Dịch tễ học, sinh bệnh học và cơ chế di truyền học trong bệnh lao kháng thuốc

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Tổng Quan<br /> <br /> <br /> DỊCH TỄ HỌC, SINH BỆNH HỌC VÀ CƠ CHẾ DI TRUYỀN HỌC<br /> TRONG BỆNH LAO KHÁNG THUỐC<br /> Ngô Thanh Bình*<br /> <br /> Bệnh lao kháng thuốc (LKT), đặc biệt là lao giới với hai mục tiêu chính: (1) ước đoán mức độ<br /> đa kháng thuốc (Multidrug Resistant đề kháng thuốc lao; và (2) theo dõi chiều hướng<br /> Tuberculosis, MDR-TB), là một vấn đề y tế thời tiến triển của đề kháng thuốc lao. Tổng cộng có 6<br /> sự nghiêm trọng, không ngừng gia tăng tỉ lệ mắc báo cáo toàn cầu về đề kháng thuốc lao và 4 tài<br /> bệnh và tử vong trên toàn cầu hiện nay. Đây là liệu hướng dẫn thực hiện khảo sát về đề kháng<br /> nguyên nhân gây ra nhiều khó khăn cho việc thuốc lao(46). Đến năm 1997, kết quả khảo sát về<br /> phát hiện, tầm soát, điều trị, quản lý và kiểm soát LKT trên toàn thế giới đã cho thấy tỉ lệ MDR-TB<br /> bệnh lao trong cộng đồng của Chương trình mắc phải ở Nepal là 48%; Ấn độ (34%);<br /> chống lao (CTCL). Trong phần tổng quan này, NewYork (30%); Bolivia (15%), và Hàn quốc<br /> chúng tôi tập trung đề cập đến những diễn biến (15%)(32).<br /> mới về dịch tễ học, đặc điểm sinh bệnh học của Năm 1999, chiến lược điều trị có kiểm soát<br /> bệnh LKT, và những phát hiện mới về cơ chế di trong một thời gian ngắn (DOTS) mở rộng<br /> truyền học của chủng vi khuẩn (VK) lao kháng (DOTS-Plus) cho MDR-TB được triển khai nhằm<br /> thuốc cũng như trình bày một vài khuyến cáo chặng đứng sự lưu hành và lan rộng của VK<br /> mới trong điều trị LKT, nhằm làm tăng thêm sự LKT. Năm 2000, nhóm làm việc về chiến lược<br /> hiểu biết về bệnh lý này. DOTS mở rộng được thành lập. Có 5 yếu tố đảm<br /> DỊCH TỄ HỌC LAO KHÁNG THUỐC bảo thành công của DOTS: (1) Có sự cam kết của<br /> chính quyền, lãnh đạo y tế; (2) Phát hiện bệnh<br /> Tình hình lao kháng thuốc ở trên thế giới bằng soi đàm trực tiếp; (3) Sử dụng phác đồ điều<br /> Năm 1947, Pyle mô tả sự xuất hiện của VK trị ngắn ngày, thống nhất trong toàn quốc; (4)<br /> lao kháng thuốc khi dùng Streptomycin để điều Cung ứng thuốc thường xuyên, đầy đủ và đều<br /> trị lao trong một thời gian. Vào thập kỷ 50, các đặn; (5) Có hệ thống sổ sách ghi chép, báo cáo,<br /> nghiên cứu đã chứng minh có VK lao kháng kiểm tra giám sát và lượng giá chương trình là<br /> thuốc thuộc dòng hoang dại Mycobacterium nền tảng của các hoạt động phòng chống lao và<br /> tuberculosis (M. tuberculosis), ngay cả khi chưa cũng là biện pháp phòng chống sự xuất hiện và<br /> dùng thuốc kháng lao. Đến năm 1970, David cho lan rộng của đề kháng thuốc. Tuy nhiên, chiến<br /> rằng LKT xuất phát từ sự xuất hiện tự nhiên và lược DOTS không đủ kiềm chế dịch tễ lao ở các<br /> ngẫu nhiên trong nhiễm sắc thể của VK lao. Ông nước mà tỉ lệ LKT và tái trị cao. Đồng thời, Ủy<br /> đã tính được tỉ lệ đột biến kháng với từng loại ban Ánh sáng xanh cũng được thành lập nhằm<br /> thuốc kháng lao đối với 106 VK lao như sau: 40 đẩy mạnh việc dùng các thuốc kháng lao hàng<br /> VK lao kháng với SM; 5 VK lao kháng với INH; thứ hai có chất lượng, sử dụng thích hợp trong<br /> 0,1 VK lao kháng với RIF; 10 VK lao kháng với CTCL. Các kế hoạch của DOTS mở rộng đã<br /> EMB. Khả năng đột biến ngẫu nhiên kháng cùng chứng minh là một sự can thiệp có hiệu quả, lợi<br /> lúc với 2 thuốc RIF và INH là 0,1/106 x 5/106(1,2,8). ích và khả thi cho việc điều trị MDR-TB ở các<br /> Năm 1994, trước tình hình VK lao có xu nước kém phát triển(33,35).<br /> hướng đề kháng với các thuốc kháng lao ngày Từ 1999-2002, WHO khảo sát trên 55.779<br /> càng nhiều, Tổ chức Y tế thế giới (WHO) đã tiến trường hợp, tỉ lệ LKT như sau: (1) Đối với BN<br /> hành Đề án khảo sát tình trạng LKT trên toàn thế mới chưa điều trị lao: tỉ lệ kháng bất kỳ thuốc lao<br /> <br /> * Bộ môn Lao và Bệnh phổi - Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh<br /> Tác giả liên lạc: TS Ngô Thanh Bình ĐT: 0908955945 Email: bsthanhbinh@yahoo.com<br /> <br /> Chuyên Đề Nội Khoa I 1<br /> Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013<br /> <br /> hàng thứ nhất là 10,2% (0 - 57,1%); kháng SM là TB ở BN mới là 4% và BN đã điều trị lao trước<br /> 6,3%; INH (5,9%); RIF (1,4%); EMB (0,8%); kháng đó là 20,9%. Tóm lại, tình hình LKT ở khu vực<br /> với nhiều thuốc lao là 1,9%; và tỉ lệ lao MDR-TB Tây Thái Bình Dương như sau: (1) Đối với BN<br /> trung bình là 1,1% (0 - 14,2%). (2) Đối với BN đã mới chưa điều trị: tỉ lệ kháng bất kỳ thuốc lao<br /> điều trị lao trước đó: tỉ lệ kháng bất kỳ một thứ hàng thứ nhất là 19,8%; kháng với nhiều thuốc là<br /> thuốc kháng lao: 18,4% (0 - 82,1%); kháng với 4%; và MDR-TB là 1,3%; (2) Đối với BN đã điều<br /> nhiều thuốc lao là 3,2%; và tỉ lệ MDR-TB là 7% (0 trị lao trước đó: tỉ lệ kháng bất kỳ thuốc lao hàng<br /> - 58,3%)(36). thứ nhất là 39,9%; kháng với nhiều thuốc là 7,3%;<br /> Năm 2002, Quỹ Toàn Cầu Chống AIDS, và MDR-TB là 20,4%. Ở khu vực Đông Nam Á,<br /> Lao và Sốt Rét bắt đầu tài trợ cho các CTCL và tình hình LKT như sau: (1) Đối với BN mới chưa<br /> DOTS mở rộng đã có nhiều kế hoạch liên quan điều trị: tỉ lệ kháng bất kỳ thuốc lao hàng thứ<br /> đến MDR-TB. Cuối năm 2004 đã có 30 kế hoạch nhất là 19,8%; kháng với nhiều thuốc lao là 4%;<br /> được trình bày. Mục tiêu chiến lược DOTS mở và MDR-TB là 1,3%. (2) Đối với BN đã điều trị<br /> rộng 2006 - 2015 là điều tra, quản lý và cung cấp lao trước đó: tỉ lệ kháng bất kỳ thuốc lao hàng<br /> dịch vụ chẩn đoán và điều trị MDR-TB. Theo thứ nhất là 39,9%; kháng với nhiều thuốc lao là<br /> thống kê của WHO, vào năm 2004, trên thế giới 7,3%; và MDR-TB là 20,4%(37,40).