Cơ chế tác động của estrogen Tác động của estrogen được xác định bởi các

Chia sẻ: Nguyen Phuonganh | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:13

Thêm vào BST

Báo xấu

257
lượt xem 23
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Cơ chế tác động của estrogen Tác động của estrogen được xác định bởi các yếu tố cấu trúc phân tử estrogen, cấu hình receptor, đặc tính của các promoter cho các gene đích, sự cân bằng giữa các yếu tốc kích thích hay yếu tố hợp đồng (coactivators) va các yếu tố ức chế (coepressors). 1. Kết hợp estrogen-estrogen receptor Estrogen receptor kết hợp lỏng lẻo với protein liên kết receptor nằm trong tế bào chất. Các protein này đóng vai trò như những chaperon (giữa ổn định receptor và tạo điều kiện để protein receptor định hình cấu trúc xoắn...

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Cơ chế tác động của estrogen Tác động của estrogen được xác định bởi các

Cơ chế tác động của estrogen Tác động của estrogen được xác định bởi các yếu tố cấu trúc phân tử estrogen, cấu hình receptor, đặc tính của các promoter cho các gene đích, sự cân bằng giữa các yếu tốc kích thích hay yếu tố hợp đồng (coactivators) va các yếu tố ức chế (coepressors).
1. Kết hợp estrogen-estrogen receptor Estrogen receptor kết hợp lỏng lẻo với protein liên kết receptor nằm trong tế bào chất. Các protein này đóng vai trò như những chaperon (giữa ổn định receptor và tạo điều kiện để protein receptor định hình cấu trúc xoắn nhưng không ảnh hưởng đến cấu trúc của receptor) đồng thời có tác dụng "che" vị trí kết hợp với DNA (DNA binding domain) của receptor. Những protein liên kết receptor khác có khả năng tác dụng đến các cơ chế truyền tín hiệu. Vị trí cụ thể của các estrogen receptor cũng như của các steroid hormone receptor vẫn chưa
được biết rõ hoàn toàn. Các receptor có thể được phân bố đều trong tế bào chất. Estrogen tự do sau khi xâm nhập vào tế bào sẽ kết hợp với vị trí kết hợp cơ chất trên receptor làm cho receptor tách khỏi chaperone protein. Phức hợp estrogen-receptor di chuyển vào nhân tế bào. Tại nhân, phức hợp này kết hợp với chuỗi DNA đặc hiệu được gọi là yếu tố đáp ứng estrogen (estrogen- respond elements) đồng thời kết hợp với các yếu tố hoạt hóa (coactivator) hoặc yếu tố ức chế (repressor). Cơ chế giúp cho phức hợp estrogen-receptor đến và kết hợp được với DNA trong nhân vẫn
chưa được biết rõ. Tuy nhiên, người ta đã biết rằng protein trong tế bào chất có tên caveolin-1 có tác dụng kích thích quá trình di chuyển thông qua tác động trực tiếp đến receptor. Estrogen cũng có thể ảnh hưởng đến các quá trình dịch mã của các gene không mang yếu tố đáp ứng estrogen bằng cách tác động thông qua các yếu tố dịch mã khác. Estrogen receptor còn có khả năng tương tác với yếu tố nhân kappaB. 2. Estrogen receptor alpha và beta Estrogen receptor là thành viên của liên nhóm cơ quan thụ cảm nhân và có một số cấu trúc chức
năng. Vị trí kết hợp DNA (DNA- binding domain) mang hai ngón tay kẽm (zinc finger) tham gia vào quá trình kết hợp của receptor. Vị trí kết hợp cơ chất (ligand-binding domain) chứa nhiều bộ amino acid khác nhau có tác dụng kết hợp với các cơ chất khác nhau và có khả năng tương tác với các protein điều hòa. N-tereminal domain thay đổi ở mức độ cao tương tác trực tiếp với các yếu tố trong bộ máy dịch mã. C-terminal domain có tác dụng trong quá trình biến đổi của receptor. Hai estrogen receptor và một số dạng biến đổi của chúng đã được xác định. Estrogen receptor alpha
(hay receptor cổ điển) được nghiên cứu từ năm 1986 còn dạng kia, receptor beta, mới được phát hiện gần đây. Hai receptor này khác nhau về cấu trúc và vị trí các gene mã hóa cho chúng. Ở người, gene mã hóa của receptor alpha nằm trên NST số 6 còn gene mã hóa receptor beta nằm trên NST 14. Hai receptor có DNA-binding domain tương tự nhau nhưng nhìn chung có tính tương đồng thấp. Sự khác nhau được thể hiện rõ ở vị trí kết hợp cơ chất (ligand-binding domain), chỉ có 57% số amino acid trong phần cấu trúc này giống nhau. Từ đặc điểm khác nhau này ta có thể dễ dàng nhận thấy mỗi
loại receptor có ái lực (hay khả năng kết hợp) khác nhau đối với những cơ chất khác nhau. Ví dụ, 17 alpha estradiol và estrone có ái lực cao với receptor alpha trong khi hai phytoestrogen là genistein và coumestrol lại có ái lực cao hơn với receptor beta. Hai receptor còn khác nhau ở sự phân bố. Các tế bào hạt trong noãn bao và các tế bào sinh dục đang phát triển mang chủ yếu receptor beta. Ở các cơ quan không phải là cơ quan đích "truyền thống" của estrogen như thận, niêm mạc ruột, phổi, tủy xương, tế bào nội mạc huyết quản, tuyến tiền liệt, receptor beta cũng chiếm da số. Ngược lại,
tế bào biểu mô tử cung, tế bào ung thư vú... lại mang chủ yếu receptor alpha. Đàn ông thiếu hụt estrogen receptor giảm khả năng sinh sản và bị loãng xương trầm trọng. Chuột nhắt đực và cái bất hoạt gene mã hóa receptor alpha đều không có khả năng sinh sản, mật độ xương đùi giảm. Chuột nhắt cái bất hoạt gene mã hóa receptor beta cũng không có khả năng sinh sản. Chuột đực bất hoạt gene này bị phì đại tuyến tiền liệt, không tích mỡ bụng. Nếu hai gene mã hