Biến thể CYP2C92, CYP2C93 của P-450 CYP2C9, -1639G>A của VKORC1 và liều Acenocoumarol

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:5

Thêm vào BST

Báo xấu

1
lượt xem 0
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Bài viết trình bày xác định tần suất và ảnh hưởng của các biến thể của gen VKORC1, CYP2C9 và yếu tố lâm sàng trên liều acenocoumarol. Phương pháp: Nghiên cứu mô tả cắt ngang trên bệnh nhân điều trị acenocoumarol (sintrom) từ 05/2015 - 05/2017 tại Bệnh viện Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh. Các biến thể của VKORC1 và CYP2C9 được xác định bằng kỹ thuật giải trình tự gen Sanger.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Biến thể CYP2C92, CYP2C93 của P-450 CYP2C9, -1639G>A của VKORC1 và liều Acenocoumarol

Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 BIẾN THỂ CYP2C9*2, CYP2C9*3 CỦA P-450 CYP2C9, -1639G>A CỦA VKORC1 VÀ LIỀU ACENOCOUMAROL Trương Tú Trạch*, Châu Ngọc Hoa*, Hoàng Anh Vũ** TÓM TẮT Mục tiêu: Xác định tần suất và ảnh hưởng của các biến thể của gen VKORC1, CYP2C9 và yếu tố lâm sàng trên liều acenocoumarol. Phương pháp: Nghiên cứu mô tả cắt ngang trên bệnh nhân điều trị acenocoumarol (sintrom) từ 05/2015 - 05/2017 tại Bệnh viện Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh. Các biến thể của VKORC1 và CYP2C9 được xác định bằng kỹ thuật giải trình tự gen Sanger. Kết quả: Trong số 165 bệnh nhân, với nữ chiếm 53,3%, có 157 trường hợp phẫu thuật tim (95,2%) và 8 trường hợp rung nhĩ (4,8%). Trong số 157 ca phẫu thuật thì thay van tim cơ học chiếm đa số với 113 bệnh nhân (72,0%), thay van tim sinh học là 19 (12,1%), còn lại là phẫu thuật sửa van 2 lá tạo hình vòng van 25 (15,9%). Có 157 bệnh nhân mang kiểu gen CYP2C9*1*1 (95,2%) và 8 mang kiểu gen CYP2C9*1*3(4,8%). Kiểu gen AA của gen VKORC1 có 115 bệnh nhân (69,7%), GA có 48 bệnh nhân (29,1%) và GG có 2 bệnh nhân (1,2%). Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nhóm tuổi (≤ 64, 64-75, ≥ 75 tuổi) và kiểu gen VKORC1 với nhóm liều acenocoumarol (≤ 7, 7-14 và ≥ 14mg/tuần), p < 0,001. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê của biến thể gen CYP2C9 và nhóm liều acenocoumarol, p = 0,408. Kết luận: Tuổi và kiểu gen VKORC1 ảnh hưởng có ý nghĩa thống kê trên liều acenocoumarol. Từ khóa: VKORC1, CYP2C9, acenocoumarol ABSTRACT CYP2C9*2, CYP2C9*3 OF P-450 CYP2C9, -1639G>A OF VKORC1 AND ACENOCOUMAROL DOSE Truong Tu Trach, Chau Ngoc Hoa, Hoang Anh Vu * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 24 - No. 3 - 2020: 160 - 164 Objectives: This study aimed to investigate the prevalence and influence of the VKORC1 and CYP2C9 variants and clinical factors on acenocoumarol dosage. Methods: We conducted a cross-sectional descriptive study on patients who receive acenocoumarol (sintrom) from May 2015 to May 2017 at University Medical Center, Ho Chi Minh City. The VKORC1 and CYP2C9 variants were determined with Sanger sequencing. Results: Among 165 patients, with 53.3% of females, there were 157 cases of