VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM
HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ ……..….***………… NGUYỄN THỊ THU TRANG CHẾ TẠO, NGHIÊN CỨU MỘT SỐ TÍNH CHẤT CỦA VẬT LIỆU TỔ HỢP POLYLACTIC AXIT /CHITOSAN VÀ THĂM DÕ KHẢ NĂNG MANG THUỐC QUININ CỦA VẬT LIỆU Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ Mã số: 62.44.01.14 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC
0
HÀ NỘI, 2016
CÔNG TRÌNH ĐƢỢC HOÀN THÀNH TẠI:
Phòng Hóa lý vật liệu phi kim loại - Viện Kỹ thuật nhiệt đới - Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam
Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: GS. TS. Thái Hoàng Phản biện 1: … Phản biện 2: … Phản biện 3: …. Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án tiến sĩ, họp tại Học viện Khoa học và Công nghệ - Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam vào hồi … giờ ..’, ngày … tháng … năm 2015. Có thể tìm hiểu luận án tại:
1
- Thư viện Học viện Khoa học và Công nghệ - Thư viện Quốc gia Việt Nam
MỞ ĐẦU
1. Tính cấp thiết của luận án
Trên thế giới, vật liệu polyme tự phân hủy và phân huỷ sinh học đã được nghiên cứu chế tạo để sử dụng trong các lĩnh vực như nông, lâm nghiệp, chế biến thực phẩm và y tế. Số lượng các công trình nghiên cứu cũng như sản lượng các polyme phân hủy sinh học tăng lên không ngừng. Trong số các polyme có khả năng phân hủy sinh học, poly(lactic axit) (PLA) được nghiên cứu nhiều nhất do có nhiều tính chất giống một số polyme nhiệt dẻo (polyetylen, polypropylen, polyvinyl clorua…) như độ bền kéo lớn, mođul đàn hồi lớn, bền nhiệt. Ngoài ra, PLA còn có khả năng chống cháy, chống bức xạ tử ngoại…, đặc biệt là khả năng phân hủy sinh học. Chitosan (CS) là một polyme có nguồn gốc thiên nhiên cũng đã được nghiên cứu rất rộng rãi do các tính năng ưu việt của nó như không độc, phân hủy sinh học và tương hợp sinh học, hơn nữa nó còn có khả năng cầm máu và kháng khuẩn cao. Do đó, nghiên cứu trộn hợp các polyme PLA và CS để tạo thành vật liệu tổ hợp mới kết hợp được các ưu điểm của 2 polyme này là rất cần thiết. Các kết quả nghiên cứu về vật liệu tổ hợp PLA/CS cho thấy do PLA khác với chitosan về bản chất, cấu tạo, cấu trúc, tỉ trọng, tính ưa nước… nên sự phân tán CS trong PLA bị hạn chế. Vì vậy, nghiên cứu sử dụng các chất có khả năng trợ tương hợp cho PLA và CS như polyetylen glycol (PEG), polycaprolacton (PCL), polyetylen oxit (PEO), poly(vinyl alcol) (PVA), poly(vinylpyrrolidon)… có thể giảm hiệu ứng tương tác giữa các đại phân tử CS, làm cho pha CS phân tán và trộn lẫn với pha PLA dễ dàng hơn, tăng cường tính chất và độ bền của vật liệu tổ hợp PLA/CS.
1
Trên thế giới, vật liệu tổ hợp mang thuốc trên cơ sở PLA và CS đã và đang được các nhà khoa học quan tâm nghiên cứu. Hiện nay, trên thế giới chưa có công trình công bố về vật liệu tổ hợp PLA/CS mang thuốc chống sốt rét như quinin. Vì vậy, luận án này tập trung nghiên cứu chế tạo vật liệu tổ hợp PLA/CS có các chất trợ tương hợp và ứng dụng vật liệu tổ hợp PLA/CS này mang thuốc quinin phục vụ thử nghiệm điều trị bệnh sốt rét trong thời gian tới. 2. Mục tiêu nghiên cứu của luận án - Xác định hàm lượng chất tương hợp để chế tạo màng tổ hợp PLA/CS bằng phương pháp dung dịch. - Nghiên cứu tính chất, hình thái cấu trúc của màng tổ hợp PLA/CS và sự phân hủy của màng tổ hợp PLA/CS trong các môi trường NaOH 0,1N, HCl 0,1N, đệm photphat (pH=7,4), dung dịch mô phỏng cơ thể người (SBF) và môi trường có tác nhân vi sinh.
- Xác định điều kiện thích hợp để chế tạo hạt tổ hợp PLA/CS không và có mang thuốc quinin bằng phương pháp vi nhũ. Nghiên cứu một số tính chất và hình thái cấu trúc của hạt tổ hợp PLA/CS. - Xác định hiệu suất mang thuốc quinin của hạt tổ hợp PLA/CS/quinin (PCQ) và lựa chọn mô hình thích hợp phản ánh giải phóng thuốc quinin từ hạt tổ hợp PCQ trong các dung dịch có pH khác nhau. 3. Các nội dung nghiên cứu chính của luận án - Chế tạo màng tổ hợp PLA/CS với các chất tương hợp khác nhau (PEG, PEO, PCL với hàm lượng từ 2-10% so với PLA) bằng phương pháp dung dịch. - Xác định tính chất, hình thái cấu trúc của màng tổ hợp PLA/CS và sự phân hủy của màng tổ hợp PLA/CS trong các môi trường NaOH 0,1N, HCl 0,1N, đệm photphat (pH=7,4), dung dịch SBF và môi trường có tác nhân vi sinh. - Chế tạo hạt tổ hợp PLA/CS không và có mang thuốc quinin bằng phương pháp vi nhũ. - Nghiên cứu một số tính chất và hình thái cấu trúc của hạt tổ hợp PLA/CS không và có mang thuốc quinin. - Nghiên cứu giải phóng thuốc quinine từ hạt tổ hợp trong một số môi trường pH khác nhau. 4. Cấu trúc của luận án
Luận án bao gồm 138 trang. Phần mở đầu: 2 trang, Chương 1. Tổng quan: 38 trang; Chương 2. Thực nghiệm: 11 trang; Chương 3. Kết quả và thảo luận: 65 trang, trong đó có 27 bảng, 46 hình; Phần kết luận: 1 trang; Những đóng góp mới cho luận án: 1 trang; Danh mục các công trình công bố của tác giả: 1 trang, với 3 công trình trong nước và 2 công trình quốc tế (SCI) được công bố; Tài liệu tham khảo: 12 trang với 116 tài liệu; Phụ lục: 7 trang với hình, ảnh kết quả thực nghệm.
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
2
Chương 1 trình bày tổng quan những vấn đề sau: 1. Poly(lactic axit) (PLA): Tổng hợp, cấu tạo, cấu trúc, tính chất, ứng dụng và một số sản phẩm PLA tiêu biểu. 2. Chitosan (CS): cấu trúc, tính chất hóa học và ứng dụng của CS và dẫn xuất. 3. Vật liêu tổ hợp trên cơ sở PLA và CS: Vật liệu polyme blend, vật liệu tổ hợp PLA với polyme không phân hủy sinh học, vật liệu tổ hợp PLA với polyme phân hủy sinh học, vật liệu tổ hợp PLA và chitosan. 4. Vật liệu tổ hợp trên cơ sở PLA, CS mang thuốc và quinin: Vật liệu tổ hợp PLA/CS mang thuốc, vật liệu tổ hợp mang thuốc quinin trên cơ sở PLA, CS.
