Luận văn:Nghiên cứu tổng hợp N-(tetra-Oaxetyl- -D-glucopyranozyl)-N’- (benzothiazol-2’-yl) thioure

Chia sẻ: Rose_12 Rose_12 | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:65

Thêm vào BST

Báo xấu

106
lượt xem 19
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Trong những năm gần đây, việc nghiên cứu chế tạo ra những loại vật liệu mới có nhiều tính năng ưu việt nhằm đáp ứng những yêu cầu, đòi hỏi của các ngành công nghệ cao như công nghệ thông tin, điện tử, công nghệ hàng không vũ trụ, công nghệ quân sự, công nghệ sinh học, y dược…bonyl

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận văn:Nghiên cứu tổng hợp N-(tetra-Oaxetyl- -D-glucopyranozyl)-N’- (benzothiazol-2’-yl) thioure

I H C QU C GIA HÀ N I TRƯ NG I H C KHOA H C T NHIÊN  SƠN H I NGHI£N Cøu tæng hîp N-(tetra-O- axetyl-β-D-glucopyranozyl)-N’- (benzothiazol-2’-yl) thioure LU N VĂN TH C SĨ KHOA H C HÀ N I - 2009
I H C QU C GIA HÀ N I TRƯ NG I H C KHOA H C T NHIÊN  SƠN H I NGHI£N Cøu tæng hîp N-(tetra-O- axetyl-β-D-glucopyranozyl)-N’- (benzothiazol-2’-yl) thioure Chuyên ngành: Hóa H u cơ Mã s : 60.44.27 LU N VĂN TH C SĨ KHOA H C Ngư i hư ng d n khoa h c: PGS.TS. Nguy n ình Thành HÀ N I – 2009 2
L I C M ƠN Trư c tiên, tôi xin bày t lòng bi t ơn sâu s c t i Th y hư ng d n PGS.TS Nguy n ình Thành ã giao tài và t n tình hư ng d n, ch b o tôi trong su t th i gian th c hi n lu n văn. Tôi cũng xin chân thành c m ơn TS. Ph m H ng Lân ã t n tình hư ng d n, giúp và t o m i i u ki n cho tôi trong su t quá trình tôi th c hi n và hoàn thi n lu n văn. Tôi cũng xin chân thành c m ơn s ng h và giúp v nhi u m t c a các ng nghi p công tác t i Phòng Hóa lý và tác nghi p môi trư ng – Vi n K thu t Hóa sinh và Tài li u nghi p v . Cu i cùng, tôi xin chân thành c m ơn các th y, các cô, các anh ch , các b n sinh viên phòng T ng h p H u cơ I và các b n h c viên l p cao h c K18 – Hóa h c ã ng viên trao i và giúp tôi trong th i gian th c hi n khóa lu n này. Hà N i, ngày 16 tháng 12 năm 2009 H c viên Sơn H i 3
M CL C CÁC KÝ HI U VI T T T ....................................................................................6 M U ................................................................................................................7 CHƯƠNG I. T NG QUAN ....................................................................................9 1.1. T NG QUAN V BENZOTHIAZOL..............................................................9 1.1.1. C u trúc phân t c a benzothiazol ............................................................9 1.1.2. Tính ch t hóa h c c a 2-aminobenzothiazol .............................................9 1.1.3. T ng h p 2-aminobenzothiazol ..............................................................11 1.2. T NG QUAN V GLUCOZYL ISOTHIOXIANAT .....................................13 1.2.1. Gi i thi u v glucozyl isothioxianat ......................................................13 1.2.2. Tính ch t hoá h c c a glucozyl isothioxianat..........................................14 1.2.3. Phương pháp t ng h p glucozyl isothioxianat ........................................15 1.3. T NG QUAN V V GLYCOZYL THIOURE ............................................17 1.3.1. Liên k t c a glycozyl isothioxianat v i amin nucleophin........................17 1.3.2. S k t h p c a glycozyl