Luận văn Thạc sĩ Khoa học: Nghiên cứu quy trình tổng hợp imatinib mesylate dùng làm thuốc điều trị ung thư máu

Chia sẻ: Na Na | Ngày: | Loại File: DOCX | Số trang:111

Thêm vào BST

Báo xấu

74
lượt xem 7
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Các mục tiêu chính của luận văn là: Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất đầu, các hợp chất trung gian và tổng hợp imatinib base; nghiên cứu phản ứng tạo muối imatinib mesylate từ imatinib base; xác định cấu trúc các hợp chất đã tổng hợp bằng phương pháp phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng hạt nhân, và phổ khối lượng; xác định hàm lượng của imatinib tổng hợp bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao HPLC.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận văn Thạc sĩ Khoa học: Nghiên cứu quy trình tổng hợp imatinib mesylate dùng làm thuốc điều trị ung thư máu

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI VIỆN HÀN LÂM KH&CN VIỆT NAM TRƯỜNG ĐẠI HỌC VIỆN HOÁ HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN Nguyễn Thị Thu NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH TỔNG HỢP IMATINIB MESYLATE DÙNG LÀM THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƯ MÁU LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC
Hà Nội năm 2015 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI VIỆN HÀN LÂM KH&CN VIỆT NAM TRƯỜNG ĐẠI HỌC VIỆN HOÁ HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN Nguyễn Thị Thu NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH TỔNG HỢP IMATINIB MESYLATE DÙNG LÀM THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƯ MÁU Chuyên ngành: Hóa hữu cơ Mã số: 60440114 LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC TS. NGUYỄN QUỐC VƯỢNG
Hà Nội năm 2015 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu và kết quả nghiên cứu nêu trong luận văn này là trung thực, chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Tác giả
Nguyễn Thị Thu LỜI CẢM ƠN Đề tài luận văn được thực hiện tại phòng Công nghệ Hóa dược – Viện Hóa sinh biển, kinh phí thực hiện được cấp bởi Đề tài mã số CNHD.ĐT.037 12/14 thuộc “Chương trình nghiên cứu Khoa học công nghệ trọng điểm phát triển Công nghiệp Hóa được đến năm 2020” Cục Hóa chất, Bộ Công Thương. Để hoàn thành bản luận văn này, tôi đã nhận được sự giúp đỡ nhiệt tình của thầy cô, các anh chị và bạn bè. Với lòng biết ơn sâu sắc tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn chân thành tới: TS. Nguyễn Quốc Vượng Trưởng phòng Công nghệ Hóa dược, người đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo và có nhiều góp ý quý báu trong thời gian tôi thực hiện luận văn. Các anh chị, bạn đồng nghiệp đang công tác tại Phòng Công nghệ Hóa dược Phòng Tổng hợp hữu cơ, Trung tâm nghiên cứu và phát triển thuốc đã giúp đỡ, động viên tôi trong quá trình thực hiện luận văn. Cuối cùng tôi xin chân thành cảm ơn đến toàn thể gia đình, bạn bè, người thân đã cổ vũ, động viên tôi hoàn thành luận văn này. Tôi xin trân trọng cảm ơn! Hà Nội, ngày tháng năm 2015
Tác giả Nguyễn Thị Thu MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN LỜI CẢM ƠN DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH CÁC KÍ KIỆU VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH
CÁC KÍ KIỆU VIẾT TẮT Viết tắt Tên đầy đủ Độ chuyển dịch hoá học Aceton Act AcPy 3Acetylpyridine ADP Adenosine Diphosphate ALL Acute Lymphoblastic Leukemia (Bệnh Bạch Cầu Nguyên Bào Cấp Tính) AML Acute Myeloid Leukemia (Bệnh Bạch Cầu Tủy Bào Cấp Tính) ATP Adenosine Triphosphate br Broad CLL Chronic Lymphocytic Leukemia (Bệnh Bạch Cầu Bạch Huyết Bào Mạn tính) CML Chronic Myeloid Leukemia (Bệnh Bạch Cầu Tủy Bào Mạn tính)
D Doublet Dd Doublet of doublet Di Diclometan Diox. Dioxan DMEDA N,N Dimethylene diamide DMFDMA N,N Dimethylformamide dimethylacetal DMSOd6 Dimethyl Sunfoxit được deuteri hoá Dt Doublet of triplet EA Ethyl Acetate EtOH Etanol GuaNO3 Guanidine nitrate H Hiệu suất phản ứng IR Infrared Spectroscopy (phổ hồng ngoại) J (Hz): Hằng số tương tác m Multiplet
MeOH Methanol MS Mass Spectrometry(Phổ khối lượng ) PMM Methylpiperazin S Singlet SKLM Sắc kí lớp mỏng T Triplet TEA Triethylamine THF Tetrahydrofuran tpư Thời gian phản ứng 1 H NMR Proton Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton) 13 C NMR Carbon Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân Cacbon13)
MỞ ĐẦU Bệnh ung thư máu hay còn gọi là bệnh ung thư bạch cầu xuất hiện 300,000 ca bệnh mới mỗi năm trên thế giới (chiếm 2,8% trong số tất cả các bệnh ung thư) và 220,000 người chết vì bệnh ung thư máu hàng năm. Độ tuổi thường gặp đối với bệnh ung thư máu dưới 15 tuổi là 21,7% và trên 15 tuổi là 78,1% và chủ yếu từ 35 69 tuổi, đa số các bệnh nhân bị bệnh bạch cầu cần được điều trị với liệu pháp chữa bệnh bằng hóa chất (còn gọi là hóa trị), một số khác điều trị bằng phóng xạ (xạ trị), ghép tủy xương hoặc sử dụng liệu pháp sinh học. Trước đây trong việc điều trị ung thư, người ta thường áp dụng phương pháp "ném bom rải thảm" nhưng sau này với tiến bộ khoa học liệu pháp nhằm trúng đích đã được đưa ra đem đến hiệu quả cao và đỡ gây hại cho người bệnh, liệu pháp này có tên là "liệu pháp nhắm trúng phân tử". Liệu pháp nhắm trúng đích tác động trực tiếp vào các phân tử đặc biệt trong cơ chế sinh ung và sự tăng trưởng của khối u do đó làm dừng sự tăng trưởng và phân đôi của tế bào ung thư. Liệu pháp này có thể dùng các loại thuốc riêng lẻ hoặc kếp hợp với nhau hoặc kèm thêm các liệu pháp xạ trị, quang trị… Hiện nay có hàng trăm sản phẩm loại này đang được thử nghiệm lâm sàng trong đó có một số đã được cấp phép lưu hành, cụ thể là biệt dược gleevec (glivec), hoạt chất chính là imatinib mesylate hay gọi tắt là imatinib. Imatinib là chất ức chế proteintyrosinekinase, nó ức chế đặc hiệu BerAbltyrosine kinase (phân tử bất thường gây bệnh bạch cầu tuỷ mạn) bằng cách ngăn không cho BerAbl gắn kết với A.T.P. Nó tác động chính xác lên phân tử gây bệnh, tỷ lệ đáp ứng về mặt huyết học và di truyền học tế bào rất cao có khả năng đưa người bệnh trở lại cuộc sống bình thường. Hiện nay, bệnh ung thư máu đang có chiều hướng gia tăng nhanh ở nước ta. Việc ra đời của của imatinib như là thần dược đối với các bệnh nhân ung thư máu, tuy nhiên chi phí điều trị cho 1 bệnh nhân rất cao, khoảng 2000 đô la mỗi tháng đang là trở ngại lớn về tài chính đối với người bệnh. Để đáp ứng nhu cầu cấp thiết ngày 10