<br /> tối thiểu có 104 nước có ít nhất một trường hợp Đồng thời, năm 2006, trong khi các CTCL<br /> MDR-TB, trong đó, đa số nước có từ 50 trường trên thế giới chưa giải quyết được tình trạng<br /> hợp MDR-TB trở lên. Tỉ lệ MDR-TB của một số MDR-TB thì nhân loại phải đối mặt với một tình<br /> nước như sau: cao nhất là Parkistan (9,6%); kế trạng kháng thuốc lao mới, đó là Lao siêu kháng<br /> đến Afghanistan (7,3%); Nga (6,0%); Trung quốc thuốc (Extensively drug resistant-TB, XDR-TB).<br /> (5,3%); Cambodia (4,2%); Ấn độ (3,4%); Song hành với sự gia tăng MDR-TB trên toàn thế<br /> Philippines (3,25%); Việt nam (2,3%); Tanzania giới, tỉ lệ XDR-TB cũng xuất hiện ở nhiều nước.<br /> (2,1%); Zimbabwe (1,9%); Nam phi (1,5%); Chẳng hạn, tháng 5/2006, xuất hiện trường hợp<br /> Myanmar (1,5%); Indonesia (0,7%); Thái lan XDR-TB/HIV ở Nam Phi. Từ 1/2005 đến 3/2006<br /> (0,5%); và Kenya (0%)(37). có 221 trường hợp MDR-TB ở Tugela Ferry,<br /> Theo báo cáo của WHO, vào năm 2006, ở trong đó 53 trường hợp là XDR-TB và một nữa<br /> khu vực Tây Thái Bình Dương, có 82.087 MDR- số BN này không có tiền căn điều trị lao. Một<br /> TB trong tổng số 1.882.930 BN lao mới (chiếm nghiên cứu của CDC và WHO (2006), trong<br /> 4,4%) và 70.601 MDR-TB trong tổng số 289.214 17.690 mẫu được làm KSĐ của 49 nước có 20% là<br /> BN đã điều trị (chiếm 24,4%). Tỉ lệ MDR-TB ở MDR-TB, trong đó 2% là XDR-TB(15,38,42).<br /> BN lao mới thay đổi từ 0% (Cambodia) đến Đến năm 2007, trên toàn thế giới ước đoán có<br /> 11,1% (Northern Mariana Islands) và ở BN đã khoảng 0,5 triệu trường hợp MDR-TB, trong đó<br /> điều trị là từ 1% (Singapore) đến 27,5% có 27 nước có tần suất mắc MDR-TB cao nhất,<br /> (Mongolia). Các nước có tỉ lệ MDR-TB cao trong đứng hàng đầu là Ấn độ (131.000 trường hợp),<br /> khu vực là Trung Quốc, Philippines, Việt Nam. kế đến là Trung quốc (112.000), Liên bang Nga<br /> Tổng số MDR-TB ở BN mới của Trung Quốc, (43.000), Nam phi (16.000) và Bangladesh<br /> Philippines và Việt Nam chiếm 97% trường hợp (15.000). Tỉ lệ MDR-TB trong năm 2007 là 4,9%.<br /> và MDR-TB ở BN đã điều trị lao là 98% trường Trong đó, (1) Đối với BN mới chưa điều trị lao: tỉ<br /> hợp trong khu vực. Tỉ lệ MDR-TB ở Trung Quốc lệ MDR-TB là 3,1%. (2) Đối với BN đã điều trị lao<br /> chiếm 85% trường hợp MDR-TB trong khu vực. trước đó: tỉ lệ MDR-TB là 19% (41). Tháng<br /> Tỉ lệ MDR-TB ở BN mới và BN đã điều trị là 5% 11/2007, đã có 41 nước báo cáo có XDR-TB (38).<br /> và 25,5%. Philippines là nước có số MDR-TB Tuy nhiên, đến cuối tháng 3/2009 đã có 55 nước<br /> (9%) cao đứng thứ hai trong khu vực. Tỉ lệ MDR- báo cáo có XDR-TB và đến tháng 11/2009, tăng<br /> <br /> <br /> 2 Chuyên Đề Nội Khoa I<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Tổng Quan<br /> <br /> lên 57 nước và vùng lãnh thổ có ít nhất 1 hợp MDR-TB được nhận điều trị vào năm 2010<br /> trường hợp XDR-TB(44). WHO và CDC đã tuyên là 38.652 trường hợp, năm 2011 là 44.177 trường<br /> bố XDR-TB như là mối đe dọa khẩn cấp và hợp, và năm 2012 là 51.992 trường hợp. Chính vì<br /> nguy hiểm đối với vấn đề kiểm soát bệnh lao và thế, việc chẩn đoán và điều trị thích hợp các<br /> sức khỏe cộng đồng. Đồng thời, XDR-TB cũng trường hợp MDR-TB vẫn còn là những thách<br /> đưa ra thách thức mới đối với kiểm soát thức lớn và khó khăn cho CTCL trên toàn cầu.<br /> HIV/AIDS toàn cầu(41,44). Tình hình LKT ở Việt Nam<br /> Theo báo cáo cáo của WHO (2010)(45), vào Năm 1978, tại bệnh viện Lao và Bệnh phổi<br /> năm 2008, trên thế giới có khoảng 440.000 trường (BVL&BP) Trung ương tỉ lệ LKT ở BN mới là<br /> hợp MDR-TB. Đến năm 2011, theo báo cáo của 18,18% và ở BN đã điều trị lao trước đó là<br /> Liên đoàn chống lao và bệnh phổi quốc tế 88,98%(3). Đến năm 1988, tỉ lệ LKT ở BN mới tại<br /> (IUATLD)(46), đã cho rằng số trường hợp MDR- BVL&BP Trung ương tăng lên là 37,2%(18). Tại<br /> TB đã gia tăng trong vòng 5 năm qua, cụ thể theo BVL&BP Thái nguyên, nghiên cứu ở 50 BN lao<br /> số liệu thống kê vào năm 2010, trên thế giới ước phổi AFB (+) mới từ tháng 2 đến 10/2006, cho<br /> đoán có khoảng 650.000 trường hợp MDR-TB thấy tỉ lệ kháng thuốc lao chung là 40%; kháng<br /> trong số 12 triệu người mắc lao nhưng chỉ có với mỗi loại thuốc lao như INH, SM, RIF và EMB<br /> dưới 5% BN MDR-TB được làm kháng sinh đồ lần lượt là 28%, 20%, 8% và 4%; tỉ lệ kháng với 1,<br /> chẩn đoán (KSĐ), trong đó dưới 2% MDR-TB 2 và >3 thuốc là 26%, 10% và 4%; và tỉ lệ MDR-TB<br /> mới và 6% MDR-TB ở BN có tiền căn điều trị lao là 4%(7). Tình hình MDR-TB ở BN lao phổi tại Hải<br /> được phát hiện qua KSĐ. Trong số 27 nước có tỉ Phòng từ năm 2007 đến năm 2010, tỉ lệ MDR-TB<br /> lệ mắc MDR-TB cao nhất thế giới, tổng số BN chung 19,3%, tỉ lệ MDR-TB mới là 14,1% và tỉ lệ<br /> MDR-TB được phát hiện qua KSĐ vào năm 2010 MDR-TB ở BN đã điều trị lao là 33,6%(23).<br /> là 46.748 trường hợp (chiếm 19% trong số<br /> Tỉ lệ LKT tại Bệnh viện Phạm Ngọc Thạch,<br /> 250.000 (160.000 – 340.000) trường hợp lao phổi<br /> TP. Hồ Chí Minh(13,14) như sau: năm 1996, tỉ lệ<br /> nghi ngờ có MDR-TB). Các trường hợp MDR-TB<br /> kháng bất kỳ thuốc lao là 32,5%; kháng từng loại<br /> được làm KSĐ chẩn đoán chủ yếu xảy ra ở các<br /> thuốc: INH là 20,22%, SM (27%), RIF (2,4%),<br /> nước Châu Âu (13/15 nước), trong khi các nước<br /> EMB (0,8%); MDR-TB là 2,3%. Năm 1998 - 2000:<br /> Đông Nam Á và vùng Tây Thái Bình Dương thì<br /> trong 1.433 BN lao mới, tỉ lệ kháng bất kỳ thuốc<br /> tỉ lệ này rất thấp. Ở các nước Châu Âu, có 30% (3<br /> lao là 36,6%; kháng với từng loại thuốc: INH là<br /> – 79%) trường hợp mắc MDR-TB mới và 51% (23<br /> 25,1%, RIF (4%), SM (29,4%), EMB (2%); và MDR<br /> – 90%) trường hợp mắc MDR-TB ở BN có tiền<br /> là 3,8%. Trong 401 BN đã điều trị lao, tỉ lệ kháng<br /> căn điều trị lao được phát hiện qua làm KSĐ. Ở<br /> bất kỳ thuốc lao là 65%; kháng với từng loại<br /> Nam Phi tỉ lệ MDR-TB được làm KSĐ là hơn<br /> thuốc: INH là 54%, RIF (27%), SM (54%), EMB<br /> 20%. Ở 11 nước còn lại thì tỉ lệ mắc MDR-TB mới<br /> (7%); và MDR-TB là 25%. Năm 2003 – 2005, đối<br /> chưa có số liệu thống kê để công bố, trong khi tỉ<br /> với BN lao mới: tỉ lệ kháng bất kỳ thuốc lao là<br /> lệ MDR-TB ở BN có tiền căn điều trị lao được<br /> 30%; kháng với từng loại thuốc lao: INH là 18%,<br /> phát hiện qua làm KSĐ là dưới 5%. Ngoài ra, kết<br /> SM (25%), RIF (4%), EMB (1%); và MDR-TB là<br /> quả điều trị MDR-TB cũng chưa đạt được mục<br /> 3%. Đối với BN đã điều trị lao, tỉ lệ kháng bất kỳ<br /> tiêu đề ra ban đầu của WHO. Trên toàn thế giới,<br /> thuốc lao là 60%; kháng với từng loại thuốc lao:<br /> vào năm 2010, có trên 50.000 trường hợp MDR-<br /> INH (44%), SM (4%), RIF (15%), EMB (3%); và<br /> TB được nhận điều trị (chiếm 18%) trong khoảng<br /> MDR-TB là 14%.