Tổng hợp bất đối mạch ester của Hommoharingtonine

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:75

Thêm vào BST

Báo xấu

24
lượt xem 2
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Đề tài nghiên cứu góp phần vào việc điều chế Homoharringtonine – một hợp chất quý trong lĩnh vực dƣợc phẩm, trong nghiên cứu này tôi đề xuất giới thiệt một phương pháp tổng hợp mạch nhánh ester của HHT sử dụng phản ứng đóng vòng bằng metathesis với xúc tác Grubbs II.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Tổng hợp bất đối mạch ester của Hommoharingtonine

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN --------------------- Nguyễn Hữu Tùng TỔNG HỢP BẤT ĐỐI MẠCH ESTER CỦA HOMOHARRINGTONINE LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nội – 2013
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN --------------------- Nguyễn Hữu Tùng TỔNG HỢP BẤT ĐỐI MẠCH ESTER CỦA HOMOHARRINGTONINE Chuyên ngành : Hóa Hữu cơ Mã số : 60440114 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS. MẠC ĐÌNH HÙNG Hà Nội – 2013
Tổng hợp bất đối mạch ester của Homoharringtonine 2014 Lời cảm ơn Tôi muốn gửi lời cảm ơn sâu sắc đến Tiến sỹ Mạc Đình Hùng, ngƣời đã kiên nhẫn chỉ bảo và giúp đỡ tôi trong thời gian tôi thực hiện luận văn này. Những lời khuyên hữu ích và cả sự động viên kịp thời của thày đã giúp tôi vƣợt qua những khó khăn trong quá trình làm thí nghiệm. Tôi cũng xin cám ơn các bạn sinh viên, học viên làm việc tại phòng thí nghiệm Hóa Dƣợc – Khoa Hóa – Trƣờng Đại học Khoa học tự nhiên – Đại học Quốc Gia Hà Nội vì sự trợ giúp nhiệt tình, những ý kiến thảo luận của các bạn đã cho tôi những ý tƣởng hay để hoàn thành công việc. Hà Nội, Ngày 13 tháng 12 năm 2013 Nguyễn Hữu Tùng i
Tổng hợp bất đối mạch ester của Homoharringtonine 2014 Bảng ký hiệu các chữ viết tắt Ký hiệu Tên tiếng Anh Nghĩa tiếng Việt EWG Electron withdrawing group Nhóm hút điện tử IR Infrared Hồng ngoại MS Mass spectroscopy Khối phổ NMR Nuclear magnetic resonance Cộng hƣởng từ TLC Thin-layer chromatography Sắc ký lớp mỏng CC Column chromatography Sắc ký cột DMAP 4-Dimethylaminopyridine DCC N,N'-Dicyclohexylcarbodiimide Lithium bis(trimethylsilyl)amide LiHMDS (Lithium hexamethyldisilazide) PCC Pyridinium chlorochromate DMF Dimethylformamide DCM Dichloromethane đl Đƣơng lƣợng HHT Homoharringtonine ii
Tổng hợp bất đối mạch ester của Homoharringtonine 2014 Danh mục các bảng biểu, hình vẽ CHƢƠNG 1 – TỔNG QUAN Bảng 1: Danh sách các loài thuộc họ Cephalotaxus. Hình 1.1. Cephalotaxus harringtonia và Cephalotaxus fortunei Hình 1.2. Cephalotaxine và các dẫn xuất ester tìm thấy trong các cây Cephalotaxus Hình 1.3. Các hợp chất phân lập đƣợc từ các cây họ Cephalotaxus (1) Hình 1.4. Các hợp chất phân lập đƣợc từ các cây họ Cephalotaxus (2) Hình 1.5. Cephalezomine G và H Hình 1.6. Cephalotaxidine và các dẫn xuất dime dị hợp Hình 1.7. Các Cephlotaxine N-oxides tách ra từ C. fortunei Hình 1.8. Cephastigiamide A Hình 1.9. Các dẫn xuất dẫn xuất epischelhammericine và cephalezomine Hình 1.10. Các diterpenes phân lập từ C. harringtonia Hình 1.11. Các diterpene tìm thấy trong C. fortunei Hình 1.12. Các terpene phân lập đƣợc từ hạt của C. harringtonia Hình 1.13. Các flavonoids phân lập đƣợc từ lá và nhánh của C. koreana Hình 1.14. Hai hợp chất C- methylated biflavone: taiwanhomoflavone-A và B. Sơ đồ 1.1. Tổng hợp các ester mạch nhánh của Cephalotaxus và Orchidaceae ester bởi Tietze Sơ đồ 1.2. Allyl hóa bằng tác nhân LiHMDS của Tietze iii