càng tăng của người bệnh, Chương trình hóa dược Bộ Công thương đã phê duyệt thực hiện đề tài tổng hợp thuốc chống ung thư máu imatinib mesylate do Viện Hóa sinh biển chủ trì. Với mong muốn đóng góp đạt được mục tiêu của chương trình Hóa dược, trong khuôn khổ của một luận văn Thạc sĩ chúng tôi đã lựa chọn thực hiện đề tài: “Nghiên cứu quy trình tổng hợp imatinib mesylate dùng làm thuốc điều trị ung thư máu”. Các mục tiêu chính của luận văn là: Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất đầu, các hợp chất trung gian và tổng hợp imatinib base Nghiên cứu phản ứng tạo muối imatinib mesylate từ imatinib base Xác định cấu trúc các hợp chất đã tổng hợp bằng phương pháp phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng hạt nhân, và phổ khối lượng. Xác định hàm lượng của imatinib tổng hợp bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao HPLC. 11
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1. BỆNH UNG THƯ MÁU VÀ PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ 1.1.1. Những hiểu biết về bệnh ung thư máu Ung thư máu hay còn gọi là ung thư bạch cầu là một loại bệnh ác tính có tính dòng vô tính ở tế bào gốc tạo huyết. Tế bào bệnh ung thư máu trong dòng vô tính làm mất đi khả năng phân hóa và ngưng lại ở các giai đoạn khác nhau trong quá trình phát triển tế bào. Trong tủy và những cơ quan tạo máu khác, tế bào bệnh ung thư máu tăng sinh và tích tụ với một lượng lớn rồi xâm nhập vào những cơ quan và bộ phận khác gây ức chế sự tạo máu bình thường [1]. Khi bệnh ung thư máu phat triên, c ́ ̉ ơ thể san sinh m ̉ ột sô l ́ ượng lơn nh ́ ưng tê bao bach ̃ ́ ̀ ̣ ̀ ị thường, đó là những tế bào non không thực hiện được chức năng của bạch câu d cầu bình thường. Việc tăng nhanh chóng số lượng lớn bạch cầu dị thường làm giảm hồng cầu và tiểu cầu trong cơ thể làm cho người bệnh bị thiếu máu dẫn đến chết. Đây là căn bệnh ung thư duy nhất không tạo ra u (ung bướu), bệnh nhân thường chỉ sống thêm khoảng từ 6 tháng đến 4 năm kể từ khi xuất hiện các triệu chứng mệt mỏi và sút cân. Đến nay đã có một số biện pháp điều trị bệnh ung thư máu nhưng hiệu quả không cao và rất tốn kém như tiếp máu, hóa trị liệu,xạ trị, quang trị hoặc thay tủy v. v. Việc điều trị ung thư máu hay chữa trị bệnh ung thư máu dựa vào các giai đoạn của bệnh. [29, 30, 31] 12
Nguyên nhân chính dẫn đến bệnh ung thư máu: Nguyên nhân bệnh ung thư máu ở người vẫn chưa rõ, có thể có liên quan tới các nhân tố sau: nhân tố virus, bức xạ điện ly, nhân tố hóa học (benzene, chất alkylating trong thuốc chống ung bướu, bimolane chuyển hóa từ ethylenedeiamine tetracetylimide, chloramphenicol, phenylbutazone…), nhân tố di truyền (hội chứng Down, hội chứng Bloom, chứng thiếu globulin loại C bẩm sinh,…), những bệnh máu khác cuối cùng có thể phát triển thành bệnh ung thư máu. Sắc thể có thể liên quan tới bệnh nhưng không phải nguyên nhân gây ra bệnh. [1, 30] 1.1.2. Phân loại bệnh ung thư máu và phương pháp điều trị Dựa vào mức độ hoàn chỉnh của tế bào bệnh ung thư máu và bệnh trình tự nhiên, bệnh ung thư máu có thể chia làm hai loại lớn, cấp tính và mãn tính. Tế bào bệnh ung thư máu cấp tính ngưng phân hóa ở giai đoạn khá sớm, phần lớn là tế bào nguyên thủy và tế bào non thời kỳ đầu, bệnh tình phát triển nhanh, bệnh trình tự nhiên chỉ vài tháng. Tế bào bệnh ung thư máu mãn tính ngưng phân hóa ở giai đoạn khá muộn, phần lớn là tế bào non khá hoàn thiện và tế bào trưởng thành và bệnh ung thư máu ở tế bào nhung mao hiếm thấy, bệnh ung thư máu ở tiền tế bào lympho… Bệnh tình phát triển chậm, bệnh trình tự nhiên là vài năm. Bốn dạng bệnh bạch cầu thông thường là: Bệnh Bạch Cầu Nguyên Bào Cấp Tính (Acute Lymphoblastic Leukaemia – ALL); Bệnh Bạch Cầu Bạch Huyết Bào Mạn tính (Chronic Lymphocytic Leukaemia – CLL); Bệnh Bạch Cầu Tủy Bào Cấp Tính (Acute Myeloid Leukaemia – AML) và Bệnh Bạch Cầu Tủy Bào Mạn tính (Chronic Myeloid Leukaemia CML) a. Bệnh bạch cầu nguyên bào cấp tính (Acute lymphoblastic Leukaemia ALL. Còn gọi là acute lymphocytic hay acute lymphatic leukaemia) Bệnh bạch cầu ALL thường xảy ra với trẻ em, nhưng cũng xảy ra với người lớn, là bạch huyết bào còn non – tức là bạch cầu thuộc hệ bạch huyết, do đó, gọi là nguyên bào bạch huyết bào (lymphoblasts). 13