<br /> 290.000 (từ 210.000 – 380.000) trường hợp MDR-<br /> TB có tổn thương lao phổi. Nếu chỉ tính trong số Việt Nam là nước có số BN mắc MDR-TB<br /> 27 nước có tỉ lệ mắc MDR-TB cao nhất, số trường nhiều thứ ba trong khu vực Tây Thái Bình<br /> <br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Nội Khoa I 3<br /> Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013<br /> <br /> Dương. Tỉ lệ MDR-TB ở BN lao mới tăng từ 2,3% phác đồ điều trị lao không hợp lý, không đầy đủ,<br /> (năm 1997) lên 2,7% (năm 2007) và tỉ lệ MDR-TB không có được sự gắn kết của người bệnh với<br /> ở những BN đã điều trị lao cũng tăng từ 14% các phác đồ điều trị lao được chọn, cả thầy thuốc<br /> (năm 1997) lên 19% (năm 2007)(4,37,41). Theo WHO và BN không tuân thủ các nguyên tắc điều trị<br /> ước đoán tỉ lệ MDR-TB được phát hiện qua làm lao, hoặc BN thiếu kiến thức (thiếu thông tin<br /> KSĐ ở Việt nam có chiều hướng tăng theo thời hoặc không được giải thích cặn kẽ trước khi bắt<br /> gian, cụ thể vào năm 1995 là 37% (29 – 49%), và đầu điều trị) cũng như thuốc kháng lao được<br /> đến năm 2010 là 54% (43 – 71%). Vào năm 2010, cung cấp không đều đặn, hoặc kém phẩm chất,<br /> tổng số BN MDR-TB được phát hiện qua KSĐ ở là những yếu tố nguy cơ làm tăng khả năng các<br /> Việt nam là 101 trường hợp (chiếm 2,8% trong số đột biến kháng thuốc lao và những trường hợp<br /> 3.600 (2.900 – 4.300) trường hợp lao phổi nghi này sẽ phát triển thành “LKT mắc phải”. Sự phát<br /> ngờ có MDR-TB). Đồng thời, số trường hợp triển của LKT mắc phải thường xảy ra trong các<br /> MDR-TB được nhận điều trị vào năm 2010 là 101 hang của phổi khi có một số lượng lớn VK lao<br /> trường hợp, năm 2011 là 700 trường hợp, và năm nhanh chóng sinh sản. Hiếm khi, sự kém hấp<br /> 2012 ước đoán là 1.500 trường hợp(46). thu với một hoặc nhiều thuốc kháng lao được<br /> SINH BỆNH HỌC TRONG LAO KHÁNG xem là có liên quan đến LKT mắc phải. Đồng<br /> thời, hậu quả của sự lan truyền VK LKT từ<br /> THUỐC<br /> người này sang người khác có thể gây ra “LKT<br /> Các yếu tố nguy cơ gây bùng phát bệnh tiên phát”. Ngoài ra, thời gian điều trị kéo dài,<br /> LKT điều trị lặp đi lặp lại làm cho VK lao có thể<br /> Kể từ khi streptomycin (SM) được phát hiện kháng cùng lúc với nhiều thuốc kháng<br /> và sử dụng như một thuốc kháng lao đầu tiên lao(10,22,25,26,32,36).<br /> trong điều trị lao vào năm 1944, phần lớn việc Đồng thời, bệnh LKT còn là hậu quả của<br /> điều trị lao đạt kết quả lành bệnh một cách nhiều yếu tố chương trình chống lao chồng chéo<br /> ngoạn mục. Tuy nhiên, sau đó một thời gian, như giám sát điều trị lao không hiệu quả, thiếu<br /> xuất hiện những trường hợp bệnh lao tái phát. một công thức điều trị lao chuẩn; lồng ghép<br /> Điều này được lý giải là do sử dụng đơn trị liệu chương trình chống lao trong chăm sóc sức khỏe<br /> bằng SM làm bùng phát các chủng VK LKT với ban đầu không tốt; nguồn lực không đủ; bất ổn<br /> SM và tầm quan trọng của VK LKT trong điều trị hoặc thiếu các cam kết chính trị; và các CTCL<br /> càng trở nên rõ ràng hơn. Đối với chủng hoang không được hỗ trợ và/hoặc quản lý yếu kém (khi<br /> dã của VK lao, được biết có khoảng 1/106 VK đề điều trị lao không được theo dõi kiểm soát trực<br /> kháng tự nhiên với một thuốc kháng lao và tiếp, đặc biệt trong giai đoạn tấn công) cũng dẫn<br /> những BN lao phổi có hang có thể chứa 1/106- đến làm bùng phát bệnh LKT(10,18,22,32,34,36).<br /> 1/109 VK lao trong một tổn thương đơn độc. Do Ngoài ra, những nguy cơ khác gây LKT có<br /> đó, bất kỳ BN nào được điều trị lao với chỉ một thể còn thấy ở những BN có tiền căn điều trị lao<br /> loại thuốc kháng lao sẽ có nguy cơ cao xuất hiện hoặc những BN bị lao tái phát, sự lan truyền<br /> chủng VK lao đề kháng với loại thuốc đó. Một số LKT do di dân từ những vùng có độ lưu hành<br /> BN được đơn hóa trị liệu đã và đang là nguyên lao cao, những BN đã từng bị ở tù, ở nhà dưỡng<br /> nhân tạo ra kháng thuốc lao mắc phải. Đây là các lao, hoặc mắc các bệnh suy giảm miễn dịch như<br /> nguyên nhân thường gặp nhất dẫn đến bệnh lao nhiễm HIV, đái tháo đường,… Sự lây lan<br /> đề kháng thuốc và hậu quả tất yếu của nó là sự M.tuberculosis đề kháng thuốc lao với những<br /> lây truyền các chủng kháng thuốc trong cộng người tiếp xúc đã tạo ra những trường hợp mắc<br /> đồng(22,25,26,30). lao mới có kháng thuốc tiên phát, cuối cùng dẫn<br /> Điều trị đơn thuần với một thuốc kháng lao, đến đề kháng với nhiều loại thuốc kháng lao.