Tổng hợp bất đối mạch ester của Homoharringtonine 2014 Sơ đồ 1.3. Phản ứng hydroxyl hóa và phá bảo vệ của Tietze Sơ đồ 1.4. Tổng hợp mạch nhánh của Homoharringtonine theo phƣơng pháp của d’Angelo từ racemic 2-benzyloxycyclohexanone Sơ đồ 1.5. Tổng hợp anhydroharringtonine của Russell(1) Sơ đồ 1.6. Tổng hợp anhydroharringtonine của Russell(2) Sơ đồ 1.7. Bán tổng hợp Homoharringtonine của Robin từ ethylenic α-xetonester Sơ đồ 1.8. Tổng hợp các ester mạch nhánh của Cephalotaxine bởi Royer (1) Sơ đồ 1.9. Tổng hợp các ester mạch nhánh của Cephalotaxine bởi Royer (2) CHƢƠNG 2 – THỰC NGHIỆM Sơ đồ 2.1. Sơ đồ retrosynthesis của quá trình điều chế mạch nhánh ester của Homoharringtonine. Sơ đồ 2.2. Sơ đồ điều chế mạch nhánh ester của Homoharringtonine. CHƢƠNG 3 – KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN Bảng 2: Sản phẩm của phản ứng alkyl hóa các dioxolonane và thioxolonane Hình 3.1. Phổ 1H – NMR của sản phẩm phản ứng điều chế dioxolonane Hình 3.2. Phổ 13C – NMR của sản phẩm phản ứng điều chế dioxolonane Hình 3.3. Phổ 1H-NMR của sản phẩm allyl hóa Hình 3.4. Phổ 13C – NMR của sản phẩm allyl hóa dioxolonane. Hình 3.5. Phổ MS của sản phẩm đóng vòng bằng metathesis Hình 3.6. Phổ 1H – NMR của sản phẩm đóng vòng bằng metathesis Hình 3.7. Công thức dự đoán của sản phẩm cross-coupling. iv
Tổng hợp bất đối mạch ester của Homoharringtonine 2014 Sơ đồ 3.1. Cơ chế của phản ứng ester hóa theo phƣơng pháp của Steglich Sơ đồ 3.2. Sản phẩm phụ trong phản ứng Steglich Sơ đồ3.3. Cơ chế phản ứng ester hóa theo Steglich dƣới tác nhân DMAP. Sơ đồ 3.4. Phản ứng ester hóa theo Yamaguchi v
Tổng hợp bất đối mạch ester của Homoharringtonine 2014 Mục lục Danh mục các bảng biểu, hình vẽ ............................................................................. iii Bảng ký hiệu các chữ viết tắt ...................................................................................... i MỞ ĐẦU .....................................................................................................................1 Chƣơng 1- TỔNG QUAN ...........................................................................................2 1.1. Giới thiệu chung ................................................................................................ 2 1.1.1. Giới thiệu về họ Cephalotaxus (Cephalotaxaceae) ................................. 2 1.1.2. Những báo cáo ban đầu về các alkaloidss có trong họ Cephalotaxus .... 3 1.2. Cấu trúc và hoạt tính sinh học của các hợp chất có trong cây họ Cephalotaxus5 1.2.1. Các alkaloidss có trong các cây họ Cephalotaxus .................................. 5 1.2.2. Các terpenoids có trong các cây họ Cephalotaxus ............................... 10 1.2.3. Các flavonoids có trong các cây họ Cephalotaxus ............................... 14 1.3. Tổng hợp Homoharringtonine ........................................................................ 15 1.3.1. Các phƣơng pháp ester hóa Cephalotaxine........................................... 