Trị liệu: Bệnh bạch cầu dạng này thường có thể trị liệu hữu hiệu bằng liệu pháp hóa học. Đối với trẻ em, ALL có thể tương đối dễ trị, có đến 75% trẻ em bị bệnh bạch cầu dạng này, khi được trị liệu, bệnh thuyên giảm hoàn toàn và sau đó dứt hẳn, ALL cần phải được trị liệu đặc biệt, gọi là cách điều trị não bộ hay hệ thần kinh trung ương dự phòng (brain hay central nervous system prophylaxis).Nhiều hóa chất dùng để trị ALL bị màng não cản lại, nhưng tế bào bệnh bạch cầu thì đi qua được để tránh trường hợp này sử dụng trị liệu não và trị liệu màng não không cho tế bào bệnh bạch cầu ẩn núp tại những nơi này trong lúc điều trị bằng hóa chất, rồi tiếp tục phát triển sau khi ngưng điều trị. Cách trị liệu này là chích thuốc vào cột sống, ở lưng, hay có khi điều trị bằng cách rọi tia bức xạ vào não hay cột sống, nhưng cách này ít được sử dụng hơn, bệnh nhân sau khi trị liệu lần đầu, bệnh tái phát, thì có thể trị bằng phương pháp ghép tế bào mầm. b. Bệnh bạch cầu bạch huyết bào mạn tính (Chronic lymphocytic leukaemia – CLL. Còn gọi la chronic lymphatic hay chronic lymphoid leukaemia) Đây là dạng bệnh bạch cầu mạn tính hay tiến triển chậm, tương tự như ALL, bệnh này ảnh hưởng đến bạch huyết bào, thường gặp ở người lớn tuổi hiếm gặp ở trẻ em, tuy nhiên bệnh vẫn có thể mắc phải ở mọi lứa tuổi. Vì bệnh tiến triển chậm, bạch huyết bào và các tế bào khác không bị tràn ngập nhanh như trường hợp bệnh cấp tính, như vậy, bệnh nhân bị CLL có thể không cảm thấy có triệu chứng gì lạ, mãi cho đến khi bệnh đó khá phát triển rồi mới phát hiện ra, có những trường hợp không phải trị liệu. Trị liệu: Nếu bệnh tiềm ẩn thì không phải trị liệu và bệnh nhân có thể sinh hoạt bình thường nhiều năm, khi bệnh hoành hành, thì có thể trị bằng liệu pháp hóa trị hay xạ trị. Nói chung, không thể trị dứt hẳn CLL, nhưng bệnh nhân thường vẫn sống khỏe mạnh trong nhiều năm. 14
c. Bệnh bạch cầu tủy bào cấp tính (Acute myeloid leukaemia – AML. Còn gọi là acute myelocytic, acute granulocytic hay acute myelogenous leukaemiab ệnh) Bệnh bạch cầu tủy bào cấp tính ảnh hưởng đến các tế bào thuộc gia đình tủy bào. Gia đình tủy bào gồm có bốn loại tế bào máu:bạch cầu hạt, bạch cầu đơn nhân to, hồng cầu, tiểu cầu. Bệnh bạch cầu dạng này có thể xảy ra với trẻ em và thanh thiếu niên nhưng thông thường thì người lớn dễ bị bệnh này hơn. Trị liệu: Khi trị liệu, bệnh AML của một số người thuyên giảm hoàn toàn (tức là không bị bệnh dài hạn). Tuy nhiên, những cách trị liệu mới có thể nâng cao xác suất sống còn của bệnh nhân. d. Bệnh bạch cầu tủy xương mãn tính (CML) (Chronic myeloid leukaemia CML. Còn gọi là chronic myelogenous, chronic granulocytic hay chronic myelocytic leukaemia) Bệnh bạch cầu tủy xương mãn tính (CML) là một loại ung thư phổ biến của các tế bào máu. Thuật ngữ "mãn tính" trong bệnh bạch cầu mãn tính tủy xương chỉ ra rằng bệnh ung thư này có xu hướng tiến triển chậm hơn so với các hình thức cấp tính của bệnh bạch cầu. Thuật ngữ "tủy xương" trong bệnh bạch cầu mãn tính tủy xương dùng để chỉ các loại tế bào bị ảnh hưởng bởi bệnh ung thư này. Bệnh bạch cầu tủy xương mãn tính cũng có thể được gọi là bệnh bạch cầu myeloid cấp mãn tính và bệnh bạch cầu mãn tính granulocytic. Bệnh bạch cầu tủy xương mãn tính thường ảnh hưởng đến người cao niên và hiếm khi xảy ra ở trẻ em, mặc dù nó có thể xảy ra ở mọi lứa tuổi. Trị liệu: Mục tiêu của điều trị bệnh bạch cầu mãn tính tủy xương là loại trừ các tế bào máu có chứa các gen BCR ABL bất thường gây ra những dư thừa của các tế bào máu bị bệnh. Đối với hầu hết mọi người, nó không thể loại bỏ tất cả các tế bào nhiễm bệnh, nhưng điều trị có thể giúp đạt được một thuyên giảm lâu dài của bệnh. 15
1.2. Imatinib mesylate CTCT, CTPT, tên IUPAC Imatinib mesylate Hình 1.1: Công thức cấu tạo của imatinib mesylate Công thức phân tử của imatinib mesylate: C29H31N7O.CH4SO3 Trọng lượng phân tử: 589,71 Tên IUPAC: 4[(methylpiperazin1yl)methyl]N[4methyl3[(4pyridin3yl) pyrimidin2yl)amino]phenyl]benzamide mesylate. Imatinib mesylate được tạo thành từ dạng imatinib base trung hòa với methane sulfonic acid để tăng khả năng tan trong nước. Imatinib base Imatinib mesylate Hình 1.2: Sự tạo muối của imatinib base thành imatinib mesylate Cấu tạo phân tử imatinib base bao gồm hệ vòng dị tố pyridinepyrimidine, nhân methylphenylamine, nhóm methylbenzamide và nhóm methylpiperazine liên kết với nhau bởi các liên kết amine và amide . 1.2.1. Lịch sử hình thành và quá trình phát triển Lịch sử hình thành Imatinib được ra đời vào cuối những năm 1990 bởi 3 nhà khoa học: Nicholas Lydon Nghiên cứu viên về Hóa sinh của hãng Novartis, Brian Druker nghiên cứu về ung thư học của trường Đại học Sức khỏe và Khoa học Oregon (Mỹ) và Charles Sawyers của Trung tâm ung thư Kettering. Imatinib được phát triển theo quá trình thiết kế thuốc dựa vào những hiểu biết về sinh học và kỹ thuật sinh học phân tử, sự phân tích ảnh hưởng của cấu trúc phân tử đến tác dụng của nó thông qua các mô hình từ đó phán đoán xây dựng cấu trúc mới với 16
chức năng xác định. Sau khi phát hiện ra sự hình thành nhiễm sắc thể bất thường philadelphia và hỗn hợp protein bcrabl là nguồn gốc gây bệnh ung thư máu, các nhà khoa học đã điều tra sàng lọc thư viện hóa học để tìm ra thuốc ức chế protein đó và xác định được cấu tử 2phenylaminopyrimidine. Cấu tử dẫn đường này đã được kiểm tra và biến tính với sự đưa vào nhóm methyl và benzamide để tăng cường tính liên kết và kết quả đã thu được imatinib base. Hình 1.3: Quá trình của sự sàng lọc các dẫn suất của phenylaminopyrimidin dẫn tới imatinib base Quá trình phát triển Năm 1993, hoạt chất Imatinib mesylate được đưa thử nghiệm. Năm 1996, Imatinib mesylate được cấp bằng sáng chế, hết hạn vào 2015. Năm 2001, Imatinib mesylate được FDA chấp thuận sử dụng tại Hoa Kỳ và được đưa ra thị trường dưới tên: Gleevec ở Hoa Kỳ, Glivec ngoài Hoa Kỳ, Imatinib Mesylate. Năm 2013, được FDA chấp thuận sử dụng điều trị ung thư bạch cầu cấp Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) trong nhi khoa. 1.2.2. Cơ chế tác dụng Hầu hết các tế bào máu phát triển từ những tế bào tủy xương được gọi là tế bào gốc (stem cell), những tế bào gốc trưởng thành, hoàn thiện trở thành tế bào gốc myeloid hoặc lymphoid rồi phân tách chuyển hóa thành những loại tế bào máu khác nhau, mỗi loại có một chức năng đặc biệt. Tế bào gốc myeloid phân tách thành: Các tế bào bạch cầu (white blood cells) trợ giúp chống truyền nhiễm; Các hồng cầu(red blood cells) chuyên trở oxy đến các mô trải khắp cơ thể; Các tiểu cầu (platelets) trợ giúp sự đông máu để kiềm chế sự chảy máu; các tế bào này sinh ra khi cơ thể cần đến chúng sau đó chúng sẽ chết đi và các tế bào mới thay thế chúng. Sau khi rời tủy xương, tế bào hồng cầu sống được khoảng 4 17
tháng, bạch cầu chỉ sống được một vài tiếng, tiểu cầu sống được vài ngày. Trong người bệnh ung thư bạch cầu, tủy xương tạo ra những bạch huyết cầu bất thường, những bạch huyết cầu bất thường này không chết đi khi chúng nên chết mà chúng chiếm chỗ, lấn át các hồng huyết cầu và tiểu cầu gây khó khăn cho việc thực hiện nhiệm vụ của các tế bào máu bình thường. Đối với bệnh ung thư bạch cầu mãn tính (chronic leukemia), ở giai đoạn đầu người bệnh không có bất cứ triệu chứng nào về bệnh mà thường được phát hiện qua khám bệnh định kỳ. Khi số lượng tế bào ung thư bạch cầu gia tăng đến độ nhất định bệnh nhân sẽ xuất hiện các triệu chứng bệnh và bệnh nhân thường chỉ sống thêm được 4 đến 5 năm nữa. Đối với bệnh ung thư bạch cầu cấp tính (Acute leukemia), số lượng ung thư bạch cầu gia tăng nhanh và tình trạng bệnh xấu đi nhanh chóng, bệnh nhân có thể chết sau vài tháng phát bệnh. Trong ung thư bạch cầu mạn, do sự hợp nhất các gene bcr và abl (là các gene bình thường trên các nhiễm sắc thể 22 và 9 tương ứng) hình thành lên nhiễm sắc thể bất thường philadelphia bcrabl có hoạt tính mới khó kiểm soát. (Hình 1.4) 18
Hình 1.4: Sự hoán vị bất thường hình thành nhiễm sắc thể philadelphia Hình 1.5: Chức năng của protein kinase [ADP , adenosine diphosphate; ATP adenosine triphosphate] Trong cơ thể, các men tyrosine kinase giữ vai trò quan trọng là chuyển các nhóm phốt phát từ adenosine triphosphate (ATP) vào protein trong tế bào. Các nhóm phốt phát này gắn vào các amino acid trên protein. Quá trình phốt phát hóa của protein bởi các men tyrosine kinase là cơ chế rất quan trọng về sự truyền thông tín hiệu trong tế bào liên quan đến các hoạt động của tế bào như sự phân chia, sự sống và phát triển của tế bào. Imatinib là dẫn xuất của 2 phenylaminopyrimidine có chức năng ức chế đặc biệt một số men tyrosin kinase, nó chiếm cứ vị trí hoạt động của tyrosin kinase (TK) dẫn đến làm giảm hoạt động của tế bào. Imatinib đặc hiệu đối với sự chiếm hữu TK trong abl (the albelson protooncogene) là gen gây đột biến ung thư (Hình 1.5, hình 1.6). 19
Hình 1.6: Imatinib chiếm cứ vị trí hoạt động tyrosine kinase của tế bào Vì vậy imatinib điều trị đặc biệt hiệu quả với bệnh ung thư bạch cầu (bệnh ung thư máu). 1.2.3.Các phương pháp tổng hợp imatinib mesylate Sự hình thành của imatinib mesylate Hình 1.7: Sơ đồ tổng hợp ngược của imatinib mesylate Imatinib mesylate được tạo thành từ imatinib base bởi sự trung hòa với methanesulfonic acid như trong Hình 1.7, để tổng hợp imatinib mesylate trước hết phải tổng hợp imatinib base. Phân tử Imatinib basecó thể chia ra làm 4 phần: phần1 là phần gốc gồm hệ vòng dị tố pyridinepyrimidine, phần 2 là nhân methylaminphenyl, phần 3 là nhóm methylbenzamide và phần 4 là nhóm methylpyperazine liên kết với nhau qua các liên kết amine và amide. Các phản ứng bao gồm phản ứng ngưng tụ đóng vòng tạo hệ vòng dị tố pyridine pyrimidine (phần 20