Từ nghiên cứu tổng quan có thể thấy, những vấn đề liên quan tới vật liệu tổ hợp PLA/CS sử dụng các chất tương hợp chưa được tập trung nghiên cứu trên thế giới và trong nước. Chưa có công trình công bố nào về vật liệu tổ hợp PLA/CS mang quinin với mục đích giải phóng nhanh có kiểm soát trong điều trị bệnh sốt rét, góp phần giảm số lần và liều sử dụng quinin.
CHƢƠNG 2. ĐIỀU KIỆN VÀ PHƢƠNG PHÁP THỰC NGHIỆM
2.1. Nguyên liệu và hóa chất - Polylactic axit (PLA) (độ nhớt ~2,0dL/g, Mw ~260,000 g/mol, Mw/Mn ~1.5) ở dạng hạt do hãng Sigma-Aldrich (Mỹ) sản xuất. - Chitosan (CS) (độ deaxetyl hoá 75 – 85%, 1,61 x 105 Da) ở dạng bột do hãng Sigma-Aldrich (Mỹ) sản xuất. - Polyetylen oxit (PEO, khối lượng phân tử trung bình Mv 200,000, nhiệt độ nóng chảy Tm 65 °C) ở dạng bột do hãng Sigma-Aldrich (Mỹ) sản xuất. - Polycaprolacton (PCL) ở dạng hạt do hãng Sigma-Aldrich (Mỹ) sản xuất, chỉ số chảy 1.8 g/10 min, khối lượng phân tử trung bình Mn 45,000, nhiệt độ chảy mềm 56-64 °C. - Axit axetic: nồng độ 99,5%, khối lượng riêng 1,049g/cm3, tinh khiết do Trung Quốc sản xuất. - NaCl; NaHCO3; KCl; Na2HPO4.2H2O; MgCl2.6H2O; CaCl2; KH2PO4; MgSO4.7H2O, MgSO4: tinh khiết do hãng Sigma-Aldrich (Mỹ) sản xuất. - Quinin ở dạng bột khô, nhiệt độ chảy mềm 173-175 °C, tinh khiết ≥98.0% do hãng Aldrich sản xuất. - Cloroform, diclometan: tinh khiết do Trung Quốc sản xuất. - Glucozơ ở dạng bột do Pháp sản xuất. - Môi trường AM, glucozơ, pepton; cao men; dịch hoạt hóa nuôi vi khuẩn, chủng Bacillus subtilis W2 do Phòng Công nghệ lên men, Viện Công nghệ Sinh học cung cấp. 2.2. Chế tạo vật liệu tổ hợp PLA/CS 2.2.1. Chế tạo màng tổ hợp PLA/CS bằng phương pháp dung dịch
3
Hòa tan PLA trong dung môi cloroform. Lấy CS hòa tan trong dung môi axit axetic 1%. PCL, PEG, PEO đóng vai trò là chất trợ tương hợp được thêm vào dung dịch PLA với các tỉ lệ khác nhau (0, 2, 4, 6, 8, 10 %kl. so với PLA). Sau đó, cả hai dung dịch chứa PLA và CS (tỷ lệ 80/20) được trộn lẫn với nhau trong 5 phút bằng máy khuấy siêu âm để thu được dung dịch đồng nhất. Đổ dung dịch lên đĩa petri và sấy ở 30-35oC trong 2 ngày thu được màng tổ hợp PLA/CS có và không có các chất tương hợp với hàm lượng thay đổi từ 0 - 10%kl.
2.2.2. Chế tạo hạt tổ hợp PLA/CS bằng phƣơng pháp vi nhũ
Phương pháp vi nhũ nước/dầu/nước (n/d/n) được sử dụng để chế tạo hạt vật liệu tổ hợp PLA/CS. Trước tiên, nước được rót vào dung dịch PLA, PCL hoà tan trong dung môi điclometan để tạo thành một hệ nhũ tương nước/dầu. Tiếp theo, nhũ tương nước/dầu nhanh chóng được rót vào hệ nước chứa dung dịch axit axetic 1% có chitosan và polyetylen oxit (PEO) theo hàm lượng đã tính toán. Hỗn hợp trên được siêu âm trong 15 phút để tạo thành nhũ tương và sau đó được khuấy mạnh. Các phản ứng được thực hiện trên thiết bị phản ứng vi sóng MAS-II (Thượng Hải, Trung Quốc). Tiếp tục khuấy hỗn hợp cho đến khi dung môi hữu cơ bay hết. Hạt nano hình thành bằng cách thêm nước cất và sau đó làm lạnh. Sau khi làm lạnh, dung dịch được li tâm, rửa và thu lấy chất rắn. Chất rắn được đông khô trên thiết bị FreeZone 2.5 của hãng Labconco, USA (Viện Hoá học các hợp chất thiên nhiên, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam), sau đó sấy và nghiền thu được hạt nano PLA/CS.
2.3. Chế tạo hạt tổ hợp PLA/CS mang thuốc chống sốt rét quinin
Dung dịch nước thuốc quinin (hòa tan trong etanol) được rót vào dung dịch PLA hoà tan trong dung môi điclometan để tạo thành một hệ nhũ tương nước/dầu. Tiếp theo, dung dịch nhũ tương nước/dầu trên nhanh chóng được rót vào hệ nước chứa dung dịch axit axetic 1% có CS và PEO theo hàm lượng đã tính toán. Hỗn hợp trên được siêu âm trong 15 phút trên hệ thống thiết bị phản ứng vi sóng MAS-II để tạo thành nhũ tương và sau đó được khuấy mạnh. Tiếp tục khuấy hỗn hợp cho đến khi dung môi hữu cơ bay hết. Hạt nano hình thành bằng cách thêm nước và sau đó làm khô lạnh. Sau khi làm lạnh, dung dịch được li tâm, rửa và thu lấy chất rắn. Chất rắn được đông khô trên thiết bị FreeZone 2.5 của hãng Labconco, USA (Viện Hoá học các hợp chất thiên nhiên, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam), sau đó sấy và nghiền thu được hạt nano PLA/CS/quinin.
2.4. Các phƣơng pháp và thiết bị nghiên cứu
-
4
Các phương pháp và thiết bị nghiên cứu bao gồm: Phổ hồng ngoại biến đổi Fourier ( ); Phân tích nhiệt lượng quét vi sai (DSC) (Shimadzu DSC- 60, Nhật Bản); Hiển vi điện tử quét phát xạ ); Quang phổ hấp thụ điện tử trường (FESEM, vùng tử ngoại và khả kiến (UV-Vis); Nghiên cứu phân bố kích thước hạt (Malvern Zetasizer-Nano ZS, UK); Xác định suy giảm khối lượng mẫu; Xây dựng đường chuẩn quinin trong các môi trường pH=2 và pH=7,4.