15 1.3.2. Tổng hợp các mạch nhánh ester và bán tổng hợp các Cephalotaxine ester 21 Chƣơng 2: THỰC NGHIỆM.....................................................................................29 2.1. Tổng hợp 1 từ D (+) –malic acid theo phƣơng pháp của Seebach ................. 30 2.2. Allyl hóa 1 bằng allyl bromide theo phƣơng pháp của Steglich..................... 31 2.3. Ester hóa 2 với 3-methyl but-1-en-3-ol .......................................................... 33 2.3.1. Ester hóa 2 với 3-methyl but-1-en-3-ol trong DMAP/DCC theo phƣơng pháp của Steglich................................................................................................ 33 2.3.2. Ester hóa sản phẩm (2) với 3-methyl but-1-en-3-ol theo phản ứng Yamaguchi .......................................................................................................... 33 2.4. Đóng vòng sản phẩm (3) bằng metathesis (RCM) với xúc tác Grubb ........... 35 Chƣơng 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ................................................................37 3.1. Tổng hợp dioxolonane (1) .............................................................................. 37 3.2. Phản ứng allyl hóa dioxolonane (1) với xúc tác LiHMDS ............................. 39 3.3. Phản ứng ester hóa hợp chất (2) ..................................................................... 43 vi
Tổng hợp bất đối mạch ester của Homoharringtonine 2014 3.4. Phản ứng đóng vòng metathesis với xúc tác Grubbs II .................................. 47 KẾT LUẬN ...............................................................................................................50 TÀI LIỆU THAM KHẢO.........................................................................................51 PHỤ LỤC ..................................................................................................................54 vii
Tổng hợp bất đối mạch ester của Homoharringtonine 2014 MỞ ĐẦU Omacetaxine mepesuccinate (đƣợc biết đến với tên Homoharringtonine, tên thƣơng mại là Synribo) là một alkaloidss trong cây Cephalotaxus harringtonia đã và đang đƣợc chỉ định trong việc điều trị bệnh ung thƣ bạch cầu mãn tính (chronic myelogenous leukemia - CML). Công dụng đặc trị bệnh CML của Homoharringtonine đã đƣợc Cục Thực phẩm và Dƣợc phẩm Mỹ (US FDA) cấp bằng chứng nhận vào tháng 10 năm 2012. Tuy nhiên trong tự nhiên thành phần của Homoharringtonine là rất nhỏ, việc chiết tách HHT sẽ không những tốn kém mà còn gây ảnh hƣởng xấu đến hệ sinh thái. Do đó, việc tổng hợp HHT từ các hợp chất có sẵn là rất cần thiết. Điều này đã thôi thúc các nhà khoa học đề xuất các phƣơng án tổng hợp alkaloids này. Từ năm 2004 đến nay, đã có rất nhiều các phƣơng án đƣợc đề xuất đi từ nhiều hợp chất ban đầu khác nhau. Đề góp phần vào việc điều chế Homoharringtonine – một hợp chất quý trong lĩnh vực dƣợc phẩm, trong nghiên cứu này tôi đề xuất giới thiệt một phƣơng pháp tổng hợp mạch nhánh ester của HHT sử dụng phản ứng đóng vòng bằng metathesis với xúc tác Grubbs II. Quy trình tổng hợp gồm 8 bƣớc, bắt đầu với (D)-Malic acid. Các bƣớc tổng hợp quan trọng trong quy trình gồm có quá trình tổng hợp bảo toàn trung tâm bất đối của Seebach, phản ứng đóng vòng olefin metathesis với xúc tác Grubbs 2 và phản ứng ester hoá theo phƣơng pháp của Yamaguchi. Quy trình hứa hẹn một phƣơng pháp mới để điều chế nhánh ester từ đó có thể tiến tới bán tổng hợp HHT bằng phản ứng ester hóa với Cephalotaxine. 1
