Bài giảng Xét nghiệm gen CYPP2C9 và VKORC1 trong cá thể hóa điều trị kháng vitamin K - BS. Nguyễn Tuấn Hải

Chia sẻ: ViGuam2711 ViGuam2711 | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:25

Thêm vào BST

Báo xấu

32
lượt xem 4
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Bài giảng Xét nghiệm gen CYPP2C9 và VKORC1 trong cá thể hóa điều trị kháng vitamin K - BS. Nguyễn Tuấn Hải trình bày các nội dung chính sau: Yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K, cơ chế hoạt động của kháng vitamin K, hạn chế của thuốc chống đông nhóm kháng vitamin K (AVK), các thuốc chống đông đường uống không kháng vitamin K,... Mời các bạn cùng tham khảo để nắm nội dung chi tiết của bài giảng.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Bài giảng Xét nghiệm gen CYPP2C9 và VKORC1 trong cá thể hóa điều trị kháng vitamin K - BS. Nguyễn Tuấn Hải

XÉT NGHIỆM GEN CYPP2C9 VÀ VKORC1 TRONG CÁ THỂ HÓA ĐIỀU TRỊ KHÁNG VITAMIN K BS. NGUYỄN TUẤN HẢI Viện Tim mạch Việt Nam Bộ môn Tim mạch – ĐHY Hà Nội
TRƢỜNG HỢP LÂM SÀNG  Nữ, 69 tuổi  Nam, 46 tuổi  Phát hiện tình cờ HHoHL,  Thay van hai lá cơ học 6 năm, rung nhĩ điều trị đều Sintrom ½ v/ngày  Lâm sàng: NYHA2, HA 90/60 (x4) và ¼ v/ngày (x3) mmHg, tim LNHT  Mới phát hiện lao phổi, và  Chức năng gan thận, bilan điều trị theo phác đồ đông máu bình thƣờng  Chức năng gan thận bình  Điều trị Sintrom 4 mg: thƣờng Liều ¼ v/ngày (x7): INR = 6,5  Điều trị Sintrom 4 mg: Liều 1/8 v/ngày (x7): INR = 3,4 Liều đang dùng: INR = 1,03 Liều 1/8 v/ngày (x6): INR = 2,1 Liều 1 v/ngày: INR = 1,55 Liều 3 v/ngày (x7): INR = 3,1
ĐẠI CƢƠNG • Là loại thuốc chống đông dùng theo đƣờng uống, tác dụng kéo dài nhƣng xuất hiện muộn. Có hai loại: – Dẫn chất của Coumarine: Sintrom, Warfarin – Dẫn chất của indanedione: Previscan • Cơ chế tác dụng: – Cạnh tranh với vitamine K trong tế bào gan, làm giảm tỷ lệ Prothrombine, dẫn đến giảm thrombine và làm chậm sự hình thành thrombine nên có tác dụng phòng ngừa huyết khối. – Thời gian cần để có tác dụng giảm Prothrombine khoảng 5 ngày, 36 giờ đối với yếu tố X, 24 giờ đối với yếu tố IX, 4 giờ đối với yếu tố VII
ĐẠI CƢƠNG • Chuyển hoá: – Hấp thu ở đƣờng tiêu hoá, vận chuyển bởi albumin huyết tƣơng và cố định ở gan, đào thải chủ yếu theo đƣờng mật. – Tác động chống đông thay đổi tuỳ thuộc vào từng cá thể và thay đổi ngay trên cùng một các thể ở những giai đoạn khác nhau và chịu ảnh hƣởng của nhiều yếu tố: thức ăn, thuốc dùng phối hợp… – Thuốc qua đƣợc rau thai và sữa mẹ.
YẾU TỐ ĐÔNG MÁU PHỤ THUỘC VITAMIN K VITAMIN K XII IX X II