<br /> <br /> <br /> 4 Chuyên Đề Nội Khoa I<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Tổng Quan<br /> <br /> Điều này không được nhìn nhận như là một vấn cứu đặc điểm sinh học của các VK LKT so với<br /> đề cơ bản cho đến những năm 1990, khi có vài VK lao còn thụ cảm, đã cho thấy có một số đặc<br /> đợt bùng phát bệnh MDR-TB đã được ghi nhận điểm của VK LKT như sau: (1) Xuất hiện một số<br /> ở những vùng khác nhau trên thế giới. Sự lan khâu chuyển hóa mới, ức chế các mắt xích trong<br /> rộng của bệnh MDR-TB gia tăng thêm nữa bởi hoạt động chuyển hóa các chất, (2) Tăng các sản<br /> các CTCL không hiệu quả, thiếu nguồn tài chính, phẩm chuyển hóa với các chất, chống lại quá<br /> giải quyết yếu kém các vấn đề thông khí, cũng trình ức chế trong tế bào, (3) Tăng các chất ức chế<br /> như chậm trễ trong việc phát hiện MDR- hoạt động của hệ thống men trong tế bào, (4) Tạo<br /> TB(2,8,24,25,32,41). nên một hệ thống men có tác dụng làm suy yếu<br /> Cơ chế sinh bệnh học của LKT quá trình ức chế trong tế bào, và (5) Giảm thẩm<br /> Về phương diện sinh học, một dòng VK gọi thấu các chất và VK qua màng tế bào. Đối với<br /> là kháng thuốc khi số lượng VK kháng thuốc đạt VK lao kháng SM, có sự gia tăng hoạt động của<br /> tỉ lệ  1%. VK dùng một số cơ chế để đạt được sự các men aspartamino-transferase và<br /> kháng thuốc. Những cơ chế này có thể chia valinaminotransferase làm giảm hoạt tính men<br /> thành ba nhóm: (1) Cơ chế làm vững thành tế alaniaminotransferase, giảm khả năng tổng hợp<br /> bào (giảm tính thấm đối với thuốc và bơm đẩy), inozid. Đối với VK lao kháng INH có thể giảm<br /> (2) Tiết ra men làm giảm hay bất hoạt tác dụng tính kháng cồn toan của M. tuberculosis, giảm độc<br /> của thuốc, chẳng hạn như men -lactamases, và lực và giảm khả năng gây bệnh. Đối với VK lao<br /> (3) Làm thay đổi mục tiêu tác dụng của thuốc kháng RIF, có thể hoạt động của men catalase<br /> như sự đột biến đơn độc trong “gen quan vẫn giữ nguyên (Meisner; Schrider, 1971) nhưng<br /> trọng”. Thông tin di truyền đối với những tính Dadi (1967) và Mancini (1971) lại thấy VK lao<br /> chất này có thể được đòi hỏi theo những yếu tố giảm độc lực trên thí nghiệm ở chuột. Năm 1993,<br /> di truyền di động ngoại sinh như plasmids hoặc những hiểu biết cơ bản về phân tử đã cho thấy<br /> transposons hoặc trong nhiễm sắc thể. VK lao về được cơ chế kháng thuốc đối với một vài loại<br /> cơ bản không khác biệt mấy so với nhiều VK thuốc. Zang và cộng sự báo cáo về sự biến mất<br /> khác, chúng cũng sử dụng một trong các cơ chế của một gen riêng rẽ mã hóa phản ứng catalase<br /> kháng thuốc này. Thứ nhất, VK lao biến chuyển và peroxydase sẽ tạo nên kháng với INH. Năm<br /> thành tế bào làm giảm tính thấm đối với thuốc. 2003, những phát hiện mới cho thấy rằng hiện<br /> Thứ hai, VK lao tiết ra men làm giảm hoạt tính tượng kháng thuốc là do chuyển vị hay nhiều<br /> của thuốc như men -lactamases và những men gen trong nhiễm sắc thể của VK lao. Nhiều<br /> làm giảm mục tiêu của thuốc. Những cơ chế này nghiên cứu cho thấy rằng hiện tượng VK lao<br /> đã được chứng minh để giải thích sự đề kháng kháng với nhiều loại thuốc là kết quả của những<br /> tự nhiên của nhiều loại VK lao đối với những thay đổi gen mã hóa protein là bia tác dụng của<br /> thuốc kháng lao được sử dụng thường xuyên. các thuốc kháng lao. Vấn đề này nói lên sự phức<br /> Đề kháng đối với thuốc kháng lao được dùng tạp trong điều trị MDR-TB cũng như cần phát<br /> trong điều trị lao nói chung phụ thuộc vào cơ hiện sớm MDR-TB – một vấn đề thời sự hiện<br /> chế đề kháng thuốc thứ ba đó là làm giảm mục nay. Với phương pháp cổ điển, quá trình cấy và<br /> tiêu của thuốc bằng cách gây đột biến những làm kháng sinh đồ phải mất 2 – 3 tháng mới có<br /> “gen đích quan trọng” (key target gens). Vì vậy, kết quả. Nhưng hiện nay, với kỹ thuật BACTEC,<br /> sự đề kháng của VK lao là do có những đột biến có thể cho biết kết quả đề kháng hay nhạy cảm<br /> xảy ra trong nhiễm sắc thể. MDR-TB phản ánh của VK lao với thuốc trong 7 – 10 ngày. Cùng với<br /> sự tích tụ những đột biến riêng rẽ trong một vài các phương pháp sinh học phân tử, có 3 phương<br /> gen độc lập và không ghi nhận có nghẽn tắc pháp giúp phát hiện VK lao thụ cảm hay kháng<br /> “block” trong lao đa kháng thuốc. Khi nghiên thuốc đã ra đời. Trong đó, hai kỹ thuật dựa trên<br /> <br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Nội Khoa I 5<br /> Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013<br /> <br /> khuyếch đại gen của vùng chốt những gen phối tuberculosis kháng với ít nhất cả hai Rifampicin<br /> hợp với hiện tượng kháng thuốc. Các đoạn ADN và Isoniazid.<br /> khuyếch đại được phân tích với đoạn ADN  Lao siêu kháng thuốc (Extensively<br /> (PCR – SSCP). Những thay đổi gen liên quan Resistant Tuberculosis, XDR-TB) là gồm MDR-<br /> đến kháng thuốc được so sánh với các đoạn PCR TB kết hợp với kháng bất kỳ một thứ thuốc<br /> có được từ các VK lao thụ cảm. Kỹ thuật thứ ba fluoroquinolones và kháng tối thiểu với một<br /> dựa trên đoạn chứa gen luciferase flux. Những trong ba thuốc kháng lao loại chích hàng thứ hai<br /> đoạn luciferase cho phép lây bệnh cho VK lao. (như capreomycin, amikacin, kanamycin).<br /> Kỹ thuật này đang thịnh hành để tìm những<br /> Đồng thời, ngày nay, LKT không còn được<br /> thuốc kháng lao mới hơn là để đánh giá khả<br /> phân nhóm là LKT tiên phát và LKT mắc phải<br /> năng thụ cảm của thuốc. Điều này đã mở ra<br /> như trước đây nữa. Vì để thuận lợi cho việc quản<br /> nhiều triển vọng trong điều trị bệnh lao trong<br /> lý bệnh LKT theo CTCL nên IUATLD(42) cũng<br /> tương lai gần, đặc biệt là bệnh LKT(1,6,9,11,21,26,29,31).<br /> phân LKT thành 2 nhóm: (1) LKT mới: là khi một<br /> Những chủng hoang dại của M. tuberculosis BN chưa bao giờ điều trị lao trước đó hoặc đã<br /> mà chưa bao giờ tiếp xúc với thuốc kháng lao sẽ điều trị lao dưới một tháng có tiếp xúc với chủng<br /> không bao giờ có đề kháng về phương diện lâm VK LKT; (2) LKT xảy ra ở những BN đã có điều<br /> sàng. Tuy nhiên cũng có một vài ngoại lệ, nhưng trị lao như lao tái phát, lao bỏ trị, lao thất bại với<br /> những ngoại lệ này không được xem là có đóng phác đồ I và II (thường do điều trị lao không<br /> góp đáng kể đến toàn bộ vấn đề LKT. Chẳng đúng nguyên tắc như BN tự ý bỏ trị, hoặc dùng<br /> hạn, những chủng M. tuberculosis tìm thấy ở thuốc lao không đủ liều, không đủ thời gian,<br /> Madras, Ấn độ có một mức độ đề kháng cao đối hoặc cơ địa BN đang mắc bệnh nặng trầm trọng<br /> với thiacetazone (TB1) và para-aminosalicylic gây suy giảm miễn dịch nhất là nhiễm<br /> acid (PAS) hơn là những chủng VK lao ở Anh. HIV/AIDS, đái tháo đường, sử dụng corticoid<br /> Hầu hết những chủng Bovine thì kháng tự nhiên kéo dài, bệnh lý ác tính…).