Tổng hợp bất đối mạch ester của Homoharringtonine 2014 Chƣơng 1- TỔNG QUAN 1.1. Giới thiệu chung 1.1.1. Giới thiệu về họ Cephalotaxus (Cephalotaxaceae) Cephalotaxus là họ cây nhỏ thuộc họ tùng bách. Chi Cephalotaxus đƣợc coi là đại diện duy nhất của họ tùng bách có từ sáu đến mƣời hai loài. Đặc điểm chung của các cây họ này là có lá kép có hình dạng tƣơng tự nhƣ lá tùng, hạt cây giống hạt ô liu với lớp vỏ tƣơi[1]. Trên thực tế, việc phân loại và xác định các cây thuộc họ này gặp nhiều khó khăn và còn nhiều tranh cãi vì các đặc điểm hình thái của cây phụ thuộc vào tuổi và môi trƣờng. Chính vì vậy, số lƣợng loài của Cephalotaxus khác nhau tùy thuộc vào từng báo cáo. Tuy nhiên, một cách tổng quát ta có thể chia họ này làm mƣời một loài sau: STT Tên loài STT Tên loài 1 Cephalotaxus fortunei 7 Cephalotaxus latifolia 2 Cephalotaxus griffithii 8 Cephalotaxus mannii 3 Cephalotaxus hainanensis 9 Cephalotaxus oliveri 4 Cephalotaxus harringtonia 10 Cephalotaxus sinensis 5 Cephalotaxus koreana 11 Cephalotaxus wilsoniana 6 Cephalotaxus lanceolata Bảng 1.1. Danh sách các loài thuộc họ Cephalotaxus. Một đại diện của họ Cephalotaxus là Cephalotaxus harringtonia (còn đƣợc gọi là C. drupacea, tên tiếng Nhật là: Inukaya), đƣợc thu hoạch ở Nhật và đƣợc mang đến Châu Âu vào năm 1829 bởi nhà tự nhiên học Von Siebold, tác giả của Flora Japonica[2]. Chi này cũng phân bố ở Nam và Đông Á: Trung Quốc, bao gồm cả Đài Loan và đảo Hải Nam, Ấn Độ, Nhật, Hàn Quốc, Lào, Myanma, Thái Lan và Việt Nam. Đặc biệt, ở Trung Quốc, một vài loài đang có nguy cơ biến mất do sự đô 2
Tổng hợp bất đối mạch ester của Homoharringtonine 2014 thị hóa cũng nhƣ quá trình phát triển của hạt cây rất dài (khoảng hai năm) và tỷ lệ phục hồi thấp của loài trong tự nhiên. Nhiều hóa thạch Cephalotaxus cũng đƣợc tìm thấy ở Châu Âu, Greenland và Bắc Mỹ và đƣợc xác định là từ kỷ Miocene, Pliocene và Jurassic. Hình 1.1. Cephalotaxus harringtonia và Cephalotaxus fortunei Trong những thập kỷ trƣớc đây, các cây họ Cephalotaxus đƣợc coi là nguồn cung cấp tự nhiên các alkaloidss (các cephalotaxine ester) và terpenoids (abietanes, troponoids), các chất này thể hiện dƣợc tính và đƣợc sử dụng cho mục đích y học đặc biệt là trong việc chống ung thƣ. Một ví dụ điển hình là Homoharringtonine: hợp chất có thể đƣợc tìm thấy trong Cephalotaxus harringtonia rất hoạt động với các tế bào ung thƣ máu và hiện nay đã đƣợc bán trên thị trƣờng nhƣ một sản phẩm thƣơng mại. 1.1.2. Những báo cáo ban đầu về các alkaloidss có trong họ Cephalotaxus Từ năm 1950 đã có những báo cáo khẳng định sự tổn tại của các alkaloidss trong các loài của họ Cephalotaxus, nhƣng vào thời điểm đó chƣa có các nghiên cứu hóa học cụ thể về vấn đề này. Phải đến tận năm 1963, một vài alkaloidss chính từ C. drupacea (syn. C. harringtonia var. drupacea) và C. fortunei mới đƣợc phân tách (khoảng 50% từ hỗn hợp alkaloidss ban đầu) và xác định một phần bởi Paudler và 3