CƠ CHẾ HOẠT ĐỘNG CỦA KHÁNG VITAMIN K VITAMIN K TRANH CHẤP VỚI VITAMIN K XII IX STOP X II KHÁNG VITAMIN K
PHÂN LOẠI Lo¹i Tªn BiÖt dîc t/2 Hµm l- LiÒu Thời gian t/2 îng động máu mg/ng về BT (ngày) Acenocumarol SINTROM 8 4 4-8 2-3 Ng¾n Phenindione * Pindione 5-10 50 25-100 2-4 Tioclomarol Apegmone 24 4 4-8 2-4 Fluindione * PREVISCAN 31 20 20-40 3-4 Dµi Warfarine Coumadine 35-45 2,5,10 4-10 4 * DÉn xuÊt cña Indanedione
Hạn chế của thuốc chống đông nhóm kháng vitamin K (AVK) Đáp ứng không Nhiều tƣơng tác tiên liệu đƣợc thức ăn - thuốc Kháng vitamin K Cửa sổ điều trị hẹp có một số hạn chế Nhiều tƣơng tác gây ảnh hƣởng tới (INR: 2.0–3.0) thuốc - thuốc việc sử dụng trong thực hành lâm sàng Khởi đầu/chấm dứt Đề kháng warfarin tác dụng chậm Theo dõi đông máu Thƣờng xuyên thƣờng quy chỉnh liều Ansell J, et al. Chest 2008;133;160S-198S. Umer Ushman MH, et al. J Interv Card Electrophysiol 2008;22:129-137. Nutescu EA, et al. Cardiol Clin 2008;26:169-187.
Các thuốc chống đông đƣờng uống không kháng vitamin K ƢU ĐIỂM NHƢỢC ĐIỂM • Hiệu quả đã đƣợc chứng • Thời gian bán hủy (t/2) ngắn minh qua các n/cứu lớn • Không cần theo dõi đông máu • Nguy cơ chảy máu thấp định kỳ • Không tƣơng tác với thức ăn • Xét nghiệm theo dõi hiệu quả đông máu: không thuận tiện • Không cần theo dõi thƣờng xuyên • Chƣa có antidote (hoặc tốn kém) • Liều cố định • Không đƣợc dùng ở BN rung • Có hoạt tính sinh học đƣờng nhĩ do bệnh van tim hoặc van uống tốt nhân tạo • Khởi phát tác dụng nhanh • Giá thành cao Ansell.J. Circulation 2012;125: 165-170.
Vấn đề tồn tại khi điều trị chống đông Sử dụng thuốc chống đông là một nghệ thuật Nguy cơ Nguy cơ gây tắc mạch chảy máu Cá thể hóa điều trị?
Chảy máu khi điều trị AVK 125,195 BN rung nhĩ (tuổi trên 66) Gomes T, et al. CMAJ. 2013;185:E121–7
Chảy máu khi điều trị AVK  Khá phổ biến :  Chảy máu lớn: 1 – 5%/năm ở bệnh nhân rung nhĩ  Chảy máu nội sọ: 0,5 – 1,2%/năm  Là yếu tố dự báo độc lập các biến cố tim mạch sau đó:  Tăng gấp 3 – 5 lần biến cố thuyên tắc mạch và tử vong
Dƣợc động học của AVK CYP2C9 VKORC1
CYP2C9 và VKORC1 giải thích sự thay đổi liều AVK ở những cá thể khác nhau Gen Gen CYP2C9 VKORC1 Vị trí: Nhiễm sắc thể 10 Vị trí: Nhiễm sắc thể 7 và 16 Sản xuất enzym VKORC1 Sản xuất enzym CYP2C9 (Vitamin K epoxide reductase (Cytochrome P450 2C9), multiprotein complex 1), có tác thành phần quan trọng của hệ dụng ngăn cản chuyển Vitamin-K thống chuyển hóa thuốc 2,3-epoxide thành dạng hoạt động Đột biến phối hợp: alen *2, và Đột biến phối hợp: Đột biến trên *3 trên gen này làm tăng độ gen này ảnh hưởng tới sự tương nhạy cảm của BN với AVK tác của vitamin K với các yếu tố đông máu