amino v i isothioxianat....................................18 1.3.3. S k t h p c a glycozyl isothioxianat v i glycozyl amin........................19 1.3.4. T ng h p glycozyl thioure t glycozyl cacbodiimit ................................19 1.3.5. S chuy n hoá nhóm ch c trong glycozyl thioure ..................................20 1.4. NG D NG LÒ VI SÓNG TRONG HOÁ H C CACBOHYDRRAT ..........20 1.5. PHÉP PHÂN TÍCH H I QUY A BI N. PHƯƠNG PHÁP HANSCH ........23 1.6. C U TRÚC VÀ KH NĂNG GÂY B NH C A M T S VI KHU N VÀ N M MEN ...........................................................................................................24 1.6.1. C u trúc c a vi khu n .............................................................................24 1.6.2. C u trúc c a n m men ............................................................................25 CHƯƠNG II. TH C NGHI M ............................................................................26 2.1. T NG H P CÁC 2-AMINOBENZOTHIAZOL TH ...................................27 2.2. T NG H P 2,3,4,6-TETRA-O-AXETYL-β-D-GLUCOPYRANOZYL ISOTHIOXIANAT................................................................................................29 2.2.1. T ng h p 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-α-D-glucopyranozyl bromua ................29 2.2.2. T ng h p 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β -D-glucopyranozyl isoxianat .............29 2.3. T NG H P CÁC D N XU T THIOURE....................................................30 4
2.4. TH NGHI M HO T TÍNH SINH H C......................................................32 2.4.1. Ch t li u .................................................................................................32 2.4.2. Phương pháp ti n hành ...........................................................................32 CHƯƠNG III. K T QU VÀ TH O LU N........................................................33 3.1. T NG H P 2-AMINOBENZOTHIAZOL TH ............................................33 3.2. T NG H P 2,3,4,6-TETRA-O-AXETYL-β-D-GLUCOPYRANOZYL ISOTHIOXIANAT................................................................................................34 3.2.1. T ng h p 2,3,4,6-tetra-O-axetyl-α -D-glucopyranozyl bromua...............34 3.2.2. T ng h p 2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranozyl isothioxianat........34 3.3. T NG H P CÁC D N XU T THIOURE....................................................36 3.4. HO T TÍNH SINH H C C A M T S N-(2,3,4,6- TETRA-O-AXETYL-β- D-GLUCOPYRANOZYL)-N’-(BENZOTHIAZOL-2’-YL) THIOURE ................55 3.5. KH O SÁT CÁC Y U T ELECTRON VÀ C U TRÚC N HO T TÍNH SINH H C C A M T S H P CH T AMIN, GLUCOSYLTHIOURE CH A D VÒNG BENZOTHIAZOL B NG PHƯƠNG PHÁP HANSCH ......................56 K T LU N ...........................................................................................................60 DANH M C CÁC CÔNG TRÌNH KHOA H C C A TÁC GI LIÊN QUAN N LU N VĂN .................................................................................................61 TÀI LI U THAM KH O .....................................................................................62 PH L C..............................................................................................................65 5
