đặc

điểm hình thái của tổn thƣơng bán phần trƣớc hoặc bán phần sau, từ đó giúp ích cho theo dõi tiến triển của bệnh.32,33

Chụp đáy mắt tự phát huỳnh quang

Chụp đáy mắt tự phát huỳnh quang (FAF) cho phép đánh giá khả năng phát

huỳnh quang của lipofusin, một sản phẩm giáng hóa của protein võng mạc, nằm

trong biểu mô sắc tố võng mạc (RPE). Tăng tự phát huỳnh quang tƣơng ứng với

hoạt động tăng chuyển hóa của RPE, hoặc hiệu ứng cửa sổ do mất các tế bào quang

thụ. Giảm tự phát huỳnh quang khi mất tế bào RPE hoặc do hiệu ứng che lấp RPE.

Hình ảnh FAF hữu ích với VMBĐ sau có tổn thƣơng ở võng mạc lớp ngoài, RPE và

hắc mạc lớp trong. Đặc điểm tự phát huỳnh quang sẽ thay đổi giữa các hình thái

bệnh khác nhau, nhƣng trong nhiều trƣờng hợp, tăng tự phát huỳnh quang gặp khi bệnh hoạt động và giảm dần tự phát huỳnh quang đến khi tình trạng viêm giảm.32,33

Chụp mạch với xanh Indocyanine

Chụp mạch với xanh Indocyanine (ICG) cho phép quan sát tuần hoàn hắc mạc.

Trong bệnh lý viêm có tổn thƣơng hắc mạc và võng mạc lớp ngoài, ICG giúp phát

hiện tổn thƣơng không quan sát đƣợc trên soi đáy mắt hoặc chụp FA. Chụp ICG có

vai trò không thể thay thế trong đánh giá bệnh lý viêm hắc võng mạc không rõ

nguyên nhân (hội chứng nốt trắng), hội chứng Vogt-Koyanagi-Harada, nhãn viêm giao cảm và sarcoid bán phần sau cũng nhƣ đánh giá tân mạch hắc mạc.32,33

Siêu âm

Phƣơng pháp siêu âm bán phần trƣớc (UMB) có thể hữu ích trong chẩn đoán

bệnh của thể mi, mống mắt và góc tiền phòng. Siêu âm bán phần sau hay siêu âm B

có thể cho hình ảnh đục dịch kính, dày hoặc bong hắc mạc, bong võng mạc và màng

thể mi, viêm củng mạc sau cũng nhƣ cho phép loại trừ dị vật nội nhãn, đặc biệt khi đục dịch kính cản trở khả năng quan sát chi tiết bán phần sau.32,33

Thị trƣờng

Phƣơng pháp đo thị trƣờng đƣợc sử dụng để theo dõi tiến triển và đáp ứng

điều trị của bệnh viêm hắc võng mạc Birdshot và AZOOR. Ngoài ra, phƣơng pháp

này cũng cho phép phát hiện tổn thƣơng thị trƣờng trên bệnh nhân glôcôm thứ phát do VMBĐ và viêm thị thần kinh.32,33

b. Xét nghiệm dịch và mô của mắt

Kỹ thuật phản ứng chuỗi polymerase (PCR) dịch tiền phòng và dịch kính

Xét nghiệm PCR dịch tiền phòng đặc hiệu với virus varicella-zoster, herpes

simplex type 1 và 2, và cytomegalovirus. Phƣơng pháp lấy dịch tiền phòng thƣờng

an toàn và đơn giản hơn phƣơng pháp sinh thiết dịch kính. Trƣờng hợp nghi ngờ

viêm võng mạc do toxoplasma, có thể lấy dịch tiền phòng làm PCR, mặc dù khả năng chẩn đoán có thể thấp hơn với bệnh phẩm dịch kính. 32 17

Cho đến gần đây, PCR vẫn không đƣợc sử dụng phổ biến để chẩn đoán

VMBĐ do vi khuẩn hoặc do nấm vì cần định hƣớng tác nhân gây bệnh cho việc

khuếch đại gen. Hiện nay, dựa trên các tiểu đơn vị gen trên vi khuẩn (16S) và nấm

(5.8S/18S/28S), công nghệ giải trình tự gen thế hệ mới (Next generation

sequencing) toàn vi khuẩn hoặc toàn bộ nấm có vai trò tƣơng đƣơng thậm chí vƣợt

trội phƣơng pháp nuôi cấy. Kỹ thuật dựa trên PCR để kiểm tra tìm đột biến MYD88

của mẫu dịch kính đƣợc sử dụng để chẩn đoán u lympho nội nhãn nguyên phát.

Sản xuất kháng thể tại mắt

Các nƣớc châu Âu coi phƣơng pháp đánh giá sản xuất kháng thể trong thủy

dịch dựa trên hệ số Goldman-Witmer là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán bệnh do toxoplasma, toxocara…32,33

Nhuộm soi và nuôi cấy

Nuôi cấy và nhuộm soi tìm nấm và vi khuẩn có thể hữu ích cho các trƣờng

hợp nghi ngờ viêm nội nhãn do vi khuẩn hoặc nấm. Tuy nhiên, phƣơng pháp này thiếu độ nhạy và mất thời gian phân lập.32,33 Giải phẫu bệnh và tế bào học

Lấy dịch tiền phòng và làm tế bào học dịch tiền phòng đƣợc chỉ định trong

trƣờng hợp nghi ngờ bệnh leucemia hoặc u lympho. Khi nghi ngờ u lympho nguyên

phát dịch kính võng mạc, bệnh phẩm sinh thiết dịch kính không pha loãng đƣợc gửi

đi làm tế bào học và đếm tế bào dòng chảy (flow cytometry) cùng với các nghiên cứu phân tích sắp xếp lại gen và phân tích cytokine. .32,33

Sinh thiết hắc võng mạc cho giải phẫu bệnh hiện còn là kỹ thuật khó và đòi hỏi

phẫu thuật viên giàu kinh nghiệm. Phƣơng pháp này có thể hiệu quả với VMBĐ sau

tiến triển nhanh trong khi nguyên nhân gây bệnh không rõ ràng và chƣa xác định

đƣợc hƣớng điều trị phù hợp. Sinh thiết hắc võng mạc cũng đƣợc chỉ định trong

trƣờng hợp nghi ngờ u lympho dịch kính võng mạc khu trú tại khoang dƣới võng

mạc. Chỉ định này chỉ đƣợc thực hiện khi không thể khẳng định bằng các phƣơng

pháp ít xâm lấn khác.

Sinh thiết tổn thƣơng kết mạc có thể hữu ích cho trƣờng hợp u lympho, bệnh

pemphigoid sẹo, và bệnh sarcoid. Hiếm hơn, sinh thiết củng mạc có thể áp dụng khi

nghi ngờ viêm củng mạc do nhiễm trùng.

1.1.4. Phân loại bệnh viêm màng bồ đào

Đặc điểm của viêm màng bồ đào (VMBĐ) là cơ sở cho việc xử trí bệnh, cho phép

so sánh giữa các bệnh nhân trong nghiên cứu dịch tễ học và nghiên cứu lâm sàng.35 1.1.4.1. Phân loại dựa theo giải ph u

Bảng 1.3. Phân loại VMBĐ dựa trên giải phẫu theo nhóm nghiên cứu SUN35

Dạng Vị trí khởi viêm Hình thái

Viêm màng bồ đào trƣớc Tiền phòng Viêm mống mắt

Viêm mống mắt thể mi

Viêm thể mi trƣớc

Viêm màng bồ đào trung Dịch kính Viêm pars plana

gian Viêm thể mi sau

Viêm dịch kính

Viêm màng bồ đào sau Võng mạc hoặc hắc Viêm hắc mạc khu trú, đa ổ

mạc hoặc tỏa lan

Viêm hắc võng mạc

Viêm võng mạc hắc mạc

Viêm võng mạc

Viêm võng mạc thị thần kinh

Viêm màng bồ đào toàn bộ Tiền phòng, dịch kính, võng mạc và hắc mạc

Phân loại giải phẫu dựa trên phân tích vị trí tổn thƣơng ban đầu của viêm nội

nhãn mà không quan tâm đến vị trí tổn thƣơng do biến chứng (Bảng 1.3). Viêm

màng bồ đào trƣớc bao gồm tổn thƣơng của mống mắt và thể mi. Viêm màng bồ

đào trung gian có vị trí viêm chính là dịch kính. Thuật ngữ ―Viêm màng bồ đào toàn

bộ‖ dùng để chỉ các hình thái VMBĐ mà mức độ viêm biểu hiện nhƣ nhau ở trong

tiền phòng, dịch kính, võng mạc và/hoặc hắc mạc (trong đó có viêm võng mạc,

viêm hắc mạc và/hoặc viêm mạch võng mạc). Các biến chứng của VMBĐ nhƣ phù

hoàng điểm hay tân mạch hắc võng mạc không nằm trong phân loại giải phẫu này.

Trƣờng hợp phản ứng viêm cả trong tiền phòng và dịch kính sẽ đƣợc gọi là VMBĐ

trƣớc hoặc VMBĐ trung gian tùy theo mức độ viêm của vị trí khởi viêm. Thuật ngữ

―Viêm mạch võng mạc‖ liên quan đến tình trạng viêm nội nhãn và viêm của thành mạch.

1.1.4.2. Phân loại theo nguyên nhân

Phân loại căn nguyên của Nhóm nghiên cứu bệnh lý VMBĐ quốc tế (IUSG) là

một phân loại lâm sàng đƣợc đơn giản hóa cho thực hành lâm sàng hiện tại. Nó tóm tắt các phân loại bệnh nguyên chính và đƣợc liên kết với các phân loại trƣớc đó.37 Tình trạng viêm nội nhãn có thể trực tiếp do nhiễm trùng hoặc qua trung gian miễn

dịch:

- Viêm màng bồ đào nhiễm trùng: khi nguyên nhân gây viêm do vi khuẩn,

virus, nấm, ký sinh trùng…

- Viêm màng bồ đào không nhiễm trùng có thể đƣợc phân loại thành bệnh

VMBĐ biểu hiện đơn thuần tại mắt (nhƣ trong bệnh viêm hắc mặc Birdshot) hoặc

có kèm theo tình trạng viêm toàn thân hoặc ngoài mắt (nhƣ trong sarcoid, Vogt -

Koyanagi - Harada (VKH), bệnh Behcet, viêm cột sống dính khớp (AS), viêm khớp

mãn tính thiếu niên (JIA), viêm khớp vảy nến (PsA)). Bệnh nhân mắc viêm màng

bồ đào không nhiễm trùng không điển hình hoặc không kèm tổn thƣơng toàn thân

khác thƣờng đƣợc xếp vào nhóm viêm màng bồ đào vô căn.

- Giả viêm màng bồ đào: khi nguyên nhân gây bệnh xuất phát từ các bệnh tân

sản hoặc không tân sản.

1.1.4.3. Phân loại theo diễn biến bệnh

Hệ thống phân loại danh pháp SUN đã bổ sung cho phân loại giải phẫu bệnh

VMBĐ bằng cách xác định các yếu tố dựa trên khởi phát lâm sàng, thời gian mắc bệnh,

và diễn biến bệnh (bảng 1.4). Đồng thời, các thuật ngữ giúp phân độ viêm và theo dõi

đáp ứng của bệnh viêm màng bồ đào cũng đƣợc nhóm này đƣa ra theo bảng 1.5.

Bảng 1.4. Phân loại diễn biến bệnh viêm màng bồ đào theo nhóm nghiên cứu SUN35

Chú thích Đặc điểm Khởi phát Mô tả Đột ngột

Âm ỉ

≤ 3 tháng Thời gian Giới hạn

>3 tháng

Diễn biến Kéo dài Cấp tính Giai đoạn đƣợc đặc trƣng bởi khởi phát cấp tính trong khoảng thời gian giới hạn.

Tái phát

Các đợt tái phát đƣợc cách nhau bởi các giai đoạn bệnh không hoạt động, không cần điều trị ≥ 3 tháng.

Mãn tính

Viêm màng bồ đào kéo dài với các đợt tái viêm xuất hiện trong thời gian < 3 tháng sau khi dừng điều trị.

Bảng 1.5. Thuật ngữ viêm màng bồ đào dựa trên tiêu chí của nhóm nghiên cứu SUN 21

Thuật ngữ Không hoạt động Định nghĩa Độ 0

Nặng lên Tăng 2 mức viêm với tyndall tế bào tiền phòng hoặc với tyndall dịch kính hoặc tăng đến mức tối đa 4+

Cải thiện

Giảm 2 mức viêm với tyndall tế bào tiền phòng hoặc tyndall dịch kính hoặc giảm đến mức không hoạt động viêm

Thoái triển Viêm không hoạt động từ 3 tháng trở lên sau khi ngừng điều trị

1.2. BỆNH VIÊM MÀNG BỒ ĐÀO KHÔNG NHIỄM TRÙNG

Cơ chế bệnh sinh bệnh

1.2.1.

1.2.1.1. Cơ chế bênh sinh chung

Hàng rào máu − mắt là hàng rào giải phẫu giúp ngăn ngừa các tác nhân gây bệnh xâm nhập từ hệ tuần hoàn vào mắt và bảo vệ các tổ chức tại mắt để duy trì thị giác.32 Các báo cáo trƣớc đây đã mô tả các tế bào nằm tại mặt trong của hàng rào máu − mắt, bao gồm các tế bào biểu mô sắc tố võng mạc, tế bào biểu mô mống mắt, và các tế bào biểu mô giác mạc, tham gia vào hệ thống miễn dịch của mắt.38 Một

khi hàng rào máu − mắt bị tổn hại, chức năng miễn dịch của mắt có thể bảo vệ mắt bằng cách ức chế các tế bào T gây bệnh. Hơn nữa, các tế bào biểu mô sắc tố võng

mạc và các tế bào nội mô giác mạc có thể chuyển cả các tế bào T CD8+ và các tế

bào T CD4+ thành các tế bào T điều hòa (Treg), trong khi tế bào biểu mô sắc tố mống mắt có thể chuyển các tế bào T CD8+ thành tế bào Treg.38 Nhờ các tế bào Treg tiết ra các cytokine chống viêm mà các đáp ứng miễn dịch gây bệnh tự miễn đƣợc ngăn chặn hoặc loại bỏ.39 Hơn nữa, các tế bào tại mắt có thể biểu hiện các protein đặc biệt (CD59, CD46, FAS/FAS ligand, và TGF-β) để ngăn chặn các phản ứng viêm của mắt bằng cách bất hoạt các tế bào lympho gây bệnh.40,41

Bất chấp hệ thống bảo vệ và đặc quyền miễn dịch tại mắt, tình trạng viêm

nặng và kéo dài có thể vƣợt qua các cơ chế bảo vệ và các hàng rào này để gây bệnh

VMBĐ. VMBĐ tự miễn đƣợc cho là có liên quan đến tình trạng hoạt hóa các tế bào lympho bởi các tác nhân từ vi sinh vật và từ vi môi trƣờng có các vị trí kháng nguyên

chung với tổ chức của võng mạc. Các tế bào lympho nhận ra các kháng nguyên của

võng mạc đóng vai trò trung tâm và các đại thực bào cũng nhƣ các tế bào trình diện

kháng nguyên sản xuất các cytokine và các chemokine trực tiếp gây nên tổn thƣơng

trên võng mạc khi chúng thâm nhiễm vào mắt. Các tổn thƣơng đƣợc tạo nên bởi hiện

tƣợng hóa ứng động trong quá trình giải phóng cytokines tại chỗ (Hình 1.4).

Hình 1.4. Cơ chế bệnh sinh của viêm màng bồ đào không nhiễm trùng Nguồn: Yuhan Su và cộng sự (2022) 42 1.2.1.2. Vai trò của TNF-alpha và các cytokine khác

Nhiều nghiên cứu cho thấy các Interleukin và cytokine đóng vai trò lớn trong

cơ chế bệnh sinh và sự kéo dài của tình trạng viêm nội nhãn.43,44

- Trong VMBĐ vô căn, có tăng nồng độ các cytokine tiền viêm trong dịch nội

nhãn nhƣ TNF-alpha (TNF-α), IL-1, IL-2, IL-6, INF-γ, IL-8 và MCP-1.

- Trong bệnh Behcet, có sự tăng cao của các yếu tố miễn dịch TNF-α, IL-2, IL-6, INF-γ. Ngoài ra, Mesquida và cộng sự thấy có mối liên hệ dƣơng tính giữa nồng độ

TNF-α huyết thanh và các giai đoạn tái phát của VMBĐ do bệnh Behcet.

- Trong bệnh sarcoid, nhiều cytokine tiền viêm bao gồm TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8, INF-γ và các chemokine nhƣ MIP-1α, MIP-1β đƣợc báo cáo có nồng độ tăng cao trong mẫu dịch kính của mắt VMBĐ do sarcoid so với mắt ngƣời khỏe mạnh.

- Trong hội chứng Vogt−Koynangi−Harada, TNF-α, INF-γ, IL-6, IL-17, và IL-15 đƣợc báo cáo tăng cao trong thủy dịch bệnh nhân mắt VKH so với nhóm

chứng khỏe mạnh.

- Nghiên cứu về bệnh viêm hắc mạc Birdshot, Kuiper và cộng sự thấy có sự tăng cao của nồng độ TNF-α, IL-17, IL-6, IL2, IL-1β trên bệnh nhân mắc bệnh

Birdshot so với nhóm chứng.

- Trong VMBĐ liên kết với HLA-B27, các báo cáo cho thấy có sự tăng cao

của nồng độ TNF-α, IL-2, IL-6 và INF-γ trong nội nhãn.

Qua đó, chúng ta thấy vai trò của các cytokine khác nhau tham gia vào cơ chế

bệnh sinh của các hình thái VMBĐ KNT khác nhau. Đặc biệt, sự có mặt của yếu tố

hoại tử khối u TNF-α trong nhiều hình thái của bệnh VMBĐ KNT. TNF-α là một

cytokine có chức năng tiền viêm và điều hòa miễn dịch, thuộc gia đình các TNF có

trình tự tƣơng đồng. TNF-α đƣợc sản xuất bởi các đại thực bào và các tế bào

lympho. Tại mắt, chúng đƣợc tiết bởi các tế bào vi mô, các tế bào Muller và các tế bào biểu mô sắc tố võng mạc.45 Sau đó, TNF-α đƣợc tổng hợp dƣới dạng xuyên màng (tmTNF-α) nhờ hoạt động của enzyme màng metalloproteinase, còn dạng hòa tan của nó (sTNF) đƣợc giải phóng.46 Các sTNF này có vài trò sinh học quan trọng khi chúng ở dạng tam phân. Nhƣng các tam phân này có cấu trúc không ổn định và

dễ tách ra tự nhiên tạo thành các đơn phân có rất ít hoạt tính sinh học. Việc chuyển

dạng tự nhiên này có thể có vai trò trong điều hòa quá trình viêm gây nên do TNF-

α. Tỷ lệ tái kết hợp của các đơn phân phụ thuộc chủ yếu vào nồng độ đơn phân TNF-α: với nồng độ thấp thì có thể là không đáng kể nhƣng khi nồng độ cao có thể

đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì hoạt động của cytokine. Các tmTNF và sTNF liên kết chủ yếu với 2 thụ thể: các thụ thể loại I (TNFR-I hoặc p55/CD120a)

và các thụ thể loại II (TNFR-II hay p75). Cả hai receptor này thuộc về họ các TNFR đƣợc xác định nhờ sự tƣơng đồng về trình tự của các phần của liên kết ngoại bào, giàu cysteine.47 sTNF liên kết với hai thụ thể trong khi tmTNF chỉ liên kết với TNFR-II.48 Biểu hiện của TNFR-I là phổ biến. Tùy theo đƣờng hoạt hóa tín hiệu, sự

kích thích có thể tạo nên tín hiệu tiền viêm, tín hiệu ức chế sự chết theo chƣơng trình và tín hiệu tăng sinh, hay ngƣợc lại, thúc đẩy hiện tƣợng chết theo chƣơng

trình. Về phía TNFR-II, nó đƣợc biểu biện chủ yếu tại bề mặt các tế bào lympho T

điều hòa. Hoạt động của chúng đóng vai trò chính trong điều hòa hiện tƣợng tiền

viêm gây nên bởi TNFR-I. Vai trò của TNF-α trong bệnh lý tự miễn và đặc biệt là trong bệnh VMBĐ, vẫn còn chƣa rõ ràng. Sinh lý bệnh của VMBĐ phối hợp các

yếu tố tƣơng tự trong các bệnh không đặc hiệu của tổ chức. Trên thực nghiệm, bằng cách tiêm kháng nguyên võng mạc vào động vật gặm nhấm, các nhà khoa học đã

nghiên cứu đƣợc vai trò của TNF-α trong viêm võng mạc – màng bồ đào thực

nghiệm. Ban đầu các TNF-α đƣợc giải phóng bởi các đại thực bào, các tế bào vi mao

và biểu mô sắc tố võng mạc cũng nhƣ các tế bào mast của hắc mạc. Tiếp đó, nó đƣợc

sản xuất bởi các tế bào lympho T thâm nhiễm, các tế bào này kích hoạt sự xâm nhập bạch cầu mới bằng cách kích thích sự biểu hiện của các phân tử kết dính, sự trƣởng

thành và tồn tại của các tế bào gai, kích hoạt của các đại thực bào và của phản ứng tế

bào T loại Th1 trong mô. Trong các VMBĐ thực nghiệm, nồng độ TNF-α trong tổ

chức tăng cao thúc đẩy đáp ứng của các tế bào T và hoạt hóa đại thực bào, làm mất cân

Chẩn đoán viêm màng bồ đào không nhiễm trùng

bằng của vi môi trƣờng cytokine, gây phá hủy tổ chức. Điều trị thuốc kháng TNF-α sẽ làm giảm sự mất cân bằng này.45 Ở ngƣời, tỷ lệ TNF-α nội nhãn tăng lên trong VMBĐ. Trên bệnh nhân mắc VMBĐ, hiệu quả của thuốc kháng TNF-α cũng kết hợp với thay đổi thành phần lympho T CD4 trong máu ngoại vi sau mỗi lần điều trị.46 1.2.2. 1.2.2.1. Ch n đoán xác định bệnh viêm màng bồ đào

Viêm màng bồ đào không nhiễm trùng là bệnh lý tại mắt đáp ứng qua trung gian miễn dịch, có thể kết hợp với bệnh lý toàn thân chẳng hạn nhƣ bệnh viêm ruột

và sarcoid. Bênh nhân mắc VMBĐ không nhiễm trùng có nguy cơ tiến triển thành

Glôcôm, đục thủy tinh thể, giảm thị lực, bong võng mạc và các rối loạn khác của

võng mạc, cũng nhƣ khiếm thị.

Chẩn đoán nguyên nhân gây viêm màng bồ đào nhiều khi là thách thức với các

nhà lâm sàng. Việc chẩn đoán và xử trí các bệnh nhân có VMBĐ không nhiễm trùng thƣờng đòi hỏi sự phối hợp đa chuyên khoa. Đặc biệt sự phối hợp chặt chẽ

giữa các bác sỹ nhãn khoa với bác sỹ nội khoa, những ngƣời đóng vai trò quan trọng trong chẩn đoán và đƣa ra phƣơng pháp xử trí phù hợp cho những bệnh nhân

mắc các bệnh hệ thống, từ đó mang lại lợi ích lâu dài cho bệnh nhân.

Các trƣờng hợp viêm màng bồ đào đều cần đƣợc khai thác kỹ triệu chứng cơ năng tại mắt và toàn thân phối hợp, bệnh sử, tiền sử bản thân gia đình bệnh nhân,

các yếu tố kinh tế xã hội, các yếu tố dịch tễ liên quan. Thăm khám toàn thân sẽ giúp

phát hiện những triệu chứng bên ngoài mắt có liên quan và gợi ý đến bệnh toàn thân

Bạc lông, tóc Rụng tóc

Bạch biến trên da

kèm theo (Bảng 1.6)

Ban đỏ dạng nốt sần dƣới da ở chi dƣới Phát ban

Vảy da

Bệnh viêm mạch; Lupus ban đỏ hệ thống; bệnh Behcet; Giang mai. Lupus ban đỏ hệ thống; Viêm khớp vảy nến; Giang mai; Hội chứng Reiter. Lupus ban đỏ hệ thống; Sarcoid; Phong; Lao. Viêm khớp vảy nến; hội chứng Reiter, viêm mạch Bệnh Behcet, hội chứng Reiter, giang mai.

Tổn thƣơng dạng đĩa Bất thƣờng móng Tổn thƣơng miệng và sinh dục Loét miệng đơn thuần Tiết dịch niệu đạo

Viêm mào tinh hoàn Viêm tiền liệt tuyến Viêm thận Đau khớp hoặc viêm khớp Mất sụn Biểu hiện mũi họng bao gồm viêm xoang Viêm bang quang Hạch lympho Bệnh thị thần kinh

Mất nghe Triệu chứng hô hấp Viêm ruột Sốt

Hội chứng Lupus ban đỏ; Bệnh viêm ruột Hội chứng Reiter; Bệnh giang mai; Herpes simplex; Viêm niệu đạo do tụ cầu. Bệnh behcet; Lao Hội chứng Reiter; Viêm cột sống dính khớp; Bệnh lậu Viêm mạch (U hạt Wegener; Lupus, Behcet); Sarcoid; Lao. Viêm cột sống huyết thanh âm tính; Viêm khớp dạng thấp thiếu niên; Behcet; Sarcoid; Lupus; Viêm đa sụn; Phản ứng phong Viêm đa sụn; Giang mai; Bệnh lậu; Phong; U hạt Wegener. U hạt Wegener; Sarcoid; Bệnh Whipple; Bệnh mucomycosis. Bệnh Whipple và bệnh Reiter. Lao; Sarcoid; U lympho Phong; Herpes zoster; Sarcoid; Xơ cứng rải rác; Giang mai; Sarcoid. Vogt – Koyanagi - Harada; Sarcoid. Lao; Sarcoid; U hạt Wegener. Bệnh whipple; Bệnh crohn; Viêm loét trực tràng. Bệnh mạch collagen; Lao; Leptospirosis.

Bảng 1.6. Các triệu chứng toàn thân phối hơp VMBĐ không nhiễm trùng49 Hội chứng Vogt Koyanagi Harada, nhãn viêm giao cảm Lupus ban đỏ hệ thống; Hội chứng Vogt – Koyanagi - Harada; Giang mai Phong; Nhãn viêm giao cảm; Hội chứng Vogt - Koyanagi - Harada Bệnh viêm ruột, Sarcoid; Lao; Bệnh Behcet

Thăm khám tại mắt cần đƣợc tiến hành tỉ mỉ, từ trƣớc ra sau bao gồm giác

mạc, tiền phòng, góc tiền phòng, mống mắt, thủy tinh thể, thăm khám bán phần sau

sau khi tra giãn đồng tử để đánh giá tính chất và mức độ viêm của dịch kính, võng

mạc, hắc mạc, gai thị. Sau khi thăm khám mắt, bác sỹ nhãn khoa sẽ đƣa ra chẩn

đoán sơ bộ trong đó có hình thái và đặc điểm của viêm màng bồ đào, từ đó giúp

định hƣớng đến các nguyên nhân gây bệnh và định hƣớng các thăm khám cận lâm

sàng tiếp theo.

1.2.2.2. Ch n đoán phân biệt viêm màng bồ đào không nhiễm trùng

Các nguyên nhân gây VMBĐ có thể do nhiễm trùng, bệnh tự miễn hoặc bệnh

tự viêm. Đây cũng là các mối đe dọa cho tiên lƣợng thị lực.

Giả viêm màng bồ đào có thể bắt chiếc hình thái VMBĐ và bao gồm nguyên

nhân ngoại sinh (nhiễm trùng sau phẫu thuật mắt hoặc sau chấn thƣơng) hoặc

nguyên nhân viêm nội nhãn nội sinh (nhiễm khuẩn huyết…), u lympho dịch kính

võng mạc (nguyên phát hoặc thứ phát từ lympho hệ thần kinh trung ƣơng) và các

trƣờng hợp u khác bao gồm hội chứng cận ung thƣ, u nguyên bào võng mạc và

leucemia. Loạn dƣỡng võng mạc di truyền và một số các bệnh hiếm gặp khác (nhƣ

các bệnh võng mạc tự miễn, các bệnh dịch kính võng mạc, bệnh thoái hóa tinh bột –

amyloidosis…) cũng nên đƣợc cân nhắc đƣa vào chẩn đoán phân biệt. Ngoài ra, dị vật nội nhãn cũng là một chẩn đoán phân biệt khác.32,33,50

Trƣờng hợp nghi ngờ giả VMBĐ cần nhanh chóng đƣợc chẩn đoán dựa vào

các xét nghiệm dịch tiền phòng hoặc sinh thiết dịch kính. Với các trƣờng hợp viêm

nội nhãn cần tiến hành các xét nghiệm vi sinh vật và/hoặc nấm dựa trên kỹ thuật

PCR. Với trƣờng hợp nghi ngờ u lympho, chẩn đoán xác định dựa trên xét nghiệm

tế bào học tìm tế bào bất thƣờng trong dịch nội nhãn, đồng thời có thể tính chỉ số IL10/IL6 trong dịch nội nhãn. 32,33,50

Bệnh võng mạc cận ung thƣ là tình trạng mắt kết hợp với bệnh lý ác tính ngoài

mắt, trong đó có hình thành các kháng thể tự miễn chống lại các protein của võng

mạc. Các bất thƣờng trên điện võng mạc (giảm hoặc mất đáp ứng tế bào nón và tế

bào que) cũng nhƣ các thăm khám lâm sàng/chẩn đoán hình ảnh đƣợc đề xuất bởi

các bác sỹ nội khoa hoặc ung bƣớu sẽ hữu ích cho việc chẩn đoán phân biệt với ung

thƣ biểu mô, hội chứng bệnh võng mạc kết hợp với ung thƣ (Cancer-Associated

Retinopathy) và hội chứng bệnh võng mạc kết hợp với ung thƣ hắc tố bào (Melanome-Associated Retinopathy). 32,33,50

Viêm màng bồ đào nhiễm trùng do virus, vi khuẩn, ký sinh trùng hoặc hiếm

hơn là nấm. Căn nguyên nhiễm trùng cần đƣợc nghi ngờ ngay từ đầu dựa trên các

triệu chứng của VMBĐ và các dấu hiệu nhiễm trùng đồng thời ngoài mắt. Ngoài ra,

bất kỳ hình thái VMBĐ nào kháng lại thuốc chống viêm hoặc/và các thuốc điều hòa

miễn dịch/ức chế miễn dịch cần đƣợc xem xét lại để loại trừ nguyên nhân nhiễm trùng tiềm tàng.32,33,50 1.2.2.3. Một số hình thái viêm màng bồ đào không nhiễm trùng thường gặp

a. Bệnh sarcoid

Bệnh sarcoid là rối loạn viêm hệ thống không rõ nguyên nhân, ảnh hƣởng đến

nhiều cơ quan trong đó có mắt. Bệnh đƣợc đặc trƣng bởi phản ứng viêm dạng u hạt

không hoại tử. Mặc dù tổn thƣơng tại phổi là thƣờng gặp nhất (90%), tổn thƣơng tại

mắt có thể chiếm đến 50% trƣờng hợp và viêm màng bồ đào là biểu hiện thƣờng gặp

nhất. Bệnh sarcoid phân bố khắp nơi trên thế giới và ảnh hƣởng đến tất cả các chủng

tộc; cao nhất là ở các nƣớc Bắc Âu (40 ca trên 100000 ngƣời dân). Bệnh thƣờng khởi phát ở lứa tuổi từ 20 đến 50 tuổi, với tỷ lệ mắc ngang nhau giữa hai giới.51

Hình 1.5. Tủa sau giác mạc dạng mỡ Hình 1.6. U hạt góc tiền phòng trên

cừu trên bệnh nhân sarcoid bệnh nhân sarcoid

Nguồn: Whitcup and Nussenblatt’s Uveitis Fundamentals and Clinical Practice (2022)33

Chẩn đoán sarcoid tại mắt dựa trên sự kết hợp giữa các dấu hiệu lâm sàng tại mắt

và kết quả của các thăm dò toàn thân. Năm 2009, hội thảo quốc tế về bệnh Sarcoid đã

đề ra tiêu chuẩn chẩn đoán quốc tế cho bệnh Sarcoid. Các tiêu chuẩn này đã đƣợc cập nhật sửa đổi và bồ sung gần đây nhất vào năm 2021 (Bảng 1.7).51

Loại trừ các nguyên nhân khác gây viêm màng bồ đào dạng hạt

II. Các dấu hiệu lâm sàng gợi ý bệnh Sarcoid tại mắt:

1. Tủa sau giác mạc dạng mỡ cừu (to và nhỏ) và/hoặc ở bờ đồng tử (Koeppe)

hoặc trong nhu mô (Busacca)

2. Nốt viêm vùng bè hoặc dính góc tiền phòng dạng lều

3. Đục dịch kính dạng bóng tuyết hoặc vòng ngọc trai

4. Nhiều tổn thƣơng hắc võng mạc chu biên (thể teo và thể hoạt động)

5. Viêm quanh tĩnh mạch dạng nốt và/hoặc từng đoạn (±giọt sáp nến) và/hoặc

các đại phình mạch ở mắt viêm.

6. Một hoặc nhiều u hạt viêm gai thị và/hoặc nốt viêm hắc mạc đơn độc

7. Hai mắt (đánh giá bởi thăm khám nhãn khoa bao gồm chẩn đoán hình ảnh

tại mắt cho thấy viêm tiềm tàng)

III. Thăm khám toàn thân hƣớng đến nghi ngờ bệnh mắt do Sarcoid:

1. Bệnh hạch rốn phổi trên chụp phim X-Quang và/hoặc chụp Cắt lớp vi tính

phổi

2. Test lảy da âm tính hoặc xét nghiệm Gamma interferon âm tính

3. Tăng enzyme chuyển Angiotensin trong huyết thanh

4. Tăng lysozyme huyết thanh

5. Tăng tỷ lệ CD4/CD8 (>3,5) trong dịch rửa phế quản

6. Lắng đọng bất thƣờng trên hình ảnh chụp cắt lớp phát xạ gallium-67 hoặc

chụp cắt lớp phát xạ 18F - fluoreodeoxyglucose

7. Giảm tế bào lympho máu

8. Tổn thƣơng nhu mô phổi phù hợp với chẩn đoán Sarcoid, đƣợc khẳng định

bởi các chuyên gia hô hấp hoặc chẩn đoán hình ảnh.

IV.Tiêu chuẩn chẩn đoán:

- Khẳng định bệnh Sarcoid mắt: chẩn đoán đƣợc khẳng định nhờ kết quả sinh

thiết kèm theo hình thái viêm màng bồ đào tƣơng ứng.

- Khả năng là bệnh Sarcoid mắt: chẩn đoán không đƣợc khẳng định nhờ kết quả

sinh thiết, nhƣng có bệnh hạch rốn phổi kèm theo 2 dấu hiệu lâm sàng tại mắt.

- Có thể là bệnh Sarcoid: chẩn đoán không đƣợc khẳng định nhờ kết quả sinh

thiết và không có bệnh hạch rốn phổi, nhƣng có 3 tiêu chí trong mục dấu hiệu

lâm sàng tại mắt và 2 tiêu chí trong mục thăm khám toàn thân.

Bảng 1.7. Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh Sarcoid tại mắt

Hình 1.7. Lồng bao quanh tĩnh mạch Hình 1.8. U hạt hắc mạc trên bệnh

trên bệnh nhân sarcoid. nhân sarcoid.

Nguồn: Whitcup and Nussenblatt’s Uveitis Fundamentals and Clinical

Practice (2022)

b. Bệnh Vogt−Koyanagi−Harada

Hội chứng Vogt−Koyanagi−Harada là bệnh đa cơ quan có nguyên nhân tự

miễn, đƣợc đặc trƣng bởi tình trạng viêm màng bồ đào toàn bộ dạng hạt, tỏa lan, hai

mắt, mãn tính kèm theo tổn thƣơng của da, thần kinh, và thính giác. Bệnh thƣờng

gặp ở các chủng tộc ngƣời da màu, bao gồm ngƣời châu Á. Ở Việt Nam, theo

tác giả Nguyễn Mỹ Hạnh, tỷ

lệ mắc hội chứng nghiên cứu của Vogt−Koyanagi−Harada là 18,4% trong các nguyên nhân gây viêm màng bồ đào.2,52 Biểu hiện lâm sàng của hội chứng VKH cũng khác nhau tùy theo giai đoạn

bệnh. Giai đoạn tiền triệu đƣợc đánh dấu bởi các triệu chứng dạng cúm. Một vài

ngày trƣớc khởi phát triệu chứng tại mắt, ngƣời bệnh có thể xuất hiện đau đầu, buồn

nôn, viêm màng não, chứng khó đọc, ù tai, sốt, đau hốc mắt, sợ ánh sáng, tăng dị

cảm da khi sờ chạm. Giai đoạn viêm màng bồ đào cấp tính đƣợc báo trƣớc bằng sự

xuất hiện tình trạng nhìn mờ lần lƣợt ở cả hai mắt, 1–2 ngày sau khi xuất hiện các

dấu hiệu thần kinh trung ƣơng và đƣợc đánh dấu bằng tình trạng viêm màng bồ đào

trƣớc dạng hạt, viêm dịch kính ở nhiều mức độ khác nhau, dày hắc mạc sau, phù nề

của dây thần kinh thị giác và nhiều bọng bong võng mạc thanh dịch. Giai đoạn hồi

phục xảy ra một số tuần sau đó và đƣợc đánh dấu bởi sự cải thiện của tình trạng

bong võng mạc xuất tiết và mất dần sắc tố của hắc mạc, dẫn đến tổn thƣơng đáy

mắt hoàng hôn. Các thay đổi, bao gồm bệnh bạch biến, rụng tóc, bạc lông, điển hình

xuất hiện trong giai đoạn hồi phục chiếm khoảng 30% ngƣời bệnh tƣơng ứng với tiến

triển của tình trạng mất sắc tố đáy mắt. Giai đoạn mãn tính đƣợc đánh dấu bởi sự tái

phát của viêm màng bồ đào trƣớc dạng hạt, với tủa sau giác mạc, dính mống mắt

vào thủy tinh thể, nốt mống mắt, mất sắc tố mống mắt và teo nhu mô. Viêm màng

bồ đào sau tái phát hiếm gặp ở giai đoạn này. Di chứng giảm thị lực do bệnh tiến

triển mãn tính và bao gồm đục thủy tinh thể dƣới bao sau, tăng nhãn áp, tân mạch

hắc mạc và xơ dƣới võng mạc.

Năm 2021, Nhóm nghiên cứu chuẩn hóa danh pháp bệnh Viêm màng bồ đào

(gọi tắt là SUN) đã đƣa ra Tiêu chuẩn phân loại bệnh VKH nhƣ trình bày trong

bảng 1.8. Theo đó, bệnh VKH đƣợc chia thành bệnh VKH giai đoạn sớm và bệnh VKH giai đoạn muộn (Bảng 1.8).52

Bảng 1.8. Tiêu chuẩn phân loại bệnh VKH

Tiêu chu n phân loại Giai đoạn sớm bệnh Vogt−Koyanagi−Harada

Tiêu chuẩn (Chẩn đoán đòi hỏi #1 hoặc #2 VÀ #3)

1.Bằng chứng bệnh Harada

a. Bong võng mạc thanh dịch (xuất tiết) VÀ (b và/hoặc c)

b. Hình thái đọng thuốc đa thùy trên chụp mạch huỳnh quang HOẶC

c. Hình ảnh vách trong các bọng bong thanh dịch võng mạc trên chụp cắt lớp

võng mạc OCT

HOẶC 2.Viêm màng bồ đào toàn bộ a với ≥ 2 dấu hiệu hoặc triệu chứng thần kinh b sau đây:

a. Đau đầu HOẶC

b. Ù tai HOẶC

c. Chứng khó đọc HOẶC

d. Viêm màng não HOẶC

e. Tăng lympho trong dịch não tủy

AND

3.Không có tiền sử chấn thƣơng xuyên nhãn cầu hoặc phẫu thuật dịch kính võng

mạc trƣớc khi khởi phát bệnh

Các tiêu chu n loại trừ

1. Huyết thanh với giang mai dƣơng tính sử dụng xét nghiệm tìm kháng thể giang

mai đặc hiệu

2. Bằng chứng bệnh sarcoid (hoặc có hạch rốn phổi hai bên trên phim chụp ngực

hoặc kết quả sinh thiết tổ chức có tổn thƣơng viêm dạng u hạt không hoại tử) a Viêm màng bồ đào cần có bằng chứng tổn thƣơng hắc mạc trên thăm khám lâm sàng, chụp mạch huỳnh quang, chụp mạch với Indocyanin, hoặc chụp cắt lớp

võng mạc bằng OCT bao gồm chụp hắc mạc với chế độ tăng cƣờng độ sâu (EDI). b Thời điểm khởi phát của các triệu chứng thần kinh cơ năng và thực thể và thời điểm khởi phát của viêm màng bồ đào nên xuất hiện trong vòng 4 tuần.

Tiêu chu n phân loại cho bệnh Vogt−Koyanagi−Harada giai đoạn muộn

Tiêu chí

1.Tiền sử bệnh Vogt−Koyanagi−Harada

VÀ (#2 và/hoặc #3)

2.Tổn thƣơng đáy mắt dạng hoàng hôn

HOẶC

3.Viêm màng bồ đào* VÀ ≥ 1 triệu chứng ngoài da sau đây

a. Bệnh bạch biến HOẶC

b. Bạc lông HOẶC

c. Rụng tóc

Các tiêu chu n loại trừ

1. Huyết thanh với giang mai dƣơng tính sử dụng xét nghiệm tìm kháng thể giang

mai đặc hiệu.

2.Bằng chứng bệnh sarcoid (hoặc có hạch rốn phổi hai bên)

*Viêm màng bồ đào có thể: 1) Viêm màng bồ đào trƣớc mãn tính; 2) Viêm màng

bồ đào trƣớc và trung gian; 3) viêm màng bồ đào toàn bộ kèm viêm hắc mạc đa ổ

(các nốt dạng Dalen Fuchs)

c. Bệnh Behcet

Bệnh Behcet là một bệnh lý viêm hệ thống, mãn tính, tái phát, không rõ

nguyên nhân, điển hình với tam chứng loét miệng, loét đƣờng sinh dục và viêm

màng bồ đào. Bệnh thƣờng gặp ở các nƣớc dọc theo con đƣờng Tơ lụa cũ trải dài từ

phƣơng Tây sang phƣơng Đông, từ Hi Lạp và Thổ Nhĩ Kỳ đến Trung Quốc, Hàn

Quốc, Nhật Bản và trong đó có Việt Nam. Nam giới mắc viêm màng bồ đào do

bệnh Behcet cao hơn nữ giới và bệnh có thể đặc biệt nặng ở nam giới trẻ tuổi từ 15- 25 tuổi.53

Chẩn đoán bệnh Behcet là chẩn đoán lâm sàng và không có xét nghiệm đặc

hiệu nào giúp chẩn đoán xác định bệnh. Trong vòng 50 năm qua có nhiều hệ thống

tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh đƣợc đề xuất (Bảng 1.9)

Bảng 1.9. Hệ thống chẩn đoán bệnh Behcet

(Nhóm nghiêm cứu quốc tế về bệnh Behcet)

Loét miệng tái phát (ít nhất 3 lần một năm) cộng với 2 trong số các tiêu chuẩn sau:

1. Loét sinh dục tái phát

2. Viêm nội nhãn

3. Các tổn thƣơng da

4. Dƣơng tính với test pathegy ở da

Năm 2021, nhóm nghiên cứu chuẩn hóa danh pháp bệnh viêm màng bồ đào đã

đƣa ra Tiêu chuẩn phân loại bệnh viêm màng bồ đào Behcet (Bảng 1.10).53 Bảng 1.10. Tiêu chẩn phân loại bệnh viêm màng bồ đào Behcet

1.Hội chứng viêm màng bồ đào phù hợp

a. Viêm màng bồ đào trƣớc

b. Viêm màng bồ đào trƣớc và trung gian

c.Viêm màng bồ đào sau kèm theo viêm mạch võng mạc và/hoặc thâm nhiễm viêm

võng mạc khu trú*

d.Viêm màng bồ đào toàn bộ kèm viêm mạch võng mạc và/hoặc thâm nhiễm viêm

võng mạc khu trú*

VÀ

2.Chẩn đoán bệnh Behcet sử dụng Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh Behcet của nhóm

nghiên cứu quốc tế về bệnh Behcet

Các tiêu chuẩn loại trừ

1.Huyết thanh với giang mai dƣơng tính sử dụng xét nghiệm tìm kháng thể giang

mai đặc hiệu

2.Bằng chứng bệnh sarcoid (hoặc có hạch rốn phổi hai bên trên phim chụp ngực

hoặc kết quả sinh thiết tổ chức có tổn thƣơng viêm dạng u hạt không hoại tử)

*Viêm màng bồ đào sau hoặc viêm màng bồ đào toàn bộ kèm viêm hắc mạc không

tƣơng ứng với hinh thái viêm màng bồ đào trong bệnh Behcet.

d. Viêm màng bồ đào trƣớc mãn tính

Tình trạng viêm màng bồ đào trƣớc kéo dài và tái phát dƣới 3 tháng sau khi

ngừng điều trị đƣợc gọi là viêm màng bồ đào trƣớc mãn tính.

Bệnh viêm khớp thiếu niên vô căn (JIA) là rối loạn toàn thân thƣờng gặp nhất đi kèm viêm màng bồ đào trƣớc ở trẻ em. Bệnh điển hình với viêm khớp khởi phát trƣớc 16 tuổi và kéo dài ít nhất 6 tuần.54

Tuổi trung bình khởi phát viêm màng bồ đào trên bệnh nhân JIA là 6 tuổi.

Viêm màng bồ đào thƣờng xuất hiện trong vòng 5 đến 7 năm khởi phát viêm khớp. Thƣờng có ít hoặc không có liên quan giữa mức độ nặng hoặc thời gian viêm khớp và viêm màng bồ đào. Các yếu tố nguy cơ cho tiến triển mãn tính của viêm màng bồ

đào trên bệnh nhân JIA bao gồm giới tính nữ, khởi phát thể viêm ít khớp, và có kháng thể ANA dƣơng tính. Hầu hết bệnh nhân âm tính với yếu tố dạng thấp.55

Mắt bệnh nhân thƣờng không có cƣơng tụ. Các triệu chứng cơ năng có thể bao

gồm đau từ mức độ nhẹ đến trung bình, sợ ánh sáng và nhìn mờ, mặc dù hầu hết

bệnh nhân không có triệu chứng. Bệnh thƣờng đƣợc phát hiện tình cờ khi thăm

khám sàng lọc mắt. Các triệu chứng thực thể bao gồm tủa bụi sau giác mạc, bệnh

giác mạc dải băng, flare và tế bào viêm tiền phòng, dính mống mắt thủy tinh thể, và

đục thủy tinh thể. Bệnh nhân nghi ngời JIA cần đƣợc xét nghiệm tìm ANA và đƣợc

khám bởi bác sỹ khớp bởi vì bệnh khớp có thể nhẹ hoặc không biểu hiện ở thời điểm chẩn đoán viêm màng bồ đào. 54,56 1.3. Điều trị viêm màng bồ đào không nhiễm trùng trên thế giới và tại Việt Nam 1.3.1.

Mục tiêu điều trị Mục tiêu của điều trị chống viêm trong bệnh VMBĐ bao gồm:17,57–59 - Kiểm soát nhanh tình trạng viêm tại mắt để hạn chế tối đa các tổn hại cấu trúc không phục hồi và bảo tồn chức năng thị giác. Việc kiểm soát viêm nhanh chóng đặc

biệt cần thiết trong các trƣờng hợp có đe dọa hoàng điểm và/hoặc bệnh lý thị thần kinh do viêm. Điều trị đƣợc coi là hiệu quả nếu giảm đƣợc các tế bào viêm tiền phòng và/hoặc viêm dịch kính từ +2 độ viêm hoặc nếu hết hẳn tình trạng VMBĐ.