<br /> với PAS và PZA, và phần lớn các Mycobacteria<br /> CƠ CHẾ DI TRUYỀN HỌC TRONG LAO<br /> khác không gây ra bệnh lao có khuynh hướng đề<br /> kháng với các thuốc kháng lao ưu tiên hàng thứ<br /> KHÁNG THUỐC<br /> nhất(17,22,34). Trong những năm gần đây có một số đáng<br /> Bệnh LKT được định nghĩa khi VK lao M. kể công trình nghiên cứu để làm sáng tỏ hơn về<br /> tuberculosis kháng với ít nhất một loại thuốc cơ chế kháng thuốc và để xác định những gen bị<br /> kháng lao hàng thứ nhất. Năm 2008, Liên đoàn ảnh hưởng. Sử dụng cơ sở dữ liệu phân tử giúp<br /> chống lao và bệnh phổi quốc tế (IUATLD) đã phát triển những phương pháp mới để phát hiện<br /> chia bệnh LKT thành 4 loại(42): MDR-TB sớm hơn(1,6,9,11,12,19,21,26,29,31).<br />  Lao đơn kháng thuốc (Mono–resistant Đề kháng RIF<br /> Tuberculosis): khi VK lao M. tuberculosis kháng RIF có phổ kháng khuẩn rộng, có tác dụng<br /> với một loại thuốc kháng lao hàng thứ nhất. ngăn cản tổng hợp mARN bằng cách gắn với<br />  Lao kháng nhiều thuốc (Poly–resistant ARN polymerase. Đối với các VK thường như<br /> Tuberculosis): khi VK lao M. tuberculosis kháng Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Neisseria<br /> với ít nhất hai loại thuốc kháng lao hàng thứ meningitidis kháng với RIF bằng cách gây đột<br /> nhất nhưng không bao gồm cả hai Rifampicin và biến gen tiểu đơn vị  (rpoB) của chuỗi ARN<br /> Isoniazid. polymerase. Đối với VK lao M. tuberculosis và M.<br />  Lao đa kháng thuốc (Multidrug–resistant leprae, cũng tìm thấy đột biến gen rpoB của hơn<br /> Tuberculosis, MDR-TB): khi VK lao M. 97% trường hợp LKT. Mặc dù, ghi nhận có đột<br /> <br /> <br /> <br /> 6 Chuyên Đề Nội Khoa I<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Tổng Quan<br /> <br /> biến gen rpoB ở M. avium và M. intra-cellulare hoạt động và sự đề kháng đối với INH như gen<br /> kháng RIF, nhưng đây là đề kháng tự nhiên đối kasA (ketoacid synthase), gen ceoA (UDP<br /> với RIF, là kết quả của cơ chế thoái biến thường galactopyranose reductase), và các gen chi phối<br /> xảy ra ở VK lao tăng trưởng nhanh. NADH và men dehydrogenase của VK lao.<br /> Đề kháng INH Đề kháng PZA<br /> Hiện nay có rất nhiều thông tin với những Có một sự hiểu biết khá rõ về cơ chế đề<br /> bước tiến vượt bậc cả về di truyền học lẫn hóa kháng thuốc của M.tuberculosis (mắc phải) và<br /> sinh học, đề cập đến quá trình hoạt hóa tiền chất M.bovis (tiên phát) bằng cách phá vỡ men<br /> INH thành một dẫn suất mạnh, và hoạt động pyrazinamidase/nicotinamidase. Những chủng<br /> cuối cùng là trên sự tổng hợp sinh học acid M. tuberculosis nhạy cảm tạo ra men<br /> mycolic. INH được tiếp nhận bởi M. tuberculosis pyrazinamidase chuyển đổi PZA thành acid<br /> một cách tích cực và được oxýt hóa bởi men pyrazinoic, được xem là một chất bán hoạt động.<br /> catalase-peroxidase của VK lao. Sự thiếu vắng Hoạt động của acid pyrazinoic được cho là có<br /> hoạt động của men catalase kéo dài là một chỉ ảnh hưởng kết hợp của tính hoạt động chuyên<br /> điểm cho sự kháng INH và ngày nay được biết biệt và khả năng làm pH thấp hơn dưới mức<br /> là do có sự đột biến gen chi phối men này. Hiện dung nạp của cơ quan đích. Tuy nhiên, cơ chế<br /> tượng này được quan sát ở khoảng 50% trường hoạt động chính xác của thuốc thì chưa rõ ràng.<br /> hợp lâm sàng. Đồng thời, với sự hiện diện của Đề kháng EMB<br /> men catalase-peroxidase, một chất trung gian<br /> EMB đặc biệt ức chế sinh tổng hợp thành<br /> hoạt động được tạo ra, sẽ ức chế hoạt động của<br /> tế bào VK lao. Sự kháng EMB liên quan đến<br /> men enol-ACP reductase, được ký hiệu là inhA,<br /> những thay đổi ở một vùng thuộc hệ gen được<br /> có ảnh hưởng trong việc tổng hợp acid mycolic.<br /> xác định là embCAB, là ký hiệu của men<br /> Đột biến gen inhA có liên quan đến đề kháng<br /> arabinosyl-transferases, có tác dụng duy nhất<br /> INH trong khoảng 25% trường hợp. Sự đề kháng<br /> trong tổng hợp những thành phần của thành<br /> Isoniazid xảy ra với nồng độ thấp (MIC <br /> tế bào VK lao như arabino-galactan và<br /> 1mg/ml). Phần lớn đột biến gen gây nên sự điều<br /> lipoarabinomannan. Sự kháng thuốc là do sự<br /> chỉnh biểu hiện của gen inhA. Vì vậy, số lượng<br /> tích lũy quá mức những dữ kiện di truyền<br /> men tương ứng gia tăng đã làm mất hoàn toàn<br /> quyết định biểu hiện protein Emb và sự đột<br /> hoạt động tác dụng ức chế của thuốc. Ngoài ra,<br /> biến cấu trúc ở EmbB. Sự đột biến gen liên<br /> hiếm khi đột biến xảy ra tại vị trí tương tác với<br /> quan đến sự đề kháng ở nồng độ cao, xảy ra<br /> dạng hoạt hóa của INH. Chính cấu trúc không<br /> dưới 65% trường hợp kháng thuốc của M.<br /> gian ba chiều của men enol-ACP reductase đã<br /> tuberculosis. Trong khi đó, sự đề kháng ở nồng<br /> cho phép phân tích chi tiết sự tương tác của men<br /> độ thấp hơn (< 10 mg/ml) thường xảy ra nhất<br /> với INH để từ đó đề ra phác đồ điều trị hợp lý<br /> đối với 35% trường hợp kháng thuốc không có<br /> trong tương lai. Ngoài ra, sau khi xác định được<br /> biểu hiện đột biến gen EmbB. Sự kháng thuốc<br /> gen katG và inhA, có 10 – 20% trường hợp đề<br /> hay nhạy cảm tự nhiên với EMB của non-<br /> kháng INH bị thiếu sự đột biến gen. Khi nghiên<br /> tuberculous mycobacteria cũng được xác định<br /> cứu những gen hỗ trợ thì phát hiện gen ahpC, là<br /> bởi vùng gen Emb.