Tổng hợp bất đối mạch ester của Homoharringtonine 2014 cộng sự. Sau này, Powell đã phân lập và xác định đƣợc công thức của Cephalotaxine (1) và các alkaloidss liên quan từ C. harringtonia var. drupacea. Rất nhiều các ester của cephalotaxine đã đƣợc phân lập nhƣ harringtonine (2), homoharringtonine (3) và iso-homoharringtonine (4)[3] (đã thể hiện hoạt tính ức chế các tế bào ung thƣ máu P388 ở chuột với 1mg/kg) và deoxyharringtonine (5)[4]. Hainanensine (6) là một dẫn xuất chuyển vị của cephalotaxine đƣợc phân lập từ C. hainanensis và C. fortunei. Các hợp chất thuộc dãy homoerythina cũng đƣợc khám phá, tuy với một lƣợng rất nhỏ đóng góp thêm những hiểu biết về nguồn gốc gen sinh học của các hợp chất này. Hình 1.2. Cephalotaxine và các dẫn xuất ester tìm thấy trong các cây Cephalotaxus Vì những hoạt tính chống ung thƣ máu, từ những năm 1970, Viện ung thƣ quốc gia và Bộ nông nghiệp của Hoa Kỳ đã thực hiện một dự án đầy tham vọng: nghiên cứu các thành phần của Cephalotaxus[5]. Từ thành công của dự án này, đã có rất nhiều các alkaloidss của Cephalotaxus đƣợc xác định là mục tiêu hứa hẹn cho 4
Tổng hợp bất đối mạch ester của Homoharringtonine 2014 việc nghiên cứu và điều trị ung thƣ máu, điều này cũng ảnh hƣởng rất lớn đến hƣớng đi của các nhà hóa học trong lĩnh vực tổng hợp thuốc. Trong đó, đặc biệt phải nhắc đến Homoharringtonine (3) đây là sản phẩm đã đƣợc thƣơng mại hóa với hoạt tính mạnh đối với các tế bào ung thƣ máu. Một điểm đáng chú ý là ảnh hƣởng rất lớn của mạch ester đến hoạt tính sinh học của các alkaloidss kể trên. Trong khi Homoharringtonine có hoạt tính rất cao đối với các tế bào ung thƣ máu, Cephalotaxine (1) thể hiện hoạt tính rất yếu với các tế bào cùng loại. Nhƣng trong tự nhiên hàm lƣợng của (3) rất nhỏ trong khi (1) lại chiếm phần lớn trong hỗn hợp alkaloidss. Điều này đặt ra định hƣớng cho các nhà tổng hợp về việc tổng hợp (3) và các ester cephatoxine phục vụ cho mục đích y học. 1.2. Cấu trúc và hoạt tính sinh học của các hợp chất có trong cây họ Cephalotaxus 1.2.1. Các alkaloidss có trong các cây họ Cephalotaxus Sau khi tìm ra Cephalotaxine (1) vào năm 1963, dãy alkaloidss thu hút đƣợc nhiều sự quan tâm, đặc biệt là các ester của cephalotaxine nhƣ harringtonine (2), homoharringtonine (3), isoharringtonine (4) và deoxy harringtonine (5) đều thể hiện đƣợc hoạt tính chống ung thƣ đặc biệt là với hệ thống bạch cầu của chuột [6]. Thực vậy, (3) đã đƣợc bán nhƣ một thành phẩm độc lập hoặc dung kết hợp với các thành phần khác, và đƣợc dung trong việc điều trị các bệnh về máu nhƣ ung thƣ máu mãn tính và cấp tính, nhƣng 3 không có tác dụng với các khối u. Các nhà nghiên cứu vẫn tiếp tục tìm kiếm các alkaloidss của Cephalotaxus với cấu trúc cũng nhƣ hoạt tính sinh học mới. Trong mƣời lăm năm trở lại đây, ngƣời ta đã phân lập đƣợc ester của các hợp chất nhƣ drupacine (7) và 11- hydroxycephalotaxine (8). 5