- Dự phòng tái phát VMBĐ, từ đó dự phòng các biến chứng của VMBĐ gây ra. - Xử trí hiệu quả các tổn thƣơng tại mắt và ngoài mắt trong trƣờng hợp

VMBĐ kết hợp với bệnh lý tự miễn hoặc bệnh tự viêm toàn thân.

- Hạn chế sử dụng corticosteroid toàn thân kéo dài nhằm hạn chế các tác dụng phụ liên quan đến chuyển hóa, nhiễm trùng, bệnh lý tim mạch, và ảnh hƣởng

đến sự tăng trƣởng ở trẻ em…

- Tối ƣu hóa giữa yếu tố hiệu quả-nguy cơ và tăng cƣờng sự hợp tác của bệnh

nhân. Cân bằng giữa lợi ích của điều trị chống viêm (phục hồi thị lực mong đợi, số

thuốc điều trị) và nguy cơ cần đƣợc đánh giá chặt chẽ bằng sự phối hợp với các bác

sỹ nội khoa, xƣơng khớp và/hoặc nhi khoa.

VMBĐ KNT có thể đƣợc đánh giá dựa trên sự thay đổi mức độ viêm bán phần

trƣớc và viêm dịch kính. Viêm bán phần trƣớc (mức độ tyndall tế bào tiền phòng)

đƣợc đánh giá theo thang điểm từ 0 đến 4+ theo tiêu chuẩn của SUN, theo đó điểm càng cao tƣơng ứng với mức độ bệnh càng nặng. 35 Tình trạng viêm của dịch kính (chằng hạn độ mờ dịch kính) đƣợc đánh giá theo thanh điểm 0 đến 4+ theo tiêu chí

của Viện Mắt quốc gia Hoa Kỳ đƣợc chỉnh sửa bởi nhóm nghiên cứu SUN, theo đó điểm càng cao thì mức độ viêm càng nhiều. 36 Các bằng chứng về viêm khác nhƣ tăng số lƣợng tổn thƣơng viêm trên hắc mạc và/hoặc võng mạc, theo đó số tổn

thƣơng viêm tăng lên tƣơng ứng với mức độ bệnh tăng lên. Thị lực cũng là kết quả có thể đo lƣờng trong các nghiên cứu về VMBĐ .35 Thị lực có thể đƣợc đánh giá sử dụng thang điểm LogMAR ETDRS, theo đó logMAR bằng 0 tƣơng đƣơng với thị

lực 20/20 ở thang điểm Snellen.

Phác đồ điều trị tăng dần cho bệnh nhân viêm màng bồ đào không nhiễm trùng

là (1) corticosteroid tại chỗ (đặc biệt cho viêm màng bồ đào trƣớc), (2) điều trị toàn

thân với corticosteroid liều thấp (nhƣ prednisone) hoặc uống liều cao hoặc truyền

tĩnh mạch với trƣờng hợp bệnh nhân VMBĐ nặng, (3) điều hòa miễn dịch toàn thân

(nhƣ thuốc ức chế tế bào T, thuốc chống chuyển hóa), và (4) các thuốc sinh học (nhƣ adalimumab hoặc infliximab).60 Lựa chọn điều trị sẽ phụ thuộc vào hình thái lâm sàng của VMBĐ KNT (chẳng hạn giai đoạn cấp, giai đoạn bùng phát hoặc mãn

tính). Điều trị tấn công bằng corticosteroid liều cao thƣờng đƣợc áp dụng trong thời

gian ngắn ở giai đoạn VMBĐ cấp. Trong khi đó, kế hoạch điều trị nhằm kiểm soát

viêm với liều corticosteroid thấp nhất có thể để giảm các tác dụng phụ sẽ đƣợc áp

dụng trên bệnh nhân có các đợt VMBĐ tái phát hoặc VMBĐ mãn tính.

1.3.2. Điều trị nội khoa

1.3.2.1. Thuốc corticosteroid

Corticosteroid là thuốc điều trị đầu tay và là tiêu chuẩn vàng trong điều trị bệnh lý viêm màng bồ đào.61 Ƣu điểm của thuốc là tác dụng giảm viêm nhanh, giá thành thấp so với các phƣơng pháp điều trị khác, và ít gặp các biến chứng cấp tính.61 Nhìn chung, corticosteroid tại chỗ thƣờng đủ để kiểm soát hầu hết các trƣờng

hợp VMBĐ trƣớc. Điều trị corticosteroid toàn thân đƣợc chỉ định trong VMBĐ sau và VMBĐ toàn bộ.62 Với VMBĐ trung gian vô căn, điều trị corticosteroid cạnh nhãn cầu là lựa chọn hàng đầu trên bệnh nhân có giảm thị lực dƣới 20/40 do biến

chứng phù hoàng điểm, mờ đục dịch kính và viêm mạch võng mạc, corticosteroid

đƣờng uống đƣợc lựa chọn nhƣ điều trị thay thế với trƣờng hợp bệnh không đáp ứng điều trị hoặc bệnh nặng ở hai mắt.63 Tuy nhiên, hạn chế của điều trị corticosteroid chính là các tác dụng phụ tại mắt và toàn thân khi sử dụng thuốc kéo dài.4 Nhìn chung, corticosteroid đƣờng uống liều cao đƣợc duy trì không quá 1 tháng trƣớc khi bắt đầu hạ liều, và liều prednisone duy trì kéo dài nên dƣới 10

mg/ngày. Bệnh nhân cần đƣợc theo dõi sát tác dụng phụ trong quá trình điều trị.

Hiện nay, kiểm soát VMBĐ KNT không cần corticosteroid là một trong những mục

tiêu chính cần đạt đƣợc với các bác sỹ nhãn khoa.

Hơn nữa, sự phát triển của các thuốc corticosteroid mới có thể tách rời tác

dụng phụ toàn thân với hiệu quả kháng viêm tại chỗ sử dụng thiết kế hậu chuyển hóa vẫn là mục tiêu quan trọng trong ngành công nghiêp dƣợc phẩm.62 Loterprednol etabonate và rimexolne đƣợc phát triển bởi cách tiếp cận này và cho

thấy ít tác dụng phụ gây glôcôm. Chẳng hạn, trên thực hành lâm sàng, Lotemax

(0,5% Loteprednol Etabonate Ophthalmic Suspension, Bausch & Lomb, Inc.,

Rochester, New York, USA) thƣờng đƣợc sử dụng thay thế Pred Forte (1%

Prednisolone Acetate Ophthalmic Suspension, Allergan, Inc., Irvine CA, USA) trên

bệnh nhân có nguy cơ hoặc đã có biến chứng tăng nhãn áp do thuốc.

Các thuốc ức chế miễn dịch đƣợc sử dụng trong điều trị VMBĐ không nhiễm

trùng nhằm giảm liều thuốc corticosteroid trên những bệnh nhân cần điều trị chống

viêm kéo dài. Vì các thuốc này không có khả năng ức chế hệ thống miễn dịch ngay

lập tức mà thƣờng cần một vài tuần để thuốc có hiệu lực, nên thƣờng đƣợc điều trị

phối hợp với corticosteroid liều cao trong giai đoạn cấp của viêm màng bồ đào

nặng. Cùng với việc điều trị thuốc ức chế miễn dịch, ngƣời ta hi vọng có thể giảm liều

thậm chí dừng hẳn corticosteroid trong kiểm soát các bệnh lý viêm mãn tính. Hay nói

cách khác khi điều trị phối hợp thuốc ức chế miễn dịch với corticosteroid, sẽ có nhiều

bệnh nhân đƣợc kiểm soát bệnh lý viêm ở liều thấp corticosteroid đồng thời với ít chịu tác dụng phụ của corticosteroid.4 Ngoài ra, trên những bệnh nhân có kháng thuốc corticosteroid, các thuốc ức chế miễn dịch có thể đóng vai trò quan trọng hơn trong kiểm soát bệnh lý viêm và đôi khi đây là phƣơng pháp điều trị cứu cánh.64

1.3.2.2. Thuốc ức chế miễn dịch

Các thuốc ức chế miễn dịch có thể đƣợc chia thành nhóm thuốc chống chuyển hóa,

thuốc ức chế tế bào T và thuốc ankyl hóa. Các thuốc chống chuyển hóa bao gồm

azathioprine (Imuran; Faro, Bedminster, New Jersey), methotrexate (Rheumatrex;

Lederle Laboratories, Wayne, New Jersey) và mycophenolate mofetyl (Cellcept; Roche,

Basel, Switzerland). Các thuốc ức chế tế bào T bao gồm cyclosporine (Sandimmune và

Neoral; Novartis, Basel, Switzerland and SangCya; Sangstar, Fremont, California) và

tacrolimus (Prograf; Fujisawa, Osaka, Japan). Các thuốc ankyl hóa bao gồm

cyclophosphamide (Cytoxane; Bristol Myers/Squibb, New York, New York) và

chlorambucil (Leukeran; Glaxo Welcome, Middlesex, United Kingdom). Vì hầu hết các

thuốc này phải mất vài tuần để cho thấy hiệu quả điều trị, nên khi bắt đầu điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch sẽ cần phối hợp cùng thuốc corticosteroid liều cao.4,65

Có nhiều yếu tố ảnh hƣởng đến việc lựa chọn loại thuốc ức chế miễn dịch toàn

thân trong điều trị VMBĐ, bao gồm kinh nghiệm của bác sỹ điều trị, khả năng tiếp

cận thuốc, hiệu quả, độ an toàn/khả năng dung nạp thuốc, sự tuân thủ của bệnh nhân, giá thành cũng nhƣ các khuyến cáo từ các bác sỹ nội khoa và nhi khoa.66,67 Theo một thống kê trong nghiên cứu của Andrew và cộng sự, các thuốc điều hòa

miễn dịch đƣợc khuyến cáo (Khuyến cáo mức độ B) về hiệu quả điều trị đối với

bệnh lý VMBĐ không nhiễm trùng bao gồm mycophenolate mofetil (EL 2B),

tacrolimus (EL 2B), cyclosporine (EL 2B), azathioprine(EL 2B) và methotrexate (EL 2B).65 Một khảo sát gần đây trên các thành viên của Hiệp hội bệnh lý Viêm màng bồ đào Hoa Kỳ cho thấy phần lớn những ngƣời trả lời đều chọn methotrexate

nhƣ lựa chọn đầu tiên trong số các thuốc giúp giảm liều corticosteroid trong điều trị

bệnh lý VMBĐ không nhiễm trùng trên ở cả 3 nhóm phân loại VMBĐ (trƣớc, trung gian và sau hoặc toàn bộ), tiếp đến là mycophenolate mofetil.66 Hai yếu tố quan trọng nhất ảnh hƣởng đến các lựa chọn của những ngƣời trả lời khảo sát là độ an

toàn/sinh khả dụng và hiệu quả, bên cạnh các yếu tố khác. Nhiều thuốc ức chế miễn

dịch đã đƣợc nghiên cứu đánh giá hiệu quả trong điều trị VMBĐ không nhiễm

trùng. Các dữ liệu với các thuốc thƣờng đƣợc sử dụng và điều trị nhiều nhất sẽ đƣợc

trình bày dƣới đây, bao gồm methotrexate, azathioprine, mycophenolate mofetyl.

a. Methotrexate

Methotrexate (MTX) là chất hóa học tƣơng tự axit folic, có vai trò ức chế men

dihydrofolate reductase - là một enzym phụ trách chuyển dihydrofolate thành

tetrahydrofolate. Từ đó MTX ức chế tổng hợp thymidylate, một thành phần chủ yếu

của quá trình nhân đôi ADN. Nhƣ vậy, MTX ức chế nhanh chóng quá trình phân

chia các tế bào nhƣ bạch cầu, tạo nên hiệu quả chống viêm.

Hiệu quả của methotrexate đƣợc mô tả lần đầu tiên từ năm 1965 trong điều trị bệnh lý VMBĐ không nhiễm trùng,68,69 bao gồm các hình thái VMBĐ đặc hiệu nhƣ VMBĐ phối hợp với viêm khớp thiếu niên vô căn,70 bệnh Behcet,71 viêm màng bồ đào toàn bộ và nhãn viêm giao cảm. Trong một nghiên cứu hồi cứu đa trung tâm,

Gangaputra và cộng sự (2009) báo cáo MTX cho hiệu quả mức độ trung bình,

nhƣng khả năng dung nạp thuốc tốt với ít tác dụng phụ nghiêm trọng lâu dài; các tác dụng phụ có xu hƣớng mất đi khi dừng thuốc.69 Vì vậy, MTX là lựa chọn số 1 với các chuyên gia về bệnh lý màng bồ đào tại Mỹ.66 Tuy nhiên, có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về hiệu quả của MTX đối với các loại VMBĐ khác nhau (theo phân

loại giải phẫu), tỷ lệ thành công cao nhất trên bệnh nhân có VMBĐ trƣớc và viêm củng mạc.66 Một yếu tố cần lƣu ý là hiệu quả của thuốc thƣờng xuất hiện chậm, nhiều bệnh nhân cần đến 6 tháng để thu đƣợc hiệu quả dừng corticosteroid.69 Khi điều trị bằng MTX, nguy cơ ức chế hoạt động của tủy xƣơng là yếu tố chính giới

hạn liều điều trị thuốc. Nhiễm độc gan cũng là một tác dụng phụ nghiêm trọng của MTX, tăng men gan gặp trên 15% bệnh nhân điều trị thuốc.72 Vì vậy, bệnh nhân cần đƣợc theo dõi chức năng gan thƣờng xuyên và không sử dụng rƣợu bia trong quá

trình điều trị thuốc. Thận trọng khi dùng thuốc trên bệnh nhân viêm gan virus B.

Các tác dụng phụ đƣờng tiêu hóa (nôn, viêm loét niêm mạc, và tiêu chảy) là nguyên

nhân thƣờng gặp gây dừng thuốc trên bệnh nhân VMBĐ, nhƣng các tác dụng phụ

này thƣờng không đáng lo ngại. Nhiễm độc phổi biểu hiện bởi viêm phổi cấp

thƣờng hiếm gặp nhƣng tác dụng phụ này của MTX có thể ảnh hƣởng đến tính

mạng, nhƣng nó thƣờng cải thiện sau khi ngừng thuốc và điều trị liều cao

corticosteroid. Ngoài ra, còn một số tác dụng phụ khác của MTX bao gồm suy thận, viêm mạch da, mày đay, nhạy cảm ánh sáng, rụng tóc và nốt trên da.73

b. Azathioprine

Azathioprine (AZA) là chất hóa học tƣơng tự nucleoside purine. Thuốc ức chế

tổng hợp axit inosinic, làm giảm các ribonucleotide là adenine và guanine, từ đó

làm giảm tổng hợp ADN và sao chép ARN. Về mặt miễn dịch học, AZA làm giảm

số lƣợng các tế bào lympho T và lympho B trong máu ngoại biên, làm giảm hoạt hóa các tế bào lympho nói chung, giảm tổng hợp interleukine-2 và IgM.4

Thuốc AZA lần đầu tiên đƣợc sử dụng tại mắt năm 1996, đã cho thấy hiệu quả

trong điều trị các bệnh lý viêm tại mắt có kháng lại corticosteroid, đặc biệt trong

viêm củng mạc thứ phát do viêm đa sụn, bệnh pemphigoid sẹo tại mắt, viêm khớp

vô căn thiếu niên kết hợp với viêm mống mắt thể mi và VMBĐ trung gian. Tuy

nhiên, hiệu quả của AZA trên các trƣờng hợp VMBĐ khác chẳng hạn nhãn viêm giao cảm và bệnh Behcet là không rõ ràng.74,75 Trong một nghiên cứu hồi cứu lớn, AZA cho thấy hiệu quả tƣơng đƣơng với Cyclosporine A và MTX nhƣng nguy cơ

gây độc của thuốc đã giới hạn chỉ định điều trị, mặc dù gần nhƣ toàn bộ các tác dụng phụ đều đƣợc phát hiện và có thể hết sau khi ngừng thuốc.76 Bệnh nhân VMBĐ trung gian đáp ứng với AZA tốt hơn so với VMBĐ trƣớc, với 89,8% thu

đƣợc sự cải thiện hoàn toàn phản ứng viêm kéo dài trong ít nhất 28 ngày và 68,2%

đạt đƣợc mục tiêu ngừng corticosteroid trƣớc 12 tháng. Cũng theo nghiên cứu này,

hầu hết các tác dụng phụ của AZA là gây kích ứng đƣờng tiêu hóa, làm giảm khả

năng dung nạp thuốc trên 9% bệnh nhân trong thời gian theo dõi là 230 ngày. Tác

dụng ức chế tủy xƣơng gặp trên 5% bệnh nhân và ngộ độc gan gặp trên 4% bệnh

nhân là hai tác dụng phụ chính gây ngừng thuốc. Nguy cơ ức chế tủy xƣơng thƣờng

xuất hiện từ 1 đến 2 tuần sau khi bắt đầu điều trị và thƣờng phục hồi sau khi ngừng thuốc.77 Những bệnh nhân bị thiếu hụt gen thiopurine S-methyltransferase (TMPT) thể đồng hợp tử (xảy ra ở khoảng 1 trong số 300 trƣờng hợp) cực kỳ nhạy cảm với AZA, có thể bị suy tủy và đe dọa tính mạng khi đƣợc điều trị với loại thuốc này.78 Tƣơng tác thuốc giữa allopurinol và AZA có thể dẫn đến suy tủy nặng thậm chí tử

vong; vì vậy khi cần kê đơn phối hợp allopurinol và AZA, liều thuốc AZA cần đƣợc giảm 25-33% liều thông thƣờng và sau đó cần theo dõi cẩn thận công thức máu.79 Các tác dụng phụ khác của thuốc là nhiễm trùng thứ phát, viêm phổi kẽ, viêm tụy, viêm dạ dày, nhiễm trùng, và rụng tóc.74,76 Một điểm đáng lƣu ý nữa là có các bằng chứng khoa học cho thấy độ an toàn của AZA (50-100mg/ngày) trên phụ nữ mang thai, thuốc có thể là lựa chọn tốt trên các đối tƣợng này.80,81

c. Mycophenolate mofetil

Mycophenolate mofetil là chất ức chế chọn lọc men dehydrogenase

monophosphate, làm cản trở tổng hợp nucleotide loại guanosine. Thuốc ảnh hƣởng

chính lên tế bào lympho B và lympho T thông qua cản trở quá trình tăng sinh của tế

bào lympho, ức chế tổng hợp kháng thể, giảm kết dính tế bào viêm vào thành mạch. và giảm tập trung của các tế bào bạch cầu tại vị trí viêm.4

Mycophenolate mofetil (MMF) là một thuốc ức chế miễn dịch tƣơng đối mới, đƣợc sử dụng trong điều trị bệnh VMBĐ từ năm 1998.64 Hiện có nhiều nghiên cứu khẳng định hiệu quả của thuốc trong điều trị bệnh lý VMBĐ, và MMF cũng là

thuốc thứ hai trong số các thuốc ức chế miễn dịch đƣợc các chuyên gia về VMBĐ của Mỹ lựa chọn điều trị.66 Đƣợc sử dụng đơn thuần hoặc phối hợp với thuốc ức chế miễn dịch khác, MMF đã cho thấy hiệu quả trong điều trị VMBĐ ở cả trẻ em 82 và ngƣời lớn 68 có các hình thái VMBĐ khác nhau (trƣớc, trung gian, sau hoặc toàn bộ), cũng nhƣ trong những bệnh lý VMBĐ phối hợp bênh toàn thân nhƣ sarcoid 83 và VKH.84 Trong Nghiên cứu điều trị ức chế miễn dịch toàn thân cho bệnh lý tại mắt (SITE), hiệu quả và độ an toàn của MMF với vai trò là một thuốc chống viêm

giúp giảm liều corticosteroid không có sự khác biệt nhiều so với các thuốc ức chế

miễn dịch thay thế khác đƣợc sử dụng trong nghiên cứu, tuy nhiên khả năng dung nạp thuốc tốt và kéo dài tƣơng tự nhƣ MTX.68 Trong nghiên cứu này, điều trị trƣớc bằng thuốc nhóm ankyl hóa làm giảm 70% hiệu quả điều trị. Trong khi điều trị ban

đầu với các thuốc chống chuyển hóa thì không có hiện tƣợng này. Hiện tại, trong

một báo cáo khác, khoảng một nửa số bệnh nhân trƣớc đây từng thất bại hoặc không

dung nạp với MTX đã đƣợc kiểm soát viêm hiệu quả với MMF, cho thấy MMF là

lựa chọn thay thế trên những bệnh nhân không đáp ứng với MTX. Trên một nghiên

cứu hồi cứu so sánh hiệu quả và độ an toàn giữa MTX, MMF và AZA, MMF có vẻ

có khả năng kiểm soát tình trạng viêm tại mắt nhanh hơn MTX hoặc AZA và AZA có tỷ lệ tác dụng phụ cao hơn so với hai thuốc còn lại.85 Nghiên cứu cho thấy MMF ít có tác dụng phụ, trong đó tác dụng phụ gây dừng điều trị là trên 12% bệnh nhân

trong năm đầu tiên và hiếm hơn ở những năm sau đó. Các tác dụng phụ làm ngừng điều trị bao gồm rối loạn tiêu hóa, ức chế tủy xƣơng và ngộ độc gan. Một số tác

dụng phụ khác bao gồm đau đầu, mệt mỏi, dị ứng, đau cơ, chóng mặt, đau ngực và

rụng tóc. 1.3.2.3. Thuốc kháng TNF alpha và các thuốc sinh học khác

a. Thuốc kháng TNF alpha - Adalimumab

TNF alpha (TNF-α) là một cytokine tiền viêm gây nên phá vỡ hàng rào máu

võng mạc. Ở mắt, cả dạng TNF- α hòa tan và dạng TNF- α xuyên màng đều có thể

gắn với các receptor của chúng (TNF- α receptor 1 và 2). Các receptor này có mặt

trên mống mắt, thể mi, biểu mô sắc tố võng mạc và võng mạc. Biểu hiện của TNF- α và các receptor của nó tăng lên trong huyết thanh và dịch tiền phòng của bệnh nhân viêm màng bồ đào.86 Điều trị thuốc kháng TNF-α là phƣơng pháp hiệu quả

giúp giảm tình trạng viêm nội nhãn cũng nhƣ biến chứng phù hoàng điểm.

Hiện nay trên thị trƣờng có 5 phẩn tử kháng TNF khác nhau bởi cấu trúc.

Trong đó Adalimumab là một kháng thể đơn dòng IgG1 tái tổ hợp ở ngƣời.

Adalimumab là kháng thể kháng TNF-α duy nhất đƣợc Cơ quan thuốc và dƣợc

phẩm Hoa kỳ (FDA) và Cơ quan Y tế châu Âu (EMA) cấp phép cho điều trị các

trƣờng hợp VMBĐ sau hoặc VMBĐ trung gian hoặc VMBĐ toàn bộ không nhiễm

trùng và VMBĐ trƣớc mãn tính kháng trị ở trẻ em, dựa trên kết quả của các nghiên

cứu VISUAL I và II. Đây là các nghiên cứu tiến cứu ngẫu nhiên so sánh hiệu quả

điều trị của adalimumab so với nhóm chứng trên bệnh nhân có VMBĐ hoạt động (VISUAL I) và không hoạt động (VISUAL II).8,9

Ch định, chống ch định và liều dùng của Adalimumab

Tại mắt ADA đƣợc chỉ định trong điều trị VMBĐ trung gian, sau và toàn bộ

không nhiễm trùng ở ngƣời trƣởng thành có đáp ứng không đầy đủ với

corticosteroid, ở bệnh nhân cần điều trị thay thế corticosteroid hoặc ở bệnh nhân mà

việc điều trị với corticosteroid là không phù hợp. Ở trẻ em, thuốc đƣợc chỉ định

trong điều trị VMBĐ mãn tính ở trẻ em từ 2 tuổi trở lên có đáp ứng không đầy đủ

hoặc không dung nạp với liệu pháp thông thƣờng hoặc ở bệnh nhân mà việc điều trị

với liệu pháp thông thƣờng là không phù hợp.

Thuốc bị chống chỉ định với các trƣờng hợp sau:

- Bệnh nhân quá mẫn với hoạt chất hoặc bất kỳ tá dƣợc nào đƣợc liệt kê trong

thành phần của thuốc.

- Lao thể hoạt động hoặc những nhiễm trùng nghiêm trọng khác nhƣ nhiễm

trùng huyết hoặc nhiễm trùng cơ hội.

- Suy tim mức độ trung bình tới nặng (phân loại NYHA mức III/IV)

Liều khởi đầu đƣợc khuyến cáo cho bệnh nhân bị viêm màng bồ đào là

80mg, sau đó đƣợc duy trì ở liều 40 mg mỗi 2 tuần bắt đầu 1 tuần sau liều đầu

tiên. Điều trị có thể đƣợc phối hợp với corticosteroid và /hoặc với thuốc điều hòa

miễn dịch khác.

Dữ liệu khoa học về hiệu quả và độ an toàn của Adalimumab

Hiệu quả của ADA trong kiểm soát viêm, dự phòng tái phát và giảm liều

corticosteroid đã đƣợc chứng minh trong hai nghiên cứu tiến cứu ngẫu nhiên lớn.

Trong nghiên cứu VISUAL I, 217 bệnh nhân có VMBĐ hoạt động (mặc dù đã điều

trị prednisolone liều từ 10-60mg từ 2 tuần trở lên) đã đƣợc phân chia ngẫu nhiền

vào 2 nhóm: 110 bệnh nhân vào nhóm điều trị ADA và 107 bệnh nhân vào nhóm chứng.8 Trong đó, corticosteroid đƣợc giảm liều từ từ trong vòng 16 tuần. Thời gian điều trị thất bại trung bình là 24 tuần ở nhóm điều trị ADA và 13 tuần ở nhóm

chứng. Thuốc ADA giúp tránh đƣợc 50% điều trị thất bại (hazard ratio, 0,05; 95%

khoảng tin cậy 0,36 đến 0,70; p<0,001). Bệnh nhân điều trị ADA có ít phản ứng

viêm tiền phòng và viêm dịch kính hơn. Nghiên cứu không cho thấy sự khác biệt về

tỷ lệ các biến chứng nhiễm trùng nặng giữa nhóm điều trị ADA và nhóm chứng.

Nhóm điều trị ADA có 2 trƣờng hợp mắc bệnh ác tính (u carcinoid đƣờng tiêu hóa,

glioblastoma đa hình thái), 1 trƣờng hợp với mỗi bệnh lý sau: lao hoạt động, lao

tiềm ẩn, lupus và rối loạn mất myeline. Kháng thể kháng thuốc gặp ở 2,7% bệnh

nhân (có thời gian điều trị thất bại xung quanh tuần thứ 36). Ngừng điều trị thuốc

ADA thƣờng do các tác dụng phụ nhƣ tân mạch hắc mạc, nhìn mờ, mệt mỏi, và

trầm cảm nặng.

Trong nghiên cứu VISUAL II, 229 bệnh nhân có VMBĐ không hoạt động phụ

thuộc vào corticosteroid đƣợc phân bố ngẫu nhiên vào 2 nhóm: 115 bệnh nhân điều trị ADA và 114 bệnh nhân vào nhóm chứng.9 Thuốc corticosteroid đƣợc giảm liều và dừng hẳn trong 19 tuần. Thời gian điều trị thất bại trung bình là trên 18 tháng với

nhóm điều trị ADA và 8.3 tháng với nhóm chứng. Không có sự khác biệt giữa hai nhóm về tỷ lệ điều trị thất bại do phản ứng viêm tiền phòng và viêm dịch kính 6. Kết quả của các nghiên cứu VISUAL cho thấy hiệu quả của ADA trong kiểm soát viêm

tại mắt. Xét về tính an toàn, nhóm điều trị ADA có 1 trƣờng hợp (0,9%) ung thƣ

biểu mô tế bào vảy và 3 trƣờng hợp lao tiềm ẩn. Nhóm chứng chỉ có 1 trƣờng hợp

lao tiềm ẩn. Cả hai nhóm đều không ghi nhận các trƣờng hợp có nhiễm trùng cơ

hội, lao hoạt động, lupus hay phản ứng dạng lupus hoặc các rối loạn mất myeline.

Nghiên cứu VISUAL III là nghiên cứu tiến cứu pha IV bao gồm 371 bệnh nhân từ nghiên cứu VISUAL I và VISUAL II.87 Trong đó, 242 bệnh nhân (chiếm 65%) có VMBĐ hoạt động. Kết thúc nghiên cứu (tuần thứ 78), 40% bệnh nhân vẫn

còn VMBĐ hoạt động. Về độ an toàn của ADA, dữ liệu từ VISUAL III ghi nhận

các sự kiện nghiêm trọng sau đây: 4,4 nhiễm trùng nặng/100 bệnh nhân-năm, 1,6

bệnh ác tính/100 bệnh nhân – năm; 0,8 rối loạn mất myelin/100 bệnh nhân – năm;

và 0,5 tác dụng phụ gây tử vong/ 100 bệnh nhân – năm.

Trong một nghiên cứu tiến cứu lớn gồm 131 bệnh nhân, Díaz-Llopis và cộng

sự (2012) đã chứng minh hiệu quả của ADA trong kiểm soát phản ứng viêm của cả

bán phần trƣớc và bán phần sau sau 6 tháng điều trị.6 Tất cả các bệnh nhân có VMBĐ kháng trị với ít nhất một thuốc ƢCMD. Trong đó, 43% bệnh nhân có

VMBĐ toàn bộ, 29,7% bệnh nhân có viêm khớp mãn tính thiếu niên, 20,6% bệnh

nhân có VMBĐ vô căn. Trong 6 tháng theo dõi, 38,2% bệnh nhân có tái phát. 70%

bệnh nhân hết hoàn toàn phù hoàng điểm. 85% bệnh nhân có thể giảm 50% thuốc

ức chế miễn dịch. Về độ an toàn, có 1 bệnh nhân (0,8%) có 1 trong những triệu

chứng sau: mệt mỏi, tăng huyết áp, zona, nhiễm trùng đơn nhân, viêm gan C hoạt

động và viêm màng bồ đào tái hoạt nặng sau 6 tháng theo dõi.

Trong một nghiên cứu đa trung tâm nhãn mở gần đây, Atienza-Mateo và cộng

sự (2019) đã đánh giá hiệu quả của infliximab và ADA trong điều trị VMBĐ do Behcet kháng trị.88 Trong đó 74 bệnh nhân đƣợc điều trị ADA và 103 bệnh nhân đƣợc điều trị infliximab. Kết quả cho thấy, mặc dù cả hai thuốc đều giúp cải thiện

tình trạng viêm tại mắt. Tuy nhiên, bệnh nhân nhận ADA có kết quả tốt hơn trong

cải thiện phản ứng viêm tiền phòng (92,31% so với 78,18% với IFX; P=0,06), cải

thiện viêm dịch kính (93,33% so với 78,95% với IFX; P=0,06) và cải thiện thị lực

chỉnh kính tối ƣu (trung bình 0,81±0,26 so với 0,67±0,34 với IFX; P=0,001). Không

có sự khác biệt giữa hai phƣơng pháp điều trị về độ dày hoàng điểm (trung bình

±SD là 250,62±36,85 với ADA so với 264,89±59,74 với IFX; P=0,15) và tình trạng

viêm mạch võng mạc (95% với ADA so với 97% với IFX; P=0,28).

Furst và cộng sự (2003) đã tiến hành nghiên cứu nhãn mở đánh giá hiệu quả

và độ an toàn của ADA trên 846 bệnh nhân có Viêm khớp dạng thấp, trong đó 286

bệnh nhân điều trị ADA liều 40 mg (ở các khoảng cách tiêm khác nhau) trong 10 năm.89 Thời gian điều trị ADA trung bình là 6,2 năm. Tỷ lệ tác dụng phụ có thể liên quan đến điều trị là 69,0% trong đó nhiễm trùng đƣờng hô hấp trên (46,3%), bùng

phát bệnh (34%) và viêm xoang (25,1%) là các tác dụng phụ thƣờng gặp nhất.

Nhiễm trùng nặng gặp trên 14,8% bệnh nhân với 0,2% bị lao. Bệnh ác tính ghi nhận

trên 14,8% bệnh nhân, bao gồm ung thƣ bạch cầu, u lympho, và u hắc tố. Hầu hết

các tác dụng này đƣợc cho là không liên quan đến thuốc nghiên cứu. Có 5 bệnh

nhân tử vong có thể liên quan đến điều trị, nguyên nhân do leukemia tủy cấp, ung

thƣ vú, ung thƣ phổi, di căn gan và sốc nhiễm khuẩn.

Nhƣ vậy, nhiều nghiên cứu bao gồm hồi cứu và cả tiến cứu đã cho thấy ADA

rất hiệu quả trong điều trị VMBĐ không nhiễm trùng. Thuốc cũng có khả năng dung nạp tốt cùng với các tác dụng không mong muốn có thể chấp nhận đƣợc.

b. Các thuốc sinh học khác

Ngoài adalimumab, hiện chƣa có thuốc sinh học nào đƣợc FDA cấp phép cho

điều trị VMBĐ KNT. Tính đến thời điểm hiện tại, đã có nhiều báo cáo về hiệu quả

của các thuốc sinh học cũng nhƣ thuốc điều hòa miễn dịch khác trong điều trị

VMBĐ KNT. Tuy nhiên, việc điều trị VMBĐ KNT bằng các thuốc này hiện vẫn

đƣợc coi là ―off-label‖ hay ―dùng thuốc ngoài chỉ định‖, áp dụng trong các trƣờng

hợp bệnh nhân không có điều kiện dùng thuốc adalimumab hoặc bệnh nhân không

đáp ứng với thuốc Adalimumab.

Các thuốc kháng TNF-alpha khác

Infliximab (IFX)

IFX là kháng thể đơn dòng IgG1 (ngƣời/chuột) trực tiếp chống lại các dạng

xuyên màng của TNF-α. IFX là thuốc kháng TNF-α đầu tiên đƣợc sử dụng trong điều trị VMBĐ và đƣợc đƣa vào qua đƣờng tĩnh mạch.90 Ngoài ra, IFX cũng đƣợc khuyến cáo nhƣ thuốc đầu tay trong điều trị bệnh mắt do Behcet.91 IFX ở liều 3- 10mg/kg có hiệu quả với VMBĐ phối hợp với JIA.92 Ngoài ra, IFX cũng có hiệu quả với VMBĐ trong bệnh sarcoid, bệnh viêm ruột và bệnh viêm hắc võng mạc Birdshot.93–95

Golimumab

Golimumab là kháng thể đơn dòng tái tổ hợp của ngƣời kháng trực tiếp các thụ

thể TNF-α hòa tan và xuyên màng. Hiện nay, số lƣợng các nghiên cứu đƣơc công

bố về việc sử dụng Golimumab trong điều trị VMBĐ KNT còn ít, với cỡ mẫu tƣơng đối nhỏ.96,97 Cùng với các thuốc sinh học khác, Golimumab gần đây đã đƣợc sử dụng cho điều trị VMBĐ trong JIA.43 Thuốc cũng là ứng cử viên cho điều trị VMBĐ kháng trị với các thuốc sinh học khác.98 Trong một nghiên cứu đa trung tâm, 87% VMBĐ kháng trị trong bệnh viêm cột sống dính khớp đã đáp ứng hoàn toàn sau khi điều trị Golimumab.99 Ngoài ra, Fabiana và cộng sự ghi nhận Golimumab giúp kiểm soát hoàn toàn viêm nội nhãn trên bệnh nhân VMBĐ do Behcet sau 12 tháng theo dõi.100 Thuốc ức chế interleukine

Ức chế IL-16

Tocillizumab (TCZ) là một kháng thể đơn dòng IgG1 tái tổ hợp của ngƣời/chuột, trực tiếp chống lại các thụ thể của IL-6 hòa tan và xuyên màng.101 TCZ có hiệu quả trong điều trị VMBĐ phối hợp với viêm khớp thiếu niên vô căn,

VMBĐ trong bệnh Behcet, hội chứng Blau, viêm hắc võng mạc Birdshot và viêm

củng mạc. Các kết quả đem lại nhiều hứa hẹn trong điều trị phù hoàng điểm kháng

trị với các thuốc sinh học/ ức chế miễn dịch khác.

Ức chế IL-17

Secukinumab là một kháng thể đơn dòng kháng lại IL-17. Một thử nghiệm lâm

sàng có nhóm chứng ngẫu nhiên đã cho thấy điều trị Secukinumab đƣờng tĩnh mạch

tốt hơn đƣờng tiêm dƣới da trong việc làm lui bệnh VMBĐ KNT và cải thiện triệu chứng lâm sàng.102 Ức chế IL-23

Guselkumab là một kháng thể đơn dòng kháng IL-23. Báo cáo loạt ca lâm

sàng cho thấy hiệu quả của Guselkumab trong trƣờng hợp VMBĐ toàn bộ do sarcoid kiểm soát kém.103 Thêm vào đó, ustekinumab, một kháng thể đơn dòng, có thể kháng lại IL-1 và Il-23. Một số nghiên cứu ghi nhận Ustekinumab nhƣ là liệu

pháp thay thế trong điều trị VMBĐ kháng trị kết hợp với bệnh Behcet và viêm khớp vảy nến.104,105 Thuốc ức chế tế bào B

Rituximab là một kháng thể đơn dòng của chuột kháng lại CD-20 từ đó loại bỏ tế bào B. Có nhiều báo cáo về rituximab trong VMBĐ KNT.106,107 Liên quan đến bệnh VMBĐ KNT, hiệu quả của Rituximab đã đƣợc chứng minh trong các trƣờng hợp VMBĐ KNT liên quan đến bệnh JIA, VKH và bệnh Behcet.107–109 Thuốc ức chế tế bào T

Abatacept là một protein tổng hợp đƣợc tạo thành từ một đoạn globulin miễn

dịch 1 ở ngƣời (IgG1) và miền liên kết phối tử của kháng thể 4 liên kết tế bào

lynpho T gây độc tế bào (CTLA-4). Abatacept liên kết và ngăn chặn phân tử

CD80/86 của tế bào trình diện kháng nguyên, từ đó ngăn ngừa hoạt hóa tế bào T.

Trong VMBĐ liên kết với viêm khớp mãn tính thiếu niên, abatacept cho thấy hiệu

quả tƣơng đƣơng hiệu quả của thuốc sinh học đầu tay khác.

Interferon

Các IFN là các cytokine thành phần glycoprotein thúc đẩy đáp ứng miễn dịch.

Y văn ủng hộ việc sử dụng IFN trong điều trị phù hoàng điểm do VMBĐ kháng trị, xơ cứng rải rác và bệnh Behcet.110–112 IFN alpha là thuốc điều hòa miễn dịch. Một số nghiên cứu cho thấy hiệu quả của IFN-α trong điều trị VMBĐ KNT dƣới dạng đơn trị

liệu hoặc khi phối hợp với corticosteroid hoặc các thuốc ƢCMD khác. Các nghiên cứu

cho thấy IFNα đạt hiệu quả kiểm soát viêm ở 78% đến 92% trƣờng hợp bệnh Behcet nặng.113 Điều thú vị là IFN-α có vẻ hiệu quả hơn các thuốc ƢCMD thông thƣờng trong điều trị phù hoàng điểm do VMBĐ.114,115 Bên cạnh đó, IFN-β cũng có thể đƣợc sử dụng trong điều trị VMBĐ KNT. Trong một thử nghiệm lâm sàng trên các trƣờng hợp

phù hoàng điểm do VMBĐ thứ phát trong bệnh xơ cứng rải rác, nhóm điều trị IFN-β có sự cải thiện rõ rệt về thị lực và tình trạng phù hoàng điểm ở tháng thứ 3.115 Ức chế JAK

Các bộ chuyển tín hiệu JAK đóng vai trò quan trọng trong hoạt động sinh học

của các cytokines. Tofacitinib (Xeljanz, Pfixer Inc, New York, New York, USA) đã

đƣợc báo cáo về khả năng ức chế chọn lọc JAK1 và JAK3, và thuốc đã đƣợc công nhận trong điều trị viêm khớp dạng thấp.42 Tofacitinib cũng có hiệu quả trong điều trị VMBĐ kết hợp với JIA kháng trị mà không có tác dụng phụ đáng kể.116,117 1.3.3. Điều trị phối hợp thuốc Adalimumab và thuốc ức chế miễn dịch

1.3.3.1. Những hạn chế khi điều trị thuốc Adalimumab đơn trị liệu

Sau khi đƣợc chỉ định chính thức cho điều trị VMBĐ KNT, ADA giúp kiểm

soát tốt hơn tình trạng viêm và cải thiện chất lƣợng thị giác cũng nhƣ ít biến chứng

hơn so với các phƣơng pháp chống viêm thông thƣờng, tuy nhiên vẫn còn một tỷ lệ

tƣơng đối cao, khoảng 40% bệnh nhân gặp thất bại điều trị trong vòng 6 tháng đầu tiên theo kết quả của các thử nghiệm VISUAL.8,9 Các kết quả nghiên cứu từ dữ liệu đời thực cho thấy tỷ lệ duy trì điều trị thuốc sau 5 năm là 55%, trong đó không đáp ứng điều trị là nguyên nhân chính gây dừng điều trị.118 Các nghiên cứu đánh giá các yếu tố liên quan đến thất bại điều trị tại mắt còn hạn chế so với các bệnh lý của

khớp và của đƣờng tiêu hóa, chủ yếu do thời gian điều trị thuốc kháng TNF-α trong

VMBĐ KNT còn ngắn, đồng thời bệnh có tỷ xuất lƣu hành thấp và tính không đồng

nhất cao. Nghiên cứu dƣợc động học của thuốc kháng TNF-α trong các bệnh qua

trung gian miễn dịch khác đã cho thấy có sự khác biệt đáng kể giữa các cá thể về

nồng độ toàn thân của thuốc sinh học. Điều này liên quan đến việc hình thành các

kháng thể kháng thuốc (ADAbs), việc phối hợp điều trị cùng thuốc ức chế miễn dịch, và biến đổi chỉ số sinh hóa trong đó albumin là yếu tố quan trọng nhất.119

Thật vậy, đáp ứng với điều trị thuốc kháng TNF-α nói chung và của thuốc

ADA nói riêng có thể giảm theo thời gian do nguy cơ xuất hiện các đáp ứng miễn

dịch kháng lại thuốc, gây giảm nồng độ thuốc trong máu và xuất hiện kháng thể kháng thuốc TNF-α trong huyết thanh bệnh nhân.12,120 Một số nghiên cứu tập trung

tìm hiểu nguy cơ hình thành ADAbs và lợi ích của việc điều trị phối hợp anti-

TNF-α với các thuốc ức chế miễn dịch, chẳng hạn MTX, MMF, AZA để ngăn ngừa

nguy cơ hình thành kháng thể kháng thuốc. Trong một nghiên cứu đa trung tâm trên

595 bệnh nhân có viêm khớp dạng thấp, tác giả Moots và cộng sự (2017) đã báo cáo

31,2% bệnh nhân đƣợc điều trị Adalimumab và 17,4% bệnh nhân điều trị Infliximab có hình thành ADAbs.121 Những bệnh nhân xuất hiện ADAbs sẽ bị giảm mức độ biểu hiện của thuốc và ít khi đạt đƣợc khả năng lui bệnh. Trong điều trị

VMBĐ, kháng thể kháng Adalimumab đƣợc phát hiện sớm ngay sau khi bắt đầu

điều trị adalimumab và thƣờng có nồng độ Adalimumab trong huyết thanh thấp cũng nhƣ kết quả điều trị VMBĐ thấp.10 Trong các bệnh nhân viêm khớp vô căn thiếu niên, Marino và cộng sự (2018) nhận thấy 37% bệnh nhân có kháng thể kháng adalimumab.122 Những bệnh nhân này có tỷ lệ tái phát bệnh cao hơn hẳn các bệnh nhân không có kháng thể này.

1.3.3.2. Điều trị phối hợp Adalimumab và thuốc ức chế miễn dịch trên thế giới và

tại Việt Nam

Một số tác giả gợi ý điều trị phối hợp thuốc ức chế miễn dịch sẽ giúp giảm

kháng thể kháng thuốc, tăng nồng độ huyết thanh và hiệu quả của thuốc kháng TNF-α trong các bệnh viêm mãn tính.123 Brunelli và cộng sự (2020) nhận thấy tại thời điểm 3 tháng sau điều trị, phƣơng pháp phối hợp điều trị ADA với leflunomide

có xuất hiện ADAbs, tuy nhiên phƣơng pháp phối hợp điều trị ADA với MTX thì không tìm thấy ADAbs.120 Tƣơng tự nhƣ vậy, Eurelings và cộng (2022) sự báo cáo việc sử dụng ADA đơn trị liệu có nguy cơ hình thành ADAbs cao hơn (p=0,01).124 Skrabl-Baumgartner và cộng sự (2019) đã chỉ ra rằng điều trị phối hợp ADA với

thuốc ức chế miễn dịch (bất kỳ) ít gặp hơn ở nhóm bệnh nhân có ADAbs hơn trong nhóm bệnh nhân không có ADAbs, với p<0,05.125 Leinonen và cộng sự (2017) báo cáo việc điều trị ADA đơn trị liệu (không phối hợp MTX) kết hợp với tỷ lệ ADAbs cao hơn.11 Trong phân tích tổng hợp gồm 9 nghiên cứu đƣợc chọn lọc từ 2373 nghiên cứu, Pachón-Suárez và cộng sự đã nhận định việc không điều trị phối hợp ADA với thuốc ức chế miễn dịch là một yếu tố nguy cơ cho hình thành ADAbs.126

Theo tác giả đƣợc biết hiện còn thiếu các dữ liệu nghiên cứu đánh giá hiệu quả

của điều trị phối hợp Adalimumab với thuốc ức chế miễn dịch cho VMBĐ không

nhiễm trùng. Tác giả Hiyama và cộng sự (2022) nghiên cứu hiệu quả của

Adalimumab phối hợp với MTX trên bệnh VKH không đáp ứng với đơn trị liệu

ADA.127 Tác giả nhận định rằng bệnh VKH có thể cần điều trị chống viêm mạnh hơn so với các nguyên nhân gây VMBĐ KNT khác và ADA đạt hiệu quả cao hơn

khi sử dụng phối hợp với các thuốc ức chế miễn dịch. Vì vậy, tác giả khuyến cáo

nên điều trị phối hợp ngay ADA với MTX cho các trƣờng hợp VKH giai đoạn muộn.

Tác giả Lian nghiên cứu hồi cứu về hiệu quả của thuốc kháng TNFα và MTX trên

ngƣời bệnh Trung Quốc bị viêm màng bồ đào liên quan đến bệnh viêm khớp cột sống.128 Tác giả nhận định rằng điều trị phối hợp thuốc kháng TNF-α và MTX đem lại sự cải thiện nhanh chóng và MTX là lựa chọn cho điều trị duy trì, nhằm ngăn ngừa tái

phát VMBĐ trên ngƣời bệnh đã đạt lui bệnh và cần đƣợc giãn liều thuốc kháng TNF-α.

Một số nghiên cứu trên bệnh nhân có viêm khớp thiếu niên vô căn cũng cho thấy hiệu quả vƣợt trội của điều trị phối hợp ADA với MTX so với đơn trị liệu.129–131

Tại Việt Nam, hiện chƣa có nghiên cứu nào đánh về hiệu quả và độ an toàn

của Adalimumab trên bệnh nhân VMBĐ KNT. Mặc dù đƣợc bảo hiểm y tế chi trả

một phần cho điều trị bệnh lý VMBĐ không nhiễm trùng, hiện giá thành điều trị

thuốc Adalimumab còn cao so với mức thu nhập bình quân của ngƣời Việt Nam.

Ngƣời bệnh cũng còn gặp khó khăn trong việc tiếp cận với thuốc Adalimumab

do thuốc chỉ đƣợc chỉ định điều trị ở một số các bệnh viện lớn trên cả nƣớc.

Đồng thời, liệu trình tiêm thuốc 2 tuần một lần tại cơ sở y tế cũng là một trong

những trở ngại ảnh hƣởng đến công việc và cuộc sống của nhiều ngƣời bệnh.