<br /> ký hiệu của men alkyl hydroperoxide reductase.<br /> Đột biến gen ahpC được xác định trong khoảng Đề kháng SM<br /> 10 – 15% trường hợp là nguyên nhân gây ra sự Cơ chế kháng aminoglycosides thường gặp<br /> đột biến kháng thuốc. Khoảng dưới 10% trường nhất ở VK là do những men làm giảm hoạt tính<br /> hợp LKT INH không rõ cơ chế. Có một vài gen của aminoglycosides bằng plasmids hoặc<br /> đang được nghiên cứu có ảnh hưởng lớn đến transposons. Tuy nhiên, yếu tố quyết định gây<br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Nội Khoa I 7<br /> Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013<br /> <br /> nên sự đề kháng ngoại sinh thì không được mô gen rrs (là ký hiệu của 16S rARN). Những vòng<br /> tả ở VK lao. M. tuberculosis gây kháng thuốc bằng 16S rARN tương tác với ribosomal protein S12<br /> cách gây đột biến gen mục tiêu của SM trong tạo nên vị trí đột biến gen thứ phát. Sự đột biến<br /> ribosome. Vị trí đột biến gen chính yếu là gen gen ở những cấu trúc đó được xác định trong<br /> rpsL (là ký hiệu của ribosomal protein S12) và 50% và 20% trường hợp LKT.<br /> Bảng 1: Cơ chế di truyền học về đề kháng thuốc lao của Mycobacterium tuberculosis<br /> Thuốc kháng Cơ chế tác dụng Những gen bị ảnh Tần suất Cơ chế<br /> lao hưởng đột biến gen kháng thuốc<br /> INH Ức chế sinh tổng hợp katG (catalase- 42 – 58% -Gây đột biến gen katG dẫn đến thất bại<br /> acid mycolic peroxidase) tạo ra chất trung gian hoạt động của<br /> inhA (enol-acyl 21 – 34% INH<br /> carrier protein -Biểu hiện quá mức inhA cho phép tiếp<br /> tục tổng hợp acid mycolic.<br /> reductase)<br /> -Đột biến ahpC có thể vừa là một chất<br /> ahpC (alkyl<br /> chỉ điểm đối với những sang thương<br /> hydroperoxide 10 – 15% trong katG<br /> reductase)<br /> RIP Ức chế quá trình sao rpoB 96 – 98% Đột biến gen rpoB để ngăn cản sự tương<br /> chép tác với rifampicin<br /> SM Ức chế tổng hợp protein rpsL (ribosomal protein 52 – 59% Đột biến để ngăn cản tương tác với SM.<br /> S12) Sự đề kháng không liên hệ với đột biến<br /> rrs (16S rARN) 8 – 21% rpsL hoặc rrs thường ở mức độ thấp.<br /> EMB Ức chế sinh tổng hợp embCAB (arabinosyl 47 – 65% Biểu hiện quá mức hoặc đột biến gen<br /> rabinogalactan và transferase) embB cho phép tiếp tục sinh tổng hợp<br /> lipoarabinomannan arabinan. Sự đề kháng không liên hệ với<br /> đột biến embB thường ở mức độ thấp.<br /> <br /> PZA Không biết pncA (pyrazinamidase- 72 – 97% Làm mất tác dụng của PZA dẫn đến làm<br /> nicotinamidase) giảm chuyển đổi PZA thành acid<br /> pyrazinoic.<br /> Fluoro Ức chế chuỗi xoắn kép gyrA (tiểu đơn vị A của 75 – 94% Đột biến gen ở gyrA để ngăn cản tương<br /> quinolones DNA ADN) tác với fluoroquinolones. Đột biến gen ở<br /> gyrB (tiểu đơn vị B của gyrB và bơm đẩy có thể góp phần gây nên<br /> ADN) kháng thuốc.<br /> <br /> Đề kháng Fluoroquinolones (Topoisomerase IV), (3) protein màng tế bào<br /> Bùng nổ hiện nay của MDR-TB là sử dụng điều chỉnh nồng độ thuốc trong tế bào bằng<br /> Fluoroquinolones như là những thuốc kháng cách dung hòa tính hấp thụ và tính đẩy thuốc<br /> lao hàng thứ hai. Bởi vì sử dụng thường xuyên ra. Sự tích lũy đột biến ở một vài gen này là cần<br /> Fluoroquinolones trong cộng đồng như là thiết để đạt được sự kháng thuốc mức độ cao.<br /> thuốc kháng sinh toàn thân nên khi sử dụng Khi thí nghiệm với M. tuberculosis cho thấy một<br /> Fluoroquinolones trong điều trị bệnh nhân bị kiểu phát triển kháng thuốc quen thuộc bao<br /> MDR-TB, sẽ tạo ra những chủng M. tuberculosis gồm một quá trình, đó là sự hiện diện đột biến<br /> kháng fluoroquinolones. Mặt khác, cơ chế phân gen gyrA kháng ciprofloxacin và sự kháng chéo<br /> tử của sự đề kháng fluoroquinolones là một quá những fluoroquinolones khác như ofloxacin.<br /> trình phức tạp gồm nhiều bước. Nghiên cứu ở Gần đây, sự phát hiện về đặc tính bơm đẩy của<br /> vi khuẩn thường cho thấy biểu hiện của gen đột VK lao, sự đột biến gen gyrA (gây sự kháng<br /> biến kháng thuốc xảy ra ở: (1) chuỗi xoắn kép quinolones mức độ thấp) và gyrB đã đóng góp<br /> ADN (bao gồm hai tiểu đơn vị gen gyrA và một hiểu biết hoàn chỉnh hơn về cơ chế kháng<br /> gyrB), (2) men đồng phân hóa định khu IV fluoroquinolones ở VK lao.<br /> <br /> <br /> <br /> 8 Chuyên Đề Nội Khoa I<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Tổng Quan<br /> <br /> MỘT VÀI KHUYẾN CÁO MỚI VỀ DI nhưng có thể đạt được trong tế bào. Vì vậy, mặc<br /> TRUYỀN HỌC TRONG ĐIỀU TRỊ LAO dù tính nhạy cảm chưa thích hợp, nhưng INH và<br /> KHÁNG THUỐC EMB gây tổn thương thành tế bào có thể được<br /> Đầu tiên, tính chất phân tử có thể cung cấp dùng kết hợp với các thuốc kháng lao hàng hai<br /> thông tin về khả năng độc hại của một chuỗi đặc nhằm nâng cao hiệu quả điều trị LKT.<br /> biệt. Vì vậy, một chủng VK lao kháng INH bằng Có những báo cáo nghiên cứu đang còn<br /> cách gây đột biến gen inhA (catalase dương tính) trong giai đoạn thử nghiệm ủng hộ vai trò<br /> sẽ có thể biểu hiện mối đe dọa lớn cho BN và kháng sinh nhóm  -lactam như imipenem hoặc<br /> những người tiếp xúc hơn là một chủng VK lao amoxicilline-clavulanate trong điều trị bệnh<br /> kháng INH bị đột biến gen chi phối men catalase nhân MDR-TB. Điều này có thể là một phản<br /> peroxidase. Chủng VK lao đột biến gen inhA ánh hiệu quả của những thuốc này khi tính<br /> cũng có thể hiện diện mức độ đề kháng thấp ( 1 thấm và tương tác của thành tế bào với men  -<br /> g/ml), do đó trong một tình huống mà quyền lactamase bị làm giảm. Những chiến lược khác<br /> lựa chọn điều trị bị giới hạn thì có thể cho phép đối với tính thấm thành tế bào khi sử dụng<br /> dùng tiếp INH trong phác đồ điều những thuốc ức chế những bơm đẩy (reserpin,<br /> (1,9,11,12,16,21,26,31<br /> trị ). thuốc ức chế kênh calcium, cycloserine, và<br /> Đối với RIF, thầy thuốc lâm sàng có thể những thuốc khác) vẫn còn chưa được hiểu<br /> dựa vào ưu thế của những đột biến gen rpoB biết rõ về mặt VK học. Vai trò điều trị đối với<br /> riêng biệt và vẫn sử dụng tính nhạy cảm của những hợp chất như clarythromycin và ngay<br /> rifabutin và dẫn chất rifamycin mới (KRM cả những thuốc điều chỉnh miễn dịch như<br /> 1648). Điều này quan trọng trong việc quản lý interferon  thì chưa được biết.