2.5. Phân hủy tổ hợp PLA/CS trong một số môi trƣờng Môi trƣờng hóa chất
Màng tổ hợp PLA/CS có và không có chất tương hợp được cắt thành hình vuông có kích thước 1 x 1 cm để tiến hành phân hủy. Các mẫu được phân hủy trong các môi trường: dung dịch kiềm NaOH (nồng độ 0,1N); dung dịch axit HCl (nồng độ 0,1N); dung dịch đệm photphat pH=7,4 (KH2PO4 0,1N + NaOH 0,1N); dung dịch mô phỏng dịch cơ thể người (SBF: 4g NaCl; 0,175g NaHCO3; 0,2g KCl; 0,24g Na2HPO4.2H2O; 0,05g MgCl2.6H2O; 0,09g CaCl2; 0,03g KH2PO4; 0,05g MgSO4.7H2O; 0,5g gluco hòa tan trong 500ml nước cất). Tất cả thí nghiệm được đặt ở trạng thái tĩnh. Mỗi ống nghiệm chứa 10ml dung dịch đặt từng mẫu riêng biệt để tiến hành thủy phân. Các thử nghiệm trong môi trường hóa chất đặt ở nhiệt độ phòng, riêng dung dịch mô phỏng dịch cơ thể người được đặt trong bể điều nhiệt ở nhiệt độ 37oC. Tác động của tác nhân vi sinh vật
Các mẫu màng tổ hợp PLA/CS cắt thành hình vuông có kích thước 1 x 1 cm được xác định khối lượng rồi đưa vào lọ thí nghiệm (đã được khử trùng ở 115oC trong 30 phút) chứa 4,5ml môi trường AM: 10g glucozơ; 5g pepton; 5g cao men; 1g KH2PO4; 0,2g MgSO4 + 10% dịch hoạt hóa nuôi vi khuẩn. Sử dụng chủng Bacillus subtilis W2 của Phòng Công nghệ lên men, Viện Công nghệ Sinh học. Các lọ thí nghiệm được đặt trong máy lắc với tốc độ 200 vòng/phút ở 30oC. Các mẫu sẽ được rút sau 2 ngày, 5 ngày, 7 ngày, 10 ngày và 14 ngày, rửa sạch mẫu bằng nước cất, sấy khô trong chân không, xác định sự thay đổi khối lượng và cấu trúc của mẫu. Thí nghiệm này được thực hiện tại Viện Công nghệ Sinh học, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam.
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.1. Nghiên cứu màng tổ hợp PLA/CS chế tạo bằng phƣơng pháp dung dịch 3.1.1. Nghiên cứu tỷ lệ thành phần thích hợp của màng tổ hợp PLA/CS chế tạo bằng phương pháp dung dịch 3.1.1.1. Phổ hồng ngoại biến đổi Fourier của PLA, CS và màng tổ hợp PLA/CS với các tỷ lệ khác nhau
5
Phân tích phổ FTIR của màng tổ hợp PLA/CS với các tỷ lệ 80/20, 60/40, 50/50 và 20/80, các pic dao động của một số nhóm đặc trưng trong PLA, CS và màng tổ hợp PLA/CS với các tỷ lệ khác nhau được trình bày trong bảng 3.1.
Bảng 3.1. Vị trí hấp thụ của các nhóm liên kết đặc trưng trong PLA, CS và các màng tổ hợp PLA/CS Số sóng (cm-1)
Mẫu
C=O CH –OH, NH2
C-O-C
ρ
PLA CS PLA/CS (80/20) PLA/CS (60/40) PLA/CS (50/50) PLA/CS (20/80) Dao động
CH3 -NH2 -CH2
1760 2945 - 1199 1101 1368 - - - - 3426 - 1081 - 1570 - 1754 2939 3431 1183 1084 1367 - 757 1742 2934 3369 1177 1078 1379 - 752 1747 2940 3452 1181 1086 1381 - 755 1744 - 3366 1155 1078 1378 - 664
Quan sát bảng 3.1 ta thấy màng tổ hợp PLA/CS với các tỷ lệ khác nhau có sự dịch chuyển các pic đặc trưng của các nhóm chức trong tổ hợp PLA/CS. Điều này có thể giải thích bởi các tương tác giữa các nhóm chức như C=O, -OH, C-O-C và NH2, trong PLA và CS. Đó là liên kết hiđro và tương tác lưỡng cực giữa các nhóm C=O trong PLA với NH2 trong CS. 3.1.1.2. Hình thái cấu trúc của màng tổ hợp PLA/CS với các tỷ lệ khác nhau
Hình 3.5 là các ảnh SEM của màng tổ hợp PLA/CS với các tỷ lệ lần
lượt là 80/20, 60/40, 50/50 và 20/80.
Hình 3.5. Ảnh FESEM của màng tổ hợp PLA/CS với các tỷ lệ: (a)
6
80/20, (b) 60/40, (c) 50/50 và (d) 20/80
Quan sát ảnh FESEM của các màng tổ hợp PLA/CS với các tỷ lệ PLA/CS khác nhau ta thấy CS đã phân tán vào trong nền PLA với kích thước hạt khoảng 3-15 µm. Mức độ phân tán của CS vào PLA tốt nhất là ở màng tổ hợp PLA/CS có tỷ lệ 80/20.Từ các kết quả khảo sát ở trên, màng tổ hợp PLA/CS với tỷ lệ 80/20 được lựa chọn cho các nghiên cứu tiếp theo.
3.1.2 Khảo sát đặc trưng, tính chất và hình thái cấu trúc của màng tổ hợp PLA/CS/chất tương hợp chế tạo bằng phương pháp dung dịch 3.1.2.1 Phổ FTIR của các màng tổ hợp PLA/CS/chất tương hợp
Các hình 3.6, 3.7 và 3.8 biểu diễn phổ FTIR của màng tổ hợp PLA/CS có và không có các chất tương hợp polyetylen oxit (PEO), polyetylen glycol (PEG) và polycaprolacton (PCL).
Hình 3.6. Phổ FTIR của PLA, CS và màng tổ hợp PLA/CS và PCO4 Hình 3.7. Phổ FTIR của PLA, CS và màng tổ hợp PLA/CS/8%PEG (PCG8)
Hình 3.8. Phổ FTIR của PLA, CS, màng tổ hợp PC và PCL6
7
Khi so sánh phổ FTIR của các màng tổ hợp PLA/CS/PEO, PLA/CS/PEG và PLA/CS/PCL với phổ FTIR của PLA và CS, ta thấy có sự thay đổi cường độ và vị trí số sóng của một số nhóm chức liên kết đặc trưng trong tổ hợp. Có thể khi sử các chất tương hợp cho PLA và CS, PLA và CS đã tương tác
mạnh với nhau bằng các tương tác hydro và tương tác lưỡng cực-lưỡng cực (giữa nhóm NH2 và OH trong CS với nhóm C=O, COOH trong PLA và nhóm C-O trong PEO, nhóm C=O và OH, C-O-C trong PEG và nhóm COOH trong PLA, nhóm C=O và OH trong PCLvới nhóm COOH trong PLA) gây ra sự dịch chuyển số sóng của một số nhóm đặc trưng trên phổ FTIR của màng tổ hợp PLA/CS.