CHƢƠNG 2

ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU

Nghiên cứu đƣợc triển khai tại 3 bệnh viên ở Hà nội bao gồm:

- Khoa Mắt, bệnh viện Đại học Y Hà Nội

- Khoa Mắt, viện Lão khoa trung ƣơng

- Khoa Mắt, bệnh viện Bạch Mai

Thời gian thực hiện nghiên cứu từ tháng 01/2022 đến tháng 12/2024.

2.2. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU

2.2.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

2.2.1.1. Mục tiêu 1:

- Bệnh nhân đƣợc chẩn đoán VMBĐ, ở ít nhất 1 mắt.35

2.2.1.2. Mục tiêu 2:

- Tuổi từ 2 tuổi trở lên, hợp tác tốt trong quá trình thăm khám.

- Bệnh nhân đƣợc chẩn đoán VMBĐ không nhiễm trùng, ở ít nhất 1 mắt,

thuộc các nhóm:

 Trẻ em từ 2 tuổi trở lên: có hình thái VMBĐ mãn tính (bao gồm cả VMBĐ

trƣớc, VMBĐ trung gian, VMBĐ sau hoặc VMBĐ toàn bộ).

 Hoặc ngƣời trƣởng thành: có hình thái VMBĐ trung gian hoặc VMBĐ sau

hoặc VMBĐ toàn bộ.

- Bênh nhân có ít nhất 1 lần tái viêm trong vòng 180 ngày trƣớc lần thăm khám

sàng lọc, đƣợc xác định khi có ít nhất 1 trong các tiêu chí sau đây ở ít nhất 1 mắt:

 Tổn thƣơng hắc võng mạc hoặc viêm mạch võng mạc hoạt động VÀ/HOẶC

 Có phù hoàng điểm trên OCT (Chiều dày ≥ 315µm kèm nang hoặc dịch

trong võng mạc),8 VÀ/HOẶC

 ≥2+ tế bào tiền phòng VÀ/HOẶC

 ≥ 2+ độ mờ dịch kính

- Bệnh nhân có VMBĐ hoạt động tại thời điểm sàng lọc.Bệnh nhân có ít nhất 1

trong các tiêu chí sau đây:  Bệnh nhân có VMBĐ KNT mãn tính132

 Cần điều trị thuốc ức chế miễn dịch giúp giảm/cắt liều corticosteroid

VÀ/HOẶC

- Bệnh nhân có VMBĐ phụ thuộc hoặc kháng trị với corticosteroid toàn

thân/tại chỗ.

- Bệnh nhân có khả năng chi trả tiền thuốc điều trị.

2.2.2. Tiêu chuẩn loại trừ

2.2.2.1. Mục tiêu 1

- Bệnh nhân già yếu, không thể hoặc không hợp tác trong quá trình thăm khám.

- Bệnh nhân mắc viêm tổ chức hốc mắt, hội chứng giả bong bao, viêm mống mắt

sau chấn thƣơng, thải ghép giác mạc, viêm thƣợng củng mạc, viêm củng mạc.

2.2.2.2. Mục tiêu 2

− Bệnh nhân có bất thƣờng tại mắt gây cản trở quá trình thăm khám VÀ/HOẶC

gây tổn thƣơng mắt không phải do VMBĐ.

− Đã điều trị corticosteroid tiêm cạnh nhãn cầu hoặc điều trị tiêm nội nhãn một

trong các thuốc sau:

 Corticosteroid trong vòng 30 ngày trƣớc khi bắt đầu tham gia nghiên cứu.

Riêng với Ozurdex (Dexamethason): trong vòng 6 tháng trƣớc khi bắt đầu

nghiên cứu.

 Methotrexatre trong vòng 90 ngày trƣớc khi bắt đầu tham gia nghiên cứu.

 Ranibizumab hoặc bevacizumab, trong vòng 45 ngày.

 Aflibercept trong vòng 60 ngày.

- Tiền sử phẫu thuật mắt trong vòng 90 ngày trƣớc thời điểm tham gia nghiên

cứu, ngoại trừ phẫu thuật tật khúc xạ, quang đông võng mạc, hoặc mở bao sau bằng

laser (bị loại trừ nếu trong vòng 30 ngày trƣớc khi bắt đầu tham gia nghiên cứu).

− Có bệnh nhiễm trùng cấp tính cần điều trị kháng sinh đƣờng tĩnh mạch (trong

vòng 30 ngày trƣớc khi bắt đầu tham gia nghiên cứu) hoặc kháng sinh đƣờng uống trong

vòng 14 ngày trƣớc đó. Bệnh nhân có nhiễm trùng tái phát, lao hoạt động, hoặc HIV.

− Tiền sử trụy tim mạch mức độ trung bình-nặng (NYHA độ III hoặc IV), tai

biến mạch máu não (6 tháng), bệnh mất myelin, bệnh ác tính hoặc bất kỳ tình trạng

nào khác có thể gây nguy hiểm khi bệnh nhân tham gia nghiên cứu.

− Tiền sử quá mẫn với các thuốc sử dụng trong nghiên cứu.

− Phụ nữ có thai, cho con bú hoặc dự định có thai.

− Tiền sử nghiện rƣợu, sử dụng chất gây nghiện trong 12 tháng qua.

2.3. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.3.1. Thiết kế nghiên cứu

2.3.1.1. Mục tiêu 1: Nghiên cứu mô tả cắt ngang

2.3.1.2. Mục tiêu 2: Nghiên cứu can thiệp lâm sàng không có nhóm chứng.

2.3.2. Mẫu nghiên cứu

2.3.2.1. Cỡ m u nghiên cứu

n =

- Mục tiêu 1: Áp dụng công thức tính cỡ mẫu 1 tỷ lệ cho quần thể vô hạn

Trong đó n: là cỡ mẫu nghiên cứu

Với độ tin cậy là 95% thì Z1-α/2 = 1,96

Lấy p=0,5 là tỷ lệ mắt của ngƣời bệnh trong quần thể bị bệnh, chúng tôi lấy giá

trị p = 0,5 để đạt cỡ mẫu tối đa.

d : sai lệch mong muốn tƣơng đối, lấy ε = 0,06

Thay vào công thức trên có số bệnh nhân tối thiểu n + 10% = 294 bệnh nhân.

- Mục tiêu 2: Áp dụng công thức tính cỡ mẫu so sánh 2 tỷ lệ trƣớc và sau

√ ̅ ̅ ( ) √

] [

Với:

̅ ̅

Trong đó:

 n1 và n2: là cỡ mẫu nghiên cứu trƣớc và sau điều trị

 Với độ tin cậy là 95% thì Z1-α/2 = 1,96

 Với độ sai số là 10% thì Z1-β = 0,84

 Lấy p1 = 0,5 là tỷ lệ mắt của ngƣời bệnh có thể thành công trƣớc điều trị bệnh

lý Viêm màng bồ đào, chúng tôi lấy giá trị p = 0,5 để đạt cỡ mẫu tối đa.

 Lấy p2 =0 ,945 là tỷ lệ mắt của ngƣời bệnh thành công sau điều trị. Tỷ lệ này

đƣợc tham khảo trong nghiên cứu về bệnh lý Viêm màng bồ đào không nhiễm trùng bằng Adalimumab của tác giả Bitossi A.133

 Thay vào công thức trên có số bệnh nhân trƣớc điều trị cần tối thiểu để triển

khai nghiên cứu là n1 + 10% = 22 bệnh nhân và số bệnh nhân sau điều trị cần

tối thiểu để đối chứng là n2 + 10% = 22 bệnh nhân.

2.3.2.2. Chọn m u

Mục tiêu 1: Chọn mẫu toàn bộ.

Mục tiêu 2: Chọn mẫu theo phƣơng pháp chọn mẫu thuận tiện có chủ đích.

Cụ thể, quy trình bắt đầu bằng việc lựa chọn bệnh nhân ngay trong quá trình

khám và chẩn đoán bệnh tại các địa điểm nghiên cứu (Mục tiêu 1). Bệnh nhân sẽ

đƣợc khám mắt và thăm khám toàn thân, trong đó thực hiện các xét nghiệm hình

ảnh và cận lâm sàng cần thiết để xác định nguyên nhân gây viêm màng bồ đào và

đánh giá tình trạng sức khỏe toàn thân phục vụ cho điều trị. Những bệnh nhân đủ

điều kiện sẽ đƣợc lựa chọn dựa trên các tiêu chí đã đề ra. Sau khi có sự đồng thuận

của bệnh nhân hoặc đại diện hợp pháp thông qua chữ ký vào biên bản đồng thuận,

họ sẽ chính thức tham gia vào nghiên cứu. Các dữ liệu liên quan đến sức khỏe, tình

trạng bệnh và hiệu quả điều trị sẽ đƣợc ghi nhận thƣờng xuyên trong suốt quá trình

nghiên cứu để đảm bảo tính chính xác và độ tin cậy của kết quả.

2.3.3. Quy trình nghiên cứu

2.3.3.1. Các bước nghiên cứu:

Bƣớc 1: Chẩn đoán bệnh viêm màng bồ đào và sàng lọc trƣớc can thiệp

Th m khám mắt

● Đo thị lực, nhãn áp

● Khám mắt bằng máy sinh hiển vi

● Chụp ảnh đáy mắt

● Chụp cắt lớp hắc võng mạc vùng hoàng điểm bằng phƣơng pháp OCT và

OCT A (trƣờng hợp nghi ngờ tân mạch hắc mạc vùng hoàng điểm).

● Chụp mạch huỳnh quang trong trƣờng hợp nghi ngờ viêm mạch võng mạc.

Th m khám toàn thân

● Đo các dấu hiệu sinh tồn, chiều cao, cân nặng.

● Thăm khám tổng quát sức khỏe toàn thân.

● Khai thác tiền sử bệnh toàn thân (trầm cảm, đái tháo đƣờng…) và tại mắt

● Khai thác tiền sử dùng thuốc lá, rƣợu bia, thói quen sinh hoạt, vật nuôi, du

lịch đến vùng dịch tễ bệnh…

● Hội chẩn chuyên khoa liên quan nếu có dấu hiệu toàn thân/cận lâm sàng nghi ngờ.

Ch định và thực hiện các xét nghiệm cận lâm sàng

Bảng 2.1. Các xét nghiệm cận lâm sàng phục vụ cho nghiên cứu

Mục tiêu 2 + + ± + + +

Mục tiêu 1 + + ± − + ± ±

+ ± ±

+ - -

Xét nghiệm Công thức máu Sinh hóa máu: Chức năng gan, thận… Tổng phân tích nƣớc tiểu Viêm gan siêu vi B, C Chụp phim phổi Quantiferon Xét nghiệm miễn dịch tìm: toxocara, toxoplasma, Dengue, Bartonella, giang mai… HIV test nhanh HLA B27 Xét nghiệm dịch tiền phòng (PCR, nuôi cấy, giải phẫu bệnh, đếm tế bào dòng chảy) tìm vi rút, vi khuẩn, tế bào ác tính... Xét nghiệm tìm nguyên nhân viêm mạch võng mạc: RF, ANA, Ds-DNA, ANCA, kháng thể kháng phospholipid… MRI sọ não Chú thích: (+) được ch định; (-) không ch định; (±) ch định tùy hình thái lâm sàng

Các bệnh nhân đảm bảo tiêu chuẩn lựa chọn và không có các tiêu chuẩn loại trừ

của mục tiêu 1 sẽ đƣợc chỉ định và thực hiện bộ xét nghiệm cơ bản tìm nguyên nhân

gây Viêm màng bồ đào. Ngoài các xét nghiệm cơ bản đƣợc chỉ định cho tất cả các

bệnh nhân, các xét nghiệm chuyên sâu đƣợc chỉ định dựa trên hình thái viêm màng bồ

đào của từng bệnh nhân, kết quả của xét nghiệm cận lâm sàng và chỉ định của các bác

sỹ chuyên khoa có liên quan (Bảng 2.1), từ đó giúp cho chẩn đoán xác định nguyên

nhân gây VMBĐ.

Với các bệnh nhân đảm bảo các tiêu chuẩn lựa chọn và không có các tiêu

chuẩn loại trừ cho mục tiêu 2 sẽ đƣợc mời tham gia nghiên cứu ở mục tiêu 2. Các

bệnh nhân này sẽ đƣợc bổ sung thêm một số xét nghiệm phục vụ cho điều trị và

theo dõi của mục tiêu 2 (Bảng 2.1).

Ch n đoán nguyên nhân

Chẩn đoán xác định nguyên nhân gây VMBĐ dựa trên kết quả của thăm khám

lâm sàng và của các xét nghiệm cận lâm sàng tƣơng ứng. Một số chẩn đoán đặc biệt

đƣợc dựa trên các tiêu chí phân loại chẩn đoán quốc tế nhƣ sau:

- Chẩn đoán cho hội chứng Vogt−Koyanagi−Harada,52 bệnh Behcet,53 bệnh sarcoid,51 và hoại tử võng mạc cấp tính 134 dựa trên các tiêu chí chẩn đoán quốc tế

tƣơng ứng, đƣợc xây dựng bởi các nhóm nghiên cứu quốc tế về bệnh VMBĐ. Với

chẩn đoán bệnh lao màng bồ đào, chúng tôi dựa trên các khuyến cáo chẩn đoán

bệnh lao của nhóm nghiên cứu bệnh lao mắt (Collaborative Ocular Tuberculosis Study group).135–137 Đối với chẩn đoán u lympho dịch kính võng mạc, chúng tôi

chẩn đoán dựa trên kết quả tế bào học từ sinh thiết dịch kính hoặc sinh thiết tổ chức

bệnh tại não. Chẩn đoán hội chứng kháng phospholipid dựa trên tiêu chí cập nhật phân loại chẩn đoán của Hội khớp học châu Âu/Hội khớp học Hoa Kỳ năm 2023.138

- Viêm màng bồ đào do toxoplasma đƣợc chẩn đoán dựa trên các biểu hiện

lâm sàng và ít nhất một xét nghiệm huyết thanh dƣơng tính IgG có hoặc không kèm

IgM dƣơng tính với Toxoplasma gondii. Chẩn đoán viêm màng bồ đào do toxocara

dựa trên các dấu hiệu lâm sàng bao gồm viêm u hạt võng mạc kèm dải tăng sinh xơ

đến gai thị, và phản ứng viêm dịch kính. Xét nghiệm huyết thanh dƣơng tính với

Toxocara có giá trị ủng hộ chẩn đoán.

- Chẩn đoán Viêm màng bồ đào dị sắc Fuchs dựa trên các triệu chứng lâm

sàng, bao gồm phản ứng viêm tiền phòng nhẹ, mãn tính, một mắt kèm viêm dịch

kính trƣớc, tủa hạt dạng sao trời rải rác sau giác mạc, teo mống mắt lan tỏa hoặc dị

sắc mống mắt, đục thủy tinh thể, và không có dính mống mắt vào thủy tinh thể,

đồng thời xét nghiệm PCR dịch tiền phòng cho kết quả âm tính. Tiêu chí chẩn đoán

hội chứng Posner – Schlossman bao gồm các giai đoạn viêm mống mắt nhẹ một

mắt, tái phát, có một vài tủa hạt sau giác mạc, kết hợp với tăng nhãn áp cấp tính và

kết quả PCR dịch tiền phòng âm tính.

Bƣớc 2: Thăm khám trƣớc điều trị

Sau khi đã có hết các kết quả của lần khám sàng lọc, đối tƣợng đảm bảo có

đủ các tiêu chuẩn nghiên cứu và không có tiêu chuẩn loạ trừ của Mục tiêu 2 sẽ đủ

điều kiện tham gia nghiên cứu can thiệp tại Mục tiêu 2.

Người nghiên cứu sẽ:

● Giải thích tình trạng bệnh cho bệnh nhân.

● Tƣ vấn phƣơng pháp điều trị đƣợc triển khai trong nghiên cứu.

● Những lợi ích và nguy cơ có thể xảy ra khi tham gia nghiên cứu.

● Thăm khám mắt (nhƣ quy trình tại lần khám sàng lọc).

● Khám toàn thân bao gồm cả đo các dấu hiệu sinh tồn, chiều cao, cân nặng.

Đối tượng tham gia nghiên cứu:

● Ngƣời bệnh hoặc đại diện hợp pháp của ngƣời bệnh chấp nhận tham gia

nghiên cứu sẽ đƣợc ký vào Biên bản đồng thuận tham gia nghiên cứu.

Bƣớc 3: Điều trị bệnh nhân

Từ tuần đầu tiên, bệnh nhân đƣợc phối hợp điều trị Adalimumab với thuốc

ức chế miễn dịch, có hoặc không phối hợp với thuốc Medrol. Liều thuốc Medrol sẽ

đƣợc giảm dần để đạt mục tiêu kiểm soát viêm mà không phụ thuộc vào Medrol.

Phác đồ điều trị cụ thể gồm 3 giai đoạn là giai đoạn điều trị tấn công, giai đoạn điều

trị duy trì và giai đoạn giãn liều cá thể hóa, Chi tiết các giai đoạn điều trị đƣợc trình

bày cụ thể nhƣ sau:

 Tuần 1: Giai đoạn điều trị tấn công

Với thuốc Adalimumab: Bệnh nhân đƣợc lựa chọn sẽ đƣợc chỉ định nhập viện

nội trú điều trị Adalimumab 80mg tiêm dƣới da ở tuần đầu tiên (Tuần 1).

Với thuốc ức chế miễn dịch: Bệnh nhân đƣợc phối hợp điều trị 1 trong các

thuốc thuộc nhóm chống chuyển hóa sau đây, với liều lƣợng có thể tùy chỉnh tùy

theo cân nặng và khả năng dung nạp thuốc của bệnh nhân:

− Với Azathioprine: liều điều trị là 1-3 mg/kg/ngày chia 2 lần

− Với Methotrexate: liều điều trị là 15mg/tuần

− Với Mycophenolate mofetil: liều điều trị là 1-2 g/ngày chia 2 lần

Nếu trƣớc khi tham gia nghiên cứu bệnh nhân đã đƣợc điều trị 1 trong các

thuốc trên và dung nạp với thuốc, thì bệnh nhân sẽ tiếp tục duy trì thuốc này khi

tham gia vào nghiên cứu Mục tiêu 2. Nếu trƣớc đó bệnh nhân chƣa từng đƣợc điều

trị thuốc chống chuyển hóa, thì khi tham gia nghiên cứu sẽ đƣợc lựa chọn thuốc ƣu tiên theo thứ tự Methotrexate > Mycophenolate mofetil > Azathioprine.65 Trong đó,

có cân nhắc khả năng dung nạp thuốc, và điều kiện kinh tế của từng bệnh nhân.

Với thuốc corticosteroid: Bệnh nhân không có chống chỉ định và có khả năng

dung nạp corticosteroid sẽ đƣợc điều trị phối hợp Medrol. Liều khởi đầu Medrol

tƣơng đƣơng 0,4 mg/kg/ngày trong vòng 1 tuần đầu tiên.

 Bắt đầu từ tuần 2: Giai đoạn điều trị duy trì

Với Adalimumab: 40mg tiêm dƣới da bắt đầu từ tuần thứ 2, sau đó cách 2

tuần tiêm 40mg/lần.

 Trƣờng hợp đáp ứng hoàn toàn với liều Medrol 4mg/ngày trong 1 tháng:

Bệnh nhân đƣợc chuyển sang giai đoạn giãn liều cá thể hóa.

 Trƣờng hợp đáp ứng không hoàn toàn: Bệnh nhân tiếp tục đƣợc điều trị

40mg/lần cách mỗi 2 tuần, và đƣợc đánh giá lại ở tuần thứ 24:

 Nếu bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn: sẽ đƣợc chuyển sang giai đoạn giãn liều

cá thể hóa.

 Nếu bệnh nhân đáp ứng không hoàn toàn: kiểm tra lại chẩn đoán. Nếu chẩn

đoán vẫn là VMBĐ không nhiễm trùng, bệnh nhân sẽ điều trị Adalimumab

40mg mỗi 2 tuần kết hợp với thay đổi thuốc ức chế miễn dịch mới. Tại tuần

thứ 36, đánh giá lại hiệu quả kiểm soát viêm. Nếu đáp ứng hoàn toàn, bệnh

nhân đƣợc giãn liều Adalimumab 40mg mỗi 3 tuần kết hợp thuốc ức chế

miễn dịch nhƣ cũ. Nếu đáp ứng không hoàn toàn, bệnh nhân đƣợc duy trì

Adalimumab liều 40mg mỗi 2 tuần.

 Nếu bệnh nhân không đáp ứng, bệnh nhân đƣợc loại khỏi nghiên cứu. Khi

đó, ghi nhận lại các kết quả của các chỉ số và biến số nghiên cứu cho đến

thời điểm điều trị Adalimumab cuối cùng. Tỷ lệ thất bại điều trị tƣơng ứng

với tỷ lệ mắt không đáp ứng điều trị trên tổng số mắt tham gia điều trị.

 Nếu vì lý do nào đó bệnh nhân không thể đến nhập viện điều trị theo hẹn, đợt

điều trị đó sẽ đƣợc thực hiện sớm nhất có thể cho đến trƣớc đợt tiêm mũi sau đó.

Không tiêm 2 mũi trong cùng một ngày tiêm, trừ lần điều trị tấn công đầu tiên.

Với thuốc ức chế miễn dịch: Tiếp tục duy trì thuốc ức chế miễn dịch nhƣ giai

đoạn tấn công.

Với thuốc corticosteroid: liều thuốc sẽ đƣợc giảm từ từ tùy theo đáp ứng lâm

sàng cho đến khi về liều sinh lý tƣơng đƣơng 4mg/ngày và dừng. Thuốc

corticosteroid tra tại chỗ đƣợc chấp nhận điều trị trong thời gian ngắn, tại bất kỳ thời

điểm nào của nghiên cứu, trên mắt chỉ có dấu hiệu tái phát của VMBĐ trƣớc. Thuốc

corticosteroid tiêm tại chỗ chỉ đƣợc chấp nhận cho sử dụng trong 3 tháng đầu của điều

trị trên bệnh nhân kém dung nạp với corticosteroid toàn thân.

 Giai đoạn giãn liều cá thể hóa (tùy theo đáp ứng của từng bệnh nhân)

Với Adalimumab: Trƣờng hợp đáp ứng hoàn toàn với liều Medrol 4mg/ngày

trong 1 tháng, bệnh nhân đƣợc chuyển sang điều trị duy trì 40mg/lần cách 3 tuần.

Nếu đáp ứng hoàn toàn sau 3 tháng, bệnh nhân đƣợc tiếp tục giãn liều Adalimumab

40mg. Nếu trong quá trình giãn liều Adalimumab, bệnh nhân có dấu hiệu tái phát sẽ

đƣợc chuyển về liều giãn cách Adalimumab 40mg có đáp ứng trƣớc đó.

Với thuốc ức chế miễn dịch: Tiếp tục duy trì thuốc ức chế miễn dịch nhƣ giai

đoạn trƣớc đó.

Với thuốc corticosteroid: liều thuốc tiếp tục đƣợc giảm từ từ cho đến khi

dừng thuốc hoàn toàn. Thuốc corticosteroid tra tại chỗ đƣợc chấp nhận điều trị trong

thời gian ngắn, tại bất kỳ thời điểm nào của nghiên cứu, trên mắt chỉ có dấu hiệu tái

phát của VMBĐ trƣớc.

 Xử trí tác dụng không mong muốn trong quá trình nghiên cứu:

Trong quá trình nghiên cứu, nếu đối tƣợng nghiên cứu mắc các nhiễm trùng

đòi hỏi điêu trị bằng thuốc kháng sinh đƣờng tĩnh mạch hoặc tình trạng nhiễm trùng

đƣợc định nghĩa là ―nặng‖, việc điều trị thuốc Adalimumab có thể đƣợc dừng lại.

Khi đó, thuốc chỉ đƣợc điều trị lại khi tình trạng nhiễm trùng đƣợc kiểm soát thành

công.

Trƣờng hợp bệnh nhân cần đƣợc phẫu thuật (có chuẩn bị), việc điều trị

adalimumab sẽ đƣợc tạm dừng trƣớc khi phẫu thuật 2 tuần. Nếu bệnh nhân cần phẫu

thuật cấp cứu, việc điều trị adalimumab cần đƣợc dừng tại thời điểm quyết định

phẫu thuật. Thuốc adalimumab có thể đƣợc điều trị lại sau phẫu thuật ít nhất 2 tuần

khi vị trí phẫu thuật đã liền và không có dấu hiệu nhiễm trùng.

Đối với corticosteroid đƣờng uống và Methotrexate, tại thời điểm phẫu thuật,

quyết định điều trị sẽ tùy thuộc vào đánh giá lâm sàng của ngƣời làm nghiên cứu.

Bƣớc 4: Thăm khám trong quá trình điều trị

Đối tƣợng nghiên cứu đƣợc thăm khám tại các thời điểm: sàng lọc, khám

tuần 1, tuần 2, tuần 4, và mỗi tháng đến tiêm, cho đến khi Thất bại điều trị hoặc đến

khi kết thúc nghiên cứu. Cả 2 mắt của bệnh nhân đều đƣợc đánh giá.

Bệnh nhân đƣợc làm các xét nghiệm cận lâm sàng bao gồm công thức máu,

sinh hóa máu (urê, creatinine, GOT, GPT, GGT, CRP, máu lắng), tổng phân tích

nƣớc tiểu, điện giải đồ, định kỳ mỗi 3 tháng hoặc ngay khi có chỉ định (theo quyết

định của bác sỹ điều trị).

Thời gian khám lại có thể dao động ±3 ngày quanh thời điểm Tuần 4, ± 7

ngày cho các lần thăm khám sau đó. Nếu bệnh nhân không khám lại đúng thời điểm

trên, lần thăm khám tiếp theo sẽ đƣợc mặc định nhƣ lịch thăm khám từ đầu nghiên

cứu (tƣơng ứng với ngày bắt đầu điều trị Adalimumab).

Trƣờng hợp đƣợc xác đinh là Thất bại điều trị hoặc ngừng điều trị vì bất kỳ

lý do gì sẽ đƣợc đánh giá ở lần Thăm khám cuối cùng, bệnh nhân không đƣợc điều

trị thuốc tại lần thăm khám đó.

2.3.3.2. Sơ đồ tóm tắt quy trình nghiên cứu

CHẨN ĐOÁN VMBĐ

THĂM KHÁM TRƢỚC ĐIỀU

M ụ c t i ê u 1

Không đáp ứng

LOẠI KHỎI

NGHIÊN CỨU

ĐIỀU TRỊ Tuần 1: Adalimumab 80mg Tuần 2: Adalimumab 40mg mỗi 2 tuần

Ức chế

Corticosteroid

miễn dịch

KHẲNG ĐỊNH

LẠI

Dấu hiệu

VMBĐ KNT

Đáp ứng hoàn toàn

tái phát

(Medrol ≤ 4mg/ngày)

ƢCMD MỚI +

ADALIMUMAB 3 TUẦN/LẦN

ADALIMUMAB 2

M ụ c t i ê u 2

TUẦN/LẦN

Đáp ứng

Dấu hiệu

hoàn toàn

tái phát

ADALIMUMAB 4 TUẦN/LẦN

Đáp ứng

Dấu hiệu

hoàn toàn

tái phát

ADALIMUMAB 5 TUẦN/LẦN

Sơ đồ 2.1. Quy trình nghiên cứu

2.3.4. Phƣơng tiện nghiên cứu

− Phòng khám mắt đƣợc trang bị các phƣơng tiện:

● Bộ thử thị lực

● Máy sinh hiển vi khám mắt kèm theo kính Volk (Wide field)

● Máy đo nhãn áp hơi

● Máy chụp OCT Spectralis (Heidelberg)

● Máy đo thị trƣờng (Zeiss)

● Máy chụp mạch huỳnh quang Kowa Vx 20

− Khoa chuẩn đoán hình ảnh với đầy đủ trang thiết bị cần thiết (máy chụp

XQuang, máy chụp cắt lớp vi tính, máy chụp cộng hƣởng từ, máy siêu âm…)

− Khoa xét nghiệm: huyết học, sinh hóa, vi sinh, ký sinh trùng.

− Thuốc Adalimumab và các thuốc ức chế miễn dịch điều trị phối hợp

Hình 1.9. Thuốc Adalimumab 40mg/0.4ml Nguồn: Humira.com

2.3.5. Công cụ và kỹ thuật thu thập số liệu

 Thông tin cá nhân

 Bệnh sử

 Chỉ số và biến số nghiên cứu

 Theo dõi và đánh giá điều trị qua các tháng.

− Công cụ thu thập số liệu là bệnh án nghiên cứu đƣợc thiết kế gồm các mục:

− Kỹ thuật thu thập số liệu: Quy trình thu thập số liệu đƣợc thực hiện bởi đội

ngũ bác sĩ và nhân viên y tế có chuyên môn, sử dụng các phƣơng tiện nghiên

cứu và công tụ thu nhập số liệu đã đƣợc thiết kế để thu thập và lƣu trữ dữ

liệu trong quá trình thực hiện các bƣớc của quy trình nghiên cứu.

2.3.6. Nội dung và biến số - chỉ số nghiên cứu

Bảng 2.2. Các biến số và chỉ số nghiên cứu

Các biến số Tiêu chí đánh giá Đơn vị Phƣơng pháp đo đạc

Trung bình

Mục tiêu 1: Đặc điểm bệnh nhân VMBĐ Tuổi Giới Số đợt tái phát trong 12 tháng qua: Mức độ tái phát Năm Nam/Nữ/Khác Tỷ lệ Tỷ lệ Đợt

● 1 đợt ● 2 đợt ● ≥ 3 đợt

Tháng Trung bình

Thời gian mắc bệnh Tính từ thời điểm bệnh nhân tự phát hiện triệu chứng tại mắt lần đầu tiên. Thị lực chỉnh kính tối ƣu Đặc điểm VMBĐ LogMAR

Vị trí: Trung bình T test Tỷ lệ

● Trƣớc ● Trung gian ● Sau ● Toàn bộ

Số mắt:

● 1 mắt ● 2 mắt Dạng viêm:

Tỷ lệ Trung bình

Tỷ lệ chứng do Biến VMBĐ

● Dạng hạt ● Dạng không hạt Viêm mạch võng mạc Phù hoàng điểm: khi độ dày võng mạc vùng hoàng điểm > 315µm trên OCT8 -Biến chứng giác mạc -Dính mống mắt -Đục thủy tinh thể -Tăng nhãn áp/Glôcôm -Xuất huyêt dịch kính -Thiếu máu/tân mạch VM -Mất thị lực

Nguyên nhân Dựa trên các tiêu chí chẩn đoán Tỷ lệ

Các biến số Tiêu chí đánh giá Đơn vị Phƣơng pháp đo đạc

VMBĐ

Tỷ lệ

Thuốc chống viêm/ ức chế miễn dịch đã điều trị trƣớc đây

Tỷ lệ từng nguyên nhân gây cho bệnh, đƣợc trình bày ở mục 2.3.3 -Corticosteroid -Thuốc chống chuyển hóa -Thuốc ức chế tế bào T -Thuốc alkyl hóa Đƣợc xác định qua thăm khám và xét nghiệm cận lâm sàng.

soát viêm Tỷ lệ Tác dụng phụ do điều trị VMBĐ Mục tiêu 2: Đánh giá hiệu quả của phối hợp thuốc ADA và thuốc ƢCMD trong điều trị VMBĐ KNT Kiểm mắt10 Đáp ứng hoàn toàn khi có đủ các tiêu chí sau: ● Tyndall tế bào tiền phòng và dịch kính ≤ 0,5.

● Không có dấu hiệu viêm trên lâm thăm khám sàng, OCT và chụp mạch huỳnh quang.

Đáp ứng một phần khi có 1 trong các tiêu chí sau:

● Giảm 2 bậc viêm (tế bào tiền phòng, tế bào dịch kính, mờ đục dịch kính) theo phân loại SUN hoặc giảm về 0.

● Không còn phù hoàng (chiều dày HĐ điểm dƣới 315 µm và không còn dịch trong/dƣới võng mạc trên OCT). ● Không có

rò huỳnh quang trên chụp mạch huỳnh quang.

LogMAR Trung bình Thị lực đƣợc chỉnh kính tối ƣu

Không đáp ứng: không đủ tiêu chuẩn đánh giá là đáp ứng hoàn toàn hay đáp ứng một phần. Thị lực tối ƣu đƣợc quy đổi theo thang logMAR. Bệnh nhân có thị lực 6/6 tƣơng đƣơng điểm logMAR là 0. Thị lực đếm ngón tay tƣơng ứng logMAR

Các biến số Tiêu chí đánh giá Đơn vị Phƣơng pháp đo đạc

1,4. Thị lực bóng bàn tay tƣơng ứng logMAR 2.7. Thị lực sáng tối dƣơng tƣơng ứng tính logMAR 3,7. Thị lực sáng tối âm tính tƣơng ứng logMAR 4,7.139

µm Trung bình

ứng tiền + Trung bình Độ dày hoàng điểm Phù hoàng điểm nếu độ dày hoàng điêm trung tâm > 315 µm.8 Tyndall tế bào tiền phòng theo phân loại SUN35

Phản phòng Phản ứng dịch kính Độ mờ đục dịch kính theo phân + Trung bình

loại của NEI/SUN 35,36 Giảm corticosteroid Liều điều trị trong ngày Độ an toàn dụng cố/100 nhân- mg/ngày Biến bệnh năm

liều mũi Tác không mong muốn/biến cố bất lợi đƣợc thu thập từ thời điểm bắt đầu điều trị cho đến 70 ngày sau khi ngừng điều trị (nếu có).8 Khả giãn năng Adalimumab Số tiêm/năm Khả năng giãn liều Adalimumab

2.4. PHƢƠNG PHÁP XỬ LÝ VÀ PHÂN TÍCH SỐ LIỆU

- Số liệu thu đƣợc trong nghiên cứu đƣợc phân tích, xử lý theo phƣơng pháp

xác suất thống kê y sinh học. Các số liệu đƣợc xử lý trên máy vi tính sử dụng phần

mềm SPSS 16.0.

- Thống kê mô tả đƣợc sử dụng để biểu diễn đặc điểm lâm sàng, cân lâm sàng

của ngƣởi bệnhVMBĐ tham gia vào nghiên cứu. Chúng tôi sử dụng tần số (n) và tỷ

lệ (%) để biểu diễn cho biến số định tính và trung bình (Mean), sai số chuẩn (SE) và

độ lệch chuẩn (SD) đƣợc sử dụng để biểu diễn biến định lƣợng. Các test kiểm định

Chi-square hay Fisher’s Exact đƣợc sử dụng để kiệm định sự khác biệt cho các cặp

biến định tính. T-test ghép cặp đƣợc sử dụng cho kiểm định sự khác biệt theo cặp

(trƣớc-sau)) của các biến định lƣợng.

- Về thống kê ngoại suy, chúng tôi tiến hành tính hệ số tƣơng quan (r) đƣợc sử

dụng để kiểm tra mối tƣơng quan giữa thị lực, độ dày hoàng điểm với số mũi tiêm.

Ngoài ra, chúng tôi sử dụng phân tích ANOVA text two tail (ANOVA 2 đuôi) để

phân tích mỗi liên quan giữa đặc điểm ngƣời bệnh với thị lực, độ dày hoàng điểm,

liều corticoid theo các mốc thời gian theo dõi trong 12 tháng.

- Khả năng giãn liều Adalimumab của ngƣời bệnh đƣợc phân thành: Nếu ai

đạt đủ điều kiện giãn liều (bệnh đáp ứng hoàn toàn) thì sẽ giãn ra 3 tuần/lần, quy

ƣớc là ―Có giãn liều―, trƣờng hợp duy trì từ 2 tuần/lần thì quy ƣớc là ―Không giãn

liều―. Chúng tôi sử dụng phƣơng pháp phân tích sống còn (survival analysis) để

phân tích các yếu tố ảnh hƣởng đến khả năng giãn liều Adalimumab của ngƣời bệnh

theo các mốc thời gian theo dõi trong 12 tháng.

- Các kết quả có ý nghĩa thống kê với giá trị p < 0,05. Các phân tích đƣợc xử

lý bởi phần mềm SPSS.

2.5. KHÍA CẠNH ĐẠO ĐỨC CỦA ĐỀ TÀI

- Đề tài nghiên cứu này đã đƣợc thực hiện dƣới sự chấp thuận của Hội đồng

đạo đức Nghiên cứu Y Sinh học – Trƣờng Đại học Y Hà Nội theo giấy chứng nhận

số 681/GCN-HĐĐĐNCYSH-ĐHYHN.

- Các bệnh nhân trong nghiên cứu đều đƣợc giải thích rõ về mục đích nghiên

cứu, biết đƣợc trách nhiệm và quyền lợi cụ thể của mình, tự nguyện tham gia và hợp

tác chấp hành đầy đủ các qui định trong quá trình nghiên cứu.

- Các bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu sẽ đọc và ký tên chấp thuận vào

Biên bản đồng thuận tham gia nghiên cứu.

- Bệnh nhân có quyền rút ra khỏi nghiên cứu bất kỳ thời điểm nào.

- Nghiên cứu nhằm mục đích chăm sóc và bảo vệ sức khỏe cho cộng đồng,

ngoài ra không có mục đích nào khác.

CHƢƠNG 3

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1. ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN VIÊM MÀNG BỒ ĐÀO

3.1.1. Đặc điểm bệnh nhân theo tuổi, giới và bên mắt viêm

Bảng 3.1. Các đặc điểm của đối tượng nghiên cứu

Vị trí viêm màng bồ đào

Trƣớc

Tổng (n=410)

Đặc điểm

Trung gian (n=16; 3,9%)

Sau (n=107; 26,1%)

Toàn bộ (n=123; 30%)

(n=164; 40%)

n %

N %

n %

Nam

186 45,4

70 42,7

12,5

41 38,3 73 59,3

Giới

Nữ

224 54,6

94 57,3 14

87,5

66 61,7 50 40,7

p-value

0,37

0,088

0,007

<0,001

≤20

12,2

18 11,0

18,8

14 13,1 15 12,2

21-40

185 45,1

69 42,1

25,0

54 50,5 58 47,2

Nhóm tuổi

41-60

118 28,8

48 29,3

43,8

28 26,2 35 27,5

≥61

13,9

29 17,7

12,5

11 10,3 15 12,2

p-value

0,29

0,33

0,44

0,91

1 mắt

220 53,7 121 73,8

56,3

52 48,6 38 30,9

tổn

2 mắt

190 46,3

43 26,2

43,8

55 51,4 85 69,1

Mắt thƣơng

p-value

0,83

0,22

<0,001

286 47,8 135 64,9 13

56,5

65 40,4 73 35,4

<0,4

312 52,2

73 35,1 10

43,5

96 59,6 133 64,6

≥0,4

Tổng

598 100,0

p-value

0,39

<0,001

0,027

<0,001

Thị lực

141 23,6

32 15,4

21,7

41 25,5 63 30,6

≥1

9,2

7,2

4,3

13 8,1

26 12,6

≥1,6

2,3

2,4

0,0

2,5

2,4

2,7

1,0

1,4

0,0

1,5

3,7

1,2

1,0

0,0

1,9

1,0

4,7

Trong thời gian nghiên cứu, 410 bệnh nhân (tƣơng ứng với 600 mắt) đƣợc chẩn

đoán viêm màng bồ đào, bao gồm 186 nam (chiếm 45,4%) và 224 nữ (chiếm 54,6%).

Tỷ lệ nữ: nam mắc bệnh VMBĐ tƣơng ứng là 1,2:1, với nữ giới chiếm ƣu thế.

Bảng 3.1 biểu diễn các đặc điểm chung của đối tƣợng nghiên cứu ở thời điểm

thăm khám ban đầu. Tuổi trung bình của đối tƣợng nghiên cứu là 39,9±16,8 tuổi

(trải từ 1 đến 85 tuổi). Phần lớn các bệnh nhân nằm ở độ tuổi 21-40 tuổi, tƣơng ứng

185 bệnh nhân (chiếm 45,1%). Trong khi đó, nhóm tuổi từ 20 trở xuống chỉ chiếm

12,2%, tƣơng ứng với 50 bệnh nhân.

Trong số 410 đối tƣợng tham gia nghiên cứu, có 220 bệnh nhân (53,7%) chỉ

biểu hiện VMBĐ ở một mắt và 190 bệnh nhân (46,3%) có biểu hiện VMBĐ ở cả

hai mắt. VMBĐ mãn tính gặp ở 222 bệnh nhân (54,1%) còn VMBĐ cấp tính biểu

hiện ở 188 bệnh nhân (45,9%). Tại thời điểm thăm khám ban đầu, 286 mắt (47,8%)

có thị lực tốt hơn 0,4 logMAR. Thị lực bằng hoặc kém hơn 0,4 logMAR gặp ở 312

mắt (52,2%). Trong nhóm bệnh nhân có VMBĐ trƣớc, bệnh nhân có thị lực tốt hơn

0,4 logMAR chiếm ƣu thế (64,9%). Ngƣợc lại, thị lực bằng hoặc kém hơn 0,4

logMAR gặp chủ yếu ở nhóm có VMBĐ sau và VMBĐ toàn bộ, tƣơng ứng là

59,6% và 64,6%.

3.1.2. Đặc điểm bệnh nhân theo phân loại giải phẫu

Viêm màng bồ đào trƣớc chiếm 40% (n = 164), tiếp đến là VMBĐ toàn bộ

chiếm 30% (n=123), VMBĐ sau chiếm 26,1% (n=107), và VMBĐ trung gian

chiếm 3,9% (n=16) (Bảng 3.1). Trong nhóm VMBĐ trung gian, nữ giới chiếm ƣu

thế với tỷ lệ là 87,5% (p=0,007), ngƣợc lại ở nhóm VMBĐ sau, nam giới lại chiếm

ƣu thế với tỷ lệ 59,3 % (p<0,001).

Đặc điểm vị trí giải phẫu của VMBĐ có mối liên quan có ý nghĩa với đặc

điểm bên mắt VMBĐ (viêm một mắt hay hai mắt) ở nhóm bệnh nhân VMBĐ trƣớc

với p<0,001 và nhóm bệnh nhân VMBĐ sau (p<0,001). VMBĐ một bên mắt chiếm

tỷ lệ cao ở nhóm VMBĐ trƣớc (73,8%). Ngƣợc lại, tỷ lệ VMBĐ hai bên mắt chiếm

tỷ lệ cao ở nhóm VMBĐ sau (69,1%).

3.1.3.

Đặc điểm theo nguyên nhân gây bệnh

Bảng 3.2. Căn nguyên gây bệnh theo vị trí giải phẫu viêm màng bồ đào

Giới tính Vị trí giải phẫu

Tổng số (n = 410) Trƣớc (n = 164)

Nam (n = 186) % n Nữ (n = 224) n % n % Trung gian (n = 16) % n Sau (n = 107) n % Toàn bộ (n = 123) n % n %

0,9 0,0 1,9 0,0

26 14 13 2 14 10 10 6 5 4 3 2 1 6,3 3,4 3,2 0,5 3,4 2,4 2,4 1,5 1,2 1,0 0,7 0,5 0,2 15 5 4 2 8 5 4 3 1 2 2 1 1 8,1 2,7 2,2 1,1 4,3 2,7 2,2 1,6 0,5 1,1 1,1 0,5 0,5 11 9 9 0 6 5 6 3 4 2 1 1 0 4,9 4,0 4,0 0,0 2,7 2,2 2,7 1,3 1,8 0,9 0,4 0,4 0,0 18 14 10 0 0 4 0 3 0 0 0 1 0 11,0 0 0 8,5 1 6,3 0 0,0 0 0,0 2 2,4 0 0 0 1,8 0 0,0 0 0,0 0 0,0 0 0,6 0 0,0 0,0 0,0 6,3 0,0 0,0 12,4 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 1 0 2 0 11 10,3 3 7 2 5 4 1 0 0 2,8 6,5 1,9 4,7 3,8 0,9 0,0 0,0 7 0 0 2 3 1 3 1 0 0 2 1 1 5,7 0,0 0,0 1,6 2,4 0,8 2,4 0,8 0,0 0,0 1,6 0,8 0,8

0,0

Nhiễm trùng CMV* HSV * VZV* EBV* Toxocara Lao Toxoplasma Haemophilus influenzae Virus Dengue Bartonella Cysticercosis Viêm nội nhãn sau mổ Giang mai Không nhiễm trùng Hội chứng Vogt–Koyanagi– Harada Hội chứng Posner – Schlossman Bệnh Behcet’s HLA-B27 Bệnh sarcoid 51 30 22 14 11 12,5 7,3 5,4 3,4 2,7 21 9 19 11 1 11,3 30 21 4,8 10,2 3 3 6,0 10 0,5 13,6 2 9,6 1,3 1,3 4,5 30 0 12 6 1,2 0 18,5 0 0 0,0 0 7,2 0 3,6 0,0 0,0 0,0 0 0,0 19 17,8 0 3 1 0 0,0 2,8 0,9 0,0 30 24,4 0 19 15,4 1 5 0,8 4,1

Giới tính Vị trí giải phẫu

Tổng số (n = 410) Trƣớc (n = 164)

Nữ (n = 224) n 2 3 1 4 4 1 0 0 0 0 1 2 1 1 0 1 n 0 5 0 0 3 0 0 0 0 0 1 0 0 3 0 0 n 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1

Nam (n = 186) % 2,2 1,1 1,6 0,0 0,5 0,0 0,5 0,5 0,5 0,5 0,0 0,0 0,0 1,1 1,1 0,0 29,0 77 % 0,9 1,3 0,4 1,8 1,8 0,4 0,0 0,0 0,0 0,0 0,4 0,9 0,4 0,4 0,0 0,4 34,4 52 n 4 2 3 0 1 0 1 1 1 1 0 0 0 2 2 0 54 Trung gian (n = 16) % 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 6,3 75,0 % 0,0 3,0 0,0 0,0 1,8 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,6 0,0 0,0 1,8 0,0 0,0 31,7 12 Sau (n = 107) n % 5,6 6 0,0 0 0,0 0 1,9 2 0,0 0 0,9 1 0,9 1 0,9 1 0,9 1 0,0 0 0,0 0 1,9 2 0,9 1 0,0 0 0,0 0 0,0 0 31 29 Toàn bộ (n = 123) n % 0,0 0 0,0 0 3,3 4 1,6 2 1,6 2 0,0 0 0,0 0 0,0 0 0,0 0 0,8 1 0,0 0 0,0 0 0,0 0 0,0 0 1,6 2 0,0 0 36 29,3 % 1,5 1,2 0,7 0,9 1,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,5 0,2 0,7 0,5 0,2 32,0 n 6 5 4 4 5 1 1 1 1 1 1 2 1 3 2 1 131

*CMV, cytomegalovirus; HSV, herpes simplex virus; VZV, varicella zoster virus; EBV, Epstein–Barr virus; APMPPE (acute posterior

multifocal placoid pigment epitheliopathy): bệnh biểu mô sắc tố dạng mảng đa ổ phía sau cấp tính.

Viêm hắc mạc loang dần Hội chứng Fuchs Nhãn viêm giao cảm Lupus ban đỏ hệ thống Viêm khớp thiếu niên vô căn Viêm khớp dạng thấp Bệnh Eales APMPPE* Hội chứng kháng phospholipid Hội chứng Susac U hạt xantho ở thiếu niên Viêm hắc mạc đa ổ Bệnh hắc mạc lớp trong dạng chấm Viêm màng bồ đào do thủy tinh thể Viêm nội nhãn nội sinh Vảy nến Viêm màng bồ đào vô căn Bệnh lý tân sản U lympho 2 1,9 0 0,0 2 0,5 0 0,0 2 0,9 0 0,0 0 0,0

Trong số 410 bệnh nhân tham gia nghiên cứu, 110 trƣờng hợp VMBĐ nhiễm

trùng chiếm 26,8%, 298 trƣờng hợp VMBĐ không nhiễm trùng (72,7%), và 2

trƣờng hợp VMBĐ liên quan đến bệnh lý tân sản (0,5% trƣờng hợp có u lympho

dịch kính võng mạc). Trong đó, 279 trƣờng hợp xác định đƣợc nguyên nhân gây

VMBĐ (68%). VMBĐ vô căn đƣợc chẩn đoán ở 131 trƣờng hợp (32%). (Bảng 3.2)

Trong số các trƣờng hơp VMBĐ nhiễm trùng, Cytomegalo virus (CMV) là tác

nhân gây bệnh thƣờng gặp nhất, gặp ở 26 bệnh nhân (6,3%), tiếp đến là herpes

simplex virus (14 bệnh nhân; 3,4%), Varicella zoster virus (13 bệnh nhân; 3,2%),

lao (10 bệnh nhân; 2,4% trƣờng hợp), và toxoplasma (10 bệnh nhân; 2,4%). Trong

nghiên cứu này, chúng tôi tìm thấy Haemophilus influenza trong mẫu dịch nội nhãn

của 6 trƣờng hợp VMBĐ (1,5%), bao gồm 3 trƣờng hợp viêm màng bồ đào trƣớc, 2

trƣờng hợp viêm màng bồ đào sau, và một trƣờng hợp viêm màng bồ đào toàn bộ.

Các nguyên nhân hiếm gặp hơn của VMBĐ nhiễm trùng bao gồm virus Dengue,

Bartonella, giang mai, và nhiễm sán dây lợn. Trong nhóm VMBĐ trƣớc do nhiễm

trùng, nguyên nhân gây bệnh thƣờng gặp nhất là CMV (18 bệnh nhân; 11%), tiếp

đến là HSV (14 bệnh nhân; 8,5%) và VZV (10 bệnh nhân; 6,3%). Trong nhóm

VMBĐ sau do nhiễm trùng, nguyên nhân hàng đầu là toxocara (11 bệnh nhân;

10,3%), toxoplasma (7 bệnh nhân; 6,5%), và viêm hắc võng mạc do virus Dengue

(5 bệnh nhân; 4,7%). Virus CMV là nguyên nhân gây bệnh thƣờng gặp nhất trong

nhóm VMBĐ toàn bộ do nhiễm trùng.

Trong số các trƣờng hợp VMBĐ không nhiễm trùng, có 131 trƣờng hợp

(32%) đƣợc chẩn đoán là VMBĐ vô căn, chiếm tỷ lệ cao nhất, tiếp đến là hội chứng

Vogt−Koyanagi−Harada (VKH) (51 bệnh nhân; 12,5%), hội chứng Posner-

Schlossman (PSS) (30 bệnh nhân; 7,3%), và bệnh Behcet (22 bệnh nhân; 5,4%).

Trong nhóm VMBĐ trƣớc không nhiễm trùng, nguyên nhân vô căn chiếm tỷ lệ cao

nhất (52 bệnh nhân; 31,7%), tiếp đến là PSS (30; 18,5%), VMBĐ liên kết HLA-B27

(12 bệnh nhân; 7,2%). Trong nhóm VMBĐ toàn bộ không nhiễm trùng, hội chứng

VKH là nguyên nhân thƣờng gặp nhất (30 bệnh nhân; 24,4%), tiếp đến là bệnh

Behcet (19 bệnh nhân; 15,4%).

Hai trƣờng hợp u lympho dịch kính võng mạc (0,5%) đƣợc xếp vào nhóm

bệnh lý tân sản. Cả hai trƣờng hợp đều biểu hiện trên bệnh nhân nữ, ngoài 50 tuổi, ở

VMBĐ vô căn

31,7

Hội chứng Posner–Schlossman

18,5

CMV

HSV

8,5

HLA–B27

7,2

Zona

6,3

Sarcoidosis

3,6

Hội chứng Fuchs

Lao

2,4

VMBĐ do chất thủy tinh thể

1,8

Viêm khớp thiếu niên vô căn

1,8

Haemophilus infulenzae

1,8

Hội chứng Vogt–Koyanagi–Harada

1,2

Juvenile xanthogranuloma

0,6

VMBĐ sau phẫu thuật

0,6

hình thái VMBĐ sau (1,9%).

Tỉ lệ %

Biểu đồ 3.1. Các nguyên nhân gây VMBĐ trƣớc

Nhận xét: Xét về vi trí giải phẫu, trong số các bệnh nhân có VMBĐ trƣớc,

nguyên nhân vô căn (52 bệnh nhân; 31,7%) và hội chứng PSS (30; 18,5%) là các

nguyên nhân thƣờng gặp nhất, tiếp đến là VMBĐ do CMV (18 bệnh nhân; 11%),

VMBĐ do HSV (14 bệnh nhân; 8,5%) và VMBĐ liên kết HLA-B27 (12 bệnh nhân;

7,2%) (Biểu đồ 3.1).

VMBĐ vô căn

Hội chứng VKH

17,8

Toxocara

10,3

Toxoplasma

6,5

Viêm HVM loang dần

5,6

Virus sốt xuất huyết

4,7

Bartonella

3,8

Bệnh Behcet

2,8

Lao

2,8

Zona

1,9

Haemophilus infulenzae

1,9

Bệnh Lupus

1,9

Multifocal choroiditis

1,9

U lympho

1,9

CMV

0,9

Cysticercosis

0,9

HLA–B27

0,9

Viêm khớp dạng thấp

0,9

Eales's disease

0,9

APPME

0,9

HC kháng phospholipid

0,9

Tỉ lệ %

Biều đồ 3.2. Các nguyên nhân gây VMBĐ sau

Nhận xét: Trong số các bệnh nhân có VMBĐ sau, ngoài nguyên nhân vô căn

thì hội chứng VKH là nguyên nhân thƣờng gặp nhất (19 bệnh nhân; 17,8%), tiếp

đến là VMBĐ do toxocara (11 bệnh nhân; 10,3%), VMBĐ do toxoplasma (7 bệnh

nhân; 6,5%) và viêm hắc võng mạc loang dần (6 bệnh nhân; 5,6%) (Biểu đồ 3.2)

VMBĐ vô căn

29,3

Hội chứng VKH

24,4

Bệnh Behcet

15,4

CMV

5,7

Sarcoidosis

4,1

Nhãn viêm giao cảm

3,3

Toxoplasma

2,4

Toxocara

2,4

Bệnh Lupus

1,6

JIA

1,6

Viêm nội nhãn nội sinh

1,6

EBV

1,6

Cysticercosis

1,6

Lao

0,8

Giang mai

0,8

Hội chứng Susac

0,8

VMBĐ sau phẫu thuật

0,8

HLA–B27

0,8

Haemophilus infulenzae

0,8

Tỉ lệ %

Biểu đồ 3.3. Các nguyên nhân gây VMBĐ toàn bộ

Nhận xét: Các nguyên nhân hàng đầu gây VMBĐ toàn bộ là nguyên nhân vô

căn (36 bệnh nhân; 29,3%) và hội chứng VKH (30 bệnh nhân; 24,4%), tiếp đến là

bệnh Behcet (19 bệnh nhân; 15,4%), VMBĐ do CMV (7 bệnh nhân; 5,7%), và bệnh

sarcoid (5 bệnh nhân; 4,1%) (Biểu đồ 3.3).

Bảng 3.3. Các nguyên nhân gây bệnh theo nhóm tuổi (Năm)

21–40 (n = 185) 41–60 (n = 118) ≥61 (n = 57)

≤20 (n = 50) VMBĐ vô căn % 34,0 VMBĐ vô căn n 17 % 31,5 VMBĐ vô căn n 58 n % 40 33,9 VMBĐ vô căn n % 16 28,1

thiếu 10,0 24 13,1 12,7 15 9 15,7 5 Viêm khớp niên vô căn Hội chứng Vogt– Koyanagi–Harada Hội chứng Vogt– Koyanagi–Harada

6,0 Bệnh Behcet 17 9,2 CMV* Hội chứng Vogt–Koyanagi– Harada 9,3 HSV* 11 6 10,4 3

do 4,0 15 8,1 10 8,5 VZV* 6 10,4 2 Hội chứng Posner– Schlossman Hội chứng Posner– Schlossman Hội chứng Vogt– Koyanagi–Harada VMBĐ Bartonella

chứng Bệnh Behcet 4,0 CMV* 10 5,4 HLA-B27 4,2 5 4 7,0 2 Hội Posner– Schlossman

4,2 CMV 2,5 Bartonella 2,5 Sarcoid 5 3 3 3 2 2 5,3 3,5 3,5 4,0 Toxocara 4,0 HLA-B27 4,0 4,9 VZV* 4,3 Bệnh Behcet 2,7 Sarcoid 9 8 5 CMV* HSV* Lao 2 2 2

2,5 3 2 3,5 4,0 2,7 HSV 5 Toxocara 2 Viêm nội nhãn sau mổ Sarcoid Haemophilus influenzae

2,5 Giang mai 3 1 1,8 4,0 Toxoplasma 2,7 Lao 5 2

3 1 1,8 2,0 Lao 2,2 Toxoplasma 2,5 Lao 4 1 Toxoplasma Lupus ban đỏ hệ thống

2 1 1,8 2,0 2,2 1,7 4 Sarcoid 1 Viêm hắc mạc loang dần Lupus ban đỏ hệ thống

2 1 1,8 2,0 HSV 1,6 Hội chứng Fuchs 3 1

lympho nội 2 1 1,8 2,0 1,6 1,7 3 1 Hôi chứng VMBĐ Fuchs Nhãn viêm giao cảm Nhãn viêm giao cảm 1,7 Toxocara U nhãn Cysticercosis Hemophilus influenzae

1,7 1 1,8 2,0 Cysticercosis 1,1 Toxocara 1 2 2 VMBĐ do thủy tinh thể

1,7 HLA-B27 1 1,8 1 2 2

1 2,0 Virus Dengue 2,0 VZV* 2 1 0,8

1 2,0 1 1,1 Virus Dengue 1,1 APMPPE* 0,5 EBV* 1 0,8 Hội chứng Posner– Schlossman U hạt xantho ở thiếu niên Viêm hắc mạc đa ổ Viêm hắc mạc lớp trong dạng chấm

Virus Dengue 1 Lupus ban đỏ hệ thống 2,0 EBV* 1 0,5 1 0,8

1 2,0 Bệnh Eales 1 0,5 1 0,8 Viêm hắc mạc loang dần

hắc mạc Vảy nến 1 2,0 1 0,5 1 0,8

Hội chứng kháng phospholipid Hội chứng Susac 1 0,5 1 0,8

Viêm hắc mạc đa ổ 1 0,5 1 0,8

0,5

U lympho nội nhãn nguyên phát VMBĐ do thủy tinh thể Viêm Serpiginous Viêm khớp phản ứng Viêm nội nhãn nội sinh 1 0,5

1 0,5 Nhãn viêm giao cảm 1 VMBĐ do thủy tinh thể Viêm nội nhãn nội sinh

*CMV, cytomegalovirus; HSV, herpes simplex virus; VZV, varicella zoster virus; EBV, Epstein–Barr virus; APMPPE (acute

posterior multifocal placoid pigment epitheliopathy): bệnh biểu mô sắc tố dạng mảng đa ổ phía sau cấp tính.

VMBĐ vô căn là nguyên nhân thƣờng gặp nhất ở tất cả các nhóm tuổi (Bảng

3.3). Trong nhóm bằng hoặc nhỏ hơn 20 tuổi, viêm khớp mãn tính thiếu niên là

nguyên nhân thƣờng gặp thứ hai (5 bệnh nhân; 10,0%), tiếp đến là hội chứng VKH

(3 bệnh nhân; 6,0%). Trong khi đó, ở nhóm trên 20 tuổi, hội chứng VKH lại là nguyên

nhân thƣờng gặp thứ hai (24 bệnh nhân; 13,1%). Riêng nhóm bệnh nhân 21-40 tuổi,

các chẩn đoán thƣờng gặp khác là bệnh Behcet (17 bệnh nhân; 9,2%), hội chứng PSS

(15 bệnh nhân; 8,1%), và VMBĐ do CMV (10 bệnh nhân; 5,4%). Còn ở nhóm bệnh

nhân 41-60 tuổi, các chẩn đoán thƣờng gặp là VMBĐ do CMV (11 bệnh nhân; 9,3%)

và hội chứng PSS (10 bệnh nhân; 8,5%). Ở nhóm bệnh nhân trên 60 tuổi, các nguyên

nhân thƣờng gặp khác là HSV (6 bệnh nhân; 10,4%) và VZV (6 bệnh nhân; 10,4%).

3.1.4. Đặc điểm theo biến chứng của bệnh

Bảng 3.4. Các biến chứng của viêm màng bồ đào

Vị trí giải phẫu của viêm màng bồ đào

Trung Biến chứng Tổng số Trƣớc Sau Toàn bộ gian

N % N % N % N % N %

Tăng nhãn áp 71 17,3 55 77,5 0 0,0 7,0 11 15,5 5

Đục thủy tinh thể 46 11,2 18 10,9 2 13,3 3,8 22 17,7 4

Phù hoàng điểm 45 11 7 4,2 5 33,3 14 13,2 19 15,3

Bong võng mạc 33 8 3 1,8 1 6,7 15 14,2 14 11,3

Glôcôm 31 7,6 21 12,7 0 0 4 3,8 6 4,8

Teo gai thị 26 6,3 1 0,6 0 0 8 7,5 17 13,7

Sẹo võng mạc 14 3,4 1 0,6 0 0 2 1,9 11 8,9

Tân mạch võng mạc 11 2,7 0 0 0 0 4 3,8 7 5,6

Xuất huyết dịch kính 8 2 0 0 0 0 3 2,8 5 4,0

Tân mạch hắc mạc 8 2 0 0 0 0 3 2,8 5 4,0

Thoái hóa hắc võng mạc 8 2 0 0 0 0 0 0,0 8 6,5

Bệnh giác mạc dải băng 4 1 2 1,2 0 0 0 0 2 1,6

Teo nhãn cầu 3 0,7 1 0,6 0 0 0 0 2 1,6

Loạn dƣỡng giác mạc 1 0,2 1 0,6 0 0 0 0 0 0

Trong số 410 bệnh nhân tham gia nghiên cứu có 226 bệnh nhân (55,1%) có ít

nhất một biến chứng của bệnh VMBĐ (bảng 3.4). Một bệnh nhân có thể có một

hoặc hơn một biến chứng do bệnh VMBĐ gây nên. Các biến chứng thƣờng gặp nhất

là tăng nhãn áp (71 bệnh nhân; 17.3%) và đục thủy tinh thể (46 bệnh nhân; 11,2%),

tiếp đến là phù hoàng điểm (11%), bong võng mạc (8%), và glôcôm (7,6%). Biến

chứng tăng nhãn áp gặp chủ yếu trên bệnh nhân có VMBĐ trƣớc (55 bệnh nhân;

77.5%). Biến chứng đục thủy tinh thể gặp chủ yếu trên bệnh nhân có VMBĐ toàn

bộ (22 bệnh nhân; 17,9%) và VMBĐ trƣớc (18 bệnh nhân; 10,9%). Biến chứng phù

hoàng điểm, tân mạch võng mạc, và tân mạch hắc mạc là các biến chứng thƣờng

gặp nhất trong nhóm VMBĐ sau và VMBĐ toàn bộ. Các biến chứng khác nhƣ teo

gai thị (6,3%), sẹo võng mạc (3,4%), tân mạch võng mạc (2,7%), thoái hóa hắc

võng mạc hoàng hôn (2%), tân mạch hắc mạc (2%), bệnh giác mạc dải băng (1%),

teo nhãn cầu (0,7%), và loạn dƣỡng giác mạc (0,2%).

3.2. HIỆU QUẢ CỦA PHƢƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ

3.2.1. Đặc điểm chung của đối tƣợng tham gia mục tiêu 2

Trong tổng số 410 bệnh nhân có viêm màng bồ đào tham gia nghiên cứu, 25

bệnh nhân với 49 mắt đƣợc chẩn đoán viêm màng bồ đào không nhiễm trùng và đáp

ứng đầy đủ các tiêu chí của mục tiêu 2 đã đƣợc điều trị bằng phối hợp Adalimumab

và thuốc ức chế miễn dịch. Trong đó có 9 bệnh nhân nữ (36,0%) và 16 bệnh nhân

nam (64,0%). Độ tuổi trung bình ở thời điểm sàng lọc là 29,2 ± 13,4 tuổi (trung vị

là 30 tuổi), bệnh nhân lớn tuổi nhất là 60 tuổi và nhỏ tuổi nhất là 8 tuổi.

Thời gian mắc bệnh trung bình là 29,0 ± 31,3 tháng. Bệnh nhân có thời gian

mắc bệnh ngắn nhất là 5 tháng tính từ thời điểm bệnh nhân có triệu chứng lâm sàng

đầu tiên. Bệnh nhân có thời gian mắc bệnh dài nhất là 120 tháng. Tại thời điểm sàng

lọc, thị lực trung bình của các đối tƣơng tham gia nghiên cứu là 0,601±0,547

logMAR.

Bảng 3.5 Đặc điểm lâm sàng trước điều trị của đối tượng nghiên cứu

Đặc điểm chung n (%)

Tổng (n=25 bệnh nhân) 49 mắt

25 (100%)

6 (24,0%) 1 (4,0%) 1 (4,0%) 17 (68,0%)

25 (100,0%) 0 (0,0%)

11 (44,0%) 14 (56,0%) 21 (84,0%)

Số mắt điều trị Mức độ tái phát trong 12 tháng (Bệnh nhân) ≥ 3 đợt/mãn tính kéo dài Vị trí VMBĐ (Bệnh nhân) Trƣớc và trung gian Trung gian Sau Toàn bộ Số mắt viêm (Bệnh nhân) 2 mắt 1 mắt Dạng viêm (Bệnh nhân) Dạng hạt Dạng không hạt Viêm mạch võng mạc (Bệnh nhân) Biến chứng của VMBĐ (Mắt) Đục thủy tinh thể Phù hoàng điểm Tăng nhãn áp/Glôcôm Teo võng mạc Teo gai thị Xuất huyết dịch kính Thiếu máu/tân mạch võng mạc Teo nhãn cầu 20 (80,0%) 12 (48,0%) 8 (32,0%) 7 (28,0%) 5 (20,0%) 2 (8,0%) 2 (8,0%) 1 (4,0%)

Tất cả 25 bệnh nhân tham gia nghiên cứu đều có biểu hiện VMBĐ ở cả hai

mắt với phân loại vị trí VMBĐ tƣơng tự giữa hai mắt trên cùng một bệnh nhân.

VMBĐ toàn bộ gặp ở 17 bệnh nhân (68,0%), 6 bệnh nhân có VMBĐ trƣớc kết hợp

VMBĐ trung gian (24,0%), 1 bệnh nhân có VMBĐ trung gian (4%) và 1 bệnh nhân

có VMBĐ sau (4,0%) (Bảng 3.5) Trong đó có 11 trƣờng hợp (44,0%) có viêm dạng

hạt và 14 trƣờng hợp (56%) có viêm dạng không hạt (Bảng 3.5)

Tại thời điểm sàng lọc, 12 bệnh nhân (48,0%) có biến chứng phù hoàng điểm do

viêm màng bồ đào không đƣợc kiểm soát; 21 bệnh nhân (84,0%) có viêm mạch võng

mạc; 20 bệnh nhân (80%) có biểu hiện đục thủy tinh thể biến chứng ở một hoặc cả hai

mắt; 8 bệnh nhân (32%) trƣờng hợp có tăng nhãn áp hoặc glôcôm thứ phát; 2 bệnh

nhân (8,0%) có tân mạch võng mạc và từng bị xuất huyết dịch kính; 5 bệnh nhân có teo

gai thị do viêm; 7 bệnh nhân có teo mỏng võng mạc (28,0%) và 1 bệnh nhân có teo

nhãn cầu và mất chức năng ở một trong hai mắt bị VMBĐ (4,0%) (Bảng 3.5).

Bảng 3.6. Nguyên nhân gây bệnh và phương pháp điều trị trước nghiên cứu

Đặc điểm chung n (%) Tổng (n=25)

9 (36,0%) 6 (24,0%) 5 (20,0%) 1 (4,0%) 1 (4,0%) 1 (4,0%) 1 (4,0%) 1 (4,0%)

3 (12,0%) 1 (4,0%) 1 (4,0%) 5 (20,0%) 7 (28,0%) 8 (32,0%)

17 (68,0%) 8 (32,0%) 1 (4,0%)

Nguyên nhân gây VMBĐ Bệnh Behcet CRNN* Hội chứng Vogt−Koyanagi−Harada Hội chứng susac JIA* Bệnh Sarcoid Bệnh vảy nến Viêm cột sống dính khớp Thuốc ức chế miễn dịch đã dùng Adalimumab Azathioprine Cyclosporine Mycophenolate mofetyl Methotrexate Không dùng Tác dụng phụ do điều trị Corticosteroid Hội chứng giả Cushing Trầm cảm Suy thƣợng thận *JIA (Juvenile idiopathic arthritis) viêm khớp thiếu niên vô c n; CRNN: chưa rõ

nguyên nhân

Các bệnh nguyên của VMBĐ bao gồm bệnh Behcet (n=9 chiếm 36%), bệnh

Vogt−Koyanagi−Harada (n=5 chiếm 20%), Viêm cột sống dính khớp (n=1 chiếm

4%) , Vảy nến (n=1 chiếm 4%), bệnh Sarcoid (n=1 chiếm 4%), bệnh Viêm khớp

thiếu niên vô căn (n=1 chiếm 4%), hội chứng Susac (n=1 chiếm 4%). Còn lại là 6

trƣờng hợp VMBĐ vô căn, chiếm tỷ lệ 24% (Bảng 3.6).

Trƣớc khi tham gia nghiên cứu, 100% bệnh nhân đã từng đƣợc điều trị với

corticosteroid kết hợp cả đƣờng toàn thân và đƣờng tại chỗ. Liên quan đến tác dụng

phụ toàn thân của corticosteroid, 17 bệnh nhân (68,0%) có hội chứng Cushing do điều

trị corticosteroid kéo dài, 8 bệnh nhân (32,0%) có các triệu chứng trầm cảm và 1

trƣờng hơp (4,0%) có biểu hiện suy thƣợng thận do điều trị corticosteroid (Bảng 3.6).

Trƣớc khi tham gia nghiên cứu, 17 bệnh nhân (68,0%) đã đƣợc điều trị với

thuốc chống viêm khác không phải corticosteroid, bao gồm: 3 bệnh nhân điều trị

Adalimumab (12,0%), 1 bệnh nhân điều trị Azathioprine (4,0%), 1 bệnh nhân điều

trị Cyclosporine (4,0%), 5 bệnh nhân điều trị Mycophenolate mofetil (20,0%) và 7

bệnh nhân điều trị Methotrexate (28.0%). Tuy nhiên, tình trạng viêm không đƣợc

kiểm soát hoàn toàn (Bảng 3.6).

Bảng 3.7. Phương pháp điều trị phối hợp trong thời gian nghiên cứu

Chế độ điều trị Không điều trị tại chỗ (Mắt; %)

17 (53,1%) Phối hợp corticosteroid đƣờng tra (Mắt) 10 (31,3%) Phối hợp corticosteroid tiêm cạnh nhãn cầu (Mắt) 6 (18,8%)

Adalimumab và methotrexate (n=16 bệnh nhân; 32 mắt)

8 (88,9%) 1 (11,1%) 0 (0%)

Adalimumab và azathioprine (n=5 bệnh nhân; 9 mắt)

7 (87,5%) 1 (12,5%) 0 (0%)

Adalimumab và mycophenolate mofetil (n=4 bệnh nhân; 8 mắt)

32 (65,3%) 12 (24,5%) 6 (12,2%)

Tổng (n=25 bệnh nhân; 49 mắt)

Trong quá trình nghiên cứu, 49 mắt của 25 bệnh nhân đƣợc điều trị bằng phối hợp

ADA và thuốc ức chế miễn dịch (ƢCMD). Trong số đó, 32 mắt (65,3%) không cần phối

hợp thêm thuốc corticosteroid đƣờng tại chỗ trong suốt quá trình nghiên cứu, 12 mắt

(24,5%) có phối hợp thuốc đƣờng tra tại chỗ và 6 mắt (12,2%) có phối hợp thuốc đƣờng

tiêm cạnh nhãn cầu để giúp kiểm soát hoàn toàn tình trạng viêm tại mắt (Bảng 3.7).

Liên quan đến thuốc ức chế miễn dịch đƣợc sử dụng phối hợp với Adalimumab, 16

bệnh nhân (64%) điều trị Methotrexate (MTX), 5 bệnh nhân (20%) điều trị Azathioprine

(AZA) và 4 bệnh nhân (16%) điều trị Mycophenolate mofetil (MMF).

Trong số các bệnh nhân điều trị phối hợp ADA và MTX, 10 mắt cần phối hợp

thuốc chống viêm tra tại chỗ tại một thời điểm nào đó của quá trình điều trị, 6 mắt

cần phối hợp thuốc tiêm cạnh nhãn cầu tại thời điểm tái phát bệnh (3 tháng đầu).

Trong số các bệnh nhân điều trị phối hợp ADA và AZA, 1 mắt cần phối hợp thuốc

chống viêm tra tại chỗ tại một thời điểm bệnh tái phát, không có trƣờng hợp nào cần phối

hợp thêm thuốc tiêm cạnh nhãn cầu.

Trong số các bệnh nhân điều trị phối hợp ADA và MMF, 1 mắt cần phối hợp

thêm thuốc chống viêm tra tại chỗ tại một thời điểm bệnh tái phát. Không có mắt

nào cần phối hợp thuốc tiêm cạnh nhãn cầu.

3.2.2. Hiệu quả của phƣơng pháp điều trị

3.2.2.1. Đáp ứng điều trị theo thời gian

Biểu đồ 3.4. Tỷ lệ đáp ứng điều trị theo thời gian

Nhận xét: Trong tổng số 49 mắt tham gia nghiên cứu, ngoài 4 mắt (8.2%) không

đáp ứng điều trị và đƣợc rút khỏi nghiên cứu (tháng thứ 3, 5), còn lại 45/49 mắt

(91.8%) mắt đều đạt đáp ứng điều trị. So với thời điềm sàng lọc, tỷ lệ đáp ứng điều

trị tăng dần theo thời gian. Tại thời điểm 1 tháng, 98% số mắt đáp ứng điều trị với

20,4% đáp ứng hoàn toàn và 77,6 % đáp ứng một phần. Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn

vƣợt 50% vào tháng thứ 2 (57,1%), sau đó tiếp tục tăng dần ở các tháng tiếp theo,

đạt đến 88,9% ở tháng thứ 7, sau đó có dao động nhẹ ở khoảng thời gian tháng

8,9,10 rồi lại tiếp tục tăng và đạt hiệu quả cao nhất ở tháng thứ 12 với 95,6% đáp

ứng hoàn toàn và 4,4 % đáp ứng một phần.

3.2.2.2. Hiệu quả lên thị lực và độ dày hoàng điểm

Biểu đồ 3.5. Thay đổi thị lực theo thời gian

Nhận xét: Thị lực của các mắt nghiên cứu đƣợc quy đổi về giá trị logMAR để

thuận tiện cho quá trình phân tích và đánh giá. Tại tuần 1, thị lực trung bình là 0,6.

Trị số logMAR giảm nhanh ngay từ tuần thứ 2, đến tuần thứ 4 (0,4). Sau đó lại tăng

ở thời điểm tháng thứ 2. Từ sau tháng thứ 2, trị số logMAR giảm ổn định qua các

tháng, có tăng nhẹ ở tháng thứ 8 sau đó giảm dần về giá trị 0,2 ở tháng thứ 12.

Biểu đồ 3.6. Thay đổi độ dày hoàng điểm theo thời gian

Nhận xét: Độ dày hoàng điểm giảm dần theo thời gian. Vào tuần thứ 2, độ dày

hoàng điểm của bệnh nhân là khoảng 341,7±17,9 µm. Sau đó, độ dày giảm mạnh

liên tục trong các tháng tiếp theo và rơi xuống mức khoảng 288,4±7,8 µm vào tháng

thứ 3. Sau đó, độ dày hoàng điểm tăng nhẹ trong 2 tháng tiếp theo, lên khoảng

304,6±14,8 µm vào tháng 5. Sau đó chỉ số giảm mạnh vào tháng 6, xuống khoảng

275,7±5 µm. Trong các tháng tiếp theo, độ dày hoảng điểm giảm nhẹ và đều, dừng

ở mức 266,6± 4,8 µm vào tháng 12.

3.2.2.3. Khả n ng giảm và cắt thuốc corticosteroid

Biểu đồ 3.7. Thay đổi liều corticosteroids

Nhận xét:

Biểu đồ 3.7 cho thấy liều corticosteroid đƣợc giảm nhanh trong 4 tháng đầu

của quá trình theo dõi. Liều trung bình ở mức 26,2±1,6mg/ngày ở tuần 1. Sau đó

liều giảm dần đều về khoảng 5,8±0,5mg/ngày ở tháng điều trị thứ 4. Sau đó liều

corticosteroid trung bình lại tăng nhẹ ở thời điểm tháng thứ 5 (6±1,1mg/ngày) và

tháng thứ 8 (3,9±0,8mg/ngày) rồi lại giảm dần cho đến tháng 12 (0,6±0,2mg/ngày).

Ở thời điểm tháng thứ 12, có 20 trong số 23 bệnh nhân (86,96%) không còn dùng

corticosteroid cả đƣờng toàn thân và đƣờng tại chỗ. Trong 3 bệnh nhân còn dùng

corticosteroid, 2 bệnh nhân dùng liều 4mg/ngày và 1 bệnh nhân duy trì liều

6mg/ngày để đạt đáp ứng điều tri hoàn toàn.

3.2.2.4. Độ an toàn của phương pháp điều trị

Bảng 3.8. Các biến cố bất lợi xảy ra trong nghiên cứu

Số lƣợng

Các biến cố xảy ra

trong thời gian nghiên cứu Bệnh nhân

Biến cố (Biến cố/100PY*) N=25; PM* =284 (%)

Mệt mỏi 5 (21,1) 3 (12%)

Rối loạn tiêu hóa 3 (12,7) 2 (8%)

Lẫn lộn, mất trí nhớ tạm thời 1 (4,2) 1 (4%)

Nhiễm trùng 7 (29,6)

- Covid 19 3 (12,7) 3 (12%)

- Viêm giác mạc do virus Herpes 1 (4,2) 1 (4%)

- Viêm bàng quang 1 (4,2) 1 (4%)

- Hen phế quản bội nhiễm 1 (4,2) 1 (4%)

- Quantiferon + 1 (4,2) 1 (4%)

Biến đổi công thức máu/ giảm các dòng tế 1 (4,2) bào máu 1 (4%)

Tăng men gan 1 (4,2) 1 (4%)

Tổng số 18 (76,1)

*PM (patient-month): bệnh nhân-tháng; PY (person-year): bệnh nhân-n m

Nhận xét:

Nghiên cứu ghi nhận 18 biến cố (adverse events) trong suốt quá trình theo dõi.

Thƣờng gặp nhất là tình trạng mệt mỏi, tƣơng ứng với 5 biến cố (21,1/100PY) đƣợc

ghi nhận ở 5 thời điểm khác nhau trong quá trình nghiên cứu ở 3 bệnh nhân (12%).

Bẩy biến cố nhiễm trùng tƣơng ứng với 29,6/100PY, trong đó có 3 bệnh nhân

nhiễm Covid-19 (12%), một trƣờng hợp viêm giác mạc do virus Herpes (4%), một

trƣờng hợp mắc cả viêm bàng quang (4%) và hen phế quản bội nhiễm (4%) ở hai

thời điểm khác nhau trong thời gian nghiên cứu. Một trƣờng hợp có xét nghiệm

quantiferon chuyển dƣơng tính tại thời điểm tháng thứ 6 (4,2/100PY), nhƣng không

có tổn thƣơng lao ở cơ quan đích. Rối loạn tiêu hóa tƣơng ứng với 3 biến cố

(12,7/100PY) gặp trên 2 bệnh nhân (8%). Các biến cố khác đƣợc ghi nhận trong quá

trình theo dõi bao gồm: biến đổi công thức máu/giảm các dòng tế bào máu

(4,2/100PY), lẫn lộn và mất trí nhớ tạm thời (4,2/100PY).

3.2.2.5. Khả n ng giãn liều Adalimumab

Biểu đồ 3.8. Tỷ lệ giãn cách liều ADA theo thời gian

Nhận xét: Thời gian cách liều adalimumab tăng dần theo thời gian. Tuần 1, tất cả

bệnh nhân có thời gian giãn liều là 1 tuần. Từ tuần thứ 2 trở đi, thời gian giãn liều

tăng lên 2 tuần/lần. Từ tháng 2 bắt đầu có bệnh nhân đƣợc giãn liều ít nhất 3

tuần/lần. Đến tháng điều trị thứ 5, bắt đầu có bệnh nhân giãn liều 4 tuần/lần. Vào 5

tháng cuối kỳ điều trị, khoảng trên 50% bệnh nhân có thời gian giãn liều

adalimumab từ 3 tuần trở lên.

Biểu đồ 3.9: Giãn liều Adalimumab của từng cá thể theo thời gian

Nhận xét:

Biểu đồ 3.9 biểu diễn chi tiết lịch trình tiêm của 25 bệnh nhân tham gia trong

nghiên cứu. Sau liều tiêm tấn công, 100% các bệnh nhân đƣợc tiêm đợt tiếp theo ở

tuần thứ 2. Sau đó các bệnh nhân bƣớc sang điều trị duy trì, tiêm Adalimumab cách

mỗi 2 tuần/lần. Từ tháng thứ 2, bắt đầu có 1 trƣờng hợp bệnh nhân đủ điều kiện

giãn liều từ 2 tuần/lần sang 3 tuần/lần. Từ cuối tháng thứ 4, bắt đầu có bệnh nhân đủ

điều kiện giãn liều từ 3 tuần/lần thành 4 tuần/lần. Ngoài hai bệnh nhân bị loại khỏi

nghiên cứu, tại thời điểm cuối của nghiên cứu, trên 52% bệnh nhân (12/23 bệnh

nhân) đƣợc điều trị giãn liều từ 3 tuần/lần trở lên, trong đó có 3 bệnh nhân đã

chuyển qua chế độ giãn liều 5 tuần/lần.

Bảng 3.9. Hiệu quả tại thời điểm trước giãn liều và thời điểm kết thúc nghiên cứu

Các chỉ số mắt

p-value (a)

Trƣớc giãn liều adalimumab (n=35)

Kết thúc nghiên cứu (n=35)

Thị lực

Trung bình (Độ lệch chuẩn)

0,30 (0,39)

0,19 (0,30)

0.07

Trung vị [Nhỏ nhất - Lớn nhất]

0,14 [-0,04; 1,56]

0,04 [-0,08; 0,98]

Liều corticosteroid

Trung bình (Độ lệch chuẩn)

3,89 (1,45)

0,23 (0,94)

<0.001

Trung vị [Nhỏ nhất - Lớn nhất]

4,00 [0 – 8,00]

0 [0 – 4,00]

Độ dày hoàng điểm

Trung bình (Độ lệch chuẩn)

276 (30,3)

265 (33,2)

<0.001

283 [182; 326]

268 [165; 320]

Trung vị [Nhỏ nhất - Lớn nhất] (a) t-test ghép cặp

Nhận xét: Trong tổng số 25 bệnh nhân tham gia nghiên cứu, ngoài 2 trƣờng hợp đƣợc

loại khỏi nghiên cứu và 5 trƣờng hợp không đủ điều kiện giãn liều Adalimumab, thì

có 18 bệnh nhân tƣơng ứng với 35 mắt đủ đủ điều kiện giãn liều ở các thời điểm

khác nhau của nghiên cứu. Trong số đó, 6 bệnh nhân tái phát sau khi giãn từ 2

tuần/lần tiêm Adalimumab sáng 3 tuần/lần và phải quay trở lại liều Adaliumumab 2

tuần/lần cho đến kết thúc nghiên cứu, 12 bệnh nhân còn lại giãn đƣợc liều tiêm

adalimumab ít nhất 3 tuần/lần. So sánh về hiệu quả điều trị lên độ dày hoàng điểm

và khả năng giãn liều corticosteroid trên 35 mắt của 18 bệnh nhân đủ điều kiện giãn

liều này, kết quả cho có sự cải thiện rõ rệt về độ dày hoàng điểm (từ 276 ± 30,3 µm

xuống 265 ± 33,2 µm; p < 0.001) và khả năng giảm liều corticosteroid (từ 3,89 ±

1,45 xuống 0.23 ± 0.94 mg/ngày; p < 0,001) ở thời điểm kết thúc nghiên cứu so với

thời điểm trƣớc khi giãn liều Adalimumab. Đồng thời, không có sự khác biệt về thị

lực tại thời điểm kết thúc nghiên cứu so với thời điểm đạt yên bệnh trƣớc khi giãn

liều Adalimumab trên 35 mắt của 18 bệnh nhân này.

3.2.2.6. Một số yếu tố liên quan đến hiệu quả điều trị

a. Một số yếu tố liên quan lên thị lực trong quá trình điều trị

Biểu đồ 3.10. Mối liên quan giữa tuổi và sự biến đổi thị lực theo thời gian

Nhận xét: Kết quả phân tích ANOVA 2 chiều cho thấy không có sự khác biệt giữa

các nhóm tuổi với sự biến đổi thị lực của mắt VMBĐ theo thời gian.

Biểu đồ 3.11. Mối liên quan giữa giới và sự biến đổi thị lực theo thời gian

Nhận xét: Kết quả phân tích ANOVA 2 chiều cho thấy không có sự khác biệt giữa

các giới về sự biến đổi thị lực của mắt VMBĐ theo thời gian.

Biểu đồ 3.12. Mối liên quan giữa thời gian mắc bệnh

và sự biến đổi thị lực theo thời gian

Nhận xét: Kết quả phân tích ANOVA 2 chiều cho thấy không có sự khác biệt giữa

thời gian mắc bệnh với sự biến đổi thị lực trên các mắt VMBĐ theo thời gian

Biểu đồ 3.13. Mối liên quan giữa vị trí viêm và sự biến đổi thị lực theo thời gian

Nhận xét: Kết quả phân tích ANOVA 2 chiều cho thấy không có sự khác biệt giữa

vị trí VMBĐ một phần (VMBĐ trƣớc, VMBĐ trung gian, VMBĐ sau) và VMBĐ

toàn bộ với sự thay đổi thị lực trong thời gian nghiên cứu.

Biểu đồ 3.14. Mối liện quan giữa dạng viêm và sự biến đổi thị lực theo thời gian

Nhận xét: Kết quả phân tích ANOVA 2 chiều cho thấy không có sự khác biệt giữa

dạng viêm với sự biến đổi thị lực trên các mắt VMBĐ theo thời gian.

b. Một số yếu tố liên quan đến biến đổi độ dày hoàng điểm trong quá trình điều trị

Biểu đồ 3.15. Mối liên quan giữa vị trí nhóm tuổi và sự biến đổi độ dày hoàng

điểm theo thời gian

Nhận xét: Kết quả phân tích ANOVA 2 chiều cho thấy không có sự khác biệt giữa

các nhóm tuổi về sự biến đổi độ dày hoàng điểm của bệnh nhân theo thời gian.

Biểu đồ 3.16. Mối liên quan giữa giới và sự biến đổi độ dày hoàng điểm

theo thời gian

Nhận xét: Kết quả phân tích ANOVA hai chiều với p-value nhỏ hơn 0,001 cho thấy

rằng cả yếu tố giới tính và thời gian theo dõi đều ảnh hƣởng có ý nghĩa thống kê

đến độ dày của hoàng điểm. Cụ thể, ở mỗi mốc thời gian, độ dày hoàng điểm trung

bình của nữ luôn cao hơn so với nam, đặc biệt rõ rệt trong các tuần đầu. Vào tuần 1,

nữ có độ dày hoàng điểm trung bình là 487,4 µm (SE = 44,86), trong khi nam chỉ

đạt 305,5 µm (SE = 13,7). Theo thời gian, độ dày hoành điểm của cả hai nhóm có

xu hƣớng giảm dần, nhƣng mức giảm ở nữ dƣờng nhƣ diễn ra nhanh hơn. Đến

tháng thứ 6, độ dày hoàng điểm của nữ (275,0 µm, SE = 8,24) gần nhƣ bằng với

nam (276,1 µm, SE = 6,03), và ở các mốc sau đó, độ dày của hai giới gần nhƣ

tƣơng đƣơng.

Biểu đồ 3.17. Mối liên quan giữa thời gian mắc bệnh và sự biến đổi độ dày

hoàng điểm theo thời gian

Nhận xét: Kết quả phân tích ANOVA 2 chiều cho thấy không có sự khác biệt giữa

thời gian mắc bệnh với sự biến đổi độ dày hoàng điểm theo thời gian.

Biểu đồ 3.18. Mối liên quan giữa vị trí VMBĐ và sự biến đổi độ dày hoàng

điểm theo thời gian

Nhận xét: Kết quả phân tích ANOVA hai chiều với p-value nhỏ hơn 0,001 cho thấy

sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về biến đổi độ dày hoàng điểm theo thời gian giữa

các nhóm vị trí VMBĐ khác nhau. Cụ thể, vào tuần 1, độ dày hoàng điểm trung

bình của nhóm VMBĐ một phần (bao gồm VMBĐ trƣớc và trung gian, VMBĐ sau

và VMBĐ trung gian) là 446,9 µm (SE = 50,36), và của nhóm VMBĐ toàn bộ là

318,6 µm (SE = 16,8). Đến tuần 2, độ dày hoàng điểm giảm còn 412,7 µm (SE =

41,40) ở nhóm VMBĐ một phần và 296,2 µm (SE = 11,46) ở nhóm VMBĐ toàn

bộ. Tại tuần 4, độ dày hoàng điểm trung bình tiếp tục giảm xuống 367,1 µm (SE =

28,16) đối với nhóm VMBĐ một phần và 280,1 µm (SE = 7,77) đối với nhóm

VMBĐ toàn bộ. Từ tháng thứ 2 trở đi, độ dày hoàng điểm có xu hƣớng giảm ổn

định hơn, với giá trị trung bình duy trì khoảng 273 µm (SE từ 6,14 đến 7,52) ở cả

hai nhóm đến tận tháng 12.

Biểu đồ 3.19. Mối liên quan giữa dạng viêm và sự biến đổi độ dày hoàng điểm

theo thời gian

Nhận xét: Kết quả phân tích ANOVA hai chiều với p-value nhỏ hơn 0,001 cho thấy

sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về biến đổi độ dày hoàng điểm theo thời gian giữa

các nhóm có dạng VMBĐ khác nhau. Ở tuần 1, độ dày hoành điểm trung bình của

nhóm dạng hạt là 299,3 µm (SE = 16,13), thấp hơn 115,9 µm so với nhóm dạng

không hạt, có độ dày trung bình đạt 415,2 µm (SE = 34,76). Trong quá trình điều

trị, độ dày hoàng điểm ở nhóm VMBĐ dạng không hạt giảm nhanh, đặt biệt trong 3

tháng đầu. Đến cuối nghiên cứu, cả hai nhóm đều có độ dày hoàng điểm trung bình

dƣới 300 µm. Nhóm VMBĐ dạng hạt có độ dày hoàng điểm trung bình là 261,0 µm

(SE = 8,22), chỉ thấp hơn 11 µm so với nhóm VMBĐ dạng không hạt với độ dày

hoàng điểm trung bình là 272,0 µm (SE = 5,25).

c. Một số yếu tố liên quan đến tổng số mũi tiêm ADA trong thời gian nghiên cứu

Biểu đồ 3.20. Mối liên quan giữa thị lực trƣớc điều trị và tổng số mũi tiêm

Nhận xét: Không có mối tƣơng quan tuyến tính giữa thị lực trƣớc điều trị và và

tổng số mũi tiêm ADA trong thời gian nghiên cứu.

Biểu đồ 3.21. Mối liên quan giữa độ dày hoàng điểm trƣớc nghiên cứu và tổng

số mũi tiêm

Nhận xét: Không có mối tƣơng quan tuyến tính giữa độ dày hoàng điểm trƣớc điều

trị và tổng số mũi tiêm ADA trong quá trình nghiên cứu.

Biểu đồ 3.22. Mối liên quan giữa tuổi và số mũi tiêm

Nhận xét: Biểu đồ chỉ ra có mối tƣơng quan tuyến tính giữa tuổi và tổng số mũi

tiêm ADA trong thời gian nghiên cứu. Cụ thể, tuổi có hệ số tƣơng quan thuận với số

mũi tiêm.

Biểu đồ 3.23. Mối liên quan giữa giới tính và số mũi tiêm

Nhận xét: Biểu đồ chỉ ra không có mối liên quan giữa giới và số mũi tiêm.

d. Phân tích sống còn (survival analysis)

Biểu đồ 3.24. Biểu đồ Kaplan-Meier cho khả năng giãn liều Adalimumab

theo nhóm tuổi

Nhận xét: Kết quả phân tích sống còn bằng mô hình Kaplan-Meier đối với các

nhóm tuổi cho thấy có sự khác biệt trong xu hƣớng giãn liều Adalimumab ở các độ

tuổi khác nhau. Đối với nhóm bệnh nhân từ 16 tuổi trở xuống, thời gian trung vị để

giãn liều là 32 tuần, với khoảng tin cậy 95% dao động từ 32 đến 36 tuần. Nhóm

bệnh nhân từ 17 đến 40 tuổi có thời gian trung vị để giãn liều là 40 tuần, với khoảng

tin cậy 95% từ 40 đến 44 tuần. Đối với nhóm bệnh nhân trên 40 tuổi, thời gian trung

vị để giãn liều ở nhóm này không thể xác định đƣợc vì đa phần bệnh nhân trên 40

tuổi không đạt đƣợc giãn liều từ 3 tuần/lần trở lên trong thời gian nghiên cứu.

Biều đồ 3.25. Biểu đồ Kaplan-Meier cho khả năng giãn liều Adalimumab theo

giới tính

Nhận xét: Kết quả phân tích sống còn bằng mô hình Kaplan-Meier đối với biến

giới tính cho thấy không có sự khác biệt về khả năng giãn liều Adalimumab giữa

nam và nữ.

Biều đồ 3.26. Biểu đồ Kaplan-Meier cho giãn liều Adalimumab theo thời gian

mắc bệnh

Nhận xét: Kết quả phân tích sống còn bằng mô hình Kaplan-Meier đối với biến

thời gian mắc bệnh cho thấy không có sự khác biệt về khả năng giãn liều

Adalimumab và thời gian mắc bệnh.

Biều đồ 3.27. Biểu đồ Kaplan-Meier cho khả năng giãn liều Adalimumab theo

vị trí VMBĐ

Nhận xét: Kết quả phân tích sống còn bằng mô hình Kaplan-Meier đối với biến vị

trí VMBĐ cho thấy có sự khác biệt về khả năng giãn liều Adalimumab giữa các

nhóm có vị trí VMBĐ khác nhau. Đối với nhóm VMBĐ một phần, thời gian giãn

liều trung vị đƣợc xác định là 36 tuần, với khoảng tin cậy 95% dao động từ 32 đến

40 tuần. Ngƣợc lại, nhóm VMBĐ toàn bộ có thời gian giãn liều trung vị là 40 tuần,

với khoảng tin cậy 95% từ 40 đến 44 tuần.

Biều đồ 3.28. Biểu đồ Kaplan-Meier cho giãn liều Adalimumab

theo dạng VMBĐ

Nhận xét: Kết quả phân tích sống còn bằng mô hình Kaplan-Meier đối với biến

dạng viêm cho thấy sự khác biệt về thời gian giãn liều Adalimumab giữa các nhóm

có dạng viêm khác nhau. Đối với nhóm VMBĐ dạng không hạt, thời gian giãn liều

trung vị đƣợc xác định là 36 tuần, với khoảng tin cậy 95% dao động từ 32 đến 40

tuần. Trong khi đó, nhóm VMBĐ dạng hạt có thời gian giãn liều trung vị là 44 tuần,

với khoảng tin cậy 95% từ 40 đến 48 tuần.

CHƢƠNG 4

BÀN LUẬN

4.1. ĐẶC ĐIỂM CỦA BỆNH VIÊM MÀNG BỒ ĐÀO

4.1.1. Đặc điểm chung của đối tƣợng nghiên cứu

Bệnh VMBĐ là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây mù lòa trên thế

giới. Ƣớc tính có khoảng 15% các trƣờng hợp mù lòa trên thế giới là do biến chứng của bệnh VMBĐ gây ra.1 Hiểu biết về dịch tễ học của bệnh có vai trò quan trọng

trong định hƣớng nguyên nhân gây bệnh, từ đó khu trú đƣợc chỉ định xét nghiệm,

giảm thiểu tối đa chi phí cho các thăm khám và xét nghiệm không cần thiết. Đồng

thời, dịch tễ học cũng là cơ sở để xây dựng các hƣớng dẫn chẩn đoán và điều trị phù

hợp, từ đó giảm thiểu các biến chứng gây mù lòa cho ngƣời bệnh. Việt Nam là một

nƣớc đang phát triển, nằm ở khu vực Đông Nam Á. Mảnh đất hình chữ S của chúng

ta trải dọc từ Bắc xuống Nam, với sự thay đổi của điều kiện khí hậu và các yếu tố

môi trƣờng (nhƣ các tác nhân nhiễm trùng…) theo từng vùng miền. Nếu nhƣ ở miền

Bắc có bốn mùa Xuân – Hạ − Thu – Đông, thì ở miền Nam, nơi vị trí gần xích đạo

hơn, có khí hậu ấm áp với chỉ hai mùa là mùa mƣa và mùa khô. Năm 2016, lần đầu

tiên tác giả Nguyễn Thị Mỹ Hạnh và cộng sự đã báo cáo về dịch tễ học bệnh VMBĐ ở miền Nam Việt nam. 2 Nghiên cứu này của chúng tôi là nghiên cứu đầu

tiên báo cáo về dịch tễ học bệnh VMBĐ ở miền Bắc.

Ở các nƣớc phát triển, tỷ lệ nam và nữ mắc bệnh VMBĐ là tƣơng đƣơng nhau.140 Trong nghiên cứu này, tỷ lệ nữ : nam là 1,2:1, tỷ lệ nữ giới mắc bệnh

VMBĐ là 54,6%, chiếm ƣu thế nhẹ so với nam giới mắc bệnh (45,4%). Kết quả

này cũng phù hợp với kết quả của Nghiên cứu bệnh lý viêm mắt khu vực Thái Bình

Dƣơng và nhiều nghiên cứu khác trên thế giới, nhƣ Malaysia, Trung Quốc, và Đức.141–144 Thật vậy, sự khác biệt về đáp ứng viêm theo giới tính hiện đang đƣợc

nghiên cứu. Giới nữ đƣợc coi là có đáp ứng miễn dịch với chấn thƣơng và nhiễm trùng khác so với nam giới.140 Viêm màng bồ đào có nguyên nhân tự miễn thƣờng

gặp hơn ở nữ giới. Các yếu tố bao gồm hóc môn, di truyền và môi trƣờng có ảnh

hƣởng lên việc hoạt hóa các tế bào miễn dịch khác nhau, từ đó đóng vai trò quan

trọng trong các bệnh lý nhiễm trùng và bệnh lý tự miễn. Estrogen đƣợc chứng minh

là làm tăng đáp ứng miễn dịch, trong khi androgen lại ức chế đáp ứng này. Đặc biệt,

các dữ liệu gần đây gợi ý rằng estrogen có ảnh hƣởng lên khả năng tự miễn dịch

phụ thuộc vào nồng độ. Các nồng độ thấp gây kích thích trong khi các nồng độ cao gây ức chế các đáp ứng miễn dịch.145

Một số hình thái bệnh VMBĐ có sự phân bố ƣu tiên về giới. Trong nghiên cứu

này, chúng tôi có số lƣợng nam giới mắc bệnh cao hơn nữ giới trong một số nguyên

nhân nhƣ VMBĐ liên kết HLA-B27 (nam/nữ là 11/3), bệnh Behcet (nam/nữ là

19/3), nhãn viêm giao cảm (nam/nữ là 3/1). Ngƣợc lại, số lƣợng nữ giới mắc bệnh

cao hơn nam giới trong một số nguyên nhân nhƣ hội chứng PSS (nữ/nam là 21/9),

bệnh sarcoid (nữ/nam là 10/1), hội chứng VKH (nữ/nam là 30/21), viêm khớp thiếu

niên vô căn (nữ/nam là 4/1). Mặc dù số lƣợng bệnh nhân trong nghiên cứu của

chúng tôi còn hạn chế, tuy nhiên sự chênh lệch về giới trong nghiên cứu của chúng

tôi cũng phù hợp các kết quả của nhiều nghiên cứu lớn trên thế giới. Chẳng hạn, tỷ

lệ mắc bệnh ở nam giới chiếm ƣu thế trong VMBĐ trƣớc liên kết với HLA-B27 (tỷ lệ nam:nữ là 3:1),146 bệnh Behcet (đa số các quốc gia có tỷ lệ nam:nữ mắc bệnh lớn hơn 1,1),147 bệnh nhãn viêm giao cảm.148,149 Mặt khác, tỷ lệ mắc bệnh ở nữ giới

chiếm ƣu thế so với nam giới gặp ở VMBĐ trƣớc mãn tính trong bệnh viêm khớp thiếu niên vô căn (tỷ lệ nữ:nam là 5:1),150 bệnh sarcoid (ƣớc tính nam giới: 5,9/100000 dân/năm; nữ giới: 6,3/100000 dân/năm),51 hội chứng VKH (các nghiên cứu của Philippine,21 Malaysia,151 Nepal19, Iran152 ghi nhận nữ giới mắc hội chứng

VKH nhiều hơn nam giới, trong khi đó nghiên cứu của một số nƣớc khác của vùng

châu Á Thái Bình Dƣơng lại cho thấy tỷ lệ mắc bệnh tƣơng đƣơng nhau của hai giới153,154). Riêng với hội chứng PSS, khác với kết quả trong nghiên cứu của chúng

tôi, nhiều nghiên cứu trên thế giới cho thấy tỷ lệ mắc bệnh ƣu thế ở nam giới.

Chẳng hạn, nghiên cứu của tác giả Warjri (Ấn Độ) báo cáo tỷ lệ nam mắc hội chứng PSS là 81,75%,155 tác giả Gao (Trung Quốc) ghi nhận tỷ lệ nam giới mắc bệnh là

57%. Các nghiên cứu này không có sự phân biệt giữa hội chứng PSS vô căn và hội

chứng PSS có nguyên nhân (do CMV, Rubella…). Trong nghiên cứu của chúng tôi,

những trƣờng hợp VMBĐ có biểu hiện của hội chứng PSS nhƣng tìm thấy tác nhân

gây bệnh trong dịch tiền phòng thì sẽ đƣợc xếp vào nhóm nguyên nhân gây bệnh

tƣơng ứng (nhƣ do CMV, HSV…), chỉ các trƣờng hợp không tìm thấy tác nhân gây

bệnh trong dịch tiền phòng mới đƣợc xếp vào nhóm hội chứng PSS. Đây có thể là

lý do khiến kết quả của chúng tôi có sự khác biệt so với các nghiên cứu khác. Hội

chứng PSS cũng là nguyên nhân thƣờng gặp thứ hai gây VMBĐ trƣớc trong nghiên

cứu này, vì vậy cần tiến hành thêm các nghiên cứu chuyên sâu trên số lƣợng lớn

bệnh nhân để có đánh giá tốt hơn về hội chứng này trong quần thể ngƣời Việt Nam.

Bệnh viêm màng bồ đào có thể gặp ở mọi lứa tuổi. Tuổi trung bình của đối

tƣợng nghiên cứu tại thời điểm thăm khám là 39,9±16,8 tuổi. Bệnh VMBĐ thƣờng

gặp hơn ở ngƣời trong độ tuổi lao động. Chúng tôi quan sát thấy có 73,9% bệnh

nhân có độ tuổi từ 20 đến 60 tuổi. Các nghiên cứu dịch tễ bệnh VMBĐ trên thế giới cũng công bố tỷ lệ này trong khoảng 60% đến 80%.140 Các dạng đặc biệt của

VMBĐ có thể tập trung ở những nhóm tuổi nhất định. Chẳng hạn, VMBĐ trong

bệnh viêm khớp thiếu niên vô căn chỉ gặp ở nhóm dƣới 20 tuổi. VMBĐ liên kết với

HLA-B27 gặp ở ngƣời trong độ tuổi lao động với số lƣợng cao hơn ở ngƣời trẻ tuổi

từ 21-40 tuổi (8/13 trƣờng hợp). Hội chứng giả viêm màng bồ đào, nhƣ trong u lympho dịch kính võng mạc thƣờng gặp ở ngƣời lớn tuổi.140 Nghiên cứu của chúng

tôi có gặp 2 trƣờng hợp u lympho dịch kính võng mạc. Một trƣờng hợp đƣợc chẩn

đoán dựa vào kết quả đếm tế bào dòng chảy trong dịch kính trên bệnh nhân nữ 69

tuổi. Một trƣờng hợp bệnh nhân nữ 56 tuổi, đƣợc chẩn đoán sau khi phát hiện u

lympho hệ thần kinh trung ƣơng.

Nhóm trẻ em (12,2%) và ngƣời lớn tuổi (13,9%) có tỷ lệ mắc bệnh VMBĐ

thấp hơn nhóm tuổi từ 20-60 tuổi. Các nghiên cứu trên thế giới cũng nhận định VMBĐ hiếm gặp hơn ở trẻ em, với tỷ lệ trong khoảng 5-16%.2,24,141,143,156 Các

nguyên nhân gây VMBĐ ở trẻ em đƣợc liệt kê trong bảng 3.3. Viêm màng bồ đào

vô căn (34%) là dạng thƣờng gặp nhất, tiếp đến là viêm khớp mãn tính thiếu niên

(10%). Hình thái viêm màng bồ đào trƣớc dƣơng tính với kháng thể kháng nhân

(ANA), nhƣng không có biểu hiện của viêm khớp mãn tính cũng đƣợc xếp vào

nhóm VMBĐ vô căn. Theo báo cáo của Tsirouki và cộng sự (2018), 10% bệnh nhi có viêm khớp mãn tính thiếu niên mắc VMBĐ, trong đó 70-80% là nữ.3 Nghiên cứu

của chúng tôi cũng cho tỷ lệ nữ giới mắc VMBĐ liên kết bệnh viêm khớp mãn tính

thiếu niên (1,5%) cao hơn so với tỷ lệ nam giới mắc bệnh (0,5%). Các nguyên nhân

khác gây VMBĐ ở trẻ em là hội chứng VKH, sarcoid, Bartonella, CMV, lao…

Theo các công bố trƣớc đây, có khoảng 6-21,8% các trƣờng hợp VMBĐ xuất hiện lần đầu tiên ở ngƣời cao tuổi.140 Nghiên cứu này có tỷ lệ VMBĐ ở nhóm bệnh

nhân trên 60 tuổi là 13,9%. Trong đó, đông nhất là VMBĐ trƣớc (29/57 trƣờng

hợp), tiếp đến là VMBĐ toàn bộ (15/57 trƣờng hợp), VMBĐ sau (11/57 trƣờng

hợp), VMBĐ trung gian (2/57 trƣờng hợp). Theo thống kê của tác giả Tsirouki và

cộng sự (2018), thực hiện trên các nghiên cứu dịch tễ của gần 70 quốc gia, tỷ lệ của

VMBĐ trƣớc ở nhóm ngƣời cao tuổi trong khoảng 22-75%, của VMBĐ toàn bộ là 13,2-41,7%, của VMBĐ trung gian là 4,4-8,8%, và VMBĐ sau là 7,3-20,9%.3

Trong nghiên cứu này, VMBĐ vô căn (28,1%) và hội chứng VKH (15,7%) là hai

nguyên nhân thƣờng gặp nhất ở nhóm tuổi từ 61 trở lên. VMBĐ do virus nhóm

herpes là nguyên nhân gây nhiễm trùng thƣờng gặp ở ngƣời lớn tuổi.

4.1.2. Đặc điểm bệnh viêm màng bồ đào

VMBĐ trƣớc đƣợc biết đến là hình thái giải phẫu thƣờng gặp nhất trong các

dạng viêm tại mắt, tiếp đến là VMBĐ sau và VMBĐ toàn bộ. VMBĐ trung gian là hình thái ít gặp nhất.2,3,21 Nghiên cứu của chúng tôi cũng cho kết quả tƣơng tự, với

VMBĐ trƣớc chiếm ƣu thế (40%) và VMBĐ trung gian chiếm tỷ lệ thấp nhất

(3,9%). Ngoài ra, tỷ lệ VMBĐ toàn bộ là 30%, vƣợt qua tỷ lệ của VMBĐ sau (26,1%), kết quả này tƣơng tự kết quả công bố của Singapore và Philippin.21,24 Tỷ lệ

cao của hình thái VMBĐ toàn bộ này có sự góp mặt của hội chứng VKH (12,5%)

và bệnh Behcet (5,4%).

4.1.2.1. Viêm màng bồ đào trước

Tỷ lệ VMBĐ trƣớc, mãn tính, một mắt chiếm ƣu thế nhẹ so với các hình thái

viêm còn lại, kết quả này cũng tƣơng ứng với kết quả nghiên cứu của nhiều tác giả nhƣ tác giả Nguyễn Thị Mỹ Hạnh – miền Nam Việt Nam,2 tác giả Borde - Ấn Độ,156 tác giả Abano – Philippine. 21

Trong nhóm VMBĐ trƣớc, nguyên nhân vô căn chiếm tới 31,7%. Tỷ lệ này

thấp hơn so với tỷ lệ VMBĐ trƣớc vô căn (55,1%) ở miền Nam Việt nam, đƣợc báo cáo bởi tác giả Nguyễn Thị Mỹ Hạnh năm 2017.2 Hội chứng PSS chiếm tỷ lệ 18,5%

và là nguyên nhân thƣờng gặp thứ hai gây VMBĐ trƣớc, tiếp đến là VMBĐ do

CMV (11%) và VMBĐ do HSV (8,5%). CMV cũng là nguyên nhân chính gây

VMBĐ trƣớc nhiễm trùng, chủ yếu biểu hiện triệu chứng điển hình của hội chứng

PSS trên ngƣời có hệ miễn dịch bình thƣờng. Tác giả Siak và cộng sự cũng ghi nhận

CMV là nguyên nhân thứ hai gây VMBĐ trƣớc trên bệnh nhân ngƣời Trung Quốc, Malaysia và Ấn Độ sống tại Singapore.24 Tác giả Chiang và cộng sự đã ghi nhận

CMV là nguyên nhân gây bệnh thƣờng gặp nhất (81%) trên các bệnh nhân có VMBĐ trƣớc do herpes, kết quả này tƣơng tự kết quả nghiên cứu của chúng tôi.157

Các nghiên cứu của Thái Lan cho thấy CMV là nguyên nhân của 33-49% các

trƣờng hợp VMBĐ trƣớc không rõ nguyên nhân trên 2 nhóm bệnh nhân âm tính với HIV.158,159 Tại các trung tâm không có sẵn xét nghiệm PCR hoặc PCR không đƣợc

chỉ định thƣờng quy, hội chứng PSS và hội chứng VMBĐ dị sắc Fuchs là những nguyên nhân thƣờng gặp nhất của VMBĐ trƣớc ở dân số châu Á.24 Theo tác giả

Chee, CMV đƣợc tìm thấy trong mẫu thủy dịch của 52,2% và 41,7% lần lƣợt các trƣờng hợp đƣợc chẩn đoán là hội chứng PSS và hội chứng Fuchs.160 Tác giả nhận

định VMBĐ trƣớc do CMV có thể bị bỏ sót trong nhiều công bố trƣớc đây. Trong

nghiên cứu này, chúng tôi tiến hành lấy dịch tiền phòng cho tất cả các trƣờng hợp

có VMBĐ trƣớc và thực hiện phân tích bệnh phẩm bằng kỹ thuật PathoFinder’s

SmartFinder. Kỹ thuật này cho phép tìm kiếm đến 24 tác nhân gây bệnh trong cùng

một lƣợng mẫu bệnh phẩm rất nhỏ, một số trong đó là CMV, HSV, VZV, EBV,

trực khuẩn lao, và Haemophilus influenza. Đây có thể là lý do nghiên cứu của

chúng tôi có tỷ lệ VMBĐ trƣớc vô căn thấp hơn và tỷ lệ VMBĐ do CMV cao hơn

so với kết quả nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thị Mỹ Hạnh và kết quả của một số nƣớc láng giềng nhƣ Thái Lan, Trung Quốc và Malaysia.2,143,161

Đặc biệt, y văn hiếm khi nhắc đến Haemophilus influenza (HI) là tác nhân gây bệnh VMBĐ.162,163 Qua các phân tích sử dụng nền tảng kỹ thuật SmartFinder, chúng

tôi đã thành công phát hiện 6 trƣờng hợp VMBĐ do HI gây ra (chiếm tỷ lệ 1,5%).

Trong đó, có 3 trƣờng hợp biểu hiện VMBĐ trƣớc, một trƣờng hợp viêm võng mạc và

hai trƣờng hợp VMBĐ toàn bộ (Phụ lục 2, Hình 2). Cả 6 trƣờng hợp đều không có các

triệu chứng toàn thân khác đi kèm. Điều thú vị là cả 3 trƣờng hợp VMBĐ trƣớc đều có

biểu hiện triệu chứng của hội chứng PSS tái phát nhiều lần. Các trƣờng hợp này đáp

ứng tốt với điều trị kháng sinh và chống viêm, đồng thời giảm tần số tái phát bệnh sau

điều trị. Trƣớc đây, tác giả Panchal B đã ghi nhân HI là nguyên nhân gây viêm nội nhãn sau khi cắt chỉ giác mạc.162 Tóm tắt hàng năm các bệnh truyền nhiễm của Sở Y tế

Minnesota năm 2019 ghi nhận HI là bệnh nguyên của 2% trƣờng hợp viêm nội nhãn và 1% trƣờng hợp VMBĐ gặp ở 120 trƣờng hợp nhiễm HI.163

HLA-B27 là nguyên nhân thƣờng gặp của VMBĐ trƣớc ở các nƣớc phƣơng Tây.144,164,165 Đồng thời HLA-B27 cũng là nguyên nhân gây bệnh thƣờng gặp ở Singapore (21,1%), Thái Lan (23,7%), và Ấn Độ (15,15%).24,143,161 Tác giả Yang và

cộng sự ghi nhận tỷ lệ dƣơng tính của HLA-B27 lên đến 62,7% ở 253 bệnh nhân Trung Quốc có VMBĐ trƣớc.166 Một nghiên cứu khác của Thái Lan công bố tỷ lệ này là 44% trên 121 bệnh nhân VMBĐ trƣớc.167 Tuy nhiên, trong nghiên cứu của

chúng tôi chỉ ghi nhận 7,2% các trƣờng hợp mắc VMBĐ trƣớc có liên kết với yếu

tố HLA-B27. Tỷ lệ này cao hơn so với kết quả công bố của tác giả Nguyễn Thị Mỹ

Hạnh thực hiện ở miền Nam Việt Nam năm 2017 (4,1%). Điều này có thể đƣợc giải

thích bởi tỷ lệ mắc bệnh VMBĐ ở nhóm bệnh nhân viêm cột sống dính khớp có

HLA-B27 tại Việt Nam (2%) thấp hơn nhiều so với tỷ lệ của các nƣớc khu vực châu Á (17,9%) và tỷ lệ của các nƣớc trên thế giới (22%-26%).168–170 Sự khác biệt này có

thể liên quan đến các yếu tố di truyền và yếu tố địa dƣ. Thật vậy, trong nghiên cứu

dịch tễ học bệnh VMBĐ thực hiện trên những ngƣời Trung Quốc, Malaysia và Ấn

độ cùng sinh sống tại Singapore, tác giả Siak nhận định VMBĐ trƣớc liên kết HLA-

B27 gặp phổ biến hơn ở ngƣời Trung quốc (21%) so với ngƣời Malaysia (8%) và ngƣời Ấn Độ (10%).24 Tác giả cũng chỉ ra rằng ngƣời Trung Quốc mang HLA-B27 chủ yếu thuộc dƣới nhóm B*2704 (30,8-76,9%),171 trong khi ngƣời Malaysia mang

HLA-B27 chủ yếu là dƣới nhóm B*2706 (72,2%), B*2704 (19,4%) và B*2705 (5,6%).172 Dƣới nhóm B27 phổ biến ở ngƣời Ấn Độ là B*2705 (36,2-70,0%) và B*2704 (14,3-34,5%) và ở ngƣời Thái lan là B*2706 (53%).171 Một số nghiên cứu

cũng chỉ ra rằng độ nhạy tăng cao của B*2705 với VMBĐ trƣớc trong những ngƣời Nhật Bản173 và Trung Quốc174 bị viêm cột sống dính khớp (16% so với 6% trong số

những ngƣời mang B*2704, p=0,002). Trong khi, một số nghiên cứu khác lại gợi ý

tỷ lệ VMBĐ tái phát cao hơn ở ngƣời viêm cột sống dính khớp mang B*2704 (35%) so với ngƣời mang B*2705 (16%), p=0,13.175 Riêng yếu tố B*2706 lại đƣợc cho là có vai trò bảo vệ chống lại bệnh VMBĐ trên dân số Malaysia.172 Vì vậy, việc

tiến hành thêm các nghiên cứu đánh giá về đa hình gen HLA-B27 sẽ có giá trị trong

dự phòng và tiên lƣợng nguy cơ mắc bệnh VMBĐ trong nhóm bệnh nhân có bệnh

viêm cột sống dính khớp với HLA-B27 dƣơng tính ở Việt Nam.

4.1.2.2. Viêm màng bồ đào trung gian

Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận 16 trƣờng hợp VMBĐ trung gian chiếm

3,9% tổng số trƣờng hợp VMBĐ. Theo các công bố trƣớc đây, tỷ lệ VMBĐ trung

gian đƣợc ƣớc tính trong khoảng 0,9-22,9% các trƣờng hợp VMBĐ, và thƣờng thấp hơn các hình thái VMBĐ sau và VMBĐ trƣớc.176 Trong nghiên cứu này, bệnh gặp

chủ yếu ở nữ giới (chiếm 87,5%), và chủ yếu ở độ tuổi từ 41-60 tuổi (43,8%). Trên

50% trƣờng hợp bệnh nhân có thị lực tƣơng đối tốt với giá trị nhỏ hơn hoặc bằng

0,4 logMAR. Khoảng trên 60% trƣờng hợp bệnh diễn biến mãn tính kéo dài.

Nguyên nhân vô căn chiếm tỉ lệ cao nhất là 75%. Kết quả này tƣơng đồng với kết quả của nhiều công bố khác trên thế giới.176–178 Mặc dù nhiều nghiên cứu ghi

nhận bệnh xơ cứng rải rác và bệnh sarcoid là các nguyên nhân toàn thân thƣờng gặp

nhất gây VMBĐ trung gian, trong nghiên cứu này chúng tôi không gặp trƣờng hợp

bệnh nhân nào có VMBĐ kết hợp với các bệnh trên. Nghiên cứu chỉ ghi nhận 1

trƣờng hợp VMBĐ trung gian kết hợp bệnh vảy nến có biến chứng phù hoàng điểm

dai dẳng gây giảm thị lực. Trƣờng hợp này, bệnh nhân đáp ứng kém với thuốc ức

chế miễn dịch (MMF), và dung nạp kém với Corticosteroid. Bệnh nhân sau đó đã

đƣợc tham gia vào mục tiêu 2 của nghiên cứu và đáp ứng tốt với điều trị phối hợp

ADA và thuốc ƢCMD (Phụ lục 2, Hình 6).

Các nguyên nhân nhiễm trùng đƣợc báo cáo cùng với VMBD trung gian bao

gồm lao, giang mai, bệnh Lyme, bệnh mèo cào, nhiễm virus Epstein-Barr, và virus

viêm gan C. Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận bệnh lao là nguyên nhân phổ biến

thứ 2 (12,4%) gây VMBĐ trung gian. Bệnh đƣợc chẩn đoán và điều trị dựa theo

hƣớng dẫn của nghiên cứu bệnh lao tại mắt COTS (Collaborative ocular tuberculosis study).136,137 Nghiên cứu COTS mô tả VMBĐ trung gian do lao có hình

thái thỏa mãn các biểu hiện lâm sàng của VMBĐ trung gian (viêm dạng hạt hoặc

không hạt kèm xuất tiết ở vùng pars plana, có hoặc không có tổn thƣơng dạng nắm

tuyết snowball), kèm theo chẩn đoán lao (dựa trên test lảy da, xét nghiệm

quantiferon hoặc interferon γ release assay (IGRA), X-Quang hoặc cắt lớp vi tính lồng ngực, nuôi cấy và/hoặc PCR lao).179 Một số nghiên cứu gợi ý rằng VMBĐ

trung gian do lao thƣờng biểu hiện hai mắt và kết hợp với phản ứng viêm dịch kính nặng.176 Hai bệnh nhân có VMBĐ trung gian trong nghiên cứu của chúng tôi đều có

phản ứng viêm dịch kính nhiều. Trong đó, 1 bệnh nhân biểu hiện VMBĐ trung gian

ở 2 mắt và 1 bệnh nhân biểu hiện VMBĐ trung gian ở 1 mắt. Cả hai bệnh nhân đều

đáp ứng với điều trị thuốc lao kết hợp thuốc chống viêm toàn thân.

VMBĐ trung gian giai đoạn đầu thƣờng biểu hiện bằng triệu chứng nhìn mờ,

ruồi bay do phản ứng viêm của dịch kính. Bệnh thƣờng dễ bị bỏ qua, và thƣờng đƣợc phát hiện muộn khi bệnh nhân đã có biến chứng.176 Nhiều nghiên cứu báo cáo

biến chứng thƣờng gặp của VMBĐ trung gian bao gồm phù hoàng điểm, viêm phù

gai thị, đục thủy tinh thể, màng trƣớc võng mạc, bong võng mạc, tăng nhãn áp, glôcôm, xuất huyết dịch kính, tách lớp võng mạc và bệnh giác mạc dải băng.177,178

Trong khuôn khổ số lƣợng bệnh nhân mắc VMBĐ trung gian trong nghiên cứu còn

hạn chế (16; 3,9%), các biến chứng của VMBĐ trung gian đƣợc ghi nhận trong

nghiên cứu này bao gồm phù hoàng điểm (33,3%), đục thủy tinh thể (13,3%) và

bong võng mạc (6,7%).

4.1.2.3. Viêm màng bồ đào sau và viêm màng bồ đào toàn bộ

Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ mắc bệnh VMBĐ sau vô căn (29%) và

VMBĐ toàn bộ vô căn (29,3%) còn cao hơn so với kết quả công bố của các quốc gia khác.24,31 Thật vậy, hiện nay tại Việt Nam, chúng ta còn gặp khó khăn về khả

năng tiếp cận với các phƣơng tiện chẩn đoán hiện đại, chẳng hạn các hệ thống chẩn

đoán hình ảnh đa mô thức mới hay các phƣơng pháp xét nghiệm mẫu bệnh phẩm

tiên tiến (công nghệ giải trình tự gen thế hệ mới) và cả các phƣơng pháp can thiệp

cho chẩn đoán nhƣ sinh thiết hắc võng mạc. Điều đó làm hạn chế khả năng phát

hiện nguyên nhân gây bệnh, đặc biệt khi tình trạng viêm tập trung ở bán phần sau nhƣ

viêm hắc mạc, viêm võng mạc. Đồng thời, bệnh lý VMBĐ là bệnh lý viêm tại mắt,

nhƣng trong nhiều trƣờng hợp VMBĐ lại đi kèm với các bệnh toàn thân, có thể là

nhiễm trùng hoặc không nhiễm trùng. Vì thế, việc chẩn đoán và điều trị bệnh luôn cần

có sự phối hợp của nhiều chuyên khoa nhƣ hô hấp, thần kinh, miễn dịch, cơ xƣơng

khớp, huyết học… Kết quả nghiên cứu cho thấy chúng ta cần tăng cƣờng hơn nữa sự

hợp tác đa chuyên khoa trong chẩn đoán và điều trị bệnh lý viêm màng bồ đào để mang

lại chất lƣợng chăm sóc tốt nhất cho ngƣời bệnh VMBĐ tại Việt Nam.

Trong số các trƣờng hợp VMBĐ sau có nguyên nhân xác định, hội chứng

VKH chiếm tỷ lệ cao nhất (17,8%), tiếp đến là VMBĐ do Toxocara (10,3%). Trật

tự này ngƣợc nhẹ so với kết quả công bố của tác giả Nguyễn Thị Mỹ Hạnh (2017)

với tỷ lệ VMBĐ sau cao nhất do Toxocara (25,5%), theo sau là hội chứng VKH (21,3%).2 Hội chứng VKH thuộc bệnh lý tự miễn, đƣợc đặc trƣng bởi tình trạng

VMBĐ toàn bộ hai mắt, thƣờng kèm theo các triệu chứng của hệ thần kinh, của tai và của da-tóc.52 Giai đoạn sớm của bệnh thƣờng biểu hiện VMBĐ sau, sau đó tiến

triển thành VMBĐ toàn bộ, và cuối cùng là VMBĐ trƣớc, dạng hạt, mãn tính, tái

phát, kèm theo tổn thƣơng thoái hóa hắc võng mạc dạng hoàng hôn đặc trƣng với

các nốt Dalen−Fuchs và các biến chứng gây suy giảm thị lực nhƣ tân mạch hắc mạc, glôcôm, đục thủy tinh thể.180 Việc điều trị chống viêm sớm và đầy đủ sẽ có thể

ngăn chặn bệnh không chuyển sang giai đoạn mãn tính tái phát, từ đó tránh đƣợc các biến chứng nặng nề do bệnh gây nên.180 Trong số 51 trƣờng hợp VMBĐ đƣợc

chẩn đoán là hội chứng VKH, có 30 trƣờng hợp có biểu hiện VMBĐ toàn bộ tại

thời điểm nghiên cứu. Mƣời chín trƣờng hợp đƣợc chẩn đoán ở giai đoạn VMBĐ

sau cấp tính và không có biểu hiện viêm ở bán phần trƣớc. Hai trƣờng hợp còn lại

có tiền sử mắc hội chứng VKH đã đạt yên bệnh với điều trị thuốc ức chế miễn dịch

trong thời gian hơn 1 năm. Tại thời điểm tham gia nghiên cứu, các bệnh nhân này

có tái phát bệnh ở hình thái VMBĐ trƣớc dạng hạt hai bên. Sau khi đƣợc làm các

xét nghiệm loại trừ nguyên nhân gây bệnh khác (bao gồm PCR dịch nội nhãn), hai

bệnh nhân đƣợc chẩn đoán là VMBĐ trƣớc trong hội chứng VKH.

Hội chứng VKH cũng là nguyên nhân hàng đầu đƣợc xác định gây nên

VMBĐ toàn bộ trong nghiên cứu này. Đây cũng là nguyên nhân thƣờng gặp gây

nên VMBĐ toàn bộ ở nhiều nƣớc nhƣ Trung Quốc, Singapore, Nhật Bản, và các quốc gia Trung Đông.24,28,143,181 Hội chứng VKH thƣờng gặp ở ngƣời châu Á, ngƣời

thổ dân châu Mỹ, ngƣời Mỹ gốc Latinh, và ngƣời Ấn châu Á, tuy nhiên bệnh lại hiếm gặp trên ngƣời gốc châu Âu.3 Yếu tố di truyền và yếu tố địa lý góp phần vào tỷ lệ phân bố khác nhau của bệnh trên thế giới.182,183 Tác giả Shi tiến hành nghiên

cứu phân tích tổng hợp 21 bài báo (1853 bệnh nhân VKH và 4164 chứng) tìm hiểu

về mối quan hệ giữa HLA-DR4/HLA-DRB1*04 với hội chứng VKH. Kết quả cho

thấy những ngƣời mang HLA-DR4/HLA-DRB1*04 có nguy cơ cao mắc hội chứng

VKH với OR 8,42. Độ mạnh của mối liên quan này cao nhất ở ngƣời Đông Á và

yếu nhất ở ngƣời Ấn Độ. Các allen làm tăng nguy cơ mắc VKH bao gồm HLA-

100

DR4/HLA-DRB1*0404, 0405 và 0410; allen 0401 làm giảm nguy cơ mắc VKH;

trong khi allen 0402, 0403, 0406, 0407, 0410, 0411, 0417, hoặc 0437 không liên kết với hội chứng VKH.183

Bệnh VMBĐ Toxocara là bệnh lý viêm do nhiễm ấu trùng của giun tròn Toxocara, thƣờng gặp ở các nƣớc nhiệt đới.184 Nhiều nghiên cứu cho thấy nguy cơ mắc bệnh tăng cao ở những ngƣời có nuôi chó mèo.184–186 Trong nghiên cứu này,

bệnh do toxocara là nguyên nhân thứ hai gây VMBĐ sau ở miền Bắc Việt Nam, với

tỷ lệ nam:nữ tƣơng ứng là 1,3:1, tỷ lệ này tƣơng tự kết quả công bố của một số nghiên cứu khác trên thế giới.184,185 Trong nghiên cứu của chúng tôi, bệnh VMBĐ

do Toxocara chủ yếu gặp ở ngƣời trong độ tuổi lao động (11/14; 78,6%). Việt Nam

là nƣớc có truyền thống làm nông nghiệp. Những ngƣời bệnh này có thể bị phơi

nhiễm với Toxocara trong quá trình sản xuất nông nghiệp hoặc liên quan đến thói

quen ăn rau sống bị nhiễm trứng giun từ nguồn nƣớc tƣới không đảm bảo vệ sinh. Tác

giả Woodhall và cộng sự (2012) đã ghi nhận VMBĐ do Toxocara là một nguyên nhân

quan trọng gây suy giảm thị lực ở trẻ em, với độ tuổi khởi phát trung bình là 11,5 tuổi.184 Thật vậy, trẻ em ở các nƣớc phƣơng Tây thƣờng có thói quen chơi với các động

vật nuôi nhƣ chó, mèo. Đồng thời, trẻ em phƣơng Tây cũng hay tập trung vui chơi ở

các sân cát công cộng trong các công viên. Các địa điểm này cũng thƣờng là nơi lui tới

của cả vật nuôi trong nhà nhƣ chó và mèo, vì thế các nơi này trở thành nguồn lây nhiễm cho trẻ em.184 Nghiên cứu của chúng tôi thực hiện tại thủ đô Hà nội, nơi có số

lƣợng các khu vui chơi ngoài trời còn hạn chế, trẻ em thƣờng tập trung tại các khu vui

chơi nhân tạo trong nhà, nên cũng giúp giảm thiểu nguy cơ lây nhiễm Toxocara từ đất

và vật nuôi. Đây có thể là lý do khiến tỷ lệ nhiễm Toxocara ở nhóm tuổi trẻ em trong

nghiên cứu này thấp hơn so với các công bố trên thế giới.

Sốt xuất huyết là bệnh xảy ra phổ biến ở vùng có khí hậu nhiệt đới, trong đó

có Việt Nam. Trong nghiên cứu này có 5 bệnh nhân có tổn thƣơng mắt do sốt xuất

huyết, chiếm tỷ lệ 1,2%. Kết quả này tƣơng tự kết quả công bố của Singapore (1,7%).24 Cả 5 bệnh nhân đều có biểu hiện VMBĐ sau, trong đó có 4 trƣờng hợp

viêm võng mạc và một trƣờng hợp viêm hắc mạc. Bệnh có thể biểu hiện ở một hoặc

cả hai mắt (Phụ lục 2, Hình 1). Ở miền Bắc Việt Nam, dịch sốt xuất huyết thƣờng bùng phát vào mùa mƣa, bắt đầu từ khoảng tháng 6 và đạt đỉnh vào tháng 10. 187 Cả

101

4 típ virus gây bệnh bao gồm DENV-1, DENV-2, DENV-3, và DENV-4 đều gặp là

tác nhân gây bệnh ở các tỉnh phía Bắc Việt Nam, trong đó DENV-1 và DENV-2 là các tác nhân thƣờng gặp nhất.187,188 Những năm gần đây, tỷ lệ nhiễm sốt xuất huyết có xu hƣớng giảm ở Việt Nam.189 Đồng thời, hầu hết các bệnh nhân sốt xuất huyết

đều đƣợc điều trị tại nhà và tuyến y tế cơ sở. Đây có thể là lý do góp phần làm hạn

chế số lƣợng VMBĐ do sốt xuất huyết đƣợc ghi nhận trong nghiên cứu này.

Nghiên cứu của nhiều nƣớc trên thế giới nhƣ Malaysia, Philippine, Australia,

Hoa Kỳ, châu Phi, và Nam Mỹ đã ghi nhận toxoplasma là nguyên nhân chính gây VMBĐ sau.3,21,142,181,190–192 Tuy nhiên, trong nghiên cứu này, VMBĐ do toxoplasma

chỉ chiếm 6,5% trƣờng hợp VMBĐ sau và 2,4% tất cả các trƣờng hợp VMBĐ. Tác

giả Nguyễn Thị Mỹ Hạnh (2017) cũng ghi nhận một tỷ lệ tƣơng đối thấp VMBĐ do toxoplasma ở miền Nam Việt Nam (0,5%).2 Theo tác giả Tsirouki và cộng sự

(2018), sự khác biệt này có thể liên quan đến thói quen ăn uống và phong tục tập quán từng vùng miền.3 Chúng ta đều biết rằng mèo là vật chủ duy nhất của

Toxoplasma Gondii và quá trình sinh sản hữu tính của loài ký sinh trùng này chỉ có

thể thực hiện trong đƣờng ruột của mèo. Từ đó, một lƣợng lớn nang trứng đƣợc bài

tiết qua phân của mèo. Mỗi nang trứng mất 1-5 ngày để trở thành thoa trùng. Đất,

nƣớc, cây cối và hộp vệ sinh của mèo là nguồn chứa nang trứng. Các vật chủ trung

gian trong tự nhiên (nhƣ chim, động vật) bị nhiễm bệnh sau khi ăn phải thức ăn

nhiễm mầm bệnh. Con ngƣời có thể bị nhiễm bệnh do ăn thịt chƣa nấu chín có chứa

nang trứng hoặc do ăn phải thức ăn hoặc nƣớc bị ô nhiễm phân mèo. Theo tác giả

Tsirouki, việc giảm tỷ lệ nuôi mèo nhà ở các nƣớc châu Á những năm gần đây có thể là nguyên nhân giúp giảm tỷ lệ viêm hắc võng mạc do toxoplasma gây ra.3

Ngƣợc lại, ở các nƣớc châu Âu, nuôi mèo cảnh còn phổ biến, làm tăng nguy cơ phơi nhiễm với mầm bệnh.191 Thêm vào đó, việc tiêu thụ thịt sống hoặc thịt nấu chƣa chín có mang mầm bệnh cũng có thể gây nhiễm Toxoplasma gondii ở ngƣời.25

Trong nghiên cứu này, nếu CMV là nguyên nhân thƣờng gặp nhất gây VMBĐ

trƣớc thì viêm võng mạc do CMV chỉ chiếm 0,9% và chỉ gặp ở ngƣời suy giảm

miễn dịch (SGMD). Viêm võng mạc do CMV là nguyên nhân hàng đầu gây VMBĐ sau ở Singapore.24 Nghiên cứu của chúng tôi cũng ghi nhận VMBĐ toàn bộ do

CMV chiếm 5,7%, chủ yếu gặp ở ngƣời SGMD nhƣ ngƣời mắc HIV, leukemia.

102

Trong khuôn khổ nghiên cứu, chúng tôi không tập trung đi sâu vào đặc điểm chi tiết

của VMBĐ sau và VMBĐ toàn bộ do CMV. Tác giả Iu và cộng sự (2016) đã

nghiên cứu đánh giá đặc điểm lâm sàng và tiên lƣợng thị lực trên bệnh nhân SGMD (không nhiễm HIV) có viêm võng mạc do CMV.193 Tác giả nhận định rằng tình

trạng viêm võng mạc do CMV trên đối tƣợng bệnh nhân SGMD không nhiễm HIV

thƣờng có biểu hiện cấp tính và nặng hơn biểu hiện gặp ở bệnh nhân có nhiễm HIV

với 55% bệnh biểu hiện ở vùng 1 của võng mạc, 40% có tổn thƣơng trên 1 góc phần

tƣ của võng mạc, 25% có thị lực dƣới 20/400. Giải thích về điều này, tác giả cho

rằng các bệnh nhân SGMD không nhiễm HIV thƣờng có tình trạng SGMD nặng nề

hơn vì phần lớn họ mắc các bệnh lý ác tính về máu và đã đƣợc điều trị hóa chất tăng

cƣờng trƣớc khi biểu hiện bệnh. Trên các bệnh nhân này, phản ứng viêm nội nhãn

mạnh cũng không phải là hiếm gặp. Ngƣợc lại, viêm võng mạc do CMV trên ngƣời

nhiễm HIV điển hình chỉ biểu hiện khi lƣợng tế bào T CD4+ dƣới 50 tế bào/µl với

tình trạng viêm nội nhãn nhẹ hoặc không biểu hiện. Theo tác giả, việc biểu hiện

viêm nội nhãn mạnh hơn trên bệnh nhân không nhiễm HIV có thể do các bệnh nhân

này có chức năng miễn dịch của tế bào T và đáp ứng viêm tốt hơn. Tƣơng tự kết

quả nghiên cứu của chúng tôi, tác giả IU cũng ghi nhận bong võng mạc là biến

chứng thƣờng gặp gây mất thị lực sau viêm võng mạc do CMV. Những đặc điểm

này có thể hỗ trợ cho các bác sỹ lâm sàng trong quá trình thăm khám và điều trị

bệnh nhân SGMD mắc bệnh VMBĐ.

Bệnh Behcet là bệnh lý viêm mãn tính tái phát vô căn đƣợc đặc trƣng bởi tình

trạng loét miệng và loét bộ phân sinh dục, tổn thƣơng da dạng mụn mủ và nốt sẩn, và viêm màng bồ đào.53 Bệnh thƣờng gặp ở các nƣớc nằm dọc con đƣờng tơ lụa cũ,

trải dài từ Hi Lạp và Thổ Nhĩ Kỳ ở phía Tây, đến Trung Quốc, Nhật Bản, Hàn Quốc, và Việt Nam ở phía Đông.3 Trong nghiên cứu này, bệnh Behcet là nguyên

nhân thƣờng gặp gây VMBĐ toàn bộ (15,4%), tiếp sau hội chứng VKH. Bệnh chủ

yếu gặp ở nam giới (19/22; 86,4%), trong độ tuổi từ 21-40 tuổi (17/22; 77,3%).

Nhìn chung, tỷ lệ VMBĐ toàn bộ do bệnh Behcet trong nghiên cứu này tƣơng

đƣơng với tỷ lệ bệnh ở Trung Quốc (15,3%) và Thái Lan (15,4%), nhƣng cao hơn tỷ lệ bệnh ở miền Nam Việt Nam (6,6%) và Singapore (9,7%).2,24,153,161 Bệnh Behcet

103

đƣợc xem là nguyên nhân hàng đầu gây nên các biến chứng nặng tại mắt nhƣ teo thị

thần kinh, tân mạch võng mạc, glôcôm, và các biến chứng của hoàng điểm, từ đó gây suy giảm thị lực không hồi phục và mù lòa ở ngƣời bệnh.53 Từ khi Adalimumab

đƣợc Bộ Y Tế Việt Nam cấp phép cho sử dụng trong điều trị VMBĐ không nhiễm

trùng, đồng thời ngƣời bệnh đƣợc hƣởng bảo hiểm y tế trong quá trình điều trị

thuốc, đã mở ra một bƣớc tiến lớn trong điều trị bệnh VMBĐ không nhiễm trùng nói chung và VMBĐ do bệnh Behcet nói riêng.194

Bệnh lao là nguyên nhân hàng đầu gây tàn phế và tử vong ở các nƣớc trên thế

giới. Theo Tổ chức y tế thế giới, trong giai đoạn 2016-2020, Việt Nam vẫn nằm trong danh sách 20 nƣớc có tỷ lệ nhiễm lao cao nhất thế giới.195 Tác giả Nguyễn Thị Mỹ Hạnh (2017) đã báo cáo tỷ lệ mắc lao tƣơng đƣơng 9% ở miền Nam Việt Nam.2

Thật đáng ngạc nhiên, VMBĐ do lao chỉ chiếm 2,4% các nguyên nhân gây VMBĐ

trong nghiên cứu của chúng tôi. Sự khác biệt này có thể có liên quan đến thời gian

bùng nổ và kết thúc của dịch Covid-19. Nghiên cứu này đƣợc thực hiện từ tháng 1

năm 2022, đánh dấu giai đoạn cuối của đại dịch Covid-19, toàn thế giới bƣớc sang

giai đoạn bình thƣờng hóa. Ảnh hƣởng của các biện pháp giãn cách xã hội trƣớc đó,

cùng với thói quen đeo khẩu trang, sát khuẩn tay thƣờng xuyên, và tăng thông khí

khu vực sinh sống, đã đƣợc Đảng và Nhà nƣớc hƣớng dẫn và tuyên truyền thƣờng

xuyên, chắc chắn đã giúp giảm tỷ lệ lây nhiễm không chỉ bệnh Covid-19 mà cả các

bệnh lây truyền qua đƣờng hô hấp khác, bao gồm có bệnh lao trong thời gian tiến hành nghiên cứu.196 Thêm vào đó, ảnh hƣởng của đại dịch Covid-19 lên tình hình

kinh tế xã hội và tâm lý sợ lây nhiễm bệnh khi vào bệnh viện cũng có thể làm hạn

chế khả năng ngƣời bệnh tiếp cận với cách dịch vụ chăm sóc sức khỏe. Các điểm

này có thể góp phần làm sai lệch tỷ lệ thật của nhiễm lao nói chung và VMBĐ do

lao nói riêng tại Việt Nam.

Trong nghiên cứu của chúng tôi không ghi nhận trƣờng hợp VMBĐ nào có

viêm hắc võng mạc Birdshot, VMBĐ trong bệnh xơ cứng rải rác, hội chứng

histoplasmosis, và VMBĐ do bệnh Lyme. Kết quả này cũng tƣơng tự báo cáo của

các nƣớc khu vực châu Á khác nhƣ Malaysia, Singapore, Thái Lan, Trung Quốc.24,30,142,161

104

4.1.3. Đặc điểm biến chứng của bệnh viêm màng bồ đào

Nghiên cứu này ghi nhận 55,1% bệnh nhân có ít nhất một biến chứng tại mắt

do bệnh VMBĐ gây ra. Các biến chứng thƣờng gặp bao gồm tăng nhãn áp (17.3%),

đục thủy tinh thể (11,2%), phù hoàng điểm (11%), bong võng mạc (8,0%), glôcôm

(7,6%), và teo thị thần kinh (6,3%). Đây cũng chính là các nguyên nhân thƣờng gặp gây suy giảm thị lực trầm trọng. Các nghiên cứu của các nƣớc nhƣ Anh197,198, Ethiopia199, và Ả−rập−xê−út200 cũng ghi nhận phù hoàng điểm và đục thủy tinh thể

là các biến chứng thƣờng gặp nhất. Glôcôm thứ phát do viêm đƣợc xem là biến

chứng thƣờng gặp nhất của bệnh VMBĐ ở Thái Lan (23,4%) và Bắc California

(10,9%). Tuy nhiên, chúng tôi chỉ ghi nhận 7,6% trƣờng hợp glôcôm thứ phát do

viêm, chủ yếu trên bệnh nhân VMBĐ trƣớc. Thật vậy, tăng nhãn áp và bệnh

Glôcôm có thể là hậu quả của tình trạng viêm vùng bè cấp tính (trong hội chứng

PSS, VMBĐ do virus…) hoặc do tình trạng viêm vùng bè giác củng mạc mãn tính

(hậu quả của VMBĐ kéo dài) cũng có thể do thuốc corticosteroid. Mặc dù, nghiên

cứu này ghi nhận 17,3% trƣờng hợp có tăng nhãn áp, đa số các trƣờng hợp đƣợc

kiểm soát tốt tình trạng viêm và nhãn áp, nên không tiến triển thành bệnh Glôcôm.

VMBĐ có thể gây nên 3 hình thái bong võng mạc khác nhau đƣợc gặp trong nghiên

cứu, bao gồm bong võng mạc có vết rách, gây nên do viêm võng mạc hoại tử do

CMV; bong võng mạc thanh dịch, chủ yếu gặp trong hội chứng VKH; bong võng

mạc co kéo là hậu quả của VMBĐ do toxocara, VMBĐ kèm viêm tắc mạch và tân

mạch võng mạc.