Tổng hợp bất đối mạch ester của Homoharringtonine 2014 Hình 1.3. Các hợp chất phân lập đƣợc từ các cây họ Cephalotaxus (1) Bốn hợp chất alkaloidss mới đƣợc phân lập bởi Takano et la from C. [7] harringtonia var. drupacea: drupangtonine (9) , 11α- hydroxyl- homodeoxyharringtonine (10), 11β- hydroxyl- homodeoxyharringtonine (11), và 11β- hydroxyl- deoxy harringtonine (12). Các hợp chất 12-15 thể hiện hoạt tính với tế bào ung thƣ máu P388 với giá trị IC50 của 13-15 lần lƣợt là 0.38, 0.33 và 0.17µg mL-1, trong khi 12 thể hiện hoạt tính vƣợt trội (7.5 ng mL-1). Ba ester alkaloidss là neoharringtonine (13), homoneharringtonine (14) và (3’S)- hydroxyneoharringtonine (15), đã đƣợc tách từ lá và thân của cây C. harringtonia [8] var. drupacea bởi cùng một nhóm nghiên cứu các alkaloids này đặc trƣng bởi sự có mặt của phenyl và benzyl trong mạch ester. Tất cả đều thể hiện hoạt tính chống ung thƣ với tế bào P388, đặc biệt là 13 với chỉ số IC50 12ng mL-1. Năm 2000, Kobayashi và các cộng sự đã phân lập đƣợc Cephalezomine A (16), cephalezomine B (17) và các cephalotaxine ester của cephalezomines C-F (18- 21) từ C. harringtonia var. nana 6
Tổng hợp bất đối mạch ester của Homoharringtonine 2014 Hình 1.4. Các hợp chất phân lập đƣợc từ các cây họ Cephalotaxus (2) Hai năm sau đó, nhóm tác giả đã phân lập đƣợc thêm các cephalezomine nhƣ G và H: Hình 1.5. Cephalezomine G và H Cũng giống nhƣ homoharringtonine, mạch ester nhánh đóng một vai trò quan trọng quyết định hoạt tính sinh học của các hợp chất này. Các cephalezomines A-F (18- 21) có chỉ số IC50 trong khoảng từ 0.02 đến 0.40µg mL-1 đối với tế bào ung thƣ biểu bì KB ở ngƣời. Trong khi với cephalezomines G và H thì chỉ số IC50 > 30µg mL-1 với cùng một loại tế bào, tuy nhiên nếu gắn thêm gốc đƣờng β-D- glucopyranose vào một nhóm hydroxy thì chỉ số này giảm xuống còn 5.6 µg mL-1. 7
Tổng hợp bất đối mạch ester của Homoharringtonine 2014 Nordeoxyharringtonine (19), homodeoxyharringtonine (20) và bishomodeoxyharringtonine (29) là những mạch nhánh khác nhau ở chiều dài mạch và mức độ oxi hóa đƣợc báo cáo bởi Tanako et al. Những hợp chất này có hoạt tính tƣơng đối mạnh với tế bào ung thƣ máu P-388 với chỉ số IC50 lần lƣợt là 27, 56 và 24 ng mL-1 Hình 1.6. Cephalotaxidine và các dẫn xuất dime dị hợp Dime của alkaloid đầu tiên, cephalotaxidine (24) đƣợc phân lập từ C. harringtonia var. drupacea bởi Takano et al. Đây là dime đồng hợp của hai phân tử homoharringtonine (3) với giá trị IC50 khoảng 1.8 µg mL-1 với tế bào ung thƣ P-388. Những năm sau đó, Kobayashi và cộng sự đã phân lập đƣợc năm dime khác từ C. harringtonina var. nana, đây là các dime dị hợp, bis-cephalotaxidine A- E (25-29). Mặc dù các monome cấu tạo lên các dime này có hoạt tính sinh học cao nhƣng bản thân các dime lại có hoạt tính tƣơng đối thấp với tế bào ung thƣ L1210 ở chuột, giá trị IC50 khoảng 1.9- 3.7 µg mL-1. Vào năm 2001, Jossang và các cộng sự đã xác định đƣợc các cephalotaxine N- oxides từ hạt của loại C. fortunei là cephalotaxin α –N- oxide (30), cephalotaxin β – N- oxide (31) và 11 –β- hydroxycephalotaxin β –N- oxide (32). Các N-oxides của cephalotaxine này có hoạt tính tƣơn đối yếu với tế bào ung thƣ mũi hầu ở ngƣời với 8
Tổng hợp bất đối mạch ester của Homoharringtonine 2014 chỉ số IC50 lần lƣợt là 30, 14 và 31 µg mL-1. Isocephalotaxine cũng đƣợc phân lập trong công trình này tuy nhiên hóa học lập thể của hợp chất này chƣa đƣợc xác định và hoạt tính sinh học của hợp chất cũng nằm trong khoảng nhƣ trên. Hình 1.7. Các Cephlotaxine N-oxides tách ra từ C. fortunei Gần đây, dẫn xuất lactame của cephastigiamide A (34) đã đƣợc phân lập bời Morita et al. từ C. harringtonia forma fastigiata. Các đánh giá sinh học về một số alkaloids của Cephalotaxusm cũng đã đƣợc thực hiện trên loài ký sinh Plasmodium falciparum 3D7 và Leishmania major. Chỉ có harringtonine (2) và dẫn xuất 5 và homodeoxyharringtonine thể hiện đƣợc hoạt tính chống plasmodial. Hình 1.8. Cephastigiamide A 9