3.1.2.2. Tính chất nhiệt của màng tổ hợp PLA/CS/chất tương hợp
Đặc trưng DSC và độ kết tinh (χc) của PLA, CS và các màng tổ hợp
*(%)
c
được tổng hợp trong bảng 3.5. Bảng 3.5. Các đặc trưng DSC và độ kết tinh (χc) của PLA, CS, các màng tổ hợp PC, PLA/CS/PCL, PLA/CS/PEO và PLA/CS/PEG STT Mẫu Tg (oC) Tm (oC)
PLA CS 150,5 205,3 ∆Hm (J/g) 8,5 18,5 9,1 -
1 2 3 PC 157,3 10,8 11,6
PCL2 PCL4 PCL6 PCL8 PCO2 PCO4 PCO6 PCO8 PCO10 PCG2 PCG4 PCG6 PCG8 PCG10 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 54,7 90,5 55,6 64,3 56,0 61,4 56,5 57,3 68,6 62,9 69,0 68,5 68,2 61,0 64,0 64,5 69,6 66,19 148,1 148,9 157,9 148,9 150,6 150,3 150,6 150,5 150,1 158,3 149,9 151,2 150,5 150,7 11,8 12,5 16,7 16,0 11,5 12,8 16,5 16,0 15,4 11,4 11,4 15,6 16,4 15,8
c (%) = ∆Hm x100/∆Hm
*=93,1 J/g (PLA); Tg: nhiệt độ thuỷ tinh hoá; Tm: nhiệt độ nóng chảy; ∆Hm: entanpi nóng chảy.
Trong đó: độ kết tinh 12,7 13,4 17,9 17,2 12,4 13,7 17,7 17,2 16,5 12,3 12,2 16,8 17,7 16,9 *, với ∆Hm
8
Từ kết quả ở bảng 3.5, có thể thấy độ kết tinh của màng tổ hợp PLA/CS và PLA/CS có sử dụng các chất tương hợp như PCL, PEO, PEG đều lớn hơn so với PLA. Điều này là do các chất tương hợp góp phần tăng
cường sự phân tán của CS vào nền PLA dẫn đến sự sắp xếp lại cấu trúc tinh thể của PLA. Đặc biệt là các liên kết hidro, tương tác lưỡng cực được hình thành giữa PEO, PEG hoặc PCL với PLA và CS làm cho độ kết tinh của màng tổ hợp PLA/CS tăng đáng kể ở các hàm lượng 6, 8 và 10 %kl và đạt giá trị lớn nhất ở mẫu PCL6 với độ kết tinh là 17,9%. 3.1.2.3. Hình thái cấu trúc của màng tổ hợp PLA/CS/chất tương hợp
Để khảo sát sự phân tán và khả năng tương hợp của các pha PLA với CS khi có và không có các chất trợ tương hợp, tiến hành chụp và quan sát ảnh hiển vi điện tử quét phát xạ trường (FESEM) của các màng tổ hợp.
Hình 3.13.Ảnh FESEM của màng tổ hợp PC, PCO2, PCO6 và PCO10)
Hình 3.13 là ảnh FESEM của màng tổ hợp PLA/CS có và không có PEO. Nhận thấy màng tổ hợp PLA/CS không sử dụng PEO có cấu trúc không đồng nhất, PLA và CS tương hợp kém với nhau, các pha PLA và CS phân tách nhau, đồng thời các hạt CS có xu hướng kết tụ với nhau. Quan sát ảnh FESEM của các màng tổ hợp PLA/CS với các hàm lượng PEO khác nhau ta thấy nhờ chất tương hợp PEO, sự phân tán của CS vào PLA được cải thiện rõ rệt, CS phân tán đồng đều hơn và tương tác với nền PLA tốt hơn, sự kết tụ các hạt CS trong nền PLA giảm đáng kể.
9
Tương tự, khi đưa 2 – 10% chất tương hợp PCL và PEG vào màng tổ hợp PLA/CS, CS phân tán vào PLA đồng đều hơn với kích thước nhỏ hơn, sự kết tụ các hạt CS trong nền PLA giảm đáng kể. Do đó, ảnh FESEM của các màng tổ hợp PLA/CS/PCL và PLA/CS/PEG không được trình bày ở đây. Như vậy, các chất tương hợp PCL, PEG và PEO đã góp phần tăng khả năng tương tác, phân tán đồng đều của CS vào PLA, đặc biệt là PCL. Do đó, màng tổ hợp PLA/CS/PCL được lựa chọn để tiếp tục nghiên cứu phân hủy trong các môi trường khác nhau.
3.1.2.4. Nghiên cứu sự phân hủy của màng tổ hợp PLA/CS/PCL ngâm trong các môi trường khác nhau Mất khối lượng của các màng tổ hợp PLA/CS/PCL trong các môi trường khác nhau
Các màng tổ hợp PLA/CS/PCL được thử nghiệm phân hủy trong các môi môi trường khác nhau: kiềm, axit, dung dịch đệm photphat, dung dịch mô phỏng cơ thể người (SBF) và tác nhân vi sinh vật. Khối lượng của mẫu trước và sau khi ngâm trong các môi trường được xác định với độ chính xác ± 0,001 mg.
Hình 3.14 trình bày mất khối lượng của PLA từ các màng tổ hợp PLA/CS và PLA/CS/PCL có hàm lượng PCL khác nhau theo các thời gian ngâm trong dung kiềm.
Hình 3.14. Đồ thị mất khối lượng của màng tổ hợp PLA/CS có và không có PCL theo thời gian ngâm trong dung dịch NaOH 0,1N
10
Hình 3.15. Đồ thị mất khối lượng của màng tổ hợp PLA/CS có và không có PCL theo thời gian ngâm trong dung dịch HCl 0,1N Hình 3.16. Đồ thị mất khối lượng màng tổ hợp PLA/CS có và không có PCL theo thời gian ngâm trong dung dịch đệm phot phat (pH =7,4)
Mất khối lượng của màng tổ hợp PLA/CS có và không có PCL trong dung dịch HCl 0,1N và dung dịch SBF với thời gian ngâm khác nhau lần lượt được trình bày trên các hình 3.15 - 3.16.
Đồ thị mất khối lượng của các màng tổ hợp PLA/CS/PCL trong dung dịch SBF và trong môi trường có tác nhân vi sinh vật có hình dạng tương tự như các màng tổ hợp ngâm trong các dung dịch nêu trên nên không được trình bày ở đây.
Từ hình 3.14 – 3.16, ta thấy màng tổ hợp PLA/CS bị mất khối lượng
trong môi trường kiềm nhiều hơn so với các môi trường khác. Phổ FTIR của màng tổ hợp PLA/CS/PCL ngâm trong các môi trường khác nhau
Hình 3.22 biểu diễn phổ FTIR của màng tổ hợp PCL6 trước và sau khi ngâm 28 ngày trong các môi trường khác nhau: dung dịch kiềm NaOH, dung dịch axit HCl, dung dịch đệm photphat, dung dịch SBF và môi trường có tác nhân vi sinh vật.
Hình 3.22. Phổ FTIR của màng tổ hợp PCL6 trước và sau khi ngâm 28 ngày trong các môi trường khác nhau
Quan sát phổ FTIR của màng tổ hợp PCL6 sau khi ngâm 28 ngày trong các môi trường khác nhau, ta thấy có sự dịch chuyển số sóng của các nhóm đặc trưng so với màng tổ hợp PLA/CS ban đầu
Tính chất nhiệt của màng tổ hợp PLA/CS/PCL sau khi ngâm trong các môi trường khác nhau
11
Giản đồ nhiệt lượng quét vi sai (DSC) và các đặc trưng DSC như nhiệt độ thủy tinh hóa (Tg), nhiệt độ nóng chảy (Tm) và độ kết tinh của màng tổ hợp PCL6 trước và sau khi ngâm 28 ngày trong các môi trường khác nhau được trình bày trên bảng 3.13.
Từ bảng 3.13, ta thấy nhiệt độ thuỷ tinh hoá (Tg), nhiệt độ nóng chảy (Tm) và độ kết tinh ( c)của màng tổ hợp PCL6 sau khi ngâm trong các môi trường khác nhau lớn hơn so với các mẫu PCL6 ban đầu. Bảng 3.13. Các đặc trưng DSC và độ kết tinh (χc) của màng tổ hợp PCL6 trước và sau khi ngâm 28 ngày trong các môi trường khác nhau
Mẫu
*(%) c 17,9 37,4 26,3 21,1 23,9
PCL6 PCL6.NaOH PCL6.HCl PCL6.SBF PCL6.Photphat Tg (oC) Tm (oC) 157,9 56,5 164,7 73,6 167,1 71,4 158,9 68,5 163,5 69,3
Trong đó: độ kết tinh
*=93,1 J/g (PLA);
∆Hm (J/g) 16,7 34,8 24,5 19,7 22,3 *, với ∆Hm
c (%) = ∆Hm x100/∆Hm Tg: nhiệt độ thuỷ tinh hoá; Tm: nhiệt độ nóng chảy; ∆Hm: entanpi nóng chảy. Hình thái cấu trúc của màng tổ hợp PLA/CS/PCL ngâm trong các môi trường khác nhau
Cấu trúc màng tổ hợp PLA/CS/PCL có ảnh hưởng lớn đến quá trình thuỷ phân PLA trong màng tổ hợp ở các môi trường khác nhau. Có thể quan sát rõ hình thái cấu trúc của các màng tổ hợp PCL6 sau 28 ngày ngâm trong các môi trường khác nhau (dung dịch NaOH 0,1N, axit HCl 0,1N, dung dịch đệm photphat, dung dịch SBF và môi trường có tác nhân vi sinh vật) trên ảnh FESEM ở hình 3.24.
Hình 3.24. Ảnh FESEM của màng tổ hợp PCL6 sau khi phân hủy trong các môi trường khác nhau: (A) dung dịch NaOH 0,1N, (B) HCl 0,1N, (C) dung dịch đệm photphat, (D) dung dịch SBF và (E) môi trường có tác nhân vi sinh vật 12
Rõ ràng là trong các môi trường khác nhau, phần PLA trong màng tổ hợp PCL6 đã bị thủy phân và hình thành các lỗ trống bên trong vật liệu (màu đen). Trong dung dịch NaOH 0,1N, màng tổ hợp PCL6 bị thuỷ phân mạnh hơn và mất khối lượng lớn hơn so với các dung dịch khác và môi trường có tác nhân vi sinh vật, do đó, trên bề mặt và bên trong màng tổ hợp PCL6 xuất hiện nhiều lỗ rỗng hơn và kích thước lỗ rỗng lớn hơn. 3.2. Nghiên cứu tổ hợp PLA/CS chế tạo bằng phƣơng pháp vi nhũ
Tổ hợp PLA/CS đã được chế tạo bằng phương pháp vi nhũ với PCL là chất tương hợp và PEO là chất nhũ hóa. Các thông số ảnh hưởng tới quá trình chế tạo và phân bố kích thước hạt tổ hợp PLA/CS là thể tích nước cất thêm vào hệ và tỉ lệ PLA/CS đã được khảo sát.
3.2.1. Phân bố kích thước hạt cuả tổ hợp PLA/CS
Để nghiên cứu ảnh hưởng của nước cất đưa vào hệ vi nhũ đến kích thước hạt tổ hợp PLA/CS, thể tích nước cất được khảo sát là 100mL, 150mL, 200mL, 250mL và 300mL (tỉ lệ PLA/CS 2/1). Các mẫu tương ứng được ký hiệu lần lượt là PC100w, PC150w, PC200w, PC250w và PC300w. Kích thước hạt trung bình của các hạt tổ hợp PLA/CS theo thể tích nước cất đưa vào hệ được trình bày trên bảng 3.14.
Bảng 3.14. Kích thước hạt trung bình của tổ hợp PLA/CS theo thể tích nước cất đưa vào hệ
Mẫu PC100w PC150w PC200w PC250w PC300w Kích thước hạt trung bình (nm) 264 ± 32,87 235 ± 27,18 218 ± 8,64 261 ± 9,75 283 ± 10,21
Từ kết quả thu được, lựa chọn thể tích nước cất đưa vào hệ (200mL) là
thích hợp nhất để chế tạo hạt tổ hợp PLA/CS.
3.2.2. Phổ FTIR của hạt tổ hợp PLA/CS
13
Phổ FTIR của PLA, CS và các hạt tổ hợp PLA/CS với các tỉ lệ PLA/CS khác nhau được trình bày trên hình 3.26. Tương tự như màng tổ hợp PLA/CS, các pic đặc trưng cho CS và PLA đều xuất hiện trên phổ FTIR của các hạt tổ hợp PLA/CS.
Hình 3.26. Phổ FTIR của PLA, CS và hạt tổ hợp PLA/CS với tỷ lệ PLA/CS khác nhau
3.2.3. Tính chất nhiệt của hạt tổ hợp PLA/CS
Các đặc trưng nhiệt như nhiệt độ thủy tinh hóa (Tg), nhiệt độ nóng chảy (Tm) và độ kết tinh của PLA, CS và các hạt tổ hợp PLA/CS với các tỉ lệ khác nhau được xác định theo giản đồ DSC và được trình bày trên hình 3.27. Từ giản đồ DSC của PLA ta thấy Tg của PLA ở 54,7 oC đặc trưng cho PLA bán tinh thể và Tm ở 150,5oC. Tg của CS là 90,5oC. Giá trị Tg của các hạt tổ hợp PLA/CS với các tỉ lệ PLA/CS khác nhau đều dịch chuyển về phía nhiệt độ lớn hơn Tg của PLA và nhỏ hơn Tg của CS. Tg của các hạt tổ hợp PLA/CS dịch chuyển từ 9 đến 15oC so với Tg của PLA. Điều này chứng tỏ PLA và CS trong hạt tổ hợp đã tương hợp với nhau.
Hình 3.27. Giản đồ DSC của PLA, CS và các hạt tổ hợp PLA/CS với các tỉ lệ PLA/CS khác nhau
3.2.4. Hình thái cấu trúc của hạt tổ hợp PLA/CS
Ảnh FESEM của các hạt tổ hợp PLA/CS với các tỉ lệ PLA/CS khác
14
nhau chế tạo bằng phương pháp vi nhũ được trình bày trên hình 3.28.
Hình 3.28. Ảnh FESEM của hạt tổ hợp PLA/CS với các tỉ lệ PLA/CS khác nhau
Quan sát ảnh FESEM ta thấy các hạt tổ hợp PLA/CS đều có dạng hình cầu, kích thước hạt cơ bản từ 20 - 60 nm nhưng chúng có xu hướng kết tụ với nhau thành hạt có kích thước lớn hơn khoảng 100 - 300 nm. Sự kết tụ giữa các hạt tổ hợp PLA/CS ở mẫu PC21 ít hơn so với các hạt PC31 và PC11. Các hạt tổ hợp PC21 ít bị kết tụ và tách rời nhau hơn nên kích thước hạt trung bình nhỏ hơn so với các hạt tổ hợp còn lại.
3.3. Nghiên cứu hạt tổ hợp PLA/CS mang thuốc quinin
Từ các kết quả nghiên cứu ở mục 3.2, điều kiện thích hợp (PLA/CS 2/1, lượng nước cất 200ml thêm vào hệ) được sử dụng để chế tạo hạt tổ hợp PLA/CS/chất tương hợp PCL mang thuốc chống sốt rét – quinin bằng phương pháp vi nhũ. Hạt vật liệu tổ hợp PLA/CS mang quinin với các hàm lượng quinin khác nhau (0, 10, 20, 30 và 50%kl. so với PLA) được ký hiệu lần lượt là PCQ, PCQ10, PCQ20, PCQ30 và PCQ50. 3.3.1. Phổ FTIR của hạt tổ hợp PLA/CS mang thuốc quinin
Bảng 3.18 thể hiện vị trí hấp thụ các nhóm liên kết đặc trưng trong của
PLA, CS, Quinin và các hạt tổ hợp PCQ.
Bảng 3.18. Vị trí hấp thụ các nhóm đặc trưng trong quinin và các hạt tổ hợp PCQ
Só sóng (cm-1)
Quinin PC PCQ10 PCQ20 PCQ30 PCQ50 Mẫu Dao động
- 1754 1759 1706 1759 1760
2906 2993 2997 2991 2950 2986
2939 2952 3000 3001 3001
- 3421 3634 3503 3433 3435
1614 - 1625 1658 1634 1631
C=O CH3 CH –NH2 C=C CN
15
1514 - 1499 1458 1459 1468
C-O-C
1183 1188 1189 1189 1188
1019 1084 1091 1090 1091 1091
CH3
1367 1384 1385 1385 1385
–CH2
816 757 807 819 805 869 755
Trên phổ FTIR của các hạt tổ hợp PCQ xuất hiện các pic đặc trưng cho dao động các nhóm C=N, C-N, C=C của quinin. Ngoài ra, có sự dịch chuyển các số sóng của các nhóm chức như C=O, C=N, C-N, C=C, C-O- C, -OH, -NH2, COOH trong PLA, CS, quinin so với số sóng đặc trưng của chúng trong PLA, CS, quinin ban đầu. Điều này có thể giải thích bởi liên kết hiđrovà tương tác lưỡng cực – lưỡng cực giữa nhóm NH2 và OH trong CS với nhóm C=O trong PLA và OH, C=N trong quinin.
3.3.2. Phân bố kích thước hạt của tổ hợp PLA/CS mang thuốc quinin
Giản đồ phân bố kích thước hạt của tổ hợp PCQ với hàm lượng quinin khác nhau (10, 20, 30 và 50%kl so với PLA) được trình bày trên hình 3.31.
Hình 3.31. Giản đồ phân bố kích thước hạt của tổ hợp PLA/CS không và có quinin với hàm lượng quinin khác nhau
Có thể thấy kích thước hạt của tổ hợp PCQ dao động trong khoảng 60 nm đến 200 nm. Kích thước hạt trung bình của các hạt tổ hợp PCQ nhỏ hơn đáng kể so với các hạt tổ hợp PLA/CS không có quinin (PC) do các nhóm C=N, C-O, -OH trong quinin đã tương tác với các nhóm C=O, C-O, -N-H, -OH trong PLA và CS bởi các liên kết hydro và tương tác lưỡng cực - lưỡng cực (hình 3.27), dẫn đến tương tác giữa thuốc – polyme chiếm ưu thế hơn tương tác thuốc – thuốc [21, 77].
3.3.3. Tính chất nhiệt của hạt tổ hợp PLA/C mang thuốc quinin
Bảng 3.20 trình bày các đặc trưng DSC như nhiệt độ thủy tinh hóa (Tg) và nhiệt độ nóng chảy (Tm) của PLA, CS và vật liệu tổ hợp PCQ với các hàm lượng quinin khác nhau. Có thể thấy Tg của các hạt vật liệu tổ hợp 16
PLA/CS đều dịch chuyển về phía nhiệt độ lớn hơn Tg của PLA và nhỏ hơn Tg của CS. Điều này chứng tỏ PLA và CS đã tương hợp một phần với nhau. Các pic đặc trưng cho sự nóng chảy của PLA trong các hạt tổ hợp rộng hơn, độ kết tinh tương đối của các hạt tổ hợp PCQ lớn hơn so với PLA. Bảng 3.20. Các đặc trưng DSC, độ kết tinh của PLA, CS và vật liệu tổ hợp PCQ với các hàm lượng quinin khác nhau
*(%) c 9,1 - 17,2 17,4 18,5 17,6 17,5
Mẫu PLA CS PPC PCQ10 PCQ20 PCQ30 PCQ50 Tg (oC) 54,7 90,6 64,8 60,2 65,9 65,2 60,6 Tm (oC) ∆Hm (J/g) 150,5 205,3 151,1 148,2 155,8 150,2 147,6 8,5 18,5 16,0 16,2 17,2 16,4 16,3
3.3.4. Hình thái cấu trúc của hạt tổ hợp PLA/CS mang thuốc quinin
Ảnh FESEM của quinin và các hạt tổ hợp PCQ với các hàm lượng quinin khác nhau được thể hiện trên các hình 3.29 – hình 3.32. Quan sát ảnh FESEM có thể thấy quinin ở dạng vô định hình có kích thước không đồng đều, dao động trong khoảng 1 – 6 µm (hình 3.29).
Hình 3.34. Ảnh FESEM của quinin
Hình 3.35. Ảnh FESEM của hạt tổ hợp PCQ20
17
Hình 3.36. Ảnh FESEM của hạt tổ hợp PCQ36 Hình 3.37. Ảnh FESEM của hạt tổ hợp PCQ37
Các ảnh FESEM hình 3.35 – hình 3.37 cho thấy các hạt tổ hợp PLA/CS mang quinin có dạng hình cầu, kích thước cơ bản từ 30 – 200 nm. Tuy nhiên, các hạt cơ bản có xu hướng kết tụ với nhau tạo thành các hạt kích thước lớn hơn. Do đó, phân bố kích thước hạt của tổ hợp PLA/CS thu được cũng phù hợp với kết quả thu được từ ảnh FESEM. Kích thước hạt tổ hợp PCQ20 nhỏ hơn và kết tụ với nhau ít hơn so với các hạt tổ hợp PCQ còn lại. 3.3.5. Nghiên cứu giải phóng quinin từ hạt tổ hợp PLA/CS 3.3.5.1. Hiệu suất mang thuốc quinin của hạt tổ hợp PLA/CS
Tiến hành xây dựng phương trình đường chuẩn của quinin trong etanol dựa vào phương pháp đo phổ UV, nghiên cứu sinh đã tìm được phương trình: y = 23315x + 0,236 (trong đó x là nồng độ của quinin hòa tan trong etanol (mol/l), y là mật độ quang Abs) với hệ số hồi quy R2 = 0,992. Dựa vào phương trình này, tính hiệu suất mang thuốc quinin cho các hạt tổ hợp PLA/CS (bảng 3.21).