4.2. HIỆU QUẢ CỦA ĐIỀU TRỊ PHỐI HỢP ADALIMUMAB VÀ THUỐC

ỨC CHẾ MIỄN DỊCH

4.2.1. Đặc điểm chung của đối tƣợng nghiên cứu

Trong tổng số 410 bệnh nhân có viêm màng bồ đào thuộc mục tiêu 1, 25 bệnh

nhân (49 mắt) đƣợc chẩn đoán VMBĐ KNT và đáp ứng đầy đủ các tiêu chí của mục

tiêu 2 đã đƣợc điều trị bằng phƣơng pháp phối hợp ADA và thuốc ƢCMD.

Tỷ lệ nữ: nam tƣơng ứng là 1:1,78 với nam giới chiếm số lƣợng ƣu thế (64%).

Kết quả này cũng phù hợp với phân bố nguyên nhân gây bệnh. Trong mục tiêu 2

của nghiên cứu, bệnh Behcet (36%) là nguyên nhân thƣờng gặp nhất gây VMBĐ

KNT đƣợc điều trị, với 8 bệnh nhân nam và 1 bệnh nhân nữ. Thật vậy, nam giới

105

thƣờng có tỷ lệ mắc bệnh Behcet cao hơn so với nữ giới, và VMBĐ có thể diễn biến đặc biệt nặng trên đối tƣợng nam giới trẻ tuổi từ 15-25.53 Bệnh nhân nữ duy nhất

mắc bệnh Behcet có một bên mắt mất chức năng do biến chứng của bệnh. Biến

chứng nặng nhất tại mắt của bệnh Behcet là viêm tắc mạch võng mạc, có thể gây

nhồi máu võng mạc và thị thần kinh, từ đó ảnh hƣởng nặng nề lên chức năng thị

giác. Thêm vào đó, tình trạng viêm nội nhãn kéo dài xen kẽ các đợt viêm cấp tính

nặng có thể gây phù hoàng điểm và suy giảm thị lực. Khi không đƣợc kiểm soát đầy đủ, VMBĐ do Behcet có tiên lƣợng kém với tỷ lệ mù lòa cao (>75%).53 Điều trị

corticosteroids đơn thuần có thể làm chậm diễn biến mù lòa nhƣng không đủ duy trì hiệu quả để làm thay đổi tiên lƣợng lâu dài.53 Vì vậy, thuốc ức chế miễn dịch

và/hoặc thuốc sinh học đƣợc khuyến cáo là biện pháp đầu tay đƣợc điều trị phối hợp với corticosteroid ngay tại thời điểm chẩn đoán bệnh.58,65

Các bệnh nhân tham gia nghiên cứu đều là những trƣờng hợp VMBĐ khó điều

trị (hoặc có phụ thuộc corticosteroid hoặc không dung nạp corticosteroid hoặc

không đạt đƣợc hiệu quả kiểm soát viêm hoàn toàn với các thuốc chống viêm thông

thƣờng). Tuổi trung bình của các bệnh nhân này là 29,2±13,4. Nhƣ vậy, đa số các

bệnh nhân đều nằm trong độ tuổi lao động. Có 68% (17 bệnh nhân) có biểu hiện

VMBĐ toàn bộ. Đây là hình thái VMBĐ có tiên lƣợng kém hơn các hình thái giải phẫu khác, do nguy cơ biến chứng và ảnh hƣởng chức năng thị giác nặng nề hơn.37

Với thời gian mắc bệnh kéo dài (29,0±31,3 tháng) và thị lực trung bình tại thời điểm

sàng lọc thấp (0,601±0,547 logMAR), gánh nặng bệnh VMBĐ ảnh hƣởng nhiều

đến công việc và cuộc sống của tất cả các bệnh nhân này. Đồng thời với đó là gánh

nặng chi phí điều trị khiến cho họ khó tiếp cận với các phƣơng pháp điều trị mới.

Tất cả các bệnh nhân tham gia mục tiêu 2 đều có biểu hiện VMBĐ KNT ở cả

hai mắt với diễn biến mãn tính kéo dài, đáp ứng kém và/hoặc không dung nạp với

các thuốc chống viêm thông thƣờng (corticosteroid, ƢCMD). Trong đó có 3 trƣờng

hợp bệnh nhân đã đƣợc điều trị Adalimumab đơn trị liệu và 14 trƣờng hợp đã đƣợc

điều trị ƢCMD trƣớc đó nhƣng không đạt đƣợc hiệu quả kiểm soát viêm hoàn toàn.

Thật vậy, theo nghiên cứu của tác giả Bitossi và cộng sự (2019), hiệu quả kiểm soát

viêm của ADA đơn trị liệu tại thời điểm 6 tháng và 12 tháng lần lƣợt là 88.0% và 85%.133 Liên quan đến thuốc ƢCMD, tỷ lệ điều trị thành công sau 6 tháng với MMF

106

là khoảng 60%, với AZA là 58% và với MTX là khoảng 42%.85 Nhƣ vậy, khi điều

trị đơn trị liệu, vẫn có một tỷ lệ bệnh nhân không đạt đƣợc hiệu quả kiểm soát viêm.

Ngoài ra, các tác dụng phụ nặng nề toàn thân mà corticosteroid gây ra cũng là nỗi

ám ảnh với nhiều bệnh nhân. Trong quá trình nghiên cứu, chúng tôi nhận thấy có

những bệnh nhân có thể chấp nhận tình trạng VMBĐ kéo dài nhƣng không chấp

nhận điều trị corticosteroid do các tác dụng phụ của thuốc. Trong nghiên cứu này,

17 trong số 25 bệnh nhân (68,0%) có hội chứng Cushing do điều trị corticosteroid

kéo dài, 8 bệnh nhân (32,0%) có triệu chứng trầm cảm và 1 bệnh nhân (4,0%) bị

suy tuyến thƣợng thận do thuốc.

Vì vậy, chúng tôi đã tiến hành đề tài nghiên cứu này với mong muốn đánh giá

hiệu quả của điều trị phối hợp của thuốc ADA và ƢCMD, cụ thể là khả năng kiểm

soát viêm; hiệu quả cải thiện thị lực, độ dày hoàng điểm; khả năng giảm ngừng

corticosteroid; khả năng giãn liều Adalimumab (giúp giảm gánh nặng điều trị và

thời gian điều trị) và khía cạnh an toàn của phối hợp điều trị (các biến cố/tác dụng

không mong muốn). Các thuốc ƢCMD đƣợc sử dụng trong nghiên cứu này là

MMF, MTX và AZA. Các thuốc này đều thuộc nhóm thuốc chống chuyển hóa, đều

có cơ chế tác dụng lên quá trình phân chia và nhân lên của các tế bào lympho, làm

giảm sinh kháng thể và các yếu tố trung gian gây viêm, từ đó làm giảm phản ứng viêm.202 Để đảm bảo đạo đức cho nghiên cứu, với các bệnh nhân chƣa từng điều

trị ƢCMD trƣớc đó thì MTX là lựa chọn đầu tay nhờ vào hiệu quả điều trị và độ

an toàn đã đƣợc chứng minh trong nhiều nghiên cứu, cũng nhƣ chi phí điều trị tiết kiệm.16,65,127,203 Với các trƣờng hợp bệnh nhân đã điều trị với thuốc ƢCMD

không phải MTX trƣớc khi tham gia nghiên cứu và dung nạp tốt với thuốc này

thì sẽ tiếp tục duy trì thuốc đó trong quá trình can thiệp. Trong quá trình nghiên

cứu, bệnh nhân đƣợc theo dõi sát bởi một bác sỹ miễn dịch và đƣợc làm xét

nghiệm định kỳ để phát hiện kịp thời các tác dụng không mong muốn liên quan

đến quá trình điều trị.

4.2.2. Hiệu quả của điều trị phối hợp Adalimumab và thuốc ức chế miễn dịch

4.2.2.1. Hiệu quả kiểm soát viêm màng bồ đào

Viêm màng bồ đào không nhiễm trùng là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây mù lòa trên thế giới.204 Mặc dù các thuốc ức chế miễn dịch thƣờng đƣợc sử

107

dụng ở dạng đơn trị liệu để kiểm soát viêm màng bồ đào, một số nghiên cứu cho

thấy có khoảng 21-52% các bệnh nhân VMBĐ KNT, việc sử dụng đơn trị liệu các thuốc ƢCMD không thể giúp kiểm soát hoàn toàn tình trạng viêm.65 Một số nghiên

cứu đã báo cáo rằng điều trị phối hợp từ 2 thuốc ƢCMD trở lên có thể mang lại

nhiều lợi ích hơn trong hiệu quả kiểm soát viêm cũng nhƣ sự dung nạp điều trị trên

các bệnh lý nhƣ viêm hắc võng mạc Birdshot, hội chứng Vogt−Koyanagi−Harada, bệnh Behcet...205–207 Một số các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên (Randomized

clinical trial-RCTs) đã cung cấp các bằng chứng về hiệu quả điều trị phối hợp ADA và MTX trên các bệnh lý viêm qua trung gian miễn dịch khác.203 Trong VMBĐ

KNT, sự kết hợp điều trị này đã đƣợc thử nghiệm thành công trên bệnh nhi mắc VMBĐ liên kết viêm khớp thiếu niên vô căn.131

Tính đến thời điểm hiện tại, đây là một trong các nghiên cứu đầu tiên tập trung

đánh giá hiệu quả của điều trị phối hợp ADA với ƢCMD trong điều trị VMBĐ

KNT. Tỷ lệ đáp ứng điều trị đạt 98% (với 20,4% đáp ứng hoàn toàn) ở tháng thứ 1

và có giảm nhẹ ở tháng thứ 5 là 96,8% (với 74,5% đáp ứng hoàn toàn) sau đó tăng

lên đạt 100% ở tháng thứ 12 (với tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn tăng lên 95,6%) (Biểu đồ

3.5). Cho đến nay, đa phần các nghiên cứu về hiệu quả của ADA trên VMBĐ KNT

đều bao gồm cả các trƣờng hợp có và không phối hợp với ƢCMD. Nhƣ nghiên cứu

của Mercier và cộng sự (2018), tỷ lệ đáp ứng điều trị với ADA có và/hoặc không

phối hợp với ƢCMD là 50% ở tháng thứ 3, 85,7% ở tháng thứ 6 và giảm về 66,7% ở tháng thứ 12 rồi lại tăng lên đến 80% ở sau tháng thứ 12.7 Tƣơng tự, nghiên cứu

của Cordero-Coma và cộng sự (2016) cho thấy tỷ lệ đáp ứng điều trị ở tháng thứ 6 là 72% với 44% bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn.10 Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy

tỷ lệ đáp ứng điều trị có thể cao hơn các nghiên cứu trên, có thể bởi tất cả các bệnh

nhân đều đƣợc điều trị phối hợp hai loại thuốc trong suốt thời kỳ nghiên cứu.

Xét trong toàn bộ quá trình điều trị, có 45/49 mắt (91.8%) mắt đều đạt đáp ứng

điều trị. Riêng 4 mắt (8.2%) không đáp ứng điều trị và đƣợc rút khỏi nghiên cứu

(tháng thứ 3, 5), đánh dấu tỷ lệ thất bại điều trị chung của nghiên cứu là 8.2%. Ban

đầu các trƣờng hợp thất bại điều trị này đều có đáp ứng một phần. Tuy nhiên, khi

giảm liều Corticosteroid, tình trạng viêm lại tái phát. Một bệnh nhân có tăng nhãn

áp cấp tính, không kiểm soát với thuốc điều trị, đã đƣợc chỉ định phẫu thuật hạ nhãn

108

áp và đƣợc loại khỏi nghiên cứu từ tháng thứ 3. Một trƣờng hợp bệnh nhân VMBĐ

có biến chứng phù hoàng điểm hai mắt. Tình trạng phù tái phát ngay khi giảm liều

methylprednisolone dƣới 20mg. Đến tháng thứ 5 của điều trị phối hợp (ADA và

MMF), 2 mắt của bệnh nhân vẫn không đáp ứng điều trị nên đã đƣợc loại khỏi

nghiên cứu.

Có nhiều yếu tố góp phần vào thất bại của điều trị.208 Đầu tiên, bệnh có thể có

sinh bệnh học độc lập với cơ chế tác động của thuốc điều trị. Vì VMBĐ KNT là tập

hợp các bệnh lý khác nhau, nên khả năng yếu tố TNF không tham gia vào sinh bệnh

học của bệnh cũng có thể dẫn đến thất bại điều trị với thuốc kháng TNF-α. Tiếp đến

là các yếu tố liên quan đến di truyền có thể ảnh hƣởng đến chuyển hóa của nhiều thuốc.209 Gần đây, ngƣời ta ngày càng đánh giá cao vai trò của microbiome (hệ vi

sinh vật sống cộng sinh trên cơ thể ngƣời) trong sinh bệnh học của VMBĐ cũng

nhƣ ảnh hƣởng của chúng lên dƣợc động học của nhiều thuốc điều trị. Điều đáng

ngạc nhiên là microbiome còn ảnh hƣởng lên hiệu quả của các kháng thể đơn dòng.210 Cùng với đó, sự hình thành kháng thể kháng Adalimumab (ADAbs) đã

đƣợc xem là một trong những nguyên nhân khiến VMBĐ KNT không đáp ứng điều trị Adalimumab.10,12

Thật vậy, ở phần lớn bệnh nhân (85%) có mang ADAbs, nồng độ ADA trong

huyết thanh thƣờng thấp, trong khi đó chỉ có một phần ba bệnh nhân không mang ADAbs có nồng độ ADA thấp trong huyết thanh.124 Mối liên quan này chỉ ra rằng

các kháng thể kháng thuốc có thể gây giảm nồng độ của ADA trong huyết thanh.

Trong nghiên cứu phân tích tổng hợp từ 6 nghiên cứu khác nhau, tác giả Pachón-

Suárez (2024) nhận định thời gian xuất hiện ADAbs sớm nhất là 2 tháng kể từ thời điểm bắt đầu điều trị ADA và muộn nhất là 76 tháng.126 Trong thử nghiệm VISUAL

I, tác giả Jaffe đã phát hiện ADAbs ở 3 trong số 110 bệnh nhân ở nhóm điều trị

ADA. Cả 3 bệnh nhân này đều gặp thất bại điều trị ở thời điểm lần lƣợt là 16, 44 và

48 tuần. Trong khi đó, trung bình thời gian gặp thất bại điều trị ở 107 bệnh nhân còn lại (không có ADAbs) là 24 tuần.8 Trong thử nghiệm VISUAL II, tác giả Nguyễn

Đông Quan và cộng sự đã phát hiện 6 bệnh nhân mang ADAbs, 5 trong số đó gặp thất bại điều trị lần lƣợt ở thời điểm 13, 16, 16, 24 và 31 tuần.9 Trong khi đó, hơn

50% số bệnh nhân không có ADAbs không gặp thất bại điều trị.

109

Trong điều kiện của nghiên cứu này, chúng tôi không thể đánh giá đƣợc sự có

mặt của ADAbs trên các bệnh nhân nghiên cứu. Tuy nhiên, không loại trừ khả năng

hai trƣờng hợp không đáp ứng điều trị đƣợc loại khỏi nghiên cứu ở tháng thứ 3 và

tháng thứ 5 này có mang ADAbs. Kể từ sau tháng thứ 5 cho đến thời điểm kết thúc

nghiên cứu, không có trƣờng hợp nào không đáp ứng điều trị và bị loại khỏi nghiên

cứu. Thời điểm từ sau tháng thứ 5 cũng là thời điểm các thuốc ức chế miễn dịch

phát huy hết hiệu quả bao gồm hiệu quả chống viêm. Thật vậy, nhiều nghiên cứu

nhận định việc điều trị phối hợp thuốc ức chế miễn dịch sẽ giúp giảm sinh kháng

thể kháng thuốc và giúp tăng nông độ của thuốc kháng TNF-α trong huyết thanh ở các bệnh viêm mãn tính.100 Năm 2012, Krieckaert và cộng sự báo cáo rằng MTX có khả năng giảm sinh kháng thể kháng ADA trên bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.13

Brunelli và cộng sự (2020) nhận thấy tại thời điểm 3 tháng sau điều trị, phƣơng

pháp phối hợp điều trị ADA với leflunomide có xuất hiện ADAbs, tuy nhiên phƣơng pháp phối hợp điều trị ADA với MTX thì không tìm thấy ADAbs.211 Tƣơng

tự nhƣ vậy, Eurelings và cộng sự (2022) báo cáo việc sử dụng ADA đơn trị liệu có nguy cơ hình thành ADAbs cao hơn (p=0,01).124 Skrabl và cộng sự (2019) đã chỉ ra

rằng nhóm bệnh nhân mang ADAbs thƣờng ít đƣợc điều trị phối hợp với thuốc ức chế miễn dịch (bất kỳ) hơn so với nhóm bệnh nhân không có ADAbs, với p<0,05.212

Leinonen và cộng sự (2017) báo cáo rằng việc không phối hợp điều trị ADA và MTX cho tỷ lệ ADAbs cao hơn.11 Trong phân tích tổng hợp gồm 9 nghiên cứu đƣợc

chọn lọc từ 2373 nghiên cứu, Pachón-Suárez và cộng sự đã nhận định việc không

điều trị phối hợp ADA với thuốc ƢCMD là một yếu tố nguy cơ cho hình thành ADAbs.126

Nghiên cứu về hiệu quả kết hợp thuốc ƢCMD với thuốc kháng TNF trên bệnh

nhân viêm khớp cột sống, tác giả Lie và công sự kết luận rằng nhóm điều trị phối

hợp ƢCMD với thuốc kháng TNF có thời gian điều trị hiệu quả với thuốc sinh học dài hơn so với nhóm không điều trị phối hợp.213 Trong nghiên cứu của chúng tôi

không ghi nhận trƣờng hợp nào đã đáp ứng điều trị hoàn toàn bị tái phát dẫn đến

thất bại điều trị. Các trƣờng hợp có tái phát trong quá trình điều trị đều là tái phát

nhẹ, liên quan đến giãn cách điều trị và đều đáp ứng tốt khi bệnh nhân đƣợc quay lại

khoảng giãn cách tiêm ADA trƣớc đó. Không có trƣờng hợp nào liều ADA phải rút

110

xuống dƣới 2 tuần/lần. Mặc dù không có yếu tố cụ thể nào đƣợc xác định là liên quan

đến tình trạng tái phát của các trƣờng hợp VMBĐ KNT đã đáp ứng điều trị với ADA, Eurelings cho rằng ADAbs có thể là một yếu tố gây tái phát.124 Cordero-Coma M và

cộng sự (2016) cũng chỉ ra rằng những bệnh nhân có ADAbs dai dẳng thƣờng có kết quả điều trị kém.10 Ramanan và cộng sự (2017) cũng báo cáo 8 bệnh nhân ban đầu đáp ứng với ADA đã tái phát bệnh.129 Cả 8 bệnh nhân này đều mang ADAbs dƣơng tính.

Vì vậy, nếu theo lập luận bên trên, việc phối hợp điều trị ADA với thuốc ƢCMD làm

giảm nguy cơ hình thành ADAbs, thì đây cũng có thể là lý do bảo vệ bệnh nhân khỏi

các đợt tái phát dẫn đến thất bại điều trị trong nghiên cứu này.

Trong nghiên cứu này có 3 bệnh nhân đã đƣợc điều trị thuốc ADA trƣớc khi

tham gia nghiên cứu. Tuy nhiên, hiệu quả kiểm soát viêm không hoàn toàn và xen

lẫn là các đợt viêm võng mạc tái phát, ngay cả khi duy trì điều trị corticosteroid kéo

dài. Sau khi đƣợc điều trị phối hợp ADA với MTX, cả 3 trƣờng hợp đều đạt đáp

ứng điều trị hoàn toàn và có thể dừng corticosteroid. Phối hợp điều trị giúp tăng

cƣờng hiệu quả kiểm soát viêm cũng đƣợc báo cáo qua một số nghiên cứu. Trong

nghiên cứu của Hiyama (2022), có 11 trong số 14 bệnh nhân mắc hội chứng Vogt−Koyanagi−Harada bị tái phát khi đang điều trị ADA.127 Các bệnh nhân này đã

đạt đƣợc lui bệnh sau khi đƣợc điều trị phối hợp thêm MTX. Tác giả khẳng định

ADA mang lại hiệu quả cao hơn khi sử dụng phối hợp với ƢCMD và khuyến cáo nên điều trị phối hợp ngay từ đầu cho những trƣờng hợp VKH giai đoạn muộn.127

Tác giả Ramanan và cộng sự (2017) tiến hành nghiên cứu hiệu quả của điều trị phối

hợp ADA với MTX cho các trƣờng hợp VMBĐ trong Viêm khớp thiếu niên vô căn.131 Kết quả cho thấy điều trị phối hợp ADA và MTX làm trì hoãn thời gian thất

bại điều trị một cách có ý nghĩa so với nhóm điều trị MTX đơn thuần (p<0,0001).

Hiệu quả của ADA thƣờng xuất hiện sớm. Theo nghiên cứu của Theodossiadis 11, hầu hết bệnh nhân đáp ứng với điều trị ở ngày thứ 28. Theo Vallet12, thời gian

đạt yên bệnh hoàn toàn là 2 tháng. Trong khi đó, hiệu quả điều trị của thuốc ƢCMD lại thƣờng xuất hiện muộn (từ 4 – 6 tháng)13. Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ

đáp ứng điều trị tăng dần đến cuối tháng thứ 1, đến tháng thứ 2 có giảm nhẹ, dao

động từ tháng 2, 3, 4 và đạt thấp nhất ở tháng thứ 5. Sau đó, tỷ lệ đáp ứng điều trị

lại tăng lên ở tháng thứ 6. Từ tháng thứ 6 đến tháng thứ 12, 100% các mắt có đáp

111

ứng điều trị với tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn từ 77,8% - 95,6%. Kết quả này phù hợp với sự

thay đổi của thị lực ở Biểu đồ 3.5. Điều này có thể giải thích dựa trên tác dụng hiệp

đồng của các thuốc chống viêm đƣợc sử dụng. Thật vậy, hiệu quả kiểm soát viêm trong

tháng đầu tiên là nhờ tác dụng phối hợp của ADA và corticosteroid. Sau tháng thứ 2,

khi liều corticosteroid giảm dƣới mức 10,0 ± 4,2 mg/ngày, trong khi đó thuốc ƢCMD

chƣa đạt đƣợc hiệu quả tối đa, lúc này tỷ lệ đáp ứng điều trị giảm nhẹ (95,9%). Tỷ lệ

này lại tăng lên ở tháng thứ 6 (100%), cùng với sự cải thiện của độ dày hoàng điểm

(Biểu đồ 3.6) và thị lực (Biểu đồ 3.5), khi các thuốc ƢCMD đạt hiệu quả tối đa và liều

corticosteroid đạt ở mức thấp (4,5 ± 6,2 mg/ngày) (Biểu đồ 3.7).

Hiệu quả này tiếp tục đƣợc duy trì và củng cố ở 6 tháng sau đó. Tại các tháng

này, mặc dù tỷ lệ đáp ứng điều trị vẫn duy trì 100%, tuy nhiên tỷ lệ đáp ứng hoàn

toàn có giảm và dao động ở giai đoạn tháng thứ 8 (77,8%), 9 (84,4%), 10 (80%)

(Biểu đồ 3.4). Quan sát biểu đồ 3.8, từ tháng thứ 2, có 4% trƣờng hợp có thể giãn

cách 3 tuần/lần tiêm ADA. Tỷ lệ này tăng cao ở tháng thứ 7 với 78,2% trƣờng hợp

đƣợc giãn cách tiêm (73,9% giãn 3 tuần/lần và 4,3% giãn 4 tuần/lần). Tại tháng thứ

8, tỷ lệ trƣờng hợp có thể giãn cách liều giảm và đạt ổn định ở các tháng 9, 10, 11,

12. Đồng thời tỷ lệ giãn cách tiêm 4 tuần/lần và 5 tuần/lần tăng lên.

Thật vậy, các tháng đầu sau giãn liều là giai đoạn cá thể hóa theo đáp ứng điều

trị. Những trƣờng hợp bệnh nhân không đáp ứng với việc giãn liều đều đƣợc quay

trở lại khoảng cách tiêm ADA trƣớc đó. Giai đoạn này những trƣờng hợp chuyển từ

đáp ứng hoàn toàn sang đáp ứng không hoàn toàn đều đƣợc phát hiện nhờ thăm

khám lâm sàng có tăng chỉ số viêm của dịch tiền phòng và dịch kính. Không có

trƣờng hợp nào xuất hiện các tổn thƣơng nghiêm trọng ảnh hƣởng tới cấu trúc nhãn

cầu. Theo tác giả Eureling và cộng sự có khoảng 7,9% trƣờng hợp VMBĐ tái phát phải ngừng điều trị ADA và chuyển qua phƣơng pháp điều trị khác.124 Trong nghiên

cứu này, chúng tôi không gặp trƣờng hợp bệnh nhân đã đáp ứng hoàn toàn chuyển

sang không đáp ứng điều trị và phải rút khỏi nghiên cứu. Trong điều kiện Việt Nam

hiện nay, chỉ có ADA là thuốc sinh học duy nhất đƣợc cấp phép cho điều trị VMBĐ

KNT, thì việc điều trị phối hợp ADA và thuốc ƢCMD kết hợp theo dõi sát có thể là

phƣơng án phù hợp nhằm hỗ trợ giãn liều và duy trì hiệu quả lâu dài của ADA.

112

4.2.2.2. Hiệu quả lên thị lực và độ dày hoàng điểm

Phù hoàng điểm đã đƣợc xem là yếu tố nguy cơ cho giảm thị lực trên mắt

VMBĐ. Theo nghiên cứu của Massa H và công sự (2019), biến chứng phù hoàng điểm do VMBĐ gây giảm thị lực nghiêm trọng ở 30 – 42% bệnh nhân.214 Matas và

cộng sự (2019) nhấn mạnh các yếu tố tiên lƣợng tốt đối với phù hoàng điểm do

VMBĐ là bệnh lý hai mắt, tìm thấy bệnh toàn thân kết hợp và có tế bào viêm trong tiền phòng.215 Trong khi đó độ dày hoàng điểm, biến đổi diện tiếp xúc dịch kính –

võng mạc và phù hoàng điểm dạng nang lại là yếu tố tiên lƣợng dè dặt. Vì vậy, song

song với việc kiểm soát tình trạng VMBĐ, độ dày hoàng điểm cũng là yếu tố luôn

cần đƣợc quan tâm để đảm bảo chất lƣợng thị giác cho bệnh nhân.

Trên các mắt có phù hoàng điểm, sau khi điều trị tấn công ADA kèm

corticosteroid và ƢCMD, tình trạng viêm đƣợc kiểm soát tƣơng ứng với thị lực

đƣợc cải thiện và độ dày hoàng điểm cũng đƣợc điều chỉnh. Khi liều corticosteroid

giảm từ tháng thứ 2, tỷ lệ đáp ứng điều trị giảm (95,9%), song song với đó là thị lực

cũng bị giảm (0,5 ± 0,1), tuy nhiên lúc này chiều dày hoàng điểm chƣa biến đổi

nhiều. Độ dày hoàng điểm chỉ thực sự tăng lên ở tháng thứ 4 (293,3±10,8 µm) và

tháng thứ 5 (304,6±14,8 µm). Thật vậy, trên mắt có VMBĐ, thị lực thƣờng bị ảnh

hƣởng sớm hơn do biến đổi trực tiếp của các môi trƣờng trong suốt (bao gồm dịch

tiền phòng, thủy tinh thể và dịch kính). Tình trạng dày hoàng điểm thƣờng xuất hiện sau đó một thời gian.197 Một điểm đáng lƣu ý là, ở thời điểm sàng lọc, thị lực giảm

tƣơng ứng với mức độ chiều dày hoàng điểm. Ở tháng thứ 4 và thứ 5, mặc dù phù

hoàng điểm tăng lên nhƣng thị lực tại các tháng này lại ít thay đổi. Giải thích cho

trƣờng hợp này, chúng ta thấy sau tháng thứ 1, tình trạng viêm đƣợc kiểm soát hiệu

quả hơn nhờ sự kết hợp của các thuốc chống viêm khác nhau, chức năng của hàng

rào máu võng mạc và cấu trúc võng mạc vùng hoàng điểm đƣợc phục hồi ít nhiều

tốt hơn thời điểm sàng lọc. Vì thế, mặc dù tỷ lệ đáp ứng điều trị giảm nhẹ, độ dày

hoàng điểm trung bình tăng lên trong thời gian ngắn cũng chƣa làm ảnh hƣởng

nhiều đến thị lực trung bình. Kể từ tháng thứ 6 trở đi, tỷ lệ đáp ứng điều trị lại tăng

lên, tƣơng ứng với giai đoạn thuốc ƢCMD phát huy hiệu quả tối đa, thuốc ADA đạt

hiệu quả bền vững. Cùng với đó, thị lực và độ dày hoàng điểm dần đƣợc cải thiện

tốt hơn. Nếu ở tháng thứ 6, 86,7% đáp ứng hoàn toàn với thị lực trung bình là 0,3 ±

113

0,1 logMAR và độ dày hoàng điểm 275,7 ± 5 µm, thì đến tháng thứ 12, có 95,6%

mắt có đáp ứng hoàn toàn với thị lực trung bình là 0,2 ± 0 logMAR và độ dày hoàng

điểm là 266,6 ± 4,8 µm, ở liều corticosteroid 0,6 ± 0,2 mg/ngày.

Hiệu quả của thuốc ức chế miễn dịch bao gồm MTX, MMF đối với phù hoàng điểm VMBĐ đã đƣợc ghi nhận trong một số nghiên cứu.216,217 Tác giả Doycheva và

công sự ghi nhận MMF giúp cải thiện hoàn toàn phù hoàng điểm ở 50% trƣờng hợp.216 Tác giả cũng nhận định rằng MMF không phải luôn hiệu quả để kiểm soát

lâu dài tình trạng phù hoàng điểm. Năm 2014, Schaap-Fogler và cộng sự đã so sánh

hiệu quả của thuốc kháng TNF-α với các thuốc ức chế miễn dịch trong điều trị phù

hoàng điểm do VMBĐ trên 23 bệnh nhận và ghi nhận có sự cải thiện độ dày hoàng

điểm ở cả hai nhóm điều trị. Trong đó, hiệu quả của thuốc kháng TNF-α lên tình

trạng dày hoàng điểm vƣợt trội so với thuốc ƢCMD ở tháng thứ 6 nhƣng không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê ở thời điểm 12 tháng.218 Nghiên cứu năm 2008 của

Diaz-Llopis M báo cáo tỷ lệ cải thiện phù hoàng điểm là 54% trên mắt VMBĐ điều trị Adalimumab.219 Cũng tác giả này, trong một nghiên cứu khác công bố năm

2012, đã báo cáo tỷ lệ cải thiện phù hoàng điểm là 70% trên bệnh nhân VMBĐ kháng trị đƣợc điều trị Adalimumab kết hợp giảm liều ƢCMD.6 Tác giả Lejoyeux

và công sự ghi nhận Adalimumab giúp cải thiện 50% trƣờng hợp phù HĐ trên mắt VMBĐ.220 Nghiên cứu đa trung tâm năm 2022, tác giả Leclercq ghi nhận thuốc

kháng TNF-α (ADA và IFX) giúp cải thiện 46,2% trƣờng hợp phù hoàng điểm do VMBĐ (21,8% cải thiện hoàn toàn và 24,4% cải thiện một phần).221 Trong nghiên

cứu này, ngoài 2 mắt (của 1 bệnh nhân) có phù hoàng điểm không đáp ứng điều trị

và đƣợc loại khỏi nghiên cứu từ tháng thứ 5, 21 mắt có phù hoàng điểm còn lại

(91,3%) đều có cải thiện hoàn toàn tình trạng phù hoàng điểm (<300µm) ở tháng

thứ 12. Hiệu quả ghi nhận trong nghiên cứu này cao hơn so với kết quả công bố

trong các nghiên cứu trƣớc đây phải chăng là nhờ sự kết hợp của ADA và ƢCMD

đã phát huy hiệu quả đơn lẻ của mỗi nhóm thuốc và tạo nên tác dụng hiệp đồng lên

tình trạng phù hoàng điểm do VMBĐ.

4.2.2.3. Hiệu quả giảm liều corticosteroid

Corticosteroid là thuốc đầu tay trong điều trị VMBĐ KNT nhờ khả năng kiểm

soát viêm nhanh và mạnh. Tuy nhiên, do có nhiều tác dụng phụ lên ngƣời bệnh nên

114

thuốc không đƣợc ƣu tiên điều trị kéo dài. Ở thời điểm sàng lọc, 100% các bệnh

nhân đã từng đƣợc điều trị Corticosteroid toàn thân, có hoặc không phối hợp với

corticosteroid tại chỗ. Một bệnh nhân mắc bệnh Behcet đã điều trị liên tục

Corticosteriod trong thời gian 10 năm nhƣng vẫn bị mất chức năng một bên mắt do

VMBĐ. Liên quan đến tác dụng phụ của thuốc này lên toàn thân, 17 bệnh nhân

(68%) có hội chứng Cushing, 8 bệnh nhân (32%) từng bị trầm cảm (trong đó 1 bệnh

nhân nữ 16 tuổi từng có biểu hiện trầm cảm nặng), 1 bệnh nhân (4%) mắc suy

thƣợng thận do thuốc. Mục tiêu điều trị với các trƣờng hợp VMBĐ KNT không chỉ

là kiểm soát hoàn toàn tình trạng VMBĐ, mà còn là giảm và cắt đƣợc thuốc

corticosteroid nhằm hạn chế tối đa tác dụng không mong muốn của thuốc lên chất

lƣợng cuộc sống của bệnh nhân.

Nhiều nghiên cứu đã chứng minh hiệu quả của thuốc ƢCMD và thuốc

Adalimumab trong việc giúp cắt giảm liều corticosteroid. Các nghiên cứu đƣợc thực

hiện bởi Nhóm nghiên cứu điều trị thuốc ức chế miễn dịch toàn thân cho các bệnh

mắt đã công bố tỷ lệ thành công của MTX và MMF trong việc cắt giảm liều corticosteroid ở thời điểm 6 tháng lần lƣợt là 21% và 41%.68,69 Một nghiên cứu

khác, bao gồm đa số các bệnh nhân VMBĐ sau và VMBĐ toàn bộ, báo cáo tỷ lệ này là 42% với MTX và 79% với MMF.85 AZA cũng có hiệu quả tƣơng tự hiệu quả của MTX.85 Đối với Adalimumab, kết quả từ thử nghiệm VISUAL III, nghiên cứu

pha 3 của các thử nghiệm VISUAL I và II, đã cho thấy ADA có hiệu quả cắt giảm 75% corticosteroid ở tuần thứ 78 của nghiên cứu.8,9,222 Nghiên cứu của Eureling và

cộng sự khẳng định hiệu quả giảm cắt corticosteroid của ADA trên bệnh nhân điều

trị ADA kéo dài, nhờ đó ADA giúp hạn chế tác dụng không mong muốn lâu dài do corticosteroid gây ra.124

Theo nghiên cứu đoàn hệ SITE (SITE cohort study), nếu VMBĐ đƣợc kiểm

soát hoàn toàn ở liều tƣơng đƣơng với liều thấp hơn hoặc bằng 10mg

prednisolone/ngày đƣợc coi là đã cắt giảm đƣợc corticosteroid (corticosteroid- sparing).223 Trong nghiên cứu này, tác dụng hiệp đồng của ADA và ƢCMD lên hiệu

quả cắt giảm liều corticosteroid đã đƣợc biểu diễn trong biểu đồ 3.7. Biểu đồ cho

thấy liều methylprednisolone trung bình giảm dƣới 8 mg/ngày (tƣơng đƣơng dƣới

10mg prednisolone/ngày) từ tháng thứ 3 với hiệu quả kiểm soát viêm đạt 95,9%

115

(63,7% đáp ứng hoàn toàn). Từ tháng thứ 7, liều methylprednisolone giảm dƣới 4 mg/ngày tƣơng đƣơng với liều corticosteroid sinh lý của cơ thể.61 Hiệu quả giảm

liều corticosteroid này đƣợc duy trì đến cuối nghiên cứu.

4.2.2.4. Hiệu quả lên khả n ng giãn liều Adalimumab

Thuốc ADA đã chứng minh hiệu quả trong điều trị VMBĐ KNT. Tuy nhiên,

việc điều trị thuốc này kéo dài có thể dẫn đến các tác dụng không mong muốn đặc biệt là nhiễm trùng cơ hội và các bệnh lý ác tính.87

Theo phác đồ của EULAR cho xử trí bệnh viêm khớp dạng thấp, với các bệnh

nhân đã đạt lui bệnh trên 6 tháng, các thuốc sinh học có thể đƣợc cân nhắc giảm liều hoặc giãn cách liều để đạt hiệu quả kinh tế tối ƣu.224 Một số nghiên cứu đã chỉ ra

rằng việc tối ƣu hóa các thuốc sinh học bằng cách giãn cách liều hoặc giảm liều trên

các bệnh tự miễn nhƣ bệnh viêm khớp dạng thấp, bệnh Crohn, bệnh vảy nến, hoặc

bệnh Behcet, là có thể và mang lại hiệu quả kinh tế. Tuy nhiên, hiện còn chƣa có

hƣớng dẫn cụ thể cho việc tối ƣu hóa điều trị ADA trên các bệnh lý viêm nói chung

cũng nhƣ trên bệnh VMBĐ nói riêng. Trong các thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm,

đa quốc gia đƣợc công bố đến nay (VISUAL I và VISUAL II), ADA đƣợc sử dụng

liên tục với liều 2 tuần/lần trên bệnh nhân VMBĐ KNT.

Tại Việt Nam, việc điều trị VMBĐ KNT bằng ADA hiện nay còn gặp nhiều

khó khăn do giá thành điều trị thuốc còn cao so với mức thu nhập bình quân của

ngƣời dân, số lƣợng trung tâm điều trị thuốc còn hạn chế, bệnh nhân cần nhập viện

để đƣợc điều trị và theo dõi. Nếu thời gian điều trị ADA đƣợc giãn cách thì sẽ giảm

gánh nặng chi phí và thời gian điều trị cho bệnh nhân. Vì vậy, tại Việt Nam, việc tối

ƣu hóa điều trị ADA trên bệnh nhân đã đạt yên bệnh là rất quan trọng để tiết kiệm

chi phí điều trị và giảm tác dụng không mong muốn cho bệnh nhân.

Tác giả Martín-Varillas và cộng sự 6 đã đề xuất chiến lƣợc giãn liều điều trị

ADA trên bệnh nhân VMBĐ trong bệnh Behcet. Sau 1 năm điều trị ADA và đạt lui

bệnh trong 3 đến 6 tháng, tác giả đề xuất tăng chậm và từ từ thời gian giữa các đợt

điều trị đến khi đạt khoảng cách 6 tuần/lần thì dừng điều trị. Hiệu quả thu

đƣợc tƣơng đƣơng với hiệu quả điều trị ở nhóm chứng (tiêm ADA 2 tuần/lần). Một

số nghiên cứu cũng cho thấy hiệu quả trong giãn liều ADA trên bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 14 và viêm khớp vảy nến.15

116

Nghiên cứu DRESS đã chỉ ra việc kết hợp điều trị ADA với MTX có thể cải

thiện tỷ lệ thành công của việc giãn cách liều trên bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.225 Hơn nữa, một số tác giả nhận định việc giãn cách liều ADA sẽ thuận lợi hơn

trên bệnh nhân có nồng độ ADA trong máu cao, điều đó ủng hộ cho việc kết hợp

điều trị ADA với MTX trên bệnh nhân viêm cột sống dính khớp và có thể cả trên bệnh nhân VMBĐ KNT.226 Thử nghiệm CONCERTO cho thấy bắt đầu điều trị đồng thời MTX với ADA có thể giúp giảm sinh kháng thể kháng Adalimumab.16 Có

hai cơ chế đƣợc tác giả đƣa ra để giải thích cho hiện tƣợng này. Đầu tiên, MTX có

thể có hiệu quả ức chế miễn dịch trực tiếp lên đáp ứng miễn dịch dịch thể với ADA,

từ đó giúp giảm sản xuất ADAbs. Hai là việc phối hợp MTX giúp giảm đào thải

ADA, từ đó làm tăng nồng độ ADA trong huyết thanh, so với nhóm không điều trị

phối hợp MTX. Trên chuột thực nghiệm đƣợc điều trị ADA, các tác giả quan sát thấy biểu hiện của FcRn tăng trong tổ chức đi kèm với giảm đào thải ADA.227 Đồng

thời, các tác giả cũng ghi nhận MTX có thể giúp tăng biểu hiện của FcRn, từ đó góp

phần tăng nồng độ của ADA.

Tính đến cuối thời điểm nghiên cứu, ngoài 2 bệnh nhân rút khỏi nghiên cứu do

thất bại điều tri, có 5 bệnh nhân (5/23) không thể giãn liều, 6 bệnh nhân (6/23 ) giãn

đƣợc từ 2 tuần/lần sang 3 tuần/lần sau đó có dấu hiệu tái phát nên phải quay lại

khoảng cách 2 tuần/lần, 2 bệnh nhân (2/23) giãn đƣợc từ 2 tuần/lần sang 3 tuần/lần,

7 bệnh nhân (7/23) thành công giãn liều về 4 tuần/lần, và 3 bệnh nhân (3/23) đã

chuyển sang 5 tuần/lần (Biểu đồ 3.9). Nhƣ vậy, có 52,2% (12/23) bệnh nhân có thể

giãn cách ít nhất 3 tuần/lần.

Trên các bệnh nhân đƣợc giãn cách tiêm, chúng tôi thấy rằng thị lực đƣợc duy

trì ổn định tại thời điểm thăm khám cuối cùng (0,19 ± 0,30 logMAR) so với thời

điểm trƣớc khi giãn cách tiêm (0,30 ± 0,39 logMAR) (p=0.07), gặp cả trên các

trƣờng hợp có hoặc không giãn cách tiêm thành công. Cùng với đó là chiều dày

hoàng điểm tiếp tục cải thiện từ 276 ± 30,3 µm (trƣớc khi giãn cách tiêm) xuống

265 ± 33,2 µm tại thời điểm cuối nghiên cứu (p<0,001). Đồng thời, liều

corticosteroid tiếp tục đƣợc giảm từ 3,89 ± 1,45 mg/ngày về 0,23 ± 0,94 mg/ngày

(p<0,001) (Bảng 3.10).

117

Các trƣờng hợp không đáp ứng với giãn cách tiêm đều đƣợc phát hiện ngay

khi có tủa sau giác mạc và tăng phản ứng viêm tiền phòng và/hoặc viêm dịch kính.

Các trƣờng hợp này đều đạt đáp ứng điều trị hoàn toàn ngay khi quay lại khoảng

cách tiêm trƣớc khi giãn liều. Không có trƣờng hợp nào có phù hoàng điểm dạng

nang hoặc xuất hiện ổ viêm mới trong võng mạc. Không xuất hiện thêm biến chứng

tại mắt trong quá trình giãn cách liều.

Một nghiên cứu tƣơng tự của tác giả Yuan và cộng sự đánh giá khả năng giảm

và dừng thuốc ADA trên trẻ em dƣới 18 tuổi mắc VMBĐ điều trị ổn định với ADA và MTX.228 Các bệnh nhi này đƣợc giãn liều trong 6 tháng sau đó dừng hoàn toàn

ADA (tiếp tục duy trì MTX) và theo dõi trong 6 tháng tiếp theo. Kết quả cho thấy

có 22% trẻ không có tái phát ở tuần thứ 48, 33,3% trẻ tái phát khi giãn cách 4

tuần/lần và 44,5% bệnh nhi tái phát sau khi dừng ADA. Tác giả cũng ghi nhận

không có sự khác biệt về mặt thị lực hoặc tái phát phù hoàng điểm, mà chỉ có gia

tăng chỉ số viêm của tiền phòng và/hoặc viêm dịch kính. Sau khi các trƣờng hợp tái

phát quay trở về khoảng giãn cách tiêm ADA cũ, tình trạng viêm mắt lại đƣợc kiểm

soát hiệu quả và không có biến chứng mới xuất hiện. Tác giả nhận định rằng tối ƣu

hóa điều trị ADA là an toàn trên các bệnh nhân đã đặt lui bệnh. Ngay cả khi VMBĐ

tái phát, việc xử trí kịp thời có thể kiểm soát viêm một cách hiệu quả mà không gây

bất kỳ tổn hại nào lên chức năng thị giác và cấu trúc võng mạc.

Nhƣ vậy, việc phối hợp điều trị thuốc ƢCMD có thể đồng thời tác động lên cơ

chế sinh miễn dịch chống lại ADA, vừa giúp tăng nồng độ thuốc ADA, bản thân các

thuốc này cũng có khả năng kiểm soát VMBĐ KNT (khoảng 40%), do đó giúp tăng

khả năng giãn cách tiêm, giảm nguy cơ tái phát và bảo vệ mắt khỏi những tác động

có hại từ các lần viêm tái phát.

4.2.2.5. Biến cố và tác dụng không mong muốn

Điều trị phối hợp thuốc ƢCMD với thuốc kháng TNF-α có thể làm tăng nguy

cơ xuất hiện các tác dụng không mong muốn. Tác giả Ramanan và cộng sự báo cáo

về tỷ lệ tác dụng phụ theo năm và tác dụng phụ nghiêm trọng khi phối hợp ADA

với MTX (điều trị VMBĐ trong bệnh viêm khớp thiếu niên vô căn) là cao hơn so

với nhóm điều trị MTX đơn trị liệu (tƣơng ứng là 9,86 so với 7,21, và 21,7% so với 6,7%).131 Phần lớn các tác dụng phụ là nhiễm trùng, đặc biệt là nhiễm virus. Các tác

118

dụng phụ nghiêm trọng thƣờng ở mức độ nhẹ hoặc trung bình. Không có trƣờng

hợp mắc bệnh ác tính, bệnh mất myelin hay tử vong trong quá trình nghiên cứu.

Tính đến cuối thời gian nghiên cứu, chúng tôi chƣa ghi nhận trƣờng hợp tác dụng

phụ nghiêm trọng gây tử vong hoặc ảnh hƣởng nặng nề lên sức khỏe của ngƣời

bệnh (Bảng 3.7).

Biến cố thƣờng gặp là tình trạng mệt mỏi, gặp trên 3 bệnh nhân (12%) đƣợc

ghi nhận ở 5 thời điểm thăm khám khác nhau. Các thăm khám toàn thân và xét

nghiệm cận lâm sàng không cho thấy bất thƣờng. Tình trạng mệt mỏi này cải thiện

sau 3 tháng điều trị.

Trong nghiên cứu này, có 7 biến cố bất lợi liên quan đến nhiễm trùng, bao

gồm 3 trƣờng hợp nhiễm Covid-19, 1 trƣờng hợp nhiễm lao tiềm ẩn, 1 trƣờng hợp

viêm giác mạc dạng đĩa do virus herpes và 1 bệnh nhân có viêm bàng quang và hen

phế quản bội nhiễm ở hai thời điểm khác nhau trong nghiên cứu.

Giai đoạn đầu của nghiên cứu cũng chính là giai đoạn cuối của đại dịch Covid-

19. Ba trƣờng hợp nhiễm Covid-19 xảy ra đồng thời khi cả 3 bệnh nhân cùng nhập

viện tiêm Adalimumab. Các bệnh nhân đƣợc hƣớng dẫn tạm dừng thuốc ƢCMD

trong thời gian mắc bệnh. Cả ba trƣờng hợp đều chỉ biểu hiện triệu chứng nhẹ và

hết triệu chứng trong thời gian dƣới 1 tuần. Vì vậy, bệnh nhân vẫn duy trì liều tiêm

Adalimumab theo đúng lộ trình. Việc điều trị phối hợp thuốc chống viêm làm tăng

nguy cơ mắc các bệnh truyền nhiễm, đặc biệt là bệnh lây truyền qua đƣờng hô hấp.