CÁC KÝ HI U VI T T T AM1: Austin Model 1 (là m t phương pháp tính toán bán th c nghi m trong hóa lư ng t ) 13 C NMR: Ph c ng hư ng t h t nhân cacbon-13 (13C-Nuclear Magnetic Resonance) COSY: Ph tương quan 1H-1H (Correlated Spectroscopy) DMSO: dimetyl sulfoxit DMSO-d6: dimetyl sulfoxit ư c ơtơri hóa 1 H NMR: Ph c ng hư ng t h t nhân proton (1H-Nuclear Magnetic Resonance) HMBC: Ph tương tác xa 13C-1H (Heteronuclear Multiple Bond Coherence) HRMS: Ph kh i lư ng phân gi i cao (High Resolution Mass Spectrometry) HSQC: Ph tương tác g n 13C-1H (Heteronuclear Single Quantum Correlation) IR: Ph IR (Infrared Spectroscopy) MS: Ph kh i lư ng (Mass Spectrometry) HOMO: Obitan phân t b chi m cao nh t LUMO: Obitan phân t tr ng (không b chi m) th p nh t pi : m t electron trên nguyên t i QSAR: M i tương quan nh lư ng c u trúc-ho t tính sinh h c qi : m t i n tích trên nguyên t i π: thông s ưa d u Hansch µ: momen lư ng c c δ: chuy n d ch hóa h c χ: âm i n c a nguyên t σ: h ng s nhóm th Hammett ρ: h ng s i v i ph n ng ã cho 6
M U Vi c nghiên c u các g c N-thiocacbonyl cacbohidrat r t ư c quan tâm trong th k v a qua. Ngay t năm 1903, Schoorl ã nghiên c u s cô c D- glucozơ và ure trong các i u ki n sinh lý h c. M c dù ã i u ch ưc glycozylthioure nhưng ông ã không thành công trong vi c phân l p s n ph m tinh khi t [6, 26] . Mư i m t năm sau ó, Emil Fischer ã t ng h p ư c 2,3,4,6-tetra-O- axetyl-β-D-glucopyranozyl isothioxianat và chuy n hoá nó thành glycozylthiocacbamat và thioure. ây là m t lĩnh v c r t a d ng trong hoá h c cacbohidrat do s phong phú c a các ph n ng và các ch t tham gia ph n ng. Các h p ch t thiocacbonyl r t gi ng các iso este c a h p ch t cacbonyl vì th chúng r t có ích i v i vi c nghiên c u c u trúc ho t ng liên k t v i các ư ng N- cacbonyl amino có ho t tính sinh h c t n t i trong t nhiên. M t ng d ng l n trong lĩnh v c nghiên c u các h p ch t N-thiocacbonyl cacbohidrat là t ng h p tr c ti p các ư ng thioure - ch t trung gian trong t ng h p hoá h c các h p ch t d vòng, m r ng lĩnh v c sinh hoá trong t ng h p các h p ch t cacbohidrat bán t nhiên và nhân t o có ch a các ch t ph c v nghiên c u sinh hoá cơ b n và ng d ng dư c ph m trong th c ti n [6, 7, 8, 27]. Cùng v i s phát tri n c a khoa h c k thu t nói chung và hoá h c nói riêng, hoá h c v t ng h p các h p ch t h u cơ cũng ngày càng phát tri n nh m t o ra các h p ch t ph c v cho i s ng dân sinh, c bi t là các h p ch t có ho t tính sinh h c i v i cơ th ngư i và ng v t. Các h p ch t này ngày càng tr nên có ý nghĩa quan tr ng khi nó ư c áp d ng vào lĩnh v c y h c ch a tr các căn b nh hi m nghèo, nâng cao s c kháng cho ngư i và ng v t. c bi t là các h p ch t ch a d vòng, nó có s c h p d n tuy t v i i v i các nhà hoá h c h u cơ [1, 9, 27] b i l không nh ng nó có v trí áng k trong y dư c h c và trong nông nghi p mà các h p ch t này còn có nh ng óng góp tích c c cho vi c kích thích s phát tri n c a cây tr ng, c ch s phát tri n ho c di t tr c d i và sâu b nh. Các d n xu t thioure là m t trong nh ng h p ch t có ho t tính sinh h c cao và ư c bi t n t lâu, nhi u h p ch t có kh năng kháng lao, ch ng n m r t t t. [9, 10, 14, 15]. V i m c ích nh m góp ph n vào vi c tìm ra d n xu t thioure m i, trong ph m vi khoá lu n này, tôi ã th c hi n m t s nhi m v sau: T ng h p m t s 2-aminobenzothiazol th b ng ph n ng c a các d n xu t c a anilin tương ng v i amoni thioxianat. T ng h p m t s d n xu t thioure t 2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D- glucopyranozyl isothioxianat và 2-aminobenzothiazol th . 7