Bảng 3.21. Hiệu suất mang thuốc quinin của các hạt tổ hợp PLA/CS
Mẫu PCQ10 PCQ20 PCQ30 PCQ50 Hiệu suất mang thuốc (%) 82,20 70,27 57,91 38,86
3.3.5.2. Xây dựng đường chuẩn của quinin trong các môi trường pH khác nhau
Tiến hành ghi phổ UV của dung dịch quinin trong các dung dịch pH=2 và pH=7,4 trong khoảng bước sóng 200 – 400nm để xác định bước sóng hấp thụ cực đại max. Kết quả thu được bước sóng hấp thụ cực đại max của quinin trong các dung dịch pH=2 và pH=7,4 lần lượt là 250,24 nm và 234,45 nm.
18
Từ kết quả thu được, nghiên cứu sinh xây dựng phương trình đường chuẩn và hệ số hồi quy của quinin trong các dung dịch pH = 2 và pH = 7,4 được thể hiện trên các hình 3.38 và hình 3.39.
Hình 3.38. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa mật độ quang với nồng độ dung dịch Q trong dung dịch pH = 2 ở λmax = 250,24 nm.
Hình 3.39. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa mật độ quang với nồng độ dung dịch quinin trong dung dịch pH = 7,4 ở λmax = 234,45 nm.
3.3.5.3. Đánh giá khả năng giải phóng thuốc quinin từ các hạt tổ hợp PLA/CS
Nghiên cứu khả năng giải phóng quinin từ các hạt tổ hợp PLA/CS trong dung dịch pH=2 (tương ứng với môi trường dạ dày) và pH=7,4 (môi trường ruột non), với các hàm lượng quinin khác nhau xác định theo phương pháp đo UV sau khi khuấy mẫu liên tục trong 30 giờ.
Khảo sát ảnh hưởng của hàm lượng quinin đến khả năng giải phóng quinin từ hạt tổ hợp PCQ
Hàm lượng quinin giải phóng khỏi các hạt tổ hợp PLA/CS trong các
môi trường khác nhau được trình bày trên các hình 3.40 - 3.41.
Các hạt tổ hợp PLA/CS/quinin thử nghiệm trong dung dịch pH=2 đều giải phóng quinin với phần trăm không cao lắm. Điều này có thể giải thích bởi trong dung dịch pH=2, do tính bazơ của nhóm quinuclidin nên quinin giải phóng ra đã phản ứng một phần với axit dung dịch làm giảm lượng thuốc quinin trong dung dịch. Như vậy, hàm lượng quinin đưa vào hạt tổ hợp PC có ảnh hưởng rõ rệt tới giải phóng thuốc quinin khỏi hạt tổ hợp PCQ.
19
Dựa vào hình 3.41 ta thấy trong 8 giờ đầu tiên, lượng quinin được giải phóng từ các hạt tổ hợp PLA/CS trong dung dịch pH=7,4 lớn hơn so với trong dung dịch pH=2. Sau 1 giờ thử nghiệm, các mẫu đều đã giải phóng ít nhất là 23% thuốc quinin và tiếp tục tăng trong các giờ tiếp theo. Hàm
lượng và tốc độ giải phóng thuốc quinin từ hạt tổ hợp PCQ30 và PCQ50 nhỏ hơn so với các hạt tổ hợp PCQ10 và PCQ20.
Hình 3.40. Đồ thị giải phóng thuốc quinin từ hạt tổ hợp PCQ10, PCQ20, PCQ30 và PCQ50 trong dung dịch pH=2. Hình 3.41. Đồ thị giải phóng thuốc quinin từ hạt tổ hợp PCQ10, PCQ20, PCQ30 và PCQ50 trong dung dịch pH=7,4.
Như vậy, hàm lượng ban đầu của quinin đưa vào hạt tổ hợp PLA/CS đã ảnh hưởng đáng kể đến khả năng giải phóng thuốc quinin của tổ hợp PCQ. Tùy theo mục đích sử dụng thuốc, có thể lựa chọn hàm lượng quinin thích hợp để kiểm soát giải phóng thuốc từ hạt tổ hợp PLA/CS này. So sánh ảnh hưởng của pH dung dịch đến khả năng giải phóng quinin từ hạt tổ hợp PCQ
Khả năng giải phóng thuốc quinin từ hạt tổ hợp PLA/CS trong hai dung dịch pH = 2 và pH = 7,4 đặc trưng cho dung dịch axit mạnh ở dạ dày (pH = 2) và dung dịch kiềm yếu ở ruột non (pH = 7,4) trong cơ thể người đã được khảo sát ở trên.
Từ kết quả ở các hình 3.42 - 3.46, ta thấy pH của dung dịch thử nghiệm ảnh hưởng đến giải phóng quinin từ các hạt tổ hợp PLA/CS. Hàm lượng quinin giải phóng được trong dung dịch pH=7,4 lớn hơn so với trong dung dịch pH = 2. Tương tự như với hạt tổ hợp PCQ10, phần trăm giải phóng thuốc quinin từ các hạt tổ hợp PCQ20, PCQ30, PCQ50 trong dung dịch pH=7,4 cũng lớn hơn phần trăm giải phóng thuốc quinin trong dung dịch pH=2.
Từ các kết quả trên, có thể nhận định pH dung dịch ảnh hưởng lớn tới quá trình giải phóng thuốc quinin từ các hạt tổ hợp PCQ. Trong dạ dày (pH=2), thuốc quinin được giải phóng một phần, còn chủ yếu quinin được giải phóng khỏi hạt PLA/CS khi xuống tới ruột non (pH=7,4). 3.3.5.3. Nghiên cứu động học giải phóng quinin từ hạt tổ hợp PLA/CS
20
Nghiên cứu động học giải phóng quinin từ các hạt tổ hợp PLA/CS trong dung dịch pH = 7,4 được tiến hành theo các mô hình động học bậc 0,
động học bậc một, mô hình của Higuchi, mô hình Hixson-Crowell và mô hình Korsmeyer-Peppas [20].
Các đường động học giải phóng thuốc quinin từ các hạt tổ hợp PLA/CS được thể hiện trên các đồ thị hình 3.37– 3.41 để đề xuất mô hình phù hợp cho giải phóng quinin từ các hạt tổ hợp PLA/CS liên quan tới phương trình động học giải phóng quinin từ các hạt tổ hợp PCQ có hệ số hồi quy lớn nhất, gần với đơn vị (1) nhất.
Hình 3.43. Phương trình động học bậc 1 phản ánh sự phụ thuộc hàm lượng thuốc quinin được giải phóng từ hạt tổ hợp PCQ20 ngâm trong dung dịch pH=7,4 theo thời gian.
Hình 3.42. Phương trình động học bậc 0 phản ánh sự phụ thuộc hàm lượng thuốc quinin được giải phóng từ hạt tổ hợp PCQ20 ngâm trong dung dịch pH=7,4 theo thời gian.
21
Hình 3.44. Phương trình động học theo mô hình Higuchi phản ánh sự phụ thuộc hàm lượng thuốc quinin được giải phóng từ tổ hợp PCQ20 ngâm trong dung dịch pH=7,4 theo thời gian t1/2. Hình 3.45. Phương trình động học theo mô hình Hixson-Crowell phản ánh sự phụ thuộc hàm lượng thuốc quinin được giải phóng từ hạt tổ hợp PCQ20 ngâm trong dung dịch pH=7,4 theo thời gian.