heart surgery (95.2%) and 8 cases of atrial fibrillation (4.8%). Among 157 patients with heart surgery, mechanical valve replacement accounted for the majority with 113 patients (72.0%), biological heart valve replacement was 19 (12.1%), and the rest were mitral valve repair with 25 patients (15.9%). There were 157 patients carrying the CYP2C9*1*1 genotype (95.2%) and 8 carrying the CYP2C9*1*3 genotype (4.8%). The AA genotype of the VKORC1 gene was present in 115 patients (69.7%), GA in 48 patients (29.1%), and GG in 2 patients (1.2%). There was statistically significant difference between age groups (≤ 64, 64-75, ≥ 75 years) and genotypes of VKORC1 and acenocoumarol dose groups (≤ 7, 7-14 and ≥ 14mg / week), p
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Nghiên cứu Conclusion: Age and VKORC1 genotype had statistically significant influence on acenocoumarol dose. Key words: VKORC1, CYP2C9, acenocoumarol ĐẶT VẤNĐỀ viện Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Thuốc kháng vitamin K (VKA) làm giảm tỷ trong thời gian từ 05/2015 đến 05/2017. Tiêu lệ huyết khối thuyên tắc và huyết khối tại van ở chuẩn loại trừ là bệnh nhân suy gan nặng, bệnh nhân van cơ học(1). Nguy cơ thuyên tắc hệ nghiện rượu, thai kỳ, tạng đang chảy máu, dị thống nặng/van cơ học là 4%/năm khi không ứng hay không dung nạp với thuốc, huyết áp dùng VKA, 1,4%/năm khi dùng aspirin, và >180/100mmhg, phẫu thuật mới đây của hệ thần 1%/năm khi dùng VKA(2,3). Nguy cơ huyết khối kinh, cột sống, mắt. tại van/van cơ học khi không điều trị chống Cỡ mẫu đông là 1,8%/ năm, có dùng VKA là 0.2%. Nguy Sử dụng công thức ước lượng một tỉ lệ: cơ huyết khối thuyên tắc chung/van cơ học nếu không dùng kháng đông là 8,6%/năm, có dùng aspirin là 7,5%/năm và có dùng VKA là 1,8%/ năm. Liều lượng acenocoumarol thay đổi giữa Tham khảo nghiên cứu của Jin và cs, p = 0,93 các cá thể(4,5). Những yếu tố có liên quan đã là tần suất của kiểu gen CYP2C9*1*1(20). Với sai được xác nhận bao gồm tuổi, giới, chế độ ăn, số cho phép d = 5% và Z= 1,96, cỡ mẫu ước tính tương tác thuốc… Trong số đó, yếu tố gen n = 90. VKORC1 và CYP2C9 đóng vai trò rất quan Kỹ thuật giải trình tự gen trọng và thay đổi theo chủng tộc(6,7). Biến thể - Các biến thể CYP2C9*2, CYP2C9*3 trên gen 1639G>A trên gen VKORC1 là sự thay đổi guanine thành adenine tại vị trí -1639 trong CYP2C9 và -1639G>A trên gen VKORC1 được vùng khởi động của gen này (rs9923231). khảo sát bằng giải trình tự DNA theo kỹ thuật Trong số những biến thể của gen CYP2C9 thì 2 Sanger. Các cặp mồi đặc hiệu được thiết kế bằng biến thể *2 và *3 được nghiên cứu nhiều nhất phần mềm CLC Main Workbench để khuếch đại về liên quan đến liều acenocoumarol. Biến thể CYP2C9*2 để chỉ thay đổi c.430C>T của exon 3 exon 3 và 7 của gen CYP2C9 (vùng chứa biến thể (rs1799853), trong khi đó CYP2C9*3 để chỉ thay CYP2C9*2 và CYP2C9*3) và vùng khởi động đổi c.1075A>C của exon 7 (rs1057910). củagen VKORC1 (chứa biến thể -1639G>A).Trình Trong nghiên cứu này, chúng tôi tiến tự DNA được đọc bằng máy ABI PRISM 3500 hành khảo sát trên đối tượng bệnh nhân Việt Genetic Analyzer (Applied Biosystems, Mỹ). Kết Nam bị rung nhĩ hoặc thay van tim với mục quả được minh họa trong Hình 1. tiêu xác định tần suất và ảnh hưởng của các biến thể CYP2C9*2, CYP2C9*3 trên gen Phương pháp thống kê CYP2C9, -1639G>A trên gen VKORC1 cùng với Thống kê mô tả, dùng phần mềm SPSS các yếu tố lâm sàng trên liều acenocoumarol. 