Nghiên c u c u trúc c a các thioure ã t ng h p b ng các phương pháp v t lý hi n i như ph h ng ngo i, ph c ng hư ng t h t nhân (1H-NMR và 13C- NMR) và ph kh i lư ng phân gi i cao (HRMS). Thăm dò ho t tính sinh h c c a các thioure ã t ng h p v i m t s ch ng vi khu n và n m. 8
CHƯƠNG I. T NG QUAN 1.1. T NG QUAN V BENZOTHIAZOL 1.1.1. C u trúc phân t c a benzothiazol 1.1.1.1. S phân b i n tích Theo phương pháp bán th c nghi m CNDO/2, các giá tr năng lư ng, c u trúc i n tích, dài liên k t và góc liên k t c a 2-aminobenzothiazol thu ư c như sau: Năng lư ng t ng c ng 2-aminobenzothiazo là E = -5256,292 cal/mol. 109,7430 -0,232 120,389 -0,024 1,393A0 115,9930 N 1,384A0 N N 0,115 1,303A0 0,015 1,40A0 0 118,14 1,380A0 -0,187 0 0 118,732 0 0 121,076 NH2 NH2 NH2 1,3857A 1,398A 120,6980 0,266 109,0120 114,983 0,035 0 0 1,872A 1,869A -0,008 84,370 1,3856A0 1,375A0 S S S 0 116,478 0,01 -0,173 gãc liªn kÕt ®é d i liªn kÕt ®iÖn tÝch K t qu tính toán và m t phân b electron trên t ng nguyên t c a 2- aminobenzothiazol là C-4 > C-6 > C-7 > C-5. Do ó, trong các ph n ng, tác nhân electrophin s thu n l i t n công vào C-4 > C-6 > C-7 > C-5 c a 2-aminobenzothiazol còn tác nhân nucleophin thì có kh năng t n công vào các v trí ngư c l i. 1.1.1.2. S tautome hoá Các d ng c u trúc tautome c a 2-aminobenzothiazol theo quan im phương pháp c p hoá tr là: N N N NH N NH2 S NH NH S S NH S NH S 1.1.2. Tính ch t hóa h c c a 2-aminobenzothiazol 1.1.2.1. Ph n ng nitro hóa V i 2-aminobenzothiazol, ph n ng nitro hoá x y ra vòng benzen: H H NO2 C N C N C N HC C HC C HNO3 HC C C NH2 C NHNO2 C NH2 HC 0 C H2SO4 t C HC C HC C S C C S S C H H H 2-amino-4-nitrobenzothiazol 9
1.1.2.2. Ph n ng sunfo hoá V i 2-aminobenzothiazol, ph n ng sunfo hóa x y ra vào v trí C-4, trong ph n ng này x y ra s chuy n v nhóm -SO3H c a axit sunfamic trung gian sang v trí C-4 c a vòng benzothiazol: H SO3H H C N C N C N HC C HC H2SO4 C HC C C NH2 C NHSO3H C NH2 t 0C HC C HC C HC C S C S C S C H H H Axit 2-aminobenzothiazol-4-sunfonic 1.1.2.3. Ph n ng ankyl hoá V i 2-aminobenzothiazol, ph n ng ankyl hoá có th ti n hành b ng h p ch t Grignard, tác nhân ư c th vào vòng benzen: H H H C C N C N N HC C HC C HC C RMgX C NH2 C NH2 C NH2 O- C C C C C C N+ O 2N S C S C O2 N S C XMgO H H R R 2-Amino-5-nitro-6-ankylbenzothiazol 1.1.2.4. Ph n ng ngưng t v i andehit thơm Nhóm amin c a 2-aminobenzothiazol là tác nhân electronphin m nh nên d dàng t n công vào các liên k t b i (như nhóm cacbonyl) t o ra các s n ph m trung gian bazơ Schiff b n. N u dư 2-aminbenzothiazol thì ph n ng c ng ti p theo s t o ra azyliden-di-(2-aminobenzothiazol) và d n xu t tương ng: H C N HC C C NH H H HC C C N C N S C HC C HC t 0C C ArCHO H CHAr C NH2 C N CHAr H EtOH HC C HC C C N C S C S HC C H H C NH HC C S C H 10