Tuy nhiên, điều trị chống viêm mạnh cũng góp phần làm giảm nhẹ triệu chứng của

nhiễm Covid-19 và rút ngắn thời gian biểu hiện triệu chứng trên các bệnh nhân này.

Nghiên cứu của Lian nhấn mạnh nguy cơ nhiễm trùng, đặc biệt là lao trên bệnh nhân Trung Quốc điều trị thuốc kháng TNF-α phối hợp với ƢCMD.128 Việt

Nam cũng thuộc nhóm các nƣớc có gánh nặng bệnh lao cao, đứng thứ 11 trong 30 nƣớc có số ngƣời bệnh lao cao nhất toàn cầu.229 Trong nghiên cứu này, có 1 trƣờng

hợp bệnh nhân có test quantiferon chuyển từ âm tính tại thời điêm sàng lọc sang

dƣơng tính ở thời điểm 6 tháng của điều trị, tuy nhiên không tìm thấy tổn thƣơng

lao ở các cơ quan đích. Bệnh nhân đƣợc chẩn đoán nhiễm lao tiềm ẩn, đƣợc theo

dõi và điều trị dự phòng với bác sỹ chuyên khoa hô hấp theo đúng phác đồ của Bộ

Y tế. Trong thời gian điều trị dự phòng lao, tình trạng VMBĐ vẫn đƣợc kiểm soát

119

tốt nhờ điều trị phối hợp ADA và ƢCMD. Cho đến thời điểm tháng thứ 12 của

nghiên cứu, bệnh nhân hoàn toàn khỏe mạnh và không có biểu hiện bệnh lao. Tại

thời điểm tháng thứ 12, bệnh nhân đƣợc giãn cách 5 tuần/lần tiêm ADA.

Một trƣờng hợp bệnh nhân nam mắc VMBĐ sau do bệnh Behcet đƣợc điều trị

AZA kết hợp ADA (tiêm mỗi 2 tuần). Tình trạng VMBĐ đƣợc kiểm soát với phác

đồ ADA 2 tuần/lần. Tại thời điểm thăm khám cuối cùng (tháng 12), bệnh nhân xuất

hiện viêm giác mạc dạng đĩa do virus Herpes. Bệnh nhân sau đó đã đƣợc điều trị

thuốc kháng virus (cả đƣờng tra và đƣờng toàn thân) kết hợp thuốc chống viêm tại

chỗ, đồng thời dừng ADA và duy trì tiếp tục AZA. Mặc dù tình trạng VMBĐ vẫn

đƣợc kiểm soát, tuy nhiên tình trạng viêm nhu mô giác mạc khó kiểm soát ngay cả

khi đã điều trị duy trì thuốc kháng virus kéo dài. Vì vậy, bệnh nhân đƣợc dừng cả

hai thuốc chống viêm là ADA và AZA. Tại thời điểm 3 tháng sau khi dừng hoàn

toàn điều trị phối hợp, tình trạng viêm giác mạc cải thiện tốt nhƣng xuất hiện ổ viêm

võng mạc mới do bệnh Behcet. Cuối cùng cả VMBĐ sau và viêm giác mạc nhu mô

đƣợc kiểm soát tốt với điều trị ADA đơn trị liệu (4 tuần/lần) kết hợp thuốc kháng

virus liều duy trì. Thật vậy, ADA là kháng thể đơn dòng kháng lại yếu tố TNF-α, do đó thuốc chỉ có tác dụng chọn lọc lên yếu tố trung gian gây viêm là TNF-α .46 Còn

AZA là thuốc ức chế miễn dịch, có cơ chế tác dụng lên quá trình phân chia của cả tế

bào lympho B và T, làm giảm số lƣợng các tế bào này ở máu ngoại vi và làm giảm

khả năng bảo vệ của cơ thể. Vì vậy, trong những trƣờng hợp nhiễm trùng cơ hội khó

kiểm soát, việc duy trì điều trị ADA và dừng thuốc ƢCMD có thể là lựa chọn phù

hợp giúp duy trì tác dụng kiểm soát VMBĐ và bệnh lý nhiễm trùng hiệu quả hơn.

Một trƣờng hợp mắc viêm bàng quang và hen phế quản bội nhiễm trên cùng

một bệnh nhân ở hai thời điểm khác nhau của nghiên cứu. Nhờ đƣợc phát hiện và

điều trị sớm, bệnh đáp ứng tốt với điều trị chuyên khoa và không làm ảnh hƣởng

đến quá trình điều trị bệnh VMBĐ.

Việt Nam với đặc điểm là nƣớc nhiệt đới, gió mùa, nóng ẩm, mƣa nhiều, thời

tiết thay đổi thất thƣờng, vì vậy nguy cơ lây lan các bệnh truyền nhiễm vẫn chiếm tỷ

lệ cao, có nhiều vụ dịch xảy ra quanh năm (sốt xuất huyết, lỵ…). Vì vậy, song song

với điều trị, việc giáo dục cho bệnh nhân về tầm quan trọng của các biện pháp vệ

sinh (bao gồm đeo khẩu trang và sát khuẩn tay thƣờng xuyên), dự phòng nhiễm

120

trùng cơ hội, kết hợp với theo dõi sàng lọc định kỳ có vai trò then chốt quyết định

thành công của điều trị với các thuốc chống viêm.

Các biến cố khác đƣợc ghi nhận là rối loạn tiêu hóa (2 trƣờng hợp), tăng men

gan (1 trƣờng hợp), biến đổi công thức máu/giảm nhẹ các dòng tế bào máu ngoại vi

(1 trƣờng hợp), lẫn lộn mất trí nhớ tạm thời (1 trƣờng hợp). Trƣờng hợp tăng men

gan xuất hiện ở tuần thứ 8 và sau đó ổn định ở tuần 20, sau khi bệnh nhân đƣợc đổi

thuốc ƢCMD (MMF sang MTX). Tăng men gan đã đƣợc báo cáo là một trong những tác dụng phụ thƣờng gặp khi điều trị MTX.103,162,165 Tác dụng phụ này

thƣờng mất đi, không để lại di chứng sau khi giảm liều thuốc hoặc bệnh nhân đƣợc

chuyển sang thuốc khác. Trƣờng hợp có biến đổi công thức máu, bệnh nhân đang

điều trị phối hợp AZA và ADA, đƣợc phát hiện giảm các dòng tế bào máu ngoại vi

qua xét nghiệm công thức máu định kỳ. Tác dụng phụ này đã đƣợc ghi nhận trên bệnh nhân điều trị AZA trong các nghiên cứu trƣớc đây.65,114,202,230 Một tháng sau

khi chuyển từ AZA sang MTX, công thức máu của bệnh nhân đã trở về bình

thƣờng, đồng thời hiệu quả kiểm soát viêm không bị ảnh hƣởng. Một trƣờng hợp

bệnh nhân nam, 60 tuổi xuất hiện tình trạng lẫn lộn, mất trí nhớ tạm thời ở thời

điểm tuần 2, không tìm thấy tổn thƣơng thực thể. Biến cố xuất hiện trong thời gian

dƣới 48 tiếng sau đó tự phục hồi và không tái phát trong suốt quá trình theo dõi. Biến cố đƣợc cho là có thể liên quan đến việc điều trị corticosteroid.62

Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận tổng số 18 biến cố xuất hiện trong 284

bệnh nhân-tháng, tƣơng đƣơng với nguy cơ chung của tất cả các biến cố là 76,1

biến cố/100 bệnh nhân-năm (PY). Chúng tôi không ghi nhận biến cố nghiêm trọng

ảnh hƣởng đến tính mạng cũng nhƣ biến cố mới so với các biến cố đã đƣợc báo cáo bởi các nghiên cứu trƣớc đây.8,127,131 Chúng tôi chƣa ghi nhận trƣờng hợp bệnh ác

tính, bệnh mất myelin hay tử vong trong quá trình nghiên cứu.

Nghiên cứu VISUAL I đánh giá hiệu quả của ADA có hoặc không phối hợp

ƢCMD trong điều trị VMBĐ KNT hoạt động đã ghi nhận tần suất biến cố là 1052 cho 100 bệnh nhân-năm.8 Nghiên cứu VISUAL III đánh giá hiệu quả và độ an toàn

khi điều trị kéo dài Adalimumab có hoặc không phối hợp thuốc ƢCMD đã ghi nhận 423,9 biến cố/100PY.87 Trong nghiên cứu phân tích tổng hợp thực hiện trên 6 thử

nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên về độ an toàn của ADA trong điều trị VMBĐ KNT,

121

tác giả Biao Li đã báo cáo nguy cơ các biến cố trong khoảng 6,743 – 12,101 biến

cố/PY (tƣơng ứng 674,3-1210,1 biến cố/100PY). Nhƣ vậy, trong nghiên cứu này,

nguy cơ sinh biến cố tính theo bệnh nhân-năm không cao hơn so với các nghiên cứu

đánh giá hiệu quả điều trị ADA có hoặc không phối hợp ƢCMD khác.

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng nếu bệnh nhân đƣợc sàng lọc đầy đủ thì nguy cơ sinh biến chứng là thấp.222,231 Một số tác dụng không muốn khác đã đƣợc đề cập

đến nhƣ nổi ban tại chỗ tiêm thuốc, sarcoid thứ phát do thuốc kháng TNF-α hiện

chƣa đƣợc báo cáo trong nghiên cứu này. Nhƣ vậy, việc sàng lọc đầy đủ, theo dõi

cẩn thận và phối hợp chặt chẽ giữa chuyên khoa mắt và chuyên khoa miễn dịch là

yếu tố then chốt giúp mang lại thành công của quá trình điều trị.

4.2.3. Một số yếu tố liên quan đến hiệu quả điều trị

Nghiên cứu cho thấy thị lực của bệnh nhân cải thiện dần theo thời gian. Đồng

thời, không có mối liên quan giữa tuổi (Biêu đồ 3.10), giới tính (Biểu đồ 3.11), thời

gian mắc bệnh (Biểu đồ 3.12), hay vị trí viêm (Biểu đồ 3.13), với sự thay đổi thị lực

theo thời gian theo dõi. Kết quả công bố bởi Sheppard và cộng sự sau phân tích post-

hoc của thử nghiệm lâm sàng VISUAL I và II gợi ý rằng thuốc ADA giúp cải thiện chức năng thị lực một cách có ý nghĩa trên tất cả các bệnh nhân VMBĐ KNT.232 Tác

giả Eureling và cộng sự cũng quan sát thấy bệnh nhân có thị lực thấp ở thời điểm sàng lọc thì thị lực ổn định hoặc cải thiện trong quá trình điều trị ADA.124 Ở nhóm có thị lực

tốt khi bắt đầu điều trị, thì thị lực không bị kém đi trong quá trình theo dõi. Tác giả

Eureling khẳng định ADA không nên chỉ giới hạn điều trị trên bệnh nhân có thị lực tốt ban đầu mà cả những trƣờng hợp có suy giảm thị lực nặng.124

Trong nghiên cứu này, kết quả phân tích ANOVA hai chiều cho thấy sự biến

đổi của độ dày hoàng điểm theo thời gian, không có sự khác biệt giữa dạng viêm

(Biểu đồ 3.14) các nhóm tuổi khác nhau (Biểu đồ 3.15) cũng nhƣ giữa những bệnh

nhân có thời gian mắc bệnh khác nhau (Biểu đồ 3.17). Tuy nhiên, biến đổi độ dày

hoàng điểm theo thời gian có sự khác biệt theo giới tính (Biểu đồ 3.16), dạng

VMBĐ (Biểu đồ 3.19) và vị trí VMBĐ (Biểu đồ 3.18). Cụ thể, tại thời điểm sàng

lọc, độ dày hoàng điểm trung bình ở nữ (487,4 ±44,86µm) cao hơn rõ rệt so với

nam giới (305,5±13,7µm). Theo thời gian, độ dày hoàng điểm của cả hai nhóm có

xu hƣớng giảm dần, với mức giảm ở nữ dƣờng nhƣ diễn ra nhanh hơn. Vì vậy, đến

tháng thứ 6, độ dày hoàng điểm của nữ (275,0 µm, SE = 8,24) gần nhƣ tƣơng đƣơng

122

với nam (276,1 µm, SE = 603), và ở các mốc sau đó, độ dày của hai giới gần nhƣ

tƣơng đƣơng. Hiệu quả điều trị nhanh chóng lên độ dày hoàng điểm ở nữ có thể

đƣợc giải thích dựa trên một số yếu tố. Ở nữ giới, kích thƣớc cơ quan nội tạng thƣờng nhỏ hơn và chỉ số mỡ cơ thể cao hơn so với nam giới.233 Trên nữ giới trƣớc

tuổi mãn kinh, chu kỳ kinh nguyệt tạo nên những dao động về tỷ lệ nƣớc trong các

mô cơ thể. Sự khác biệt sinh lý này dẫn đến có sự phân bố thể tích thuốc khác nhau

giữa nam và nữ, và có thể khiến cơ thể nữ giới đáp ứng thuốc nhanh hơn. Thứ hai

phải kể đến họ enzyme CYP3A4 và vai trò của chúng lên quá trình chuyển hóa của

nhiều nhóm thuốc. Enzym này hoạt động mạnh hơn ở nữ giới so với nam giới và

chịu ảnh hƣởng của TNFα. Vì vậy, sử dụng thuốc kháng TNFα có thể ảnh hƣởng

lên enzyme này, từ đó lại ảnh hƣởng đến hiệu quả thuốc kháng TNFα trên hai giới

là khác nhau. Thêm vào đó, độ thanh thải thuốc ADA có thể khác nhau giữa nam và

nữ. Nam giới thƣờng có trọng lƣợng cao hơn nữ giới, do đó nam giới có thể có độ thanh thải thuốc nhanh hơn.234 Thật vậy, một mô hình toán học dựa trên các dữ liệu

từ bệnh nhân điều trị IFX cho thấy nữ giới có độ thanh thải thuốc thấp hơn 50% so với nam giới.235 Ngƣời ta thấy rằng nam giới điều trị IFX có nồng độ kháng thể kháng thuốc cao hơn nữ giới.234 Các kháng thể kháng thuốc làm tăng độ thanh thải

thuốc kháng TNFα. Các lý do trên có thể giải thích lý do với cùng liều ADA, nữ

giới có thể có đáp ứng nhanh và mạnh hơn so với nam giới.

Tại thời điểm sàng lọc, các bệnh nhân có VMBĐ một phần (bao gồm VMBĐ

trƣớc và trung gian, VMBĐ trung gian và VMBĐ sau) có độ dày hoàng điểm trung

bình cao hơn so với các bệnh nhân có VMBĐ toàn bộ. Kết quả phân tích ANOVA

hai chiều với p-value nhỏ hơn 0,001 cho thấy có mối liên quan có ý nghĩa thống kê

giữa vị trí VMBĐ với biến đổi của độ dày hoàng điểm theo thời gian (Biểu đồ

3.18). Trong quá trình theo dõi, các bệnh nhân có VMBĐ một phần có tốc độ cải

thiện độ dày hoàng điểm nhanh trong tháng đầu. Từ tháng thứ 2 trở đi, độ dày

hoàng điểm có xu hƣớng giảm ổn định, với giá trị trung bình duy trì khoảng 273 µm

(SE từ 6,14 đến 7,52) ở cả hai nhóm đến tận tháng 12. Kết quả phân tích sống còn

bằng mô hình Kaplan-Meier cũng cho thấy sự khác biệt về khả năng giãn liều giữa

các nhóm có vị trí viêm khác nhau (Biểu đồ 3.28). Với nhóm VMBĐ một phần, thời

gian đạt giãn liều trung vị là 36 tháng (dao động từ 32-40 tuần; CI:95%). Nhóm

VMBĐ toàn bộ có thời gian giãn liều trung vị là 40 tuần (dao động từ 40-44; CI:

123

95%). Yếu tố TNF-α là một cytokine tiền viêm có vai trò chìa khóa trong sinh bệnh

học của nhiều hình thái VMBĐ KNT khác nhau. Yếu tố này đƣợc tiết ra bởi các bạch

cầu trung tính, đại thực bào, các tế bào T, các tế bào diệt tự nhiên, các tế bào mast, và các tế bào nội mô.46 Nhiều thử nghiệm lâm sàng báo cáo yếu tố TNF-α tăng cao trong thủy dịch của các bệnh nhân VMBĐ.236 Yếu tố này gắn với các thụ thể hòa tan và các

thụ thể đặc hiệu của màng tế bào, biểu hiện trên nhiều tế bào nội nhãn bao gồm cả tế

bào biểu mô sắc tố của mống mắt, thể mi và võng mạc. Ngoài việc tác động trực tiếp

lên liên kết của các tế bào nội mô, thì TNF-α còn thúc đẩy quá trình tiết VEGF gây phù hoàng điểm trên mắt có VMBĐ.237 Điều trị phối hợp thuốc ƢCMD và thuốc kháng

TNF-α đã đồng thời tác động lên cả hai cơ chế bao gồm giảm tiết TNF-α (do làm giảm

phân chia của các tế bào viêm tiết ra TNFα) và ngăn cản yếu tố này gắn lên thụ thể của

nó. Với trƣờng hợp VMBĐ một phần, hàm lƣợng thuốc nội nhãn cao gắn với tổ chức

chọn lọc có thể mang lại hiệu quả nhanh và mạnh hơn trong trƣờng hợp VMBĐ toàn

bộ. Vì vậy, mặc dù tại thời điểm sàng lọc, nhóm VMBĐ một phần có độ dày hoàng

điểm trung bình cao hơn so với nhóm VMBĐ toàn bộ, hai nhóm này có độ dày hoàng

điểm xấp xỉ nhau ở thời điểm cuối của nghiên cứu.

Nghiên cứu không tìm thấy mối tƣơng quan giữa các yếu tố thị lực (Biểu đồ

3.20), mức độ dày hoàng điểm (Biểu đồ 3.21) và giới tính trƣớc điều trị và tổng số

mũi tiêm (Biểu đồ 3.23). Tuy nhiên, có mối tƣơng quan thuận giữa tuổi bệnh nhân

và số mũi tiêm (Biểu đồ 3.22). Bệnh nhân càng lớn tuổi thì số mũi tiêm trong thời

gian nghiên cứu càng cao. Điều này cũng phù hợp với kết quả của biểu đồ Kaplan-

Meier, khi thấy có sự khác biệt trong xu hƣớng giãn liều ADA ở các độ tuổi khác

nhau (Biểu đồ 3.24). Đối với nhóm nhỏ hơn hoặc bằng 16 tuổi, thời gian trung vị để

giãn liều là 32 tuần, sớm hơn so với nhóm tuổi từ 17 – 40 có thời gian trung vị là 40

tuần. Nhóm bệnh nhân trên 41 tuổi không có trƣờng hợp nào duy trì đƣợc giãn liều

từ 3 tuần/lần trở lên. Nhiều nghiên cứu về hiệu quả của thuốc kháng TNF-α lên

bệnh nhân viêm khớp dạng thấp cũng chỉ ra hiệu quả của thuốc này kém hơn trên bệnh nhân lớn tuổi.238 Sự khác biệt về hiệu quả điều trị có thể liên quan đến khác

biệt về hệ thống miễn dịch ở các lứa tuổi khác nhau.

Hiện nay, thuốc Adalimumab đƣợc đóng gói dƣới dạng bút tiêm có liều cố

định là 40mg/bút. Bút tiêm dùng cho mọi lứa tuổi. Trẻ em thƣờng có chỉ số BMI

thấp hơn so với ngƣời lớn vì vậy cùng một mũi tiêm có thể mang lại hiệu quả mạnh

124

và lâu dài hơn so với ở ngƣời lớn. Việc tối ƣu hóa khoảng cách giữa các lần tiêm sẽ

giúp duy trì hiệu quả và giảm tác dụng không mong muốn lên đối tƣợng trẻ em.

Trong nghiên cứu the Humira on Ocular Inflammations Taper (HOT) study, tác giả

Pichi Francesco có báo cáo rằng, sau khi ngừng điều trị ADA, bệnh nhân trẻ em và ngƣời dƣới 40 tuổi có nguy cơ tái phát cao hơn so với ngƣời lớn tuổi.239 Tác giả chỉ

ra rằng cứ tăng 10 năm tuổi thì nguy cơ tái phát giảm đi 12%. Nhƣ vậy, có thể trẻ

em và ngƣời trẻ tuổi đáp ứng nhanh và đạt đƣợc giãn liều ADA so với ngƣời lớn

tuổi, tuy nhiên cần thận trọng khi cân nhắc dừng ADA ở các nhóm tuổi này. Việc

phối hợp điều trị ADA và thuốc ƢCMD có thể hỗ trợ giãn cách tiêm thuốc nhanh

hơn đồng thời giảm nguy cơ tái phát trên đối tƣợng bệnh nhân trẻ.

Phân tích ANOVA hai chiều cho thấy có mối liên quan có ý nghĩa thống kê

giữa dạng viêm với sự biến đổi độ dày hoàng điểm theo thời gian (Biểu đồ 3.19).

Cụ thể là nhóm VMBĐ dạng không hạt ban đầu có độ dày hoàng điểm trung bình

cao hơn hẳn nhóm VMBĐ dạng hạt. Tuy nhiên, từ tháng thứ 6, hai nhóm có độ dày

hoàng điểm tƣơng đƣơng nhau. Điều đó cho thấy VMBĐ dạng không hạt đáp ứng

nhanh với điều trị phối hợp. Trong nghiên cứu này, các nguyên nhân gây VMBĐ

dạng không hạt thƣờng gặp là bệnh Behcet, viêm cột sống dính khớp, viêm khớp

thiếu niên vô căn. Các nguyên nhân gây VMBĐ dạng hạt chủ yếu là hội chứng

VKH và bệnh sarcoid. Về mặt mô học, tổn thƣơng dạng u hạt chủ yếu bao gồm các

đại thực bào, các tế bào biểu mô, các tế bào khổng lồ đa nhân, và các tế bào

lympho. Nghiên cứu so sánh đặc điểm của bệnh Crohn cho thấy bệnh nhân có tổn

thƣơng dạng u hạt thƣờng có biểu hiện tổn thƣơng nặng hơn và cần điều trị tích cực hơn so với bệnh nhân không có tổn thƣơng dạng u hạt.240 Mắt có VMBĐ dạng hạt

thƣờng có nguy cơ gặp các biến chứng sau phẫu thuật cắt bè giác củng mạc cao hơn so với nhóm VMBĐ không hạt.241 Biểu đồ Kaplan-Meier cũng cho thấy có sự khác

biệt về khả năng giãn liều giữa nhóm VMBĐ dạng hạt và VMBĐ dạng không hạt

(Biểu đồ 3.26). Với nhóm dạng không hạt, thời gian giãn liều trung vị đƣợc xác

định là 36 tuần (dao động từ 32-40 tuần). Nhóm dạng hạt có thời gian giãn liều

trung vị muộn hơn là 44 tuần (dao động từ 40-48 tuần).

125

KẾT LUẬN

1. Đặc điểm của bệnh nhân viêm màng bồ đào đến khám tại một số bệnh viện ở

Hà nội.

- Tuổi trung bình mắc bệnh là 39.9 ± 16.8; tỷ lệ nam: nữ là 1:1,2 với 46.3%

trƣờng hợp bệnh gặp ở 2 mắt và tỷ lệ thị lực bằng hoặc kém hơn 0.4 logMAR chiếm

tới 52.2%.

- VMBĐ không nhiễm trùng (298 bệnh nhân - 72.7%) chiếm ƣu thế với

VMBĐ vô căn (131 bệnh nhân - 32%).

- VMBĐ trƣớc (40%) thƣờng gặp nhất, tiếp đến là VMBĐ toàn bộ (30%),

VMBĐ sau (26.1%), và VMBĐ trung gian (3.9%).

- Trong khi hội chứng Posner−Schlossman (18.5%) và VMBĐ do CMV (11%) là

các nguyên nhân thƣờng gặp nhất gây VMBĐ trƣớc, hội chứng Vogt−Koyanagi−Harada

là nguyên nhân phổ biến gây VMBĐ sau (17.8%) và VMBĐ toàn bộ (24.4%).

- Nghiên cứu ghi nhận 6 trƣờng hợp VMBĐ do Haemophilus influenza

(1.5%), không kèm theo triệu chứng toàn thân.

- VMBĐ do virus Dengue (1.2%) là hình thái VMBĐ riêng của đất nƣớc có

khí hâu nhiệt đới gió mùa nhƣ Việt nam.

- Các biến chứng thƣờng gặp nhất của VMBĐ ở Việt Nam là tăng nhãn áp

(17.3%), đục thủy tinh thể (11.2%), phù hoàng điểm (11%), bong võng mạc (8%),

và glôcôm (7.6%).

2. Hiệu quả của phối hợp thuốc Adalimumab và thuốc ức chế miễn dịch trong

điều trị viêm màng bồ đào không nhiễm trùng.

Trong tổng số 49 mắt tham gia nghiên cứu, ngoài 4 mắt (8.2%) không đáp

ứng điều trị và đƣợc rút khỏi nghiên cứu (tháng thứ 3, 5), còn lại 45/49 mắt (91.8%)

mắt đều đạt đáp ứng điều trị. Trong số 45 mắt này, nghiên cứu cho thấy:

- Điều trị phối hợp ADA và thuốc ƢCMD mang lại hiệu quả kiểm soát VMBĐ

tăng dần theo thời gian với tỷ lệ đáp ứng điều trị cao nhất ở tháng thứ 12 (95.6%

mắt có đáp ứng hoàn toàn). Cùng với đó là hiệu quả cải thiện lên thị lực, độ dày

hoàng điểm và khả năng giãn giảm liều corticosteroid.

126

- Từ tháng thứ 2 của điều trị phối hợp ADA và thuốc ƢCMD, bắt đầu có bệnh

nhân đạt đƣợc giãn liều ADA từ 3 tuần/lần. Đến thời điểm các tháng cuối của quá

trình theo dõi, có 12/23 bệnh nhân (52.2%) đạt đƣợc giãn liều tiêm ADA ít nhất 3

tuần/lần (7/23 giãn liều 4 tuần/lần; 3/23 giãn liều 5 tuần/lần)

- Nghiên cứu cho thấy có sự cải thiện có ý nghĩa thống kê về thị lực (p=0.043)

và khả năng giảm liều corticosteroid (p<0.001) trên các trƣờng hợp đủ điều kiện

giãn liều Adalimumab (35 mắt/18 bệnh nhân) ở thời điểm kết thúc nghiên cứu.

- Yếu tố giới tính và thời gian theo dõi đều ảnh hƣởng có ý nghĩa thống kê đến

độ dày của hoàng điểm ((p<0.001). Nữ giới có độ dày hoàng điểm cải thiện nhanh

theo thời gian theo dõi.

- Có mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa vị trí VMBĐ, thời gian theo dõi và

độ dày hoàng điểm (p<0.001). Nhóm VMBĐ một phần có độ dày hoàng điểm cải thiện

nhanh theo thời gian. Đồng thời, nhóm VMBĐ một phần có thời gian giãn liều trung vị

(32 tuần; 32-40 tuần) ngắn hơn nhóm VMBĐ toàn bộ (40 tuần; 40-44 tuần).

- Tuổi bệnh nhân có mối tƣơng quan tuyến tính thuận với số mũi tiêm ADA.

Đồng thời, có sự khác biệt về xu hƣớng giãn liều ADA ở các độ tuổi khác nhau.

Tuổi càng cao thì khả năng giãn liều càng thấp.

- Nghiên cứu ghi nhận 76.1 biến cố/100 bệnh nhân-năm. Các biến cố bất lợi

thƣờng gặp trong nghiên cứu là tình trạng mệt mỏi, nhiễm trùng, rối loạn tiêu hóa.

Nghiên cứu không ghi nhận các biến cố nghiêm trọng, không phục hồi hoặc nguy

hiểm đến tính mạng.

127

ĐÓNG GÓP MỚI CỦA NGHIÊN CỨU

- Nghiên cứu bổ sung và cung cấp các dữ liệu cập nhật mới nhất về tình hình

dịch tễ học bệnh viêm màng bồ đào tại miền Bắc Việt Nam. Bộ dữ liệu có

thể đƣợc sử dụng làm cơ sở để xây dựng các hƣớng dẫn chẩn đoán và điều trị

bệnh viêm màng bồ đào tại Việt Nam.

- Kết quả nghiên cứu cho thấy hiệu quả và độ an toàn của phƣơng pháp phối

hợp điều trị Adalimumab và thuốc ức chế miễn dịch trong điều trị viêm

màng bồ đào không nhiễm trùng. Nghiên cứu cũng cho thấy nếu đƣợc áp

dụng vào điều kiện thực tiễn ở Việt Nam, việc phối hợp điều trị này có thể

giúp tăng hiệu quả kiểm soát VMBĐ đồng thời giúp giãn cách thời gian tiêm

Adalimumab, từ đó giảm gánh nặng điều trị cho bệnh nhân.

128

KHUYẾN NGHỊ

Dựa vào kết quả nghiên cứu, nhóm nghiên cứu xin đƣa ra một số kiến nghị

phục vụ cho chẩn đoán và điều trị bệnh VMBĐ tại Việt Nam nhƣ sau:

- Xây dựng Hƣớng dẫn chẩn đoán nguyên nhân gây bệnh Viêm màng bồ đào

dựa trên việc áp dụng và hoàn thiện quy trình chẩn đoán nguyên nhân gây

Viêm màng bồ đào đƣợc sử dụng trong mục Phƣơng pháp nghiên cứu.

- Đƣa điều trị phối hợp Adalimumab và thuốc ức chế miễn dịch vào quy trình

điều trị các trƣờng hợp viêm màng bồ đào không nhiễm trùng kháng trị.

- Cần tiến hành thêm các nghiên cứu đa trung tâm, có nhóm chứng, trong thời

gian nghiên cứu đủ dài, để đánh giá đƣợc hiệu quả và độ an toàn của việc

phối hợp ADA và thuốc ƢCMD lên các nguyên nhân cụ thể gây VMBĐ

KNT thƣờng gặp ở Việt Nam (nhƣ hội chứng Vogt−Koyanagi−Harada, bệnh

Behcet…). Từ đó làm cơ sở để chúng ta có thể xây dựng đƣợc các hƣớng dẫn

điều trị cụ thể với từng nhóm bệnh VMBĐ KNT nặng, thƣờng gặp ở Việt

Nam.

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ

CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

1. Kết quả bƣớc đầu điều trị viêm màng bồ đào không nhiễm trùng bằng phối

hợp Adalimumab và thuốc ức chế miễn dịch tại Việt Nam, Tạp chí Nghiên

cứu Y học, Tập 168 số 7 (2023). Nhóm tác giả: Đỗ Dung Hòa, Lê Thị Hồng

Nhung, Bùi Thị Linh, Đào Thị Kim Yến, Phạm Trọng Văn, Mai Quốc Tùng.

2. Pattern of Uveitis in Northern Vietnam, Tạp chí Ocular Immunology and

Inflammation, 2024. Nhóm tác giả: Đỗ Dung Hòa, Phạm Trọng Va Lê Thị

Hồng Nhung, Lê Việt Sơn, Đào Thị Kim Yến, Bahram Bodaghi, Trần Hồng

Hạnh, Mai Quốc Tùng.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Suttorp-Schulten MS, Rothova A. The possible impact of uveitis in blindness:

a literature survey. Br J Ophthalmol. 1996;80(9):844-848.

2. Nguyen M, Siak J, Chee SP, Diem VQH. The spectrum of uveitis in Southern

Vietnam. Ocul Immunol Inflamm. 2017;25(sup1):S100-S106.

3. Tsirouki T, Dastiridou A, Symeonidis C, et al. A focus on the epidemiology of

uveitis. Ocul Immunol Inflamm. 2018;26(1):2-16.

4. Jabs DA, Rosenbaum JT, Foster CS, et al. Guidelines for the use of

immunosuppressive drugs in patients with ocular inflammatory disorders:

recommendations of an expert panel. Am J Ophthalmol. 2000;130(4):492-513.

5. Burek-Michalska A, Turno-Kręcicka A. Adalimumab in the treatment of non-

infectious uveitis. Adv Clin Exp Med Off Organ Wroclaw Med Univ.

2020;29(10):1231-1236.

6. Díaz-Llopis M, Salom D, Garcia-de-Vicuña C, et al. Treatment of refractory

uveitis with adalimumab: a prospective multicenter study of 131 patients.

Ophthalmology. 2012;119(8):1575-1581.

7. Mercier AE, Ribeiro E, Korobelnik JF, Delyfer MN, Rougier MB. Efficacy of

Anti-Tnf-Α Therapy for the Treatment of Non-Infectious Uveitis: A

Retrospective Study of 21 Patients. Ocul Immunol Inflamm. 2018;26(3):477-

484.

8. Jaffe GJ, Dick AD, Brézin AP, et al. Adalimumab in Patients with Active

Noninfectious Uveitis. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1509852.

9. Nguyen QD, Merrill PT, Jaffe GJ, et al. Adalimumab for prevention of uveitic

flare in patients with inactive non-infectious uveitis controlled by

corticosteroids (VISUAL II): a multicentre, double-masked, randomised,

placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Lond Engl. 2016; 388(10050):1183-

1192.

10. Cordero-Coma M, Calleja-Antolín S, Garzo-García I, et al. Adalimumab for

Treatment of Noninfectious Uveitis: Immunogenicity and Clinical Relevance of

Measuring Serum Drug Levels and Antidrug Antibodies. Ophthalmology.

2016;123(12):2618-2625.

11. Leinonen ST, Aalto K, Kotaniemi KM, Kivelä TT. Anti-adalimumab

antibodies in juvenile idiopathic arthritis-related uveitis. Clin Exp Rheumatol.

2017;35(6):1043-1046.

12. Immunogenicity of Adalimumab in Patients with Non-Infectious- Uveitis:

Systematic Review and Meta-Analysis - PubMed. Accessed November 22,

2023.

13. Krieckaert CL, Nurmohamed MT, Wolbink GJ. Methotrexate reduces

immunogenicity in adalimumab treated rheumatoid arthritis patients in a dose

dependent manner. Ann Rheum Dis. 2012;71(11):1914-1915.

14. Vermeire S, Noman M, Van Assche G, Baert F, D’Haens G, Rutgeerts P.

Effectiveness of concomitant immunosuppressive therapy in suppressing the

formation of antibodies to infliximab in Crohn’s disease. Gut.

2007;56(9):1226-1231.

15. Sejournet L, Kerever S, Mathis T, Kodjikian L, Jamilloux Y, Seve P.

Therapeutic drug monitoring guides the management of patients with chronic

non-infectious uveitis treated with adalimumab: a retrospective study. Br J

Ophthalmol. Published online April 19, 2021:bjophthalmol-2021-319072.

16. Ducourau E, Rispens T, Samain M, et al. Methotrexate effect on

immunogenicity and long-term maintenance of adalimumab in axial

spondyloarthritis: a multicentric randomised trial. RMD Open.

2020;6(1):e001047.

17. Quartier P, Saadoun D, Belot A, et al. French recommendations for the

management of non-infectious chronic uveitis. Rev Med Interne.

2023;44(5):227-252.

18. Win MZA, Win T, Myint S, Shwe T, Sandar H. Epidemiology of Uveitis in a

Tertiary Eye Center in Myanmar. Ocul Immunol Inflamm. 2017;25(sup1):S69-

S74.

19. Manandhar A. Patterns of Uveitis and Scleritis in Nepal: A Tertiary Referral

Center Study. Ocul Immunol Inflamm. 2017;25(sup1):S54-S62.

20. Wong A, McKelvie J, Slight C, Sims J. Land of the Long White Cloud: The

Spectrum of Uveitis at a Tertiary Referral Center in New Zealand. Ocul

Immunol Inflamm. 2017;25(sup1):S115-S121.

21. Abaño JM, Galvante PR, Siopongco P, Dans K, Lopez J. Review of

epidemiology of uveitis in Asia: Pattern of uveitis in a Tertiary Hospital in the

Philippines. Ocul Immunol Inflamm. 2017;25(sup1):S75-S80.

22. Rahman Z, Ahsan Z, Rahman NA, Dutta Majumder P. Pattern of Uveitis in a

Referral Hospital in Bangladesh. Ocul Immunol Inflamm. 2018;26(6):893-896.

23. Lee JY, Kim DY, Woo SJ, et al. Clinical Patterns of Uveitis in Tertiary

Ophthalmology Centers in Seoul, South Korea. Ocul Immunol Inflamm.

2017;25(sup1):S24-S30.

24. Siak J, Jansen A, Waduthantri S, Teoh CS, Jap A, Chee SP. The Pattern of

Uveitis among Chinese, Malays, and Indians in Singapore. Ocul Immunol

Inflamm. 2017;25(sup1):S81-S93.

25. Wakefield D, Chang JH. Epidemiology of uveitis. Int Ophthalmol Clin.

2005;45(2):1-13.

26. Zagora SL, Symes R, Yeung A, Yates W, Wakefield D, McCluskey PJ.

Etiology and Clinical Features of Ocular Inflammatory Diseases in a Tertiary

Referral Centre in Sydney, Australia. Ocul Immunol Inflamm. 2017;25

(sup1):S107-S114.

27. Takahashi R, Yoshida A, Inoda S, Okubo A, Kawashima H. Uveitis incidence

in Jichi Medical University Hospital, Japan, during 2011–2015. Clin

Ophthalmol Auckl NZ. 2017;11:1151-1156.

28. Nakahara H, Kaburaki T, Tanaka R, et al. Frequency of uveitis in the central

Tokyo area (2010-2012). Ocul Immunol Inflamm. 2017;25(sup1):S8-S14.

29. Silpa-Archa S, Noonpradej S, Amphornphruet A. Pattern of Uveitis in a

Referral Ophthalmology Center in the Central District of Thailand. Ocul

Immunol Inflamm. 2015;23(4):320-328.

30. Gao F, Zhao C, Cheng G, et al. Clinical patterns of uveitis in a tertiary center

in North China. Ocul Immunol Inflamm. 2017;25(sup1):S1-S7.

31. Chen SC, Chuang CT, Chu MY, Sheu SJ. Patterns and etiologies of uveitis at a

Tertiary Referral Center in Taiwan. Ocul Immunol Inflamm.

2017;25(sup1):S31-S38.

32. H. Nida S, Thomas A. A, Bryn M. B, Sam S. D. Basic and Clinical Science

Course. Vol Uveitis and Ocular inflammation. 2022nd-2023rd ed. American

Academy of Ophthalmology

33. Scott M W, H. Nida S. Whitcup and Nussenblatt’s Uveitis Fundamentals and

Clinical Practice. Fifth edition. Elsevier; 2022.

34. Hogan MJ, Kimura SJ, Thygeson P. Signs and symptoms of uveitis. I. Anterior

uveitis. Am J Ophthalmol. 1959;47(5 Pt 2):155-170.

35. Jabs DA, Nussenblatt RB, Rosenbaum JT, Standardization of Uveitis

Nomenclature (SUN) Working Group. Standardization of uveitis nomenclature

for reporting clinical data. Results of the First International Workshop. Am J

Ophthalmol. 2005;140(3):509-516.

36. Nussenblatt RB, Palestine AG, Chan CC, Roberge F. Standardization of vitreal

inflammatory activity in intermediate and posterior uveitis. Ophthalmology.

1985;92(4):467-471.

37. Deschenes J, Murray PI, Rao NA, Nussenblatt RB, International Uveitis Study

Group. International Uveitis Study Group (IUSG): clinical classification of

uveitis. Ocul Immunol Inflamm. 2008;16:1-2.

38. Mochizuki M, Sugita S, Kamoi K. Immunological homeostasis of the eye.

Prog Retin Eye Res. 2013;33:10-27.

39. Sakaguchi S, Mikami N, Wing JB, Tanaka A, Ichiyama K, Ohkura N.

Regulatory T Cells and Human Disease. Annu Rev Immunol. 2020; 38(1):541-

566.

40. Kawazoe Y, Sugita S, Keino H, et al. Retinoic acid from retinal pigment

epithelium induces T regulatory cells. Exp Eye Res. 2012;94(1):32-40.

41. Zamiri P, Masli S, Streilein JW, Taylor AW. Pigment Epithelial Growth Factor

Suppresses Inflammation by Modulating Macrophage Activation. Invest

Ophthalmol Vis Sci. 2006;47(9):3912-3918.

42. Su Y, Tao T, Liu X, Su W. JAK-STAT signaling pathway in non-infectious

uveitis. Biochem Pharmacol. 2022;204:115236.

43. Agrawal R, Iyer J, Connolly J, Iwata D, Teoh S. Cytokines and Biologics in

non-infectious autoimmune uveitis: Bench to Bedside. Indian J Ophthalmol.

2014;62(1):74.

44. Bonacini M, Soriano A, Cimino L, et al. Cytokine Profiling in Aqueous Humor

Samples From Patients With Non-Infectious Uveitis Associated With Systemic

Inflammatory Diseases. Front Immunol. 2020;11. Accessed March 8, 2022.

45. Dick AD, Forrester JV, Liversidge J, Cope AP. The role of tumour necrosis

factor (TNF-alpha) in experimental autoimmune uveoretinitis (EAU). Prog

Retin Eye Res. 2004;23(6):617-637.

46. Jang D in, Lee AH, Shin HY, et al. The Role of Tumor Necrosis Factor Alpha

(TNF-α) in Autoimmune Disease and Current TNF-α Inhibitors in

Therapeutics. Int J Mol Sci. 2021;22(5):2719.

47. Smith CA, Farrah T, Goodwin RG. The TNF receptor superfamily of cellular

and viral proteins: activation, costimulation, and death. Cell. 1994;76(6):959-

962.

48. The transmembrane form of tumor necrosis factor is the prime activating

ligand of the 80 kDa tumor necrosis factor receptor - ScienceDirect. Accessed

December 13, 2021.

49. Rathinam SR, Babu M. Algorithmic approach in the diagnosis of uveitis.

Indian J Ophthalmol. 2013;61(6):255-262.

50. Sève P, Cacoub P, Bodaghi B, et al. Uveitis: Diagnostic work-up. A literature

review and recommendations from an expert committee. Autoimmun Rev.

2017;16(12):1254-1264.

51. Classification Criteria for Sarcoidosis-Associated Uveitis. Am J Ophthalmol.

2021;228:220-230.

52. Classification criteria for Vogt-Koyanagi-Harada disease. Am J Ophthalmol.

2021;228:205-211.

53. Jabs D, Dick A, Dunn J, Standardization of Uveitis Nomenclature (SUN)

Working Group. Classification criteria for Behçet disease uveitis. Am J

Ophthalmol. 2021;228:80-88.

54. Juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis - PubMed. Accessed November

17, 2023.

55. Angeles-Han ST, Ringold S, Beukelman T, et al. 2019 American College of

Rheumatology/Arthritis Foundation Guideline for the Screening, Monitoring,

and Treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis-Associated Uveitis. Arthritis

Care Res. 2019;71(6):703-716.

56. Zierhut M, Heiligenhaus A, deBoer J, Cunningham ET, Tugal-Tutkun I.

Controversies in Juvenile Idiopathic Arthritis-associated Uveitis. Ocul

Immunol Inflamm. 2013;21(3):167-179.

57. Wu X, Tao M, Zhu L, Zhang T, Zhang M. Pathogenesis and current therapies

for non-infectious uveitis. Clin Exp Med. 2023;23(4):1089-1106.

58. Diwo E, Sève P, Trad S, et al. [Therapeutic strategy for the treatment of non-

infectious uveitis proposed by an expert panel]. Rev Med Interne.

2018;39(9):687-698.

59. Rosenbaum JT, Bodaghi B, Couto C, et al. New observations and emerging

ideas in diagnosis and management of non-infectious uveitis: A review. Semin

Arthritis Rheum. 2019;49(3):438-445.

60. Diagnosis and treatment of uveitis; not restricted to the ophthalmologist -

PMC. Accessed November 1, 2023.

61. LeHoang P. The gold standard of noninfectious uveitis: corticosteroids. Dev

Ophthalmol. 2012;51:7-28.

62. Sherif Z, Pleyer U. Corticosteroids in Ophthalmology: Past – Present – Future.

Ophthalmologica. Published online 2002.

63. Babu BM, Rathinam SR. Intermediate uveitis. Indian J Ophthalmol.

2010;58(1):21-27.

64. Kilmartin D, Forrester J, Dick A. Rescue therapy with mycophenolate mofetil

in refractory uveitis. Lancet. 1998;352:35-36.

65. Ad D, Jt R, Ha AD, et al. Guidance on Noncorticosteroid Systemic

Immunomodulatory Therapy in Noninfectious Uveitis: Fundamentals Of Care

for UveitiS (FOCUS) Initiative. Ophthalmology. 2018;125(5).

66. Esterberg E, Acharya NR. Corticosteroid-sparing therapy: practice patterns

among uveitis specialists. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2012;2(1):21-28.

67. Murphy CC, Greiner K, Plskova J, et al. Cyclosporine vs tacrolimus therapy

for posterior and intermediate uveitis. Arch Ophthalmol Chic Ill 1960.

2005;123(5):634-641.

68. Daniel E, Thorne JE, Newcomb CW, et al. Mycophenolate mofetil for ocular

inflammation. Am J Ophthalmol. 2010;149(3):423-432.e1-2.

69. Gangaputra S, Newcomb CW, Liesegang TL, et al. Methotrexate for ocular

inflammatory diseases. Ophthalmology. 2009;116(11):2188-2198.e1.

70. Immunosuppressive drugs in the management of progressive, corticosteroid-

resistant uveitis associated with juvenile rheumatoid arthritis. Accessed

December 13, 2021.

71. Davatchi F, Shams H, Shahram F, et al. Methotrexate in ocular manifestations

of Behcet’s disease: a longitudinal study up to 15 years. Int J Rheum Dis.

2013;16(5):568-577.

72. Kremer JM, Alarcón GS, Lightfoot RW, et al. Methotrexate for rheumatoid

arthritis. Suggested guidelines for monitoring liver toxicity. American College

of Rheumatology. Arthritis Rheum. 1994;37(3):316-328.

73. Zhao C, Zhang M. Immunosuppressive Treatment of Non-infectious Uveitis:

History and Current Choices. Chin Med Sci J Chung-Kuo Hsueh Ko Hsueh Tsa

Chih. 2017;32(1):48-61.

74. Durrani K, Zakka FR, Ahmed M, Memon M, Siddique SS, Foster CS.

Systemic Therapy With Conventional and Novel Immunomodulatory Agents

for Ocular Inflammatory Disease. Surv Ophthalmol. 2011;56(6):474-510.

75. Kruh J, Foster CS. Corticosteroid-sparing agents: conventional systemic

immunosuppressants. Dev Ophthalmol. 2012;51:29-46.

76. Pasadhika S, Kempen JH, Newcomb CW, et al. Azathioprine for ocular

inflammatory diseases. Am J Ophthalmol. 2009;148(4):500-509.e2.

77. Singh G, Fries JF, Spitz P, Williams CA. Toxic effects of azathioprine in

rheumatoid arthritis. A national post-marketing perspective. Arthritis Rheum.

1989;32(7):837-843.

78. Yates CR, Krynetski EY, Loennechen T, et al. Molecular diagnosis of

thiopurine S-methyltransferase deficiency: genetic basis for azathioprine and

mercaptopurine intolerance. Ann Intern Med. 1997;126(8):608-614.

79. Gearry RB, Day AS, Barclay ML, Leong RWL, Sparrow MP. Azathioprine

and allopurinol: A two-edged interaction. J Gastroenterol Hepatol.

2010;25(4):653-655.

80. Goldstein LH, Dolinsky G, Greenberg R, et al. Pregnancy outcome of women

exposed to azathioprine during pregnancy. Birt Defects Res A Clin Mol

Teratol. 2007;79:696-701.

81. Natekar A, Pupco A, Bozzo P, Koren G. Safety of azathioprine use during

pregnancy. Can Fam Physician. 2011;57(12):1401-1402.

82. Doycheva D, Deuter C, Stuebiger N, Biester S, Zierhut M. Mycophenolate

mofetil in the treatment of uveitis in children. Br J Ophthalmol.

2007;91(2):180-184.

83. Bhat P, Cervantes-Castañeda R, Doctor P, Anzaar F, Foster C. Mycophenolate

Mofetil Therapy for Sarcoidosis-Associated Uveitis. Ocul Immunol Inflamm.