20.0. ĐỐI TƯỢNG- PHƯƠNG PHÁP NGHIÊNCỨU Y đức Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu được chấp thuận bởi Hội đồng Mô tả cắt ngang. Đạo đức trong nghiên cứu Y sinh học – Đại học Y Dược TPHCM (số 167/ĐHYD-HD ngày Đối tượng tham gia nghiên cứu là bệnh nhân 9/6/2016). được chỉ định dùng acenocoumarol tại Bệnh B – Khoa học Dược 161
Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Hình 1. Kỹ thuật Sanger phát hiện biến thể. (A) Biến thể CYP2C9*3 trên gen CYP2C9. (B) Biến thể -1639G>A trên gen VKORC1 KẾT QUẢ Ảnh hưởng của các yếu tố lâm sàng và kiểu Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu gen đến liều trung bình của acenocoumarol Trong giai đoạn từ 5/2015 đến 5/2017, tại Kết quả trình bày trong Bảng 3 cho thấy liều Bệnh viện Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí acenocoumarol không có sự khác biệt giữa nam Minh, tổng số có 165 bệnh nhân tham gia và nữ (p = 0,724). Tuy nhiên, nhóm tuổi có ảnh nghiên cứu; trong đó 157 trường hợp phẫu hưởng đến liều (p < 0,001). Hầu hết bệnh nhân thuật tim (95,2%) và 8 trường hợp rung nhĩ trên 75 tuổi có liều acenocoumarol < 7 mg/tuần, (4,8%). Một số đặc điểm chung của mẫu trong khi liều cao (> 7 mg/tuần) chỉ ghi nhận nghiên cứu được mô tả trong Bảng 1 và Bảng 2. trong nhóm bệnh nhân từ 64 tuổi trở xuống. Bảng 1. Đặc điểm lâm sàng mẫu nghiên cứu (N = 165) Bảng 3. So sánh khác biệt giới tính, nhóm tuổi với Đặc điểm mẫu nghiên cứu Trung bình Độ lệch chuẩn nhóm liều acenocoumarol (N = 165) Tuổi (năm) 49,7 14,0 Nhóm liều acenocoumarol (mg/ tuần) Đặc điểm Giá trị Cân nặng (kg) 57,5 10,0 bệnh nhân 14 p Chiều cao (cm) 159,1 8,0 (n = 36) (n = 79) (n = 50) Body Mass Index 22,65 3,35 Giới tính (n, %): Huyết áp tâm thu (mmHg) 124 16 Nam (n = 77) 17 (22,1) 39 (50,6) 21 (27,3) 0,724* Huyết áp tâm trương (mmHg) 75 11 Nữ (n = 88) 19 (21,5) 40 (45,5) 29 (33,0) Nhóm tuổi (n, %): Bệnh nhân có tuổi trung bình khoảng 50 ≤ 64 (n=144) 22 (15,3) 72 (50,0) 50 (34,7) tuổi và thay van tim cơ học chiếm tỷ lệ cao < 65-74 (n=15) 9 (60,0) 6 (40,0) 0 (0) nhất trong số những can thiệp trên nhóm bệnh 0,001** ≥ 75 (n=6) 5 (83,3) 1 (16,7) 0 (0) nhân tham gia nghiên cứu này. Kiểm định Chi bình phương; **Kiểm định Fisher * Bảng 2. Phân bố giới tính và dạng bệnh tim liên quan (N = 165) Bảng 4 so sánh nhóm liều acenocoumarol theo Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu N % kiểu gen. Trong 165 bệnh nhân, gen CYP2C9 thể Giới tính: hiện dưới 2 dạng alen là alen bình thường *1 và Nam 77 46,7 alen biến thể *3 (không phát hiện alen *2). Tỷ lệ Nữ 88 53,3 bệnh nhân có mang alen *3 là 4,8% và