<br /> những chủng VK lao kháng RIF có những đột Cuối cùng, sự phát triển của thuốc đang<br /> biến gen chuyên biệt đó. được tiếp tục bằng các nghiên cứu chuyên sâu về<br /> Đối với EMB, EMB là một thuốc cần quan sinh học phân tử nhằm tạo ra những thuốc<br /> tâm, đặc biệt EMB vẫn còn hữu dụng trong quản kháng lao mới, hiệu quả hơn những thuốc kháng<br /> lý nhiễm M. avium mặc dù kết quả về tính nhạy lao hiện nay. Các thuốc mới hàng đầu đang<br /> cảm trên thí nghiệm thấp. Điều này là do EMB nghiên cứu như 5 – chloropyrazinoic esters của<br /> làm cho thành tế bào không được tổ chức hóa và Pyrazinamide có tác dụng chống lại những<br /> vì vậy làm tăng tính nhạy cảm đối với các thuốc chủng kháng pyrazinamide; PA824 là một dạng<br /> khác. Thật ra, gen đột biến kháng thuốc tăng tương tự nitroimidazolpyran liên quan đến<br /> trưởng trong sự hiện diện của EMB có thể làm metronidazole; oxazolidinones như là U –<br /> mất lipoarabinomannan của thành tế bào. Một 100480, U – 100592 và U – 100766; và<br /> quan điểm khác cho rằng EMB liên quan đến sự thiolactomycins. Sự khám phá ra bộ gen hoàn<br /> tồn tại gen đột biến ở nồng độ thấp là do sự biểu chỉnh của M. tuberculosis cũng góp phần quan<br /> hiện quá mức của những protein Emb và có giá trọng trong sự phát triển thuốc kháng lao mới<br /> trị MIC < 10 g/ml. Trong khi ở nồng độ này của trong tương lai.<br /> EMB không thể đạt được trong huyết tương,<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Nội Khoa I 9<br /> Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013<br /> <br /> <br /> Bảng 2: Thuốc kháng lao hàng thứ hai dùng trong điều trị LKT<br /> Thuốc Chú thích<br /> Thuốc nhóm hai cũ và mới: Fluoroquinolones là những thuốc tác dụng mạnh nhất trong nhóm này<br /> Fluoroquinolones, Ethionamide, Prothionamide<br /> PAS, Clofazimine, Kanamycin, Amikacin,<br /> Capreomycin, D-Cycloserine, Thiazetazone<br /> Imipenem Dữ liệu thử nghiệm lâm sàng và trên thí nghiệm ủng hộ vai trò của kháng<br /> Amoxicilline-clavulanate sinh -lactam trong quản lý MDR-TB<br /> Clarythromycin Có tác dụng hợp lực trong điều trị phối hợp<br /> Dùng trong những trường hợp chuyên biệt: Mức đề kháng thấp ( 1 g/ml), đột biến gen inhA.<br /> Isoniazid Mức đề kháng thấp ( 1 g/ml),không có đột biến gen embB. Có thể hữu<br /> Ethambutol ích không tương ứng của MIC.<br /> Rifabutin hoặc KRM1648 Hữu ích trong sự hiện diện của sự đột biến gen rpoB gây kháng RIF.<br /> Interferon  Một vài cơ sở lý luận ủng hộ cách sử dụng ngoại lệ của nó<br /> Đang nghiên cứu Tác dụng chống chủng vi khuẩn lao kháng PZA<br /> 5 – chloropyrazinoic esters của PZA Chất đồng đẳng Nitroimidazolpyran liên quan đến metronidazole<br /> PA824 Nhóm thuốc mới có tác dụng kháng lao<br /> Oxazolidinomes Nhóm thuốc mới có tác dụng kháng lao<br /> Thiolactomycins<br /> tuberculosis clinical isolates”, Antimicrobial Agents and<br /> KẾT LUẬN Chemotherapy 48, pp: 596–601.<br /> 7. Chu Thị Mão, Hoàng Hà (2007), “Đặc điểm lâm sàng, Xquang<br /> Bệnh lao đa kháng thuốc vẫn còn đe dọa sức và tính chất vi khuẩn kháng thuốc ở bệnh nhân lao phổi mới<br /> khỏe cộng đồng, đặc biệt ở những vùng có tỉ lệ AFB (+) tại Thái Nguyên”, Tạp chí Thông Tin Y Dược, Nhà xuất<br /> mắc lao cao và hoạt động CTCL không hiệu quả. bản TU, Hà Nội, tr. 153-158.<br /> 8. Crofton J (1994), “Multidrug resistance: danger for the Third<br /> Do đó, sự hiểu biết sâu sắc về dịch tễ học, sinh World”. In Porter JDH, McAdam, KDNJ. Editors: “Tuberculosis<br /> bệnh học của bệnh lao kháng thuốc cũng như back to the future”, Chichester, John Wiley & Sons Ltd, 231-233.<br /> 9. Espasa M, Gonzalez-Martin J, Alcaide F, et al (2005), “Direct<br /> nắm vững cơ chế di truyền học của VK lao<br /> detection in clinical samples of multiple gen mutations<br /> kháng thuốc là cơ sở khoa học giúp giải quyết causing resistance of Mycobacterium tuberculosis to isoniazid<br /> các vấn đề quan trọng như phát hiện, chẩn đoán and rifampicin using fluorogenic probes”, J. Antimicrob.<br /> Chemother. (55), pp.860-5.<br /> sớm bệnh lao kháng thuốc, phát minh những<br /> 10. Espinal MA, Laszlo A, Simonsen L, Boulahbal F, Kim SJ.<br /> thuốc kháng lao mới và chiến lược điều trị lao (2001), “Global trends in resistance to antituberculosis drugs”.<br /> thích hợp trong quản lý và kiểm soát tốt bệnh lao New England Journal of Medicine, 344, pp: 1294-1302.<br /> 11. Hazbon MH (2004), “Recent advances in molecular methods<br /> kháng thuốc trong cộng đồng, đặc biệt là MDR- for early diagnosis of tuberculosis and drug-resistant<br /> TB và XDR-TB. tuberculosis”, Biomedica, (24), pp.149-62.<br /> 12. Hillemann D, Weizenegger M, Kubica T, Richter E, Niemann<br /> TÀI LIỆU THAM KHẢO S (2005), “Use of the genotype MTBDR assay for rapid<br /> 1. Anandi Martin et al (2007), “Drug resistance and Drug detection of rifampin and isoniazid resistance in<br /> resistance detection”, Textbook of Tuberculosis, pp. 635-660. Mycobacterium tuberculosis complex isolates”, J. Clin.<br /> 2. Aziz MA, Wright A, Laszlo A, et al. (2006), “Epidemiology of Microbiol., (43), pp.3699-703.