1.1.2.5. Ph n ng v i cacbondisunfua Ph n ng x y ra khi un nóng 2-aminobenzothiazol trong môi trư ng ki m m nh, s n ph m t o ra là mu i N-2-benzothiazolyl dithiocacbamat: H H C N C N HC HC C C NaOH C NH-C-S- Na+ C NH2 + CS2 HC 0 HC C C tC C C S S S H H 1.1.2.6. Ph n ng oxi hoá V i các tác nhân oxi hoá, có th là các peoxit như: H2O2, CH3COOOH, CF3COOOH … 2-aminobenzothiazol và d n xu t t o ra các oxit tương ng: O + peoxit N N + [O] NH2 S NH2 S 1.1.2.7. Ph n ng óng vòng 2-Aminobenzothiazol khi ph n ng v i d n xu t β-clo c a clorua axit hay este c a axit α, β- không no t o ra s n ph m vòng hoá: H H H H C N C C HC C CH2 HC C N C NH2 + CH2=CHCOOEt HC C HC C C C C S C S N O H H Pirimi o-2(3H, 4H)-on[5,6-b]benzothiazol 1.1.3. T ng h p 2-aminobenzothiazol 1.1.3.1. T ng h p t arylthioure Các s n ph m th monoaryl, diaryl, triaryl c a thioure u d dàng óng vòng t o thành 2-aminobenzothiazol trong s có m t Br2 trong CHCl3: H N N NHR' C C NHR' R R S S 2-Aminobenzothiazol (R, R’=H) 11
1.1.3.2. Ngưng t o-aminothiophenol và d n xu t v i andehit Trong môi trư ng axit (ho c bazơ) t o s n ph m bazơ Schiff trung gian, h p ch t có th phân tách ra ư c. S vòng hoá ti p theo c a bazơ Schiff x y ra khi tách hai nguyên t hidro có m t FeCl3: N NH2 NH2 NH NH2 C H CH H + C NH2 HO SH O R SH R SH R baz¬ Schiff H N N C NH2 FeCl3 CH NH2 S -2H R S R 2-Aminobenzothiazol (R=H) 1.1.3.3. T ng h p t o-aminothiophenol và d n xu t Trong môi trư ng axit cũng x y ra tương t quá trình trên: N NH2 NH NH2 HO C -H2O C NH2 + C NH2 SH O O SH R S R R 1.1.3.4. T ng h p t o-nitroarylthioxianat Dùng hidro m i sinh kh nhóm nitro thành amin, sau ó th c hi n ph n ng vòng hoá n i phân t nh s ho t ng m nh c a nhóm thioxianat: N NO 2 NH2 Sn, HCl C NH2 R R R SC N SC N S 1.1.3.5. T ng h p t benzothiazol B ng tác nhân nucleophin m nh (NaNH2), ph n ng x y ra trong dung môi trơ nhi t cao: H H C N C N HC HC C C 1500C CH + NaNH2 C NH2 decalin HC HC C C S S C C H H 12
1.2. T NG QUAN V GLYCOZYL ISOTHIOXIANAT 1.2.1. Gi i thi u v glucozyl isothioxianat [21,25] Isothioxianat là nhóm ch c có d ng R-N=C=S. Ph n ng c a nhóm isothioxianat v i các tác nhân nucleophin t ra khá m nh do c tính electrophin c a nhóm –NCS. c tính này có ư c là do trong nhóm –NCS, nguyên t nitơ có âm i n cao mang i n tích âm còn nguyên t cacbon mang i n tích dương. δ- δ+ R N C S Khi tác nhân nucleophin có nguyên t hidro linh ng t n công vào phân t isothioxianat, nó s proton hóa nguyên t nitơ trong khi ó ph n i n âm s liên k t v i nguyên t cacbon trong nhóm –NCS. + HX R N C S R NH C X S Ngư c l i, s c ng h p vòng c a isothioxianat trong ph n ng v i m t tác nhân thích h p s t o thành các vòng 1,2-, 1,3-, 1,4-. Do c u trúc c ng hư ng c a nhóm -NCS nên s ghép vòng b nh hư ng l n và chúng có th ph n ng liên k t C=S ho c C=N. - + + - R N C S R N C S R N C S Chính nh kh năng ó c a nhóm isothioxianat ã m ra m t hư ng nghiên c u v lo i h p ch t ch a nhóm andehit có nhân thơm. t ng h p ư c nh ng h p ch t ó, các glycozyl isothioxianat ư c s d ng như là ch t kh i u và b ng hàng lo t các ph n ng khác nhau, ngư i ta ã t ng h p ư c m t s d n xu t thiocacbazon có ch a h p ph n monosaccarit. Bên c nh ó, ngư i ta cũng nghiên c u ư c s chuy n hóa qua l i gi a isothioxianat và thioxianat [6]. - - S C N S C N Cơ ch ph n ng c a anion thioxianat v i m t h p ch t h u cơ ã ch ra r ng s t n công nucleophin c a thioxianat do nguyên t lưu huỳnh, còn c a isothioxianat do nguyên t nitơ. Không ch v y, ngư i ta cũng rút ra nh n xét là tr ng thái isothioxianat ư c n nh v m t nhi t ng hơn là thioxianat [6], t t nhiên i u ó còn tùy thu c vào các i u ki n môi trư ng ngoài mà cân b ng d ch chuy n theo hư ng nào. 13