CYP2C9  CYP2C9 có tính đa hình cao với hơn 30 biến thể đã được phát hiện.  Các alen CYP2C9*1 gắn liền với hoạt động của enzyme bình thường. Những đối tượng mang CYP2C9*1 đồng hợp tử có kiểu hình bình thường.  Hai biến thể alen làm giảm hoạt động của enzyme là CYP2C9*2 (Arg144Cys) và CYP2C9*3 (Ile359Leu).  So với chuyển hóa bình thường, bệnh nhân mang * 2 hoặc * 3 nhạy cảm hơn với warfarin, họ cần liều khởi đầu thấp hơn và có nguy cơ chảy máu lớn hơn khi điều trị warfarin.
CYP2C9  Tần suất của các alen CYP2C9 rất thay đổi giữa các nhóm chủng tộc khác nhau.  Alen *2 phổ biến hơn ở người Châu Âu (10-20%) so với người Châu Á (1-3%) hay Châu Phi (0-6%).  Alen *3 alen ít phổ biến hơn (
VKORC1  Gen VKORC1 mã hóa tiểu đơn vị C1 của phức hợp enzyme vitamin K epoxide reductase  xúc tác sự hạn chế trong tái hấp thu vitamin K, và là mục tiêu tác động của warfarin.  Một biến thể không mã hóa hay gặp, là -1639 G → A, có liên quan đến sự tăng nhạy cảm với warfarin.  Đặc điểm đa hình xảy ra trong vùng promoter của VKORC1, được cho là làm thay đổi một vị trí liên kết yếu tố phiên mã, dẫn đến biểu hiện protein thấp hơn  những bệnh nhân mang -1639A khi điều trị bằng warfarin sẽ cần liều khởi đầu thấp hơn là những người mang -1639G.
VKORC1 Tần suất alen -1639 G → A cũng thay đổi giữa các chủng tộc khác nhau.  Đây là một alen lớn (khoảng 90%) trong các quần thể người Châu Á, có thể là yếu tố giải thích cho liều điều trị warfarin thấp hơn ở bệnh nhân Châu Á.  Tần suất ở người Châu Âu khoảng khoảng 40% và người Mỹ gốc Phi khoảng 14%.  Đột biến gen VKORC1 có thể dẫn đến kháng warfarin
Xét nghiệm CYP2C9 và VKORC1  Cả CYP2C9 và VKORC1 đều có thể được đánh giá bằng xét nghiệm di truyền.  Các biến thể chính được xét nghiệm thường qui là CYP2C9 *2, CYP2C9*3, và -1639 G→A.  Những người nhận được lợi ích lớn nhất từ các xét nghiệm di truyền là những bệnh nhân chưa từng điều trị warfarin trước đó.  Mục tiêu của điều trị warfarin là để đạt được INR từ 2-3  liên quan đến chọn liều khởi đầu, cũng như điều chỉnh liều dựa vào kết quả kiểm tra INR thường xuyên.
Xét nghiệm CYP2C9 và VKORC1 VKORC1 CYP2C9 (–1639G>A) *1/*1 *1/*2 *1/*3 *2/*2 *2/*3 *3/*3 GG 5 - 7 mg 5 - 7 mg 3 - 4 mg 3-4 mg 3 - 4 mg 0.5-2 mg AG 5 - 7 mg 3 - 4 mg 3 - 4 mg 3-4 mg 0.5 -2 mg 0.5-2 mg AA 3 - 4 mg 3 - 4 mg 0.5-2 mg 0.5-2 mg 0.5-2 mg 0.5-2 mg Liều khởi đầu của warfarin dựa vào kết quả xét nghiệm gen CYP2C9 và VKORC1