Tổng hợp bất đối mạch ester của Homoharringtonine 2014 Các Homoerythrina alkaloidss: các alkaloidss này đã đƣợc phân lập từ Schelhammera pedunculata F. Muell, Schelhammera multiflora R. Br. Và Phelline cosma Labill. Tuy nhiên các hợp chất này cũng đƣợc phân lập lần đầu từ các cây Cephalotaxus vào năm 1972 bởi Powell, tuy nhiên có rất ít mẫu đƣợc phân lập từ các cây họ này. Homoerythrina alkaloidss có thành phần nhỏ trong cặn chiết của Cephalotaxus. Các dẫn xuất epischelhammericine (36) và (37) đƣợc phân lập bởi Kobayashi và các cộng sự từ C. harringtonia var. nana, sau đó là cephalezomine M (38) với các hoạt tính trong khoảng 1µg mL-1. Dẫn xuất thêm oxi của C-3-epi- wilsonine (39) đƣợc phân lập bởi Lin và các đồng nghiệp từ lá và thân gỗ của C. wilsoninana. Tuy nhiên hợp chất này có hoạt tính yếu đối với các tế bào ung thƣ ở ngƣời. Hình 1.9. Các dẫn xuất dẫn xuất epischelhammericine và cephalezomine 1.2.2. Các terpenoids có trong các cây họ Cephalotaxus Phần lớn các terpenoids trong Cephalotaxus là các diterpenoids tuy nhiên monoterpenoids và sesquiterpenoids cũng đƣợc phân lập ở một số loài. a. Monoterpenoids và sesquiterpenes Vào năm 2002, Pyne và các đồng nghiệp đã xác định đƣợc 22 hợp chất bay hơi bằng phân tích GS – MS từ dầu cất cuốn hơi nƣớc của C. griffithii thu hoạch ở 10
Tổng hợp bất đối mạch ester của Homoharringtonine 2014 Thái Lan. Trong đó tỷ lệ các thành phần chính là α- pinene (58.5%), caryophyllene (11.7%), β-pinene (4.2%), myrcene (3.5%) và limonene (3.1%). Theo tác giả thì hàm lƣợng cao của α- vàβ-pinene trong dầu có thể có tác dụng kháng khuẩn. Mƣời năm hợp chất chiếm 86- 89% trong dầu tách từ lá và cành của C. harringtonia var harringtonia với thành phần chính là β- caryophyllene (27.9 – 31.3%), α- humulene (11.4 – 10.6%), germacrene D (9.5 – 13.0%), γ- cadinene (8.9- 5.5%) và β- elemene (8.3 -10.9%) Tinh dầu chiết từ lá của ba loài Cephalotaxus khác (C. fortune, C. harringtonia và C. sinensis) trồng ở Phần Lan cũng đã đƣợc khảo sát và cho đặc tính giống nhƣ dầu của C. griffithii trồng ở Thái Lan, nhƣng có tỷ lệ về lƣợng khác. Cụ thể thành phần chính của tinh dầu gồm α- pinene (18.4-35.1%), β- caryophyllene (xấp xỉ 22% ở C. fortunei) và Δ3- careen (xấp xỉ 11% trong C. fortunei). b. Abietanes Abietanes là diterpen phân tử có ba vòng carbon tìm thấy ở thực vật thuộc họ tùng bách hoặc vi sinh vật. Một vài hợp chất thuộc loại này cũng có thể đƣợc tách ra từ các cây Cephalotaxus. Vào năm 2003, Politi et al. đã phân lập đƣợc sáu diterpenes (40-45) từ hạt của Cephalotaxus harringtonia đó là: 8β- hydroxyl- 9(11), 13-abietandien- 12-one (42) và 5,6- didehydroferruginol (45). Các hợp chất đã biết đƣợc xác định là ferruginol (40), sugiol (41), monbretol (43) và abieta- 8, 11, 13- trien- 7β- ol (194). (+)- Ferruginol và (+)- sugiol là các chất bảo vệ dạ dày ở động vật và thể hiện tính khác viêm, chống oxi hóa và kháng khuẩn. 11