1.2.2. Tính ch t hoá h c c a glucozyl isothioxianat 1.2.2.1. Ph n ng v i amoniac và amin Tương t như các aryl isothioxianat, các glucozyl isothioxianat khi tác d ng v i các amin b c 1 (amin béo, thơm hay d vòng…) trong các dung môi trơ (như xylen, toluen, benzen, clorofom,…) hay amoniac trong ancol t o thành các ure và thioure N,N’-th , ph n ng này x y ra d dàng mà không c n s d ng xúc tác: OAc OAc H H O O R-NH AcO AcO 2 H H H AcO H AcO NH N=C=S NHR OAc OAc H H H H S 1.2.2.2. Ph n ng v i aminoaxit D-glucozylure ho c thioure c a protein có th t ng h p tương t b ng ph n ng tetra-O-axetyl-α-D-glucopyranozyl isothioxianat v i D,L-alanin metyleste hidroclorua: OAc H O C 6 H 6 khan RO H + H 3C H CH COOMe RO NCX + NH3 H H OR OAc H O CH3 H RO H RO NH C NH CH H H X COOMe OR X= S, O 1.2.2.3. Ph n ng v i amit N-(2,3,4-Tri-O-axyl-β-D-glucopyranozyl)-N-phenaxylure ho c thioure cũng ư c i u ch t phenaxylamin hidroclorua trong môi trư ng khí trơ: OAc OAc H H O O RO H PhCONH2. HCl RO H H RO H RO NH C NH CO-Ph NCX dung dÞch NaHCO3 H OR H X H OR H X= S, O 1.2.2.4. Ph n ng v i aminoaxeton hidroclorua Ph n ng ư c ti n hành trong môi trư ng khí trơ v i d n xu t c a glucopyranozyl isothioxianat: 14
OH H OH H Me O RO O H RO CH3COCH2NH2.HCl H H RO N=C=S H RO N NH OR H H OR H H S 1.2.2.5. Ph n ng v i 2-cloetylamin hidroclorua Ph n ng ư c ti n hành trong dung d ch h n h p nư c và ietylete, tuỳ theo t l có th cho ta hai lo i s n ph m: OBz H O BzO H H BzO + ClCH 2 CH 2 NH 2 .HCl N=C=S OBz H H 0 H 2 O-ete t , 12h OBz S N H H OBz O H BzO N H N H N BzO O BzO H NH H BzO H BzO OBz H H S SH OBz H OBz OBz H H H O BzO H 1.2.2.6. Ph n ng v i diamin và diazometan Các diamin như o-phenylen iamin; 2,3-diaminopiri in d dàng ph n ng v i các isothioxianat cho các thioure tương ng. S vòng hoá kèm theo desunfua hoá c a các thioure này b ng cách dùng metyl io ua trong THF cho các glycozyl aminobenzimi azol và N-glycozyl-3-deazapurin tương ng: S H2N C R N NH H2N N NH2 NHR H RNCS S C R H2N NH N N N H2N N N NH2 NHR H R = 2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranozyl 1.2.3. Phương pháp t ng h p glucozyl isothioxianat L n u tiên Fischer ã t ng h p d n xu t isothioxianat c a monosaccarit b ng cách x lí peraxetylglycozyl halogenua v i thioxianat vô cơ trong dung môi 15
phân c c. Ph thu c vào kh năng ph n ng c a halogenua và i u ki n ph n ng, ta nh n ư c thioxianat ho c isothioxianat. Glycozyl thioxianat có th ng phân hoá mc nào ó thành isothioxianat tương ng. Ph n ng gi a axetylglycozyl halogenua v i thioxianat vô cơ có th ch y theo có ch SN1 hay SN2. Cơ ch SN1 t o i u ki n cho s t o thành thioxianat, h p ch t này có th b ng phân hoá thành isothioxianat. Ch ng h n, 2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranozyl isothioxianat ư c i u ch b ng cách cho 2,3,4,6-tetra-O-axetyl-α-D-glucopyranozyl bromua ph n ng v i b c thioxianat trong xylen khan ho c b ng cách ng phân hoá nhi t h p ch t thioxianat tương ng nh n ưct 2,3,4,6-tetra-O-axetyl-α-D-glucopyranozyl bromua và kali thioxianat trong axeton: OAc H O AcO H H AcO N=C=S OAc AgSCN H H OAc H ∆ O AcO H H AcO H OAc H OAc H Br O AcO H KSCN H AcO SC N OAc H H áng chú ý là 1,3,4,6-tetra-O-axetyl-2-amino-2- eoxy-α-D-glucopyranozơ hy rohalogenua ph n ng v i b c thioxianat t o s n ph m 2-axetami o-3,4,6-tri-O- axetyl-2- eoxy-β-D-glucopyranozyl isothioxianat, trong ph n ng này x y ra s chuy n d ch O-axetyl → N-axetyl: OAc OAc OAc H H H O O O AcO AcO H H AcO AgXCN AgXCN H H H AcO AcO H AcO H N=C=X H H OAc H H H OAc NH 3 Br NHAc NH 3 Cl M t phương pháp khác t ng h p glycozyl isothioxianat là b ng cách s d ng ph n ng chuy n v allylic các h p ch t thioxianat không no: OMs OMs N CS O O H ∆ H NCS H H H H H H H OEt H OEt 16