<br /> antituberculosis drug resistance (the Global Project on Anti- 13. Hoàng Thị Phượng, Trần Văn Sáng, Lê Thị Kim Hoa, Phạm<br /> tuberculosis Drug Resistance Surveillance): an updated Thị Thái Hà (2009), “Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm<br /> analysis”, Lancet, (368), pp.2142-54. sàng của lao phổi có vi khuẩn lao kháng đa thuốc”, Kỷ yếu Hội<br /> 3. Bộ Y tế - CTCLQG (2001), Phát hiện và điều trị bệnh lao (sách nghị khoa học bệnh phổi toàn quốc lần thứ III-11/2009, tp.HCM, tr.<br /> dịch), Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, tr. 221-235. 265-271.<br /> 4. Bộ Y tế (2009), Hướng dẫn quản lý bệnh lao, Chương trình chống 14. Hoàng Thị Quý, D.C. Giang, N.C. Quy, M. BorgDorff. (2004)<br /> lao quốc gia Việt nam, Nhà xuất bản Y học Hà nội. “Phân tích kết quả điều tra nhóm bệnh nhân lao mạn tính tại<br /> 5. Chaulet P, Boulahbal F, Grosset J (1995), “Surveillance of drug thành phố Hồ Chí Minh giai đoạn 1997-2000”. Kỷ yếu các công<br /> resistance for tuberculosis control: why and how?”, Tubercle trình nghiên cứu khoa học lao và bệnh phổi năm 2004.<br /> and Lung Disease 76, pp: 487-492. 15. Jeon CY et al (2008), “Extensively drug-resistant tuberculosis<br /> 6. Cheng, AF, Yew WW, Chan EW et al (2004), “Multiplex PCR in South Korea: risk factors and treatment outcomes among<br /> amplimer conformation analysis for rapid detection of gyrase patients at a tertiary referral hospital”, Clinical Infectious<br /> mutations in fluoroquinolone-resistant Mycobacterium Diseases, 46(1), pp.42–49.<br /> 16. Kim SY, Park YJ, Song E, et al (2006), “Evaluation of the<br /> <br /> <br /> <br /> 10 Chuyên Đề Nội Khoa I<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Tổng Quan<br /> <br /> CombiChip Mycobacteria Drug-Resistance detection DNA complex DNA and Rifampin Resistance in Clinical Specimens<br /> chip for identifying mutations associated with resistance to from Tuberculosis Patients by the Line Probe Assay; a Large<br /> isoniazid and rifampin in Mycobacterium tuberculosis”, Scale Study”, J. Clin. Microbiol., (44), pp.4384-8.<br /> Diagn. Microbiol. Infect. Dis., (54), pp.203-10. 32. World Health Organization (1997), Anti-tuberculosis drug<br /> 17. Kochi A, Vareldzis B, Styblo K (1993), “Multi-drug resistant resistance in the world. Report No. 1. Prevalence and trends. WHO/<br /> tuberculosis and its control”, Research in Microbiology, 73, pp: TB/97.229, 1997.<br /> 219-224. 33. World Health Organization (2000). Guidelines for establishing<br /> 18. Lê Ngọc Vân (1996), “Tình hình kháng thuốc ban đầu của DOTS- PLUS pilot projects for the management of multi-drug<br /> Mycobacterium tuberculosis phân lập từ BN lao phổi mới phát resistant tuberculosis (MDR-TB). Geneva, (WHO/CDS/ TB/2000.<br /> hiện tại một số địa phương phía bắc Việt nam (1989 - 1992)”, 279).<br /> Luận án phó tiến sỹ Y học, Viện Vệ sinh Dịch tễ học, Hà Nội. 34. World Health Organization (2001). Global Strategy for<br /> 19. Mailaender C, Reiling N, Engelhardt H et al (2004), “The Containment of Antimicrobial Resistance, Geneva, 2001.<br /> MspA porin promotes growth and increases antibiotic 35. World Health Organization (2002). DOTS-Plus: Preliminary<br /> susceptibility of both Mycobacterium bovis BCG and Results and Emerging Issues. Proceedings of the Meeting of the Stop<br /> Mycobacterium tuberculosis”. Microbiology, 150: 853-64. TB Working Group on DOTS-Plus for MDR TB.<br /> 20. Martin A, Portaels F, Palomino JC (2007), “Colorimetric redox- WHO/CDS/TB/2002. 307.<br /> indicator methods for the rapid detection of multidrug 36. World Health Organization (2003), Guidelines for surveillance of<br /> resistance in Mycobacterium tuberculosis: a systematic review drug resistance in tuberculosis, WHO, Geneva<br /> and meta-analysis”, J. Antimicrob. Chemother., (59), pp.175-83. (WHO/TB/2003.320), (WHO/CDC/ CSD/RND/2003.3), pp. 7-8.<br /> 21. Micheal LR (2006), “Diagnosis and treatment of Multidrug- 37. World Health Organization (2006), Guidelines for the<br /> Resistant Tuberculosis”, Reichman and Hershfield’s Tuberculosis, programmatic management of drug-resistant tuberculosis, WHO,<br /> pp.417-458. Geneva (WHO/HTM/TB/2006. 361), pp. 57-74.<br /> 22. Mitchison DA (1998), “How drug resistance emerges as a 38. World Health Organization (2007), “MDR-TB surveillance<br /> result of poor compliance during short course chemotherapy and control”, Global tuberculosis control: Serveillance, planning,<br /> for tuberculosis”, Int J Tuberc Lung Dis; 2, pp: 10–15. financing - WHO Report 2007, WHO, Geneva<br /> 23. Phan Xuân Trường, Trần Quang Phục, Vũ Ngọc Trường và (WHO/HTM/TB/2007.376), pp. 66-67.<br /> cộng sự (2011), “Tình hình đa kháng thuốc ở bệnh nhân lao 39. World Health Organization (2007), The Global MDR-TB &<br /> phổi tại Hải Phòng từ năm 2007 đến năm 2010”, Tạp chí Lao và XDR-TB Response Plan 2007-2008, WHO-Stop TB Partnership<br /> Bệnh phổi, Kỷ yếu Hội nghị khoa học bệnh phổi toàn quốc lần thứ (WHO/HTM/TB/2007. 387), pp. 5-10.<br /> IV- 11/2011, tr.120. 40. World Health Organization (2008), “Epidemiology, treatment<br /> 24. Portaels F, Rigouts L, Shamputa IC, Van Deun A, Aziz M outcomes”, Tuberculosis Control in the Western Pacific Region -<br /> (2006), “Tuberculosis drug resistance in the world”, Chapter 2008 Report, WHO, Western Pacific Region, pp. 3-21.<br /> 32, 0-8493-9271-3-Raviglione-CH32-R1-050206, in press. 41. World Health Organization (2008), “TB/HIV, MDR-TB and<br /> 25. Rieder HL (1993); “Drug-resistant tuberculosis: issues in other challenges”, Global tuberculosis control: Serveillance,<br /> epidemiology and challenges for public health”, Tuber Lung planning, financing-WHO Report 2008, WHO, Geneva<br /> Dis; 75, pp: 321–323. (WHO/HTM/TB/ 2008.393), pp. 50-55.<br /> 26. Riska E, Jacobs WR, Alland D (2000); “Molecular 42. World Health Organization (2008), Anti-tuberculosis drug<br /> determinants of drug resistance in tuberculosis”; Int J Tuberc Resistance in the world. The fourth glob