không có Tình huống tim mạch: mối tương quan có ý nghĩa thống kê giữa kiểu Rung nhĩ 8 4,8 gen CYP2C9 với liều acenocoumarol (p = 0,408). Phẫu thuật thay van tim nhân tạo 157 95,2 Loại van tim nhân tạo được thay: Tại vị trí -1639 ở vùng khởi động của gen Van cơ học 113 72,0 VKORC1, alen A chiếm ưu thế hơn alen G. Bệnh Van sinh học 19 12,1 nhân mang alen G có xu hướng cần liều Loại khác* 25 15,9 acenocoumarol cao hơn so với bệnh nhân mang *Gồm phẫu thuật sửa van 2 lá và tạo hình vòng van alen A (p < 0,001). 162
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Nghiên cứu Bảng 4. So sánh biến thể gen VKORC1 và CYP2C9 với nhóm liều acenocoumarol Nhóm liều acenocoumarol (mg/ tuần) Đặc điểm bệnh nhân Chung (N = 165) Giá trị p < 7 (n = 36) 7 – 14 (n = 79) > 14 (n = 50) Gen CYP2C9 (n, %): CYP2C9*1*1 157 (95,2) 35 (22,3) 73 (46,5) 49 (31,2) 0,408* CYP2C9*1*3 8 (4,8) 1 (12,5) 6 (75,0) 1 (12,5) Gen VKORC1 (n, %): AA 115 (69,7) 25 (21,7) 67 (58,3) 23 (20,0) GA 48 (29,1) 11 (22,9) 12 (25,0) 25 (52,1) < 0,001* GG 2 (1,2) 0 (0) 0 (0) 2 (100,0) Gen VKORC1 và CYP2C9 (n, %): AA*1*1 109 (66,1) 24 (22,0) 62 (56,9) 23 (21,1) < 0,001* AA*1*3 6 (3,6) 1 (16,7) 5 (83,3) 0 (0) GA*1*1 46 (27,9) 11 (23,9) 11 (23,9) 24 (52,2) GA*1*3 2 (1,2) 0 (0) 1 (50,0) 1 (50,0) GG*1*1 2 (1,2) 0 (0) 0 (0) 2 (100,0) *Kiểm định Fisher BÀNLUẬN nhất là GG với 1,2%. Có sự khác biệt có ý nghĩa Tuổi trung bình của bệnh nhân trong nghiên thống kê giữa các kiểu gen VKORC1 và liều cứu này là 49,7 ± 14 tuổi, phù hợp với nghiên lượng acenocoumarol. Chúng tôi thấy rằng alen cứu trong nước của Nguyễn Hồng Hạnh và cs A có xu hướng liều thấp, alen G có xu hướng (45,16 ± 11,1 tuổi)(8) và nghiên cứu của Smires (50 liều cao, điển hình dạng đồng hợp tử GG chỉ tập ± 15 tuổi)(9). Kết quả ở Bảng 3 cho thấy có khác trung nhóm liều cao, AA tập trung nhiều biệt về liều acenocoumarol trong tuần theo nhóm liều thấp. Kết quả này phù hợp với nhóm tuổi: Tuổi càng cao (đặc biệt trên 75 tuổi) nhiều nghiên cứu ở các quốc gia khác trên thế nhu cầu liều acenocoumarol càng thấp; ngược lại giới. Theo Elkhazraji, người dị hợp tử GA liều dưới 64 tuổi nhu cầu liều acenocoumarol khá giảm 33,13% so với đồng hợp tử GG, người cao, phù hợp với các nghiên cứu của Elkhazraji đồng hợp tử AA liều giảm 54,21% so với A(10), Pop TR(11) và Markatos CN(12). GG(10). Kết quả tương tự với chủng tộc Austro- German: người đồng hợp tử AA có liều Chúng tôi cũng ghi nhận bệnh nhân nữ acenocoumarol giảm (52%) so với GG(18); nhiều hơn nam (53,3%), tương đồng nghiên chủng tộc Lebanese người đồng hợp tử AA cứu các tác giả Nguyễn Hồng Hạnh(8), đồng giảm (50%) liều acenocoumarol so với GG(19,20). thời cho thấy giới tính không ảnh hưởng trên liều acenocoumarol thấp, trung bình hay cao Khi tổ hợp cả 2 gen VKORC1 và CYP2C9 cũng (p = 0,724). cho thấy khác biệt liều acenocoumarol có ý nghĩa thống kê (p < 0,001). Nhận xét bước đầu thấy rằng Nghiên cứu của chúng tôi chỉ phát hiện 2 người đồng hợp tử GG*1*1 chỉ tập trung ở nhóm loại kiểu gen CYP2C9*1*1 và