Ta cũng có th xu t phát t 2,3,4-tri-O-axyl(benzoyl)-6-O-triphenyl-N-(2,2- ietoxicacbonylvinyl)-β-D-glucopyranozylamin i u ch glycozyl thioxianat. Bư c u ngư i ta th c hi n ph n ng v i brom (v i R = Ac) ho c clo (v i R = Bz), sau ó x lí s n ph m ph n ng v i photgen ho c thiophotgen trong môi trư ng bazơ, v i s có m t c a CaCO3 trong CH2Cl2. OPh3 OAc H H O O CXCl2/OH- RO RO Br 2 ( hoÆc Cl 2) H H H RO H RO NH CH C(OEt)2 NH3Br CH 2Cl 2 H H OR H OR H OAc H O RO H H RO NCX H OR H Khi s d ng mu i kim lo i ki m, ngư i ta thư ng dùng các xúc tác chuy n pha, n u không s n ph m c a ph n ng ch là các d n xu t xianat hay thioxianat thông thư ng. OAc OAc H H O KSCN O AcO H AcO H H AcO H AcO H xt N=C=S OAc OAc H Br H H ây, xúc tác chuy n pha có vai trò trong vi c ng phân hoá d n xu t xianat hay thioxianat thành d n xu t isoxianat và isothioxianat. Các xúc tác chuy n pha thư ng dùng là iankyl ete c a polyetylen glycol, các ete vòng, các mu i tetraankyl halogenua b c 4. Các mu i kim lo i ki m thư ng ư c s d ng là natri thioxianat, kali thioxianat và amoni thioxianat. Hi u su t ph n ng này khá cao, thư ng t 70 - 80%. 1.3. T NG QUAN V V GLYCOZYL THIOURE 1.3.1. Liên k t c a glycozyl isothioxianat v i amin nucleophin Glycozyl isothioxianat là nguyên li u ban u i u ch glycozyl thioure và các d n xu t c a nó. M t cách khái quát, glycozyl isothioxianat và glycozyl eoxy isothioxianat ph n ng v i amoniac, các amin b c m t, các amin b c hai cho ta thio th tương ng. Sugar---- NCS + HNR 1 R 2 Sugar---- NHCSR 1R 2 R 1 ,R 2 =H,ankyl,aryl 17
Ph n ng này di n ra v i hi u su t cao và cho ta các h p ch t d ng tinh th r t b n. i m c bi t c a ph n ng này là tính linh ho t c a nó, tương thích v i m t dãy các nhóm ch c b o v trong amin và các tác nhân glycozyl isothioxianat. Ta có th i u ch tác nhân có tính kháng c, kháng khu n b ng cách k t h p glycozyl isothioxianat và các amin ho t ng như các g c triazol, mitonicin, isothazolopyrimi in và các h p ch t platimim. Các N-nucleophin khác như hy razin, isothioure, các g c guani in ư c k t h p v i các glycozyl isothioxianat. Các nhóm isothioxianat v trí anome ho t ng hơn các isothioxianat không anome, hư ng t i ph n ng c ng N-nucleophin. Do ó, trong khi ph n ng c a glycozyl isothioxianat v i amoniac trong etanol cho ta N-glycozyl thioure tương ng v i hi u su t khá cao thì ph n ng không x y ra trong trư ng h p g c 6- eoxy- 6-isothioxianatoan ozơ dư i i u ki n riêng bi t. M c dù hi u su t thu ư c cao khi ph n ng ư c th c hi n trong pyri in (v a là dung môi và v a là ch t xúc tác). Glycozyl thioure ch a nhóm th N-azolyl, như thiazol, thiazolin ho c vòng benzoazol ư c chú ý t i trong liên k t v i các nhóm azolnucleozit như các h p ch t kháng c. Các ph n ng i u ch chúng g m ph n ng c a các glycozyl isothioxianat có nhóm O ã ư c b o v ho c 2- eoxy-2-isothioxianatoan ozơ v i d vòng 2-amino tương ng. Các nghiên c u ph (UV, IR, NMR, MS) ch