Hình 3.46. Phương trình động học theo mô hình Korsmeyer – Peppas phản ánh sự phụ thuộc hàm lượng thuốc quinin được giải phóng từ tổ hợp PCQ20 ngâm trong dung dịch pH=7,4.
Phân tích động học giải phóng quinin từ hạt tổ hợp PCQ20 trong dung dịch pH = 7,4 theo thời gian có thể thấy phương trình hồi quy tuyến tính theo mô hình Korsmeyer-Pepas có hệ số tương quan R2 lớn nhất (0,9861). Các tham số của phương trình hồi quy như hệ số hồi quy (R2) và hằng số (k) theo các mô hình động học bậc 0 (ZO), bậc một (FO), Higuchi (HG), Hixson - Crowell (HCW) và Korsmeyer – Peppas (KMP) phản ánh quá trình giải phóng thuốc quinin từ vật các hạt tổ hợp PLA/CS với các hàm lượng quinin khác nhau trong dung dịch pH=7,4 được trình bày trong bảng 3.26.
Bảng 3.26. Các tham số của của phương trình hồi quy phản ánh giải phóng quinin từ các hạt tổ hợp PCQ10-PCQ50 trong dung dịch pH=7,4 theo các mô hình khác nhau
ZO
FO
HG
HCW
KMP
R2
k
R2
k
R2
k
R2
K
R2
k
Tham số Mẫu
PCQ10 0,892 2,229 0,922 0,062 0,987 14,004 0,945 -0,045 0,974 0,369
PCQ20 0,910 1,522 0,801 0,013 0,971 10,916 0,843 -0,036 0,986 0,337
PCQ30 0,675 1,287 0,738 0,011 0,921 8,344 0,773 -0,031 0,950 0,301
PCQ50 0,664 1,028 0,806 0,009 0,946 5,914 0,832 -0,024 0,973 0,237
Tương tự, xây dựng các phương trình động học phản ánh sự phụ thuộc hàm lượng thuốc quinin được giải phóng từ các tổ hợp PCQ trong dung dịch pH=2.
22
Quá trình kiểm soát giải phóng quinin từ hạt tổ hợp PCQ theo mô hình động học bậc 0 thể hiện không rõ ràng vì có hệ số tương quan tương đối
thấp, đặc biệt trong pH=2 chỉ đạt từ 0,475- 0,657. Điều này có thể giải thích bởi quá trình giải phóng quinin từ hạt tổ hợp PCQ chia thành 2 giai đoạn, trong 8 giờ đầu giải phóng nhanh, sau 8 giờ giải phóng có kiểm soát, hàm lượng thuốc giải phóng chậm dần, ổn định hơn. Đây là một trong các mục tiêu cần đạt được là kiểm soát quá trình giải phóng thuốc quinin từ tổ hợp PCQ mang thuốc.
23
KẾT LUẬN 1. Màng tổ hợp PLA/CS (80/20) với các chất tương hợp PEG, PEO, PCL được chế tạo thành công bằng phương pháp dung dịch. Điều kiện thích hợp để chế tạo hạt tổ hợp PLA/CS bằng phương pháp vi nhũ là tỷ lệ PLA/CS: 2/1 và lượng nước cất thêm vào hệ là 200 mL. 2. Các kết quả phân tích FTIR, DSC, FESEM cho thấy sự có mặt của PEG, PEO, PCL đóng vai trò của chất tương hợp, cải thiện khả năng phân tán, tương tác của CS với PLA và tăng độ kết tinh của màng tổ hợp PLA/CS. Trong đó, vai trò tương hợp của PCL (hàm lượng 6-8% so với PLA) thể hiện nổi trội nhất. 3. Mất khối lượng màng tổ hợp PLA/CS/PCL trong các môi trường NaOH 0,1N, HCl 0,1N, đệm photphat (pH=7,4), dung dịch SBF và môi trường có tác nhân vi sinh vật nhỏ hơn so với màng tổ hợp PLA/CS không có PCL. Trong môi trường kiềm, màng tổ hợp PLA/CS/PCL mất khối lượng nhiều hơn so với các môi trường khác. Sau khi bị phân hủy trong các môi trường thử nghiệm, màng tổ hợp PLA/CS/PCL xuất hiện các lỗ rỗng với kích thước khác nhau. 4. Đã chế tạo thành công hạt tổ hợp PLA/CS mang thuốc quinin (PCQ) với hàm lượng từ 10-50% . Hiệu suất mang thuốc quinin của các hạt tổ hợp PCQ từ 38,9 đến 82,2 %. 5. Quá trình giải phóng thuốc quinin từ tổ hợp PCQ gồm 2 giai đoạn: giai đoạn giải phóng nhanh, giai đoạn giải phóng ổn định có kiểm soát và tuân theo mô hình động học Korsmeyer-Peppas. Cơ chế giải phóng quinin từ các hạt tổ hợp PCQ trong các dung dịch pH tuân theo cơ chế khuếch tán của định luật Fick I.
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ
1. Nguyen Thi Thu Trang, Nguyen Thuy Chinh, Dinh Thi Mai Thanh, To Thi Xuan Hang, Nguyen Vu Giang, Thai Hoang, Pham Minh Quan, Le Duc Giang, Nguyen Viet Thai, and Geoffrey Lawrence, Investigating the Properties and Hydrolysis Ability of Poly-Lactic Acid/Chitosan Nanocomposites Using Polycaprolactone, Journal of Nanoscience and Nanotechnology, 15 (12), 9585-9590, (2015) (SCI).
2. Nguyen Thuy Chinh, Nguyen Thi Thu Trang, Dinh Thi Mai Thanh, To Thi Xuan Hang, Nguyen Vu Giang, Pham Minh Quan, Nguyen Tien Dung, Thai Hoang, Thermal property, morphology and hydrolysis ability of poly(lactic acid)/chitosan nanocomposites using polyethylene oxide, Journal of Applied Polymer Science, 132 (12)(2015), DOI: 10.1002/app.41690) (SCI).
3. Thai Hoang, Nguyen Thi Thu Trang, Nguyen Thuy Chinh, Effect of polyethylene glycol on morphology, properties and hydrolysis of poly(lactic acid)/chitosan composites, Vietnam Journal of Chemistry, 50(5), 570-574 (2012).
4. Nguyễn Thúy Chinh, Nguyễn Thị Thu Trang, Thái Hoàng, Nghiên cứu một số đặc trưng, hình thái cấu trúc và khả năng phân hủy trong môi trường kiềm của vật liệu tổ hợp PLA/chitosan có sử dụng polyetylen oxit, Tạp chí Khoa học và Công nghệ, 52 (3C), 631-640 (2014). 5. Nguyễn Thị Thu Trang, Nguyễn Thúy Chinh, Thái Hoàng, Nghiên cứu sự phân hủy của vật liệu tổ hợp polylactic acid/chitosan có và không có polycaprolacton, Tạp chí Hóa học, 53(6), 684-690 (2015). 6. Nguyễn Thị Thu Trang, Nguyễn Thúy Chinh, Trần Thị Mai, Thái
Hoàng, Nghiên cứu đặc trưng, tính chất và hình thái cấu trúc của hạt tổ
hợp polylactic axit/chitosan chế tạo bằng phương pháp vi nhũ, Tạp chí Hóa
24
học (đã được chấp nhận đăng).