CYP2C9*1*3, đồng liều cao, người mang biến thể AA*1*3 có khuynh thời không thấy có liên quan giữa kiểu gen hướng xảy ra ở nhóm liều trung bình hay thấp. CYP2C9 với liều acenocoumarol. Kết quả này Tác giả Elkhazraji nhận định người mang biến thể phù hợp với nghiên cứu của các tác giả Trung AA của VKORC1-1639G>A và CYP2C9*2*3 nhu Quốc và Nhật Bản, nhưng khác nghiên cứu ở cầu liều acenocoumarol ít hơn 78,42% so với Châu Âu khi biến thể CYP2C9*2,*3 hiện diện tần người mang alen GG của VKORC1-1639G>A và suất cao và có ảnh hưởng trên liều CYP2C9*1*1(10). acenocoumarol(13-17). Đối với gen VKORC1, bệnh nhân trong KẾT LUẬN nghiên cứu có đầy đủ 3 kiểu gen AA, GA và GG. Nghiên cứu của chúng tôi trên đối tượng Trong đó AA chiếm tỷ lệ cao nhất 69,7%, thấp bệnh nhân Việt Nam cho thấy tuổi và những B – Khoa học Dược 163
Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 biến thể của gen VKORC1 có ảnh hưởng đến liều 11. Pop TR, Vesa S, Trifa AP, et al (2013). An acenocoumarol dose algorithm based on a South-Eastern European population. acenocoumarol. Ngược lại, kiểu gen CYP2C9 European Journal of Clinical Pharmacology, 69(11):1901-7. không liên quan với liều acenocoumarol. 12. Markatos CN, Grouzi E, Politou M, et al (2008). VKORC1 and CYP2C9 allelic variants influence acenocoumarol dose TÀI LIỆU THAM KHẢO requirements in Greek patients. Pharmacogenomics, 9(11):1631-8. 1. Cannegieter SC, Rosendaal FR, Briet E (1994). Thromboembolic 13. Bozina N, Granic P, Lalic Z, et al (2003). Genetic polymorphisms and bleeding complications in patients with mechanical heart of cytochromes P450: CYP2C9, CYP2C19, and CYP2D6 in valve prostheses. Circulation, 89(2):635-41. Croatian population. Croatian Medical Journal, 44(4):425-8. 2. Cannegieter SC, Rosendaal FR, Wintzen AR, et al (1995). 14. Gaikovitch EA, Cascorbi I, Mrozikiewicz PM, et al (2003). Optimal oral anticoagulant therapy in patients with mechanical Polymorphisms of drug-metabolizing enzymes CYP2C9, heart valves. N Engl J Med, 333(1):11-7. CYP2C19, CYP2D6, CYP1A1, NAT2 and of P-glycoprotein in a 3. Kontozis L, Skudicky D, Hopley MJ, et al (1998). Long-term Russian population. European Journal of Clinical Pharmacology, follow-up of St. Jude Medical prosthesis in a young rheumatic 59(4):303-12. population using low-level warfarin anticoagulation: an analysis 15. Sconce EA, Khan TI, Wynne HA, et al (2005). The impact of of the temporal distribution of causes of death. American Journal CYP2C9 and VKORC1 genetic polymorphism and patient of Cardiology, 81(6):736-9. characteristics upon warfarin dose requirements: proposal for a 4. Loebstein R, Yonath H, Peleg D, et al (2001). Interindividual new dosing regimen. Blood, 106(7):2329-33. variability in sensitivity to warfarin-nature or nurture?. Clinical 16. Fung E, Patsopoulos NA, Belknap SM, et al (2012). Effect of Pharmacology and Therapeutics-P0, 70(2):159-64. genetic variants, especially CYP2C9 and VKORC1, on the 5. Zhao F, Loke C, Rankin SC, et al (2004). Novel CYP2C9 genetic pharmacology of warfarin. Seminars in Thrombosis and variants in Asian subjects and their influence on maintenance Hemostasis, 38(8):893-904. warfarin dose. Clinical Pharmacology and Therapeutic, 76(3):210-9. 