ra s có m t c a liên k t hidro n i phân t t o vòng 6 c nh trong dung d ch clorofom v i nhóm NH ho t ng v trí anome, như là ch t cho. 1.3.2. S k t h p c a glycozyl amino v i isothioxianat Glycozyl thioure có th ư c i u ch b ng ph n ng c ng nucleophin c a nhóm amino trong glycozyl amino vào alkyl và aryl isothioxianat. Plusquellec và các c ng s ã i u ch thioure amphiphilic 2 và 3 nhóm th b ng cách k t h p tr c ti p β-lactozylamin và g c N-octyl c a nó (ch t A, R=H, n-octyl) v i phenyl và alkyl isothioxianat m ch dài trong N-metyl pyrolidin. OH OH HO OH OH HO O O RNCS O O O HO HO NHR NMP O HO HO NRCSNHR OH OH OH OH A B R=H,R=(CH2) 7CH3 Các glycozylamin không có tính kh tương t cho ta các glycozyl thioure d a trên ph n ng v i isothioxianat. Các glycozyl thioure kh , tuy nhiên, tr i qua các ph n ng óng vòng xa hơn cho ta các h p ch t d vòng. M c dù các ph n ng c a 2-amino-2-deoxy-2-xetozơ không ơc b o v và 1-amino-1-deoxy-2-xetozơ 18
v i isothioxianat ã ư c nghiên c u kho ng 100 năm trư c ó. C u trúc c a các s n ph m c ng này là ch c a các cu c tranh lu n. Nhưng nh ng lu n i m này ư c làm rõ ràng m t vài năm sau ó nh các phương pháp hoá h c và phương pháp ph cũng như phương pháp nhi u x tia X. ng h c ph n ng cũng ư c xác nh ch c ch n b ng phương pháp cô l p các ch t trung gian và chuy n hoá chúng thành s n ph m cu i. Thioure ư c t o thành t phát trong bư c u tiên, tr i qua bi n i nucleophin n i phân t c a nguyên t N t i nhóm cacbonyl c a glycozyl cho ta g c imidazoline-2-thioure. Khi ph n ng ư c th c hi n pH
1.3.5. S chuy n hoá nhóm ch c trong glycozyl thioure Nhóm thioure m ch th ng và glycozyl thioure m ch vòng có th chuy n hoá thành các nhóm ch c khác bao g m ure, cacbodiimit, guani in và isothioure. H2O R1 R N C N NHR1 RHN 1,HgO 2,H2O S HgCl2 NHR1 RHN 1,Axit peracetic XR2 2,NH4OH X=halogen H NH2 SR2 NHR1 RHN NHR1 RHN 1.4. NG D NG LÒ VI SÓNG TRONG HOÁ H C CACBOHYDRRAT[5] S b c x các tia sóng c c ng n ang tr thành m t phương pháp ngày càng thông d ng làm nóng thay th phương pháp c i n. Phương pháp này r , s ch và thu n ti n, mang l i hi u su t cao hơn và cho ta k t qu trong m t th i gian ph n ng ng n hơn. Phương pháp này ư c m r ng t i h u h t các lĩnh v c c a hoá h c, tuy nhiên trong hoá h c cacbohidrat thì ch m hơn. Trong lò vi sóng, tác nhân kích ho t là s b c x các tia sóng c c ng n. Ch y u là chú ý t i vi c b o v ch n l c ho c không ch n l c và không b o v các nhóm ch c hy roxyl, các ph n ng rư u phân triglixerit và thu phân glyxerol. Vì i u này có th làm các nguyên li u t o thành các tác nhân bi n d ng, nhũ hoá và m m hoá. Các lĩnh v c khác c a hoá h c cacbohidrat như là t ng h p monosaccarit có ch a nhân d vòng hay chưa bão hoà ho c các nhóm halogen cũng ư c cp n. Vi c t o thành các ch t quang ho t, polisaccarit, metanol phân và thu phân các saccarrit, vi c hình thành các g c t tương tác c a ư ng v i các axit amin cũng ư c ghi chép l i. Trong nhi u trư ng h p, so sánh k t qu cho th y phương pháp dùng lò vi sóng cho k t qu t t hơn. Năng lư ng sóng i n t (vi sóng) ư c coi là tác nhân kích ho t trong hoá h c t ng h p m t lư ng l n các h p ch t trong hoá h c h u cơ. Nh ng ph n ng h u cơ có s d ng lò vi sóng ư c th c hi n và ghi l i thành nh ng bài báo ch y u quan tâm n các ph n ng axyl hoá và ankyl hoá; các ph n ng th , trùng ngưng, 20