2009;17:185-190.

84. Abu El-Asrar AM, Hemachandran S, Al-Mezaine HS, Kangave D, Al-

Muammar AM. The outcomes of mycophenolate mofetil therapy combined

with systemic corticosteroids in acute uveitis associated with Vogt-Koyanagi-

Harada disease. Acta Ophthalmol (Copenh). 2012;90(8):e603-608.

85. Galor A, Jabs DA, Leder HA, et al. Comparison of antimetabolite drugs as

corticosteroid-sparing therapy for noninfectious ocular inflammation.

Ophthalmology. 2008;115(10):1826-1832.

86. Couret C, Ducloyer JB, Touhami S, et al. [Treatment of noninfectious

intermediate uveitis, posterior uveitis, or panuveitis]. J Fr Ophtalmol.

2020;43(4):341-361.

87. Suhler EB, Adán A, Brézin AP, et al. Safety and Efficacy of Adalimumab in

Patients with Noninfectious Uveitis in an Ongoing Open-Label Study:

VISUAL III. Ophthalmology. 2018;125(7):1075-1087.

88. Atienza-Mateo B, Martín-Varillas JL, Calvo-Río V, et al. Comparative Study

of Infliximab Versus Adalimumab in Refractory Uveitis due to Behçet’s

Disease: National Multicenter Study of 177 Cases. Arthritis Rheumatol

Hoboken NJ. 2019;71(12):2081-2089.

89. Furst DE, Schiff MH, Fleischmann RM, et al. Adalimumab, a fully human anti

tumor necrosis factor-alpha monoclonal antibody, and concomitant standard

antirheumatic therapy for the treatment of rheumatoid arthritis: results of

STAR (Safety Trial of Adalimumab in Rheumatoid Arthritis). J Rheumatol.

2003;30(12):2563-2571.

90. Sharma SM, Fu DJ, Xue K. A Review of the Landscape of Targeted

Immunomodulatory Therapies for Non-Infectious Uveitis. Ophthalmol Ther.

2018;7(1):1-17.

91. Levy-Clarke G, Jabs DA, Read RW, Rosenbaum JT, Vitale A, Van Gelder RN.

Expert panel recommendations for the use of anti-tumor necrosis factor

biologic agents in patients with ocular inflammatory disorders. Ophthalmology.

2014;121(3):785-796.e3.

92. Kahn P, Weiss M, Imundo LF, Levy DM. Favorable Response to High-Dose

Infliximab for Refractory Childhood Uveitis. Ophthalmology.

2006;113(5):860-864.e2.

93. Tumour necrosis factor α inhibitor treatment for sarcoidosis refractory to

conventional treatments: a report of five patients | Annals of the Rheumatic

Diseases. Accessed November 1, 2023.

94. Rispo A, Scarpa R, Di Girolamo E, et al. Infliximab in the treatment of extra‐

intestinal manifestations of Crohn’s disease. Scand J Rheumatol. 2005;

34(5):387-391.

95. Artornsombudh P, Gevorgyan O, Payal A, Siddique SS, Foster CS. Infliximab

Treatment of Patients with Birdshot Retinochoroidopathy. Ophthalmology.

2013;120(3):588-592.

96. Faez S, Lobo AM, Sobrin L, Papaliodis GN. Treatment of seronegative

spondyloarthropathy-associated uveitis with golimumab: retrospective case

series. Clin Experiment Ophthalmol. 2014;42(4):392-395.

97. Cordero-Coma M, Salom D, Díaz-Llopis M, López-Prats MJ, Calleja S.

Golimumab for Uveitis. Ophthalmology. 2011;118(9):1892.e3-1892.e4.

98. Miserocchi E, Modorati G, Pontikaki I, Meroni PL, Gerloni V. Long-term

Treatment with Golimumab for Severe Uveitis. Ocul Immunol Inflamm.

2014;22(2):90-95.

99. Calvo-Río V, Blanco R, Santos-Gómez M, et al. Golimumab in refractory

uveitis related to spondyloarthritis. Multicenter study of 15 patients. Semin

Arthritis Rheum. 2016;46(1):95-101.

100. Fabiani C, Sota J, Rigante D, et al. Rapid and Sustained Efficacy of

Golimumab in the Treatment of Multirefractory Uveitis Associated with

Behçet’s Disease. Ocul Immunol Inflamm. 2019;27(1):58-63.

101. Leclercq M, Le Besnerais M, Langlois V, et al. Tocilizumab for the treatment

of birdshot uveitis that failed interferon alpha and anti-tumor necrosis factor-

alpha therapy: two cases report and literature review. Clin Rheumatol.

2018;37(3):849-853.

102. Secukinumab in the treatment of noninfectious uveitis: results of three

randomized, controlled clinical trials - PubMed. Accessed November 2, 2023.

103. Thomas AS, Rosenbaum JT. Poor Control of Sarcoidosis-Related Panuveitis

with an Antibody to IL-23. Ocul Immunol Inflamm. 2020;28(3):491-493.

104. Lopalco G, Fabiani C, Venerito V, Lapadula G, Iannone F, Cantarini L.

Ustekinumab efficacy and safety in mucocutaneous multi-refractory Behçet’s

disease. Clin Exp Rheumatol. 2017;35 Suppl 108(6):130-131.

105. Successful ustekinumab treatment of noninfectious uveitis and concomitant

severe psoriatic arthritis and plaque psoriasis - Mugheddu - 2017 -

Dermatologic Therapy - Wiley Online Library. Accessed November 2, 2023.

106. Zhu L, Chen B, Su W. A Review of the Various Roles and Participation Levels

of B-Cells in Non-Infectious Uveitis. Front Immunol. 2021;12:676046.

107. Umran RMR, Shukur ZYH. Rituximab for sight-threatening refractory

pediatric Vogt–Koyanagi–Harada disease. Mod Rheumatol. 2018;28(1):197-

199.

108. Miserocchi E, Modorati G, Berchicci L, Pontikaki I, Meroni P, Gerloni V.

Long-term treatment with rituximab in severe juvenile idiopathic arthritis-

associated uveitis. Br J Ophthalmol. 2016;100(6):782-786.

109. Rituximab in intractable ocular lesions of Behcet’s disease; randomized single‐

blind control study (pilot study) - DAVATCHI - 2010 - International Journal of

Rheumatic Diseases - Wiley Online Library. Accessed November 2, 2023.

110. Interferon alpha 2b in the Treatment of Uveitic Cystoid Macular Edema:

Ocular Immunology and Inflammation: Vol 20, No 2. Accessed November 2,

2023.

111. Hasanreisoglu M, Cubuk MO, Ozdek S, Gurelik G, Aktas Z, Hasanreisoglu B.

Interferon Alpha-2a Therapy in Patients with Refractory Behçet Uveitis. Ocul

Immunol Inflamm. 2017;25(1):71-75.

112. Diwo E, Gueudry J, Saadoun D, Weschler B, LeHoang P, Bodaghi B. Long-

term Efficacy of Interferon in Severe Uveitis Associated with Behçet Disease.

Ocul Immunol Inflamm. 2017;25(1):76-84.

113. Gueudry J, Wechsler B, Terrada C, et al. Long-term Efficacy and Safety of

Low-dose Interferon Alpha2a Therapy in Severe Uveitis Associated With

Behçet Disease. Am J Ophthalmol. 2008;146(6):837-844.e1.

114. Touhami S, Gueudry J, Leclercq M, et al. Perspectives for immunotherapy in

noninfectious immune mediated uveitis. Expert Rev Clin Immunol.

2021;17(9):977-989.

115. Mackensen F, Jakob E, Springer C, et al. Interferon versus Methotrexate in

Intermediate Uveitis With Macular Edema: Results of a Randomized

Controlled Clinical Trial. Am J Ophthalmol. 2013;156(3):478-486.e1.

116. Bauermann P, Heiligenhaus A, Heinz C. Effect of Janus Kinase Inhibitor

Treatment on Anterior Uveitis and Associated Macular Edema in an Adult

Patient with Juvenile Idiopathic Arthritis. Ocul Immunol Inflamm.

2019;27(8):1232-1234.

117. JAK inhibitors in refractory juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis -

PubMed. Accessed November 2, 2023.

118. Llorenç V, Cordero-Coma M, Blanco-Esteban A, et al. Drug Retention Rate

and Causes of Discontinuation of Adalimumab in Uveitis: Real-World Data

from the Biotherapies in Uveitis (BioÚvea) Study Group. Ophthalmology.

2020;127(6):814-825.

119. Rodríguez-Fernández K, Mangas-Sanjuán V, Merino-Sanjuán M, et al. Impact

of Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Properties of Monoclonal

Antibodies in the Management of Psoriasis. Pharmaceutics. 2022;14(3):654.

120. Brunelli JB, Silva CA, Pasoto SG, Saa CGS. Adalimumab | Anti-adalimumab

antibodies kinetics: an early guide for juvenile idiopathic arthritis (JIA)

switching | springermedicine.com. Issue 2020. Accessed December 22, 2024.

121. Moots RJ, Xavier RM, Mok CC, et al. The impact of anti-drug antibodies on

drug concentrations and clinical outcomes in rheumatoid arthritis patients

treated with adalimumab, etanercept, or infliximab: Results from a

multinational, real-world clinical practice, non-interventional study. PloS One.

2017;12(4):e0175207.

122. Marino A, Real-Fernández F, Rovero P, et al. Anti-adalimumab antibodies in a

cohort of patients with juvenile idiopathic arthritis: incidence and clinical

correlations. Clin Rheumatol. 2018;37(5):1407-1411.

123. Strik AS, van den Brink GR, Ponsioen C, Mathot R, Löwenberg M, D’Haens

GR. Suppression of anti-drug antibodies to infliximab or adalimumab with the

addition of an immunomodulator in patients with inflammatory bowel disease.

Aliment Pharmacol Ther. 2017;45(8):1128-1134.

124. Eurelings LEM, Missotten TOAR, Velthoven MEJ van, et al. Long-Term

Follow-up of Patients With Uveitis Treated With Adalimumab: Response

Rates and Reasons for Discontinuation of Therapy. Am J Ophthalmol.

2022;240:194-204.

125. Skrabl-Baumgartner A, Seidel G, Langner-Wegscheider B, Schlagenhauf A,

Jahnel J. Drug monitoring in long-term treatment with adalimumab for juvenile

idiopathic arthritis-associated uveitis. Arch Dis Child. 2019;104(3):246-250.

126. Pachón-Suárez DI, Zárate-Pinzón L, Cifuentes-González C, et al.

Immunogenicity of Adalimumab in Patients with Non-Infectious Uveitis:

Systematic Review and Meta-Analysis. Ocul Immunol Inflamm.

2024;32(8):1539-1548.

127. Hiyama T, Harada Y, Kiuchi Y. Clinical Characteristics and Efficacy of

Adalimumab and Low-Dose Methotrexate Combination Therapy in Patients

With Vogt–Koyanagi–Harada Disease. Front Med. 2022;8:730215.

128. Lian F, Zhou J, Wei C, et al. Anti-TNFα agents and methotrexate in

spondyloarthritis related uveitis in a Chinese population. Clin Rheumatol.

2015;34(11):1913-1920.

129. Ramanan AV, Dick AD, Jones AP, et al. Adalimumab plus Methotrexate for

Uveitis in Juvenile Idiopathic Arthritis. N Engl J Med. 2017;376(17):1637-

1646.

130. Ramanan AV, Dick AD, Benton D, et al. A randomised controlled trial of the

clinical effectiveness, safety and cost-effectiveness of adalimumab in

combination with methotrexate for the treatment of juvenile idiopathic arthritis

associated uveitis (SYCAMORE Trial). Trials. 2014;15:14.

131. Ramanan AV, Dick AD, Jones AP, et al. Adalimumab in combination with

methotrexate for refractory uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis:

a RCT. Health Technol Assess Winch Engl. 2019;23(15):1-140.

132. Jabs DA, Nussenblatt RB, Rosenbaum JT, Standardization of Uveitis

Nomenclature (SUN) Working Group. Standardization of uveitis nomenclature

for reporting clinical data. Results of the First International Workshop. Am J

Ophthalmol. 2005;140(3):509-516.

133. Bitossi A, Bettiol A, Silvestri E, et al. Adalimumab Accounts for Long-Term

Control of Noninfectious Uveitis Also in the Absence of Concomitant

DMARD Treatment: A Multicenter Retrospective Study. Mediators Inflamm.

2019;2019:1623847.

134. Holland GN. Standard diagnostic criteria for the acute retinal necrosis

syndrome. Executive Committee of the American Uveitis Society. Am J

Ophthalmol. 1994;117(5):663-666.

135. Agrawal R, Agarwal A, Jabs DA, et al. Standardization of nomenclature for

ocular tuberculosis - Results of collaborative ocular tuberculosis Study (COTS)

Workshop. Ocul Immunol Inflamm. 2020;28(sup1):74-84.

136. Agrawal R, Betzler BK, Testi I, et al. The Collaborative Ocular Tuberculosis

Study (COTS)-1: A Multinational Review of 447 Patients with Tubercular

Intermediate Uveitis and Panuveitis. Ocul Immunol Inflamm. 2020;0(0):1-11.

137. Agrawal R, Testi I, Bodaghi B, et al. Collaborative Ocular Tuberculosis Study

Consensus Guidelines on the Management of Tubercular Uveitis—Report 2.

Ophthalmology. 2021;128(2):277-287.

138. Barbhaiya M, Zuily S, Naden R, et al. The 2023 ACR/EULAR

antiphospholipid syndrome classification criteria. Arthritis Rheumatol.

2023;75(10):1687-1702.

139. Clevenger LM, Cao JL, Steinkerchner MS, Nowacki AS, Yuan A.

Demographics, Presenting Features, and Outcomes of Adult Patients with

Ocular Trauma. J Ophthalmol. 2024;2024:8871776.

140. A Focus on the Epidemiology of Uveitis - PubMed. Accessed November 18,

2021.

141. Acharya NR, Tham VM, Esterberg E, et al. Incidence and prevalence of

uveitis: Results from the pacific ocular inflammation study. JAMA Ophthalmol.

2013;131(11):1405-1412.

142. Rajan RS, Mohamed SO, Salowi MA, Malaysian Uveitis Study Group,

Ministry of Health Malaysia. Demography and clinical pattern of newly

diagnosed uveitis patients in Malaysia. J Ophthalmic Inflamm Infect.

2022;12:28.

143. Hao T, Yang LI, Li B, Chen X, Li D, Liu X. Epidemiology of 2000 Chinese

uveitis patients from Northeast China. Br J Ophthalmol. 2021;105:317-321.

144. Grajewski RS, Caramoy A, Frank KF, et al. Spectrum of uveitis in a german

tertiary center: Review of 474 consecutive patients. Ocul Immunol Inflamm.

2015;23:346-352.

145. Yeung IYL, Popp NA, Chan CC. The role of sex in uveitis and ocular

inflammation. Int Ophthalmol Clin. 2015;55(3):111-131.

146. Rothova A, Buitenhuis HJ, Meenken C, et al. Uveitis and systemic disease. Br

J Ophthalmol. 1992;76(3):137-141.

147. Fazaa A, Makhlouf Y, Ben Massoud F, et al. Behçet disease: epidemiology,

classification criteria and treatment modalities. Expert Rev Clin Immunol.

Published online August 11, 2024:1-12.

148. Galor A, Davis JL, Flynn HW, et al. Sympathetic ophthalmia: incidence of

ocular complications and vision loss in the sympathizing eye. Am J

Ophthalmol. 2009;148(5):704-710.e2.

149. Gupta V, Gupta A, Dogra MR. Posterior sympathetic ophthalmia: a single

centre long-term study of 40 patients from North India. Eye Lond Engl.

2008;22(12):1459-1464.

150. Heiligenhaus A, Minden K, Föll D, Pleyer U. Uveitis in juvenile idiopathic

arthritis. Dtsch Arzteblatt Int. 2015;112(6):92-100, i.

151. Hasan AN, Mustapha M, Wan HAHW. Vogt-Koyanagi-Harada Disease: The

Clinical Spectrum and Management of Case Series in a Tertiary Eye Centre in

Northern Part Of Malaysia. Ceska Slov Oftalmol Cas Ceske Oftalmol

Spolecnosti Slov Oftalmol Spolecnosti. 2024;80(3):140-144.

152. Hedayatfar A, Hosseini SM, Karimi N, et al. The spectrum of Vogt-Koyanagi-

Harada disease in Iran. Int Ophthalmol. 2018;38(2):443-449.

153. Hsu YR, Huang JCC, Tao Y, et al. Noninfectious uveitis in the Asia-Pacific

region. Eye Lond Engl. 2019;33(1):66-77.

154. Chee SP, Jap A, Bacsal K. Spectrum of Vogt-Koyanagi-Harada disease in

Singapore. Int Ophthalmol. 2007;27(2-3):137-142.

155. Warjri GB, Das AV, Senthil S. Clinical profile, demographic distribution, and

management of Posner-Schlossman syndrome: An electronic medical record-

driven data analytics from an eye care network in India. Indian J Ophthalmol.

2024;72(3):347-351.

156. Borde P, Priyanka, Kumar K, Takkar B, Sharma B. Pattern of uveitis in a

tertiary eye care center of central India: Results of a prospective patient

database over a period of two years. Indian J Ophthalmol. 2020;68(3):476-481.

157. Chiang WY, Chen SC, Sheu SJ, Kuo HK. A prospective study of clinical

features of anterior uveitis in Taiwan. J Ophthalmol. 2023;2023:9647418.

158. Kongyai N, Sirirungsi W, Pathanapitoon K, et al. Viral causes of unexplained

anterior uveitis in Thailand. Eye Lond Engl. 2012;26(4):529-534.

159. The diagnostic value of intraocular fluid analysis by polymerase chain reaction

in Thai patients with uveitis - ScienceDirect. Accessed September 14, 2024.

160. Chee SP, Jap A. Presumed Fuchs Heterochromic Iridocyclitis and Posner-

Schlossman Syndrome: Comparison of Cytomegalovirus-Positive and

Negative Eyes. Am J Ophthalmol. 2008;146(6):883-889.e1.

161. Keorochana N. Pattern and outcome of uveitis in a Tertiary Military Hospital

in Thailand. Ocul Immunol Inflamm. Published online April 2, 2020. Accessed

February 16, 2024.

162. Panchal B, Tyagi M, Pathengay A, et al. Endophthalmitis following Suture

Removal - Clinical Outcomes and Microbiological Profile. Semin Ophthalmol.

2019;34(2):115-123.

163. Annual summary of communicable diseases reported to the Minnesota

Department of Health, 2019 - MN Department of Health.

164. Neiter E, Conart JB, Baumann C, Rousseau H, Zuily S, Angioi-Duprez K.

[Epidemiologic and etiologic patterns of uveitis in a University Hospital]. J Fr

Ophtalmol. 2019;42(8):844-851.

165. Hermann L, Falcão-Reis F, Figueira L. Epidemiology of uveitis in a tertiary

care centre in Portugal. Semin Ophthalmol. 2021;36(1-2):51-57.

166. Yang P, Zhang Z, Zhou H, et al. Clinical patterns and characteristics of uveitis

in a tertiary center for uveitis in China. Curr Eye Res. 2005;30(11):943-948.

167. Pathanapitoon K, Suksomboon S, Kunavisarut P, et al. HLA-B27-associated

acute anterior uveitis in the University Referral Centre in North Thailand:

clinical presentation and visual prognosis. Br J Ophthalmol. 2006;90(12):1448-

1450.

168. Nguyen TTV, Nguyen VH, Tran HT. The initial assessment of HLA-B27

status on the axial spondyloarthritis. Viet Med J. May (1/2023).

169. Kishimoto M, Ono K, Fukui S, et al. Clinical characteristics of non-

radiographic versus radiographic axial spondyloarthritis in Asia and non-

radiographic axial spondyloarthritis in other regions: Results of the cross-

sectional ASAS-COMOSPA study. RMD Open. 2021;7(3):e001752.

170. Chaudhary H, López-Medina C, Khan MA, Dougados M, Magrey M. Clinical

profile and treatment utilisation based on HLA-B*27 status in axial

spondyloarthritis: Results from ASAS-PerSpA study. RMD Open.

2023;9(3):e003179.

171. Gonzalez-Roces S, Alvarez MV, Gonzalez S, et al. HLA-B27 polymorphism

and worldwide susceptibility to ankylosing spondylitis. Tissue Antigens.

1997;49(2):116-123.

172. Dhaliwal JS, Too CL, Lisut M, Lee YY, Murad S. HLA-B27 polymorphism in

the Malays. Tissue Antigens. 2003;62(4):330-332.

173. Konno Y, Numaga J, Tsuchiya N, et al. HLA-B27 subtypes and HLA class II

alleles in Japanese patients with anterior uveitis. Invest Ophthalmol Vis Sci.

1999;40(8):1838-1844.

174. Qi J, Li Q, Lin Z, et al. Higher risk of uveitis and dactylitis and older age of

onset among ankylosing spondylitis patients with HLA-B*2705 than patients

with HLA-B*2704 in the Chinese population. Tissue Antigens.

2013;82(6):380-386.

175. Chavan H, Samant R, Deshpande A, Mankeshwar R. Correlation of HLA B27

subtypes with clinical features of ankylosing spondylitis. Int J Rheum Dis.

2011;14(4):369-374.

176. Intermediate Uveitis: A Review - PubMed. Accessed December 4, 2024.

177. Rojas-Carabali W, Reyes-Guanes J, Villabona-Martinez V, Fonseca-Mora MA,

de-la-Torre A. Intermediate Uveitis Etiology, Complications, Treatment, and

Outcomes in a Colombian Uveitis Referral Center. Clin Ophthalmol Auckl NZ.

2021;15:2597-2605.

178. Al-Hujaili H, AlAbduljabbar K, AlAkeely A, Al-Dhibi HA. Intermediate

uveitis: Etiologies and outcomes in a tertiary referral hospital in KSA. Saudi J

Ophthalmol Off J Saudi Ophthalmol Soc. 2021;35(2):81-83.

179. Agrawal R, Betzler B, Testi I, et al. The Collaborative Ocular Tuberculosis

Study (COTS)-1: A Multinational review of 165 patients with tubercular

anterior uveitis. Ocul Immunol Inflamm. 2020;28(sup1):1-10.

180. Yang P, Liao W, Pu Y, et al. Vogt-Koyanagi-Harada disease in pediatric, adult

and elderly: clinical characteristics and visual outcomes. Graefes Arch Clin

Exp Ophthalmol. 2023;261:2641-2650.

181. Al Dhahri H, Al Rubaie K, Hemachandran S, et al. Patterns of uveitis in a

university-based Tertiary Referral Center in Riyadh, Saudi Arabia. Ocul

Immunol Inflamm. 2015;23(4):311-319.

182. Du L, Kijlstra A, Yang P. Vogt-Koyanagi-Harada disease: Novel insights into

pathophysiology, diagnosis and treatment. Prog Retin Eye Res. 2016;52:84-

111.

183. Shi T, Lv W, Zhang L, Chen J, Chen H. Association of HLA-DR4/HLA-

DRB1*04 with Vogt-Koyanagi-Harada disease: A systematic seview and

meta-analysis. Sci Rep. 2014;4(1):6887.

184. Woodhall D, Starr MC, Montgomery SP, et al. Ocular toxocariasis:

Epidemiologic, anatomic, and therapeutic variations based on a survey of

ophthalmic subspecialists. Ophthalmology. 2012;119(6):1211-1217.

185. Hu XF, Feng J, Kang H, Wang H, Liu XH, Tao Y. Clinical characteristics of

ocular toxocariasis in adults in north China. Int J Ophthalmol. 2022;15(3):401-

406.

186. Despommier D. Toxocariasis: Clinical aspects, epidemiology, medical

ecology, and molecular aspects. Clin Microbiol Rev. 2003;16(2):265-272.

187. Nabeshima T, Ngwe Tun MM, Thuy NTT, et al. An outbreak of a novel

lineage of dengue virus 2 in Vietnam in 2022. J Med Virol.

2023;95(11):e29255.

188. Duong Thi Hue K, da Silva Goncalves D, Tran Thuy V, et al. Wolbachia wMel

strain-mediated effects on dengue virus vertical transmission from Aedes

aegypti to their offspring. Parasit Vectors. 2023;16(1):308.

189. World Health Organization. Update on the Dengue situation in western Pacific

region. 2024;Dengue Situation Update;2024 691.

190. Rathinam SR, Namperumalsamy P. Global variation and pattern changes in

epidemiology of uveitis. Indian J Ophthalmol. 2007;55(3):173-183.

191. Chang JHM, Wakefield D. Uveitis: A global perspective. Ocul Immunol

Inflamm. 2002;10(4):263-279.

192. Hart CT, Zhu EY, Crock C, Rogers SL, Lim LL. Epidemiology of uveitis in

urban Australia. Clin Exp Ophthalmol. 2019;47(6):733-740.

193. Iu LP, Fan MC, Lau JK, Chan TS, Kwong YL, Wong IY. Long-term Follow-

up of Cytomegalovirus Retinitis in Non-HIV Immunocompromised Patients:

Clinical Features and Visual Prognosis. Am J Ophthalmol. 2016;165:145-153.

194. Hòa ĐD, Nhung LTH, Linh BT, Yến ĐTK, Văn PT, Tùng MQ. Kết quả bƣớc

đầu điều trị viêm màng bồ đào không nhiễm trùng bằng phối hợp Adalimumab

và thuốc ức chế miễn dịch tại Việt Nam. Tạp Chí Nghiên Cứu Học.

2023;168(7):67-76.

195. WHO releases new global lists of high-burden countries for TB, HIV-

associated TB and drug-resistant TB.

196. Facciolà A, Laganà A, Genovese G, et al. Impact of the COVID-19 pandemic

on the infectious disease epidemiology. J Prev Med Hyg. 2023;64(3):E274-

E282.

197. Dick AD, Tundia N, Sorg R, et al. Risk of ocular complications in patients

with noninfectious intermediate uveitis, posterior uveitis, or panuveitis.

Ophthalmology. 2016;123(3):655-662.

198. Durrani OM, Tehrani NN, Marr JE, Moradi P, Stavrou P, Murray PI. Degree,

duration, and causes of visual loss in uveitis. Br J Ophthalmol.

2004;88(9):1159-1162.

199. Solomon L, Tsegaw A. Pattern of uveitis at a tertiary eye care and training

center, North-West Ethiopia. Ocul Immunol Inflamm. 2022;30(7-8):1848-1852.

200. Alarfaj G, Alahmadi G, Alabdullah H, Al-Khars W, Al-Hammad F. Pattern of

uveitis at a Tertiary Eye Hospital in Eastern Province of Saudi Arabia and

comparison with local literature. Ocul Immunol Inflamm. 2023;31(9):1837-

1841.

201. Doan T, Acharya NR, Pinsky BA, et al. Metagenomic DNA Sequencing for the

Diagnosis of Intraocular Infections. Ophthalmology. 2017;124(8):1247-1248.

202. Jabs DA, Rosenbaum JT, Foster CS, et al. Guidelines for the use of

immunosuppressive drugs in patients with ocular inflammatory disorders:

recommendations of an expert panel. Am J Ophthalmol. 2000;130(4):492-513.

203. Hazlewood GS, Barnabe C, Tomlinson G, Marshall D, Devoe DJA,

Bombardier C. Methotrexate monotherapy and methotrexate combination

therapy with traditional and biologic disease modifying anti-rheumatic drugs

for rheumatoid arthritis: A network meta-analysis. Cochrane Database Syst

Rev. 2016;2016(8):CD010227.

204. Full article: Uveitis: a global view. Accessed October 21, 2024.

205. Cervantes-Castañeda RA, Gonzalez-Gonzalez LA, Cordero-Coma M, Yilmaz

T, Foster CS. Combined therapy of cyclosporine A and mycophenolate mofetil

for the treatment of birdshot retinochoroidopathy: a 12-month follow-up. Br J

Ophthalmol. 2013;97(5):637-643.

206. Agarwal M, Ganesh SK, Biswas J. Triple agent immunosuppressive therapy in

Vogt-Koyanagi-Harada syndrome. Ocul Immunol Inflamm. 2006;14(6):333-

339.

207. Katsuyama A, Kusuhara S, Nishisho R, Matsumiya W, Azumi A, Nakamura

M. Long-term efficacy and safety of infliximab and cyclosporine combination

therapy for refractory uveoretinitis in Behçet’s disease. Clin Ophthalmol Auckl

NZ. 2019;13:521-527.

208. Rosenbaum JT, Friedman M. Seasoning to Perfection: How to Optimize Anti-

TNF Therapy. Ocul Immunol Inflamm. 2022;30(4):767-768.

209. Lopez-Rodriguez R, Perez-Pampin E, Marquez A, et al. Validation study of

genetic biomarkers of response to TNF inhibitors in rheumatoid arthritis. PloS

One. 2018;13(5):e0196793.

210. Wang Y, Wiesnoski DH, Helmink BA, et al. Fecal Microbiota Transplantation

for refractory immune checkpoint inhibitor-associated colitis. Nat Med.

2018;24(12):1804.

211. Anti-adalimumab antibodies kinetics: an early guide for juvenile idiopathic

arthritis (JIA) switching | SpringerLink. Accessed November 23, 2023.

212. Drug monitoring in long-term treatment with adalimumab for juvenile

idiopathic arthritis-associated uveitis | Archives of Disease in Childhood.

Accessed November 23, 2023.

213. Lie E, Kristensen LE, Forsblad-d’Elia H, et al. The effect of comedication with

conventional synthetic disease modifying antirheumatic drugs on TNF

inhibitor drug survival in patients with ankylosing spondylitis and

undifferentiated spondyloarthritis: results from a nationwide prospective study.

Ann Rheum Dis. 2015;74(6):970-978.

214. Massa H, Pipis SY, Adewoyin T, Vergados A, Patra S, Panos GD. Macular

edema associated with non-infectious uveitis: pathophysiology, etiology,

prevalence, impact and management challenges. Clin Ophthalmol Auckl NZ.

2019;13:1761-1777.

215. Matas J, Llorenç V, Fonollosa A, et al. Predictors for functional and anatomic

outcomes in macular edema secondary to non-infectious uveitis. PloS One.

2019;14(1):e0210799.

216. Doycheva D, Zierhut M, Blumenstock G, Stuebiger N, Deuter C.

Mycophenolate mofetil in the therapy of uveitic macular edema--long-term

results. Ocul Immunol Inflamm. 2012;20(3):203-211.

217. Methotrexate vs. Mycophenolate Mofetil for Ocular Inflammatory Diseases |

IOVS | ARVO Journals. Accessed December 13, 2021.

218. Schaap-Fogler M, Amer R, Friling R, Priel E, Kramer M. Anti-TNF-α agents

for refractory cystoid macular edema associated with noninfectious uveitis.

Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol Albrecht Von Graefes Arch Klin Exp

Ophthalmol. 2014;252(4):633-640.

219. Diaz-Llopis M, García-Delpech S, Salom D, et al. Adalimumab therapy for

refractory uveitis: a pilot study. J Ocul Pharmacol Ther Off J Assoc Ocul

Pharmacol Ther. 2008;24(3):351-361.

220. Lejoyeux R, Diwo E, Vallet H, et al. INFLIXIMAB and ADALIMUMAB in

Uveitic Macular Edema. Ocul Immunol Inflamm. 2018;26(7):991-996.

221. Leclercq M, Andrillon A, Maalouf G, et al. Anti-Tumor Necrosis Factor α

versus Tocilizumab in the Treatment of Refractory Uveitic Macular Edema: A

Multicenter Study from the French Uveitis Network. Ophthalmology.

2022;129(5):520-529.

222. Suhler EB, Jaffe GJ, Fortin E, et al. Long-Term Safety and Efficacy of

Adalimumab in Patients with Noninfectious Intermediate Uveitis, Posterior

Uveitis, or Panuveitis. Ophthalmology. 2021;128(6):899-909.

223. Kempen JH, Daniel E, Gangaputra S, et al. Methods for identifying long-term

adverse effects of treatment in patients with eye diseases: the Systemic

Immunosuppressive Therapy for Eye Diseases (SITE) Cohort Study.

Ophthalmic Epidemiol. 2008;15(1):47-55.

224. Smolen JS, Landewé RBM, Bergstra SA, et al. EULAR recommendations for

the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-

modifying antirheumatic drugs: 2022 update. Ann Rheum Dis. 2023;82(1):3-

18.

225. Broeder AA den, Herwaarden N van, Maas A van der, et al. Dose REduction

strategy of subcutaneous TNF inhibitors in rheumatoid arthritis: design of a

pragmatic randomised non inferiority trial, the DRESS study. BMC

Musculoskelet Disord. 2013;14:299.

226. Successful reduction of overexposure in patients with rheumatoid arthritis with

high serum adalimumab concentrations: an open-label, non-inferiority,

randomised clinical trial - PubMed. Accessed October 26, 2024.

227. Deng Y, Liu L, Qiang W, Hu L, Wang L, Cheng Z. Methotrexate Reduces the

Clearance of Adalimumab by Increasing the Concentration of Neonatal Fc

Receptor in Tissues. Pharm Res. 2019;36(11):157.

228. Yuan PD, Hu YW, Chen XQ, et al. Adalimumab Dose Reduction and

Withdrawal in Stable Non-Infectious Pediatric Uveitis: An Open-Label,

Prospective, Pilot Study. Ocul Immunol Inflamm. Published online April 23,

2024:1-8.

229. Nguyen HV, Tiemersma EW, Nguyen HB, et al. The second national

tuberculosis prevalence survey in Vietnam. PLoS ONE. 2020;15(4):e0232142.

230. Mili-Boussen I, Zitouni M, Ammous I, et al. Azathioprine for glucocorticoid

resistant noninfectious uveitis. Tunis Med. 2015;93(3):158-163.

231. Li B, Li H, Zhang L, Zheng Y. Efficacy and Safety of Adalimumab in

Noninfectious Uveitis: A Systematic Review and Meta-Analysis of

Randomized Controlled Trials. Front Pharmacol. 2021;12:673984.

232. Sheppard J, Joshi A, Betts KA, et al. Effect of Adalimumab on Visual

Functioning in Patients With Noninfectious Intermediate Uveitis, Posterior

Uveitis, and Panuveitis in the VISUAL-1 and VISUAL-2 Trials. JAMA

Ophthalmol. 2017;135(6):511-518.

233. Lie MRKL, Kreijne JE, van der Woude CJ. Sex Is Associated with

Adalimumab Side Effects and Drug Survival in Patients with Crohn’s Disease.

Inflamm Bowel Dis. 2017;23(1):75-81.

234. Shehab M, Alasfour H, Abdullah I, et al. Relationship Between Patient Sex and

Serum Tumor Necrosis Factor Antagonist Drug and Anti-drug Antibody

Concentrations in Inflammatory Bowel Disease; A Nationwide Cohort Study.

Front Med. 2021;8:801532.

235. Infliximab pharmacokinetics in inflammatory bowel disease patients -

PubMed. Accessed October 30, 2024.

236. Chen W, Zhao B, Jiang R, et al. Cytokine Expression Profile in Aqueous

Humor and Sera of Patients with Acute Anterior Uveitis. Curr Mol Med.

2015;15(6):543-549.

237. Daruich A, Matet A, Moulin A, et al. Mechanisms of macular edema: Beyond

the surface. Prog Retin Eye Res. 2018;63:20-68.

238. Radovits BJ, Kievit W, Fransen J, et al. Influence of age on the outcome of

antitumour necrosis factor alpha therapy in rheumatoid arthritis. Ann Rheum

Dis. 2009;68(9):1470-1473.

239. Pichi F, Smith SD, Goldstein DA, et al. The Humira in Ocular Inflammations

Taper (HOT) Study. Am J Ophthalmol. 2024;258:87-98.

240. Zhao L, Tang Y, Lei N, et al. Clinical features and monocyte/macrophage

subsets characterization in granulomatous vs non-granulomatous Crohn’s

disease. Scand J Gastroenterol. 2020;55(4):442-448.

241. Almobarak FA, Alharbi AH, Aljadaan I, Aldhibi H. Long-term outcomes of

initial trabeculectomy in glaucoma associated with granulomatous and non-

granulomatous uveitis. Int Ophthalmol. 2021;41(10):3459-3470.

PHỤ LỤC 1: BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU

Nghiên cứu hiệu quả của điều trị viêm màng bồ đào không nhiễm trùng bằng

phối hợp thuốc Adalimumab với thuốc ức chế miễn dịch

Mã bệnh nhân nghiên cứu:

HỌ TÊN

TUỔI (Năm)

GIỚI

ĐỊA DƢ

Đặc điểm

Mắt phải

Mắt trái

ĐẶC ĐIỂM VMBĐ

Vị trí

Toàn bộ

Trƣớc và trung gian

Trung gian

Dạng viêm

Dạng hạt

Dạng không hạt

Biểu hiện tại mắt (N (%)

Viêm giác mạc

Dính mống mắt

Đục thủy tinh thể

Viêm mạch võng mạc (Retinal vasculitis)

Viêm dịch kính (Vitritis)

Viêm võng mạc (Retinitis)

Phù hoàng điểm (Cystoid edema)

(khi độ dày võng mạc vùng hoàng điểm

> 315µm trên OCT)

Tắc mạch võng mạc (Retinal vessel obstruction)

Teo dây thần kinh thị giác (Optic nerve atrophy)

Đặc điểm

Mắt phải

Mắt trái

Tắc nhánh tĩnh mạch võng mạc (Branch retinal

vein occlusion)

Tăng áp nội nhãn (Intraocular hypertension)

Viêm nhú (Papillitis)

Xuất huyết võng mạc (Retinal hemorrhages)

Tân mạch mống mắt (Iris neovascularization)

Tân mạch hắc mạc (Choroid neovascularization)

Bong võng mạc (Retinal detachment)

Lỗ hoàng điểm (Macular hole)

Teo nhãn cầu

Biểu hiện khác (others)

Biểu hiện ngoài mắt (N (%))

Loét miệng (Oral ulcers)

Loét bộ phận sinh dục (Genital ulcers)

Tổn thƣơng da (Dermatologic lesions)

Viêm khớp (Arthritis)

Tổn thƣơng thần kinh trung ƣơng (CNS involvement)

Viêm mạch hệ thống (Systemic vasculitis)

Biểu hiện khác (others)

Nguyên nhân VMBĐ (%)

Thời gian mắc bệnh (tháng)

(Tính từ thời điểm bệnh nhân tự phát hiện triệu

chứng tại mắt lần đầu tiên)

Số đợt tái phát trong 12 tháng qua (%)

Thuốc miễn dịch trƣớc nghiên cứu

Tác dụng phụ do điều trị Corticosteriod (%)

Chỉ số

T1 T2 T4 Th2 Th3 Th4 Th5 Th6 Th7 Th8 Th9 Th10 Th11 Th12 Ghi chú

Ngày Đáp ứng ĐT Thị lực Độ dày hoàng điểm Tyndall TP Độ mờ dịch kính FA Liều corticoid Biến cố Thất bại điều trị Giãn liều Ada Nhỏ thuốc Tiêm tại chỗ UCMD

MẮT PHẢI

Chỉ số

T1 T2 T4 Th2 Th3 Th4 Th5 Th6 Th7 Th8 Th9 Th10 Th11 Th12 Ghi chú

MẮT TRÁI

PHỤ LỤC 2

MỘT SỐ HÌNH ẢNH TRONG NGHIÊN CỨU

1. Bệnh nhân nữ 20 tuổi đƣợc chuyển đến khám vì hai mắt nhìn mờ 1 tuần sau khi sốt

xuất huyết. (A, B) Ảnh chụp đáy mắt màu cho thấy các ổ viêm võng mạc nhỏ rải rác ở

võng mạc hậu cực, kèm xuất huyết võng mạc và viêm quanh mạch võng mạc. (C, D)

Ảnh chụp mạch huỳnh quang với Fuorescein cho thấy hiện tƣợng rò huỳnh quang tại

các mao mạch và các nhánh tĩnh mạch quanh hố trung tâm.

B

A

D

C 2. Bệnh nhân nam 22 tuổi mắc VMBĐ toàn bộ kèm viêm võng mạc gai thị do HI. (A)

Ảnh chụp đáy mắt màu cho thấy viêm phù gai thị kết hợp với bong thanh dịch võng

mạc. (B) Ảnh SD-OCT cho thấy võng mạc dày nhiều, chủ yếu phía mũi, kèm theo

dịch dƣới võng mạc và dịch trong võng mạc. (C, D, E) Ảnh chụp mạch huỳnh quang

cho thấy rò huỳnh quang tại gai thị và mao mạch võng mạc tăng dần qua các thì. (F,

G) Ảnh chụp đa sắc và SD -OCT thực hiện 1 tháng sau khi bệnh nhân đƣợc điều trị

kháng sinh và chống viêm cho thấy có sự cải thiện của tình trạng viêm võng mạc gai

thị, kèm lắng đọng các điểm màu vàng, tăng tín hiệu tƣơng ứng với sao hoàng điểm.

(H, I) Ảnh chụp đáy mắt và SD-OCT thực hiện tại thời điểm 1 năm sau điều trị.

B

A

E

C

D

G

F

I

H

3. Bệnh nhân nam, 12 tuổi, đƣợc chẩn đoán 2 mắt viêm hắc võng mạc loang dần. (A,

B) Ảnh đáy mắt màu cho thấy tổn thƣơng hắc võng mạc bao quanh gai thị, có xu

hƣớng lan ra xung quanh về phía hoàng điểm. (C, D) Ảnh chụp tự phát huỳnh quang

trƣớc điều trị cho thấy tăng tự phát huỳnh quang ở bờ tổn thƣơng hoạt động. (E, F)

Sau điều trị Corticosteroid, bờ tổn thƣơng chuyển sang giảm tự phát huỳnh quang.

A

B

D

C

E

F

4.Bệnh nhân nữ, 44 tuổi, có tiền sử 2 mắt Viêm màng bồ đào toàn bộ 11 năm trƣớc

khi tham gia nghiên cứu. Mắt phải đã mất chức năng do hậu quả của Glôcôm thứ phát.

Sau giai đoạn khám sàng lọc, bệnh nhân đƣợc chẩn đoán VMBĐ toàn bộ trong bệnh

Behcet. Bệnh nhân đã đƣợc điều trị phối hợp Adalimumab và Azathioprine. (A) Ảnh

chụp màu đáy mắt trái trƣớc điều trị. (B) Ảnh chụp đáy mắt sau 1 năm điều trị. (C)

Ảnh SD-OCT cho thấy phù hoàng điểm trƣớc điều trị. (E) Ảnh SD-OCT sau 1 năm

điều trị cho thấy hoàng điểm không phù, xuất hiện màng xơ trƣớc võng mạc. (F) Ảnh

chụp mạch huỳnh quang trƣớc điều trị cho thấy có rò huỳnh quang vùng gai thị và hệ

mạch máu võng mạc. (G) Ảnh chụp mạch huỳnh quang sau 1 năm điều trị phối hợp.

A

B

D

C

E

F

5. Bệnh nhân nữ, 55 tuổi, đƣợc chẩn đoán 2 mắt viêm màng bồ đào toàn bộ biến

chứng phù hoàng điểm, phụ thuộc corticosteroid. Tuy nhiên, sau quá trình điều trị

corticosteroid liều cao kéo dài, bệnh nhân có biểu hiện suy tuyến thƣợng thận. Sau

giai đoạn sàng lọc, bệnh nhân đƣợc chẩn đoán VMBĐ trong bệnh Sarcoid. Bệnh

nhân đƣợc điều trị phối hợp Adalimumab và Methotrexate. (A, C) Ảnh chụp đáy

mắt trƣớc điều trị. Phù hoàng điểm dạng nang mắt phải. Măt trái có tinh thể buồng

dịch kính nên khó quan sát chi tiết hoàng điểm. (B, D) Ảnh SD-OCT cho thấy phù

hoàng điểm hai mắt trƣớc điều trị. (E, G) Ảnh chụp đáy mắt sau điều trị 1 năm. (F,

H) Ảnh SD-OCT cho thấy hoàng điểm cải thiện sau điều trị 1 năm. (I, J) Ảnh chụp

mạch huỳnh quang trƣớc điều trị cho thấy có rò huỳnh quang vùng gai thị, hoàng

điểm, nền mao mạch và hệ tĩnh mạch võng mạc. (K, L) Ảnh chụp mạch huỳnh

quang tại thời điểm 6 tháng sau điều trị cho thấy có sự cải thiện rõ rệt tính thấm

thành mạch võng mạc.

6. Bệnh nhân nữ, 16 tuổi, có tiền sử 2 mắt VMBĐ trung gian biến chứng phù hoàng

điểm phụ thuộc corticosteroid, phát hiện trƣớc đó 1 năm. Trƣớc khi tham gia nghiên

cứu, bệnh nhân có các biểu hiện trầm cảm do corticosteroid. Sau quá trình sàng lọc,

bệnh nhân đƣợc chẩn đoán Viêm màng bồ đào kết hợp bệnh Vảy nến. (A, B) Ảnh

chụp đáy mắt trƣớc khi điều trị cho thấy vùng hoàng điểm có tổn thƣơng dạng nang.

(C, D) Ảnh SD-OCT cho thấy phù hoàng điểm dạng nang do hậu quả của VMBĐ kéo

dài. (E, F) Ảnh SD-OCT vùng hoàng điểm sau điều trị cho thấy cấu trúc vùng hoàng

điểm đƣợc hồi phục.

Luận án Tiến sĩ: Nghiên cứu hiệu quả điều trị viêm màng bồ đào không nhiễm trùng bằng phối hợp thuốc Adalimumab và thuốc ức chế miễn dịch

Mục tiêu của luận án nhằm nghiên cứu hiệu quả phối hợp Adalimumab và thuốc ức chế miễn dịch trong điều trị viêm màng bồ đào không nhiễm trùng tại Hà Nội, Việt Nam.

Chủ đề:

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

ĐỖ DUNG HÕA

NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ

VIÊM MÀNG BỒ ĐÀO KHÔNG NHIỄM TRÙNG

BẰNG PHỐI HỢP THUỐC ADALIMUMAB

VÀ THUỐC ỨC CHẾ MIỄN DỊCH

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2025

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

DANH MỤC HÌNH, SƠ ĐỒ

Mức độ 0 +0,5 +1 2 3 4

1.2.1.

Mục tiêu 2 + + ± + + +

Mục tiêu 1 + + ± − + ± ±

CHẨN ĐOÁN VMBĐ

THĂM KHÁM TRƢỚC ĐIỀU

M ụ c t i ê u 1

LOẠI KHỎI

NGHIÊN CỨU

ĐIỀU TRỊ Tuần 1: Adalimumab 80mg Tuần 2: Adalimumab 40mg mỗi 2 tuần

KHẲNG ĐỊNH

LẠI

VMBĐ KNT

ƢCMD MỚI +

ADALIMUMAB 3 TUẦN/LẦN

ADALIMUMAB 2

M ụ c t i ê u 2

TUẦN/LẦN

ADALIMUMAB 4 TUẦN/LẦN

ADALIMUMAB 5 TUẦN/LẦN

Vị trí viêm màng bồ đào

Tổng (n=410)

Đặc điểm

0,007

<0,001

<0,001

<0,001

<0,001

0,027

<0,001

3.1.3.

Tỉ lệ %

Tỉ lệ %

Tỉ lệ %

Các chỉ số mắt

p-value (a)

Trƣớc giãn liều adalimumab (n=35)

Kết thúc nghiên cứu (n=35)

Thị lực

0.07

Liều corticosteroid

<0.001

Độ dày hoàng điểm

<0.001

HỌ TÊN

TUỔI (Năm)

GIỚI

ĐỊA DƢ

Đặc điểm

Mắt phải

Mắt trái

ĐẶC ĐIỂM VMBĐ

Vị trí

Dạng viêm

Biểu hiện tại mắt (N (%)

Đặc điểm

Mắt phải

Mắt trái

Biểu hiện ngoài mắt (N (%))

Nguyên nhân VMBĐ (%)

Thời gian mắc bệnh (tháng)

Số đợt tái phát trong 12 tháng qua (%)

Thuốc miễn dịch trƣớc nghiên cứu

Tác dụng phụ do điều trị Corticosteriod (%)

B

A