17. Ye C, Jin H, Zhang R, et al (2014). Variability of warfarin dose 6. Hirsh J (1992). Antithrombotic therapy in deep vein thrombosis response associated with CYP2C9 and VKORC1 gene and pulmonary embolism. American Heart Journal, polymorphisms in Chinese patients. Journal of International 123(4Pt2):1115-22. Medical Research, 42(1):67-76. 7. Stein PD, Alpert JS, Bussey HI, et al (2001). Antithrombotic 18. Cadamuro J, Dieplinger B, Felder T, et al (2010). Genetic therapy in patients with mechanical and biological prosthetic determinants of acenocoumarol and phenprocoumon heart valves. Chest, 119(S1):220S-7S. maintenance dose requirements. European Journal of Clinical 8. Nguyễn Hồng Hạnh, Lê Ngọc Thành, Phạm Nguyên Sơn. Pharmacology, 66(3):253-60. Đánh giá liên quan giữa liều acenocoumarol và INR mục 19. Kovac MK, Maslac AR, Rakicevic LB, et al (2010). The tiêu ở bệnh nhân van 2 lá cơ học trong thời gian sau mổ 6 c.-1639G>A polymorphism of the VKORC1 gene in Serbian tháng tại trung tâm tim mạch bệnh viện E. URL: population: retrospective study of the variability in response to http://vnha.org.vn/upload/hoinghi/C_9_BS.%20Hanh%20BV oral anticoagulant therapy. Blood Coagul Fibrinolysis, 21(6):558-63. E.pdf (access on 15/5/2020). 20. Esmerian MO, Mitri Z, Habbal MZ, et al (2011). Influence of 9. Smires FZ, Habbal R, Moreau C, et al (2013). Effect of different CYP2C9 and VKORC1 polymorphisms on warfarin and genetics variants: CYP2C9*2, CYP2C9*3 of cytochrome P-450 acenocoumarol in a sample of lebanese people. Journal of Clinical CYP2C9 and 1639G>A of the VKORC1 gene; On acenocoumarol Pharmacology, 51(10):1418-28 requirement in Moroccan patients. Pathologie Biologie, 61(3):88-92. 10. Elkhazraji A, Arbi Bouaiti E, Boulahyaoui H, et al (2018). Effect Ngày nhận bài báo: 20/05/2020 of CYP2C9, VKORC1, CYP4F2, and GGCX gene variants and patient characteristics on acenocoumarol maintenance dose: Ngày phản biện nhận xét bài báo: 25/06/2020 Proposal for a dosing algorithm for Moroccan patients. Drug Ngày bài báo được đăng: 10/08/2020 Discov Ther, 12(2):68-76. 164

CÓ THỂ BẠN MUỐN DOWNLOAD

THÔNG TIN

TRỢ GIÚP

HỖ TRỢ KHÁCH HÀNG

Theo dõi chúng tôi

Chịu trách nhiệm nội dung:

Nguyễn Công Hà - Giám đốc Công ty TNHH TÀI LIỆU TRỰC TUYẾN VI NA

LIÊN HỆ

Địa chỉ: P402, 54A Nơ Trang Long, Phường 14, Q.Bình Thạnh, TP.HCM

Hotline: 093 303 0098

Email: support@tailieu.vn

Biến thể CYP2C9*2, CYP2C9*3 của P-450 CYP2C9, -1639G>A của VKORC1 và liều Acenocoumarol

Nội dung Text: Biến thể CYP2C9*2, CYP2C9*3 của P-450 CYP2C9, -1639G>A của VKORC1 và liều Acenocoumarol

Biến thể CYP2C92, CYP2C93 của P-450 CYP2C9, -1639G>A của VKORC1 và liều Acenocoumarol

Nội dung Text: Biến thể CYP2C92, CYP2C93 của P-450 CYP2C9, -1639G>A của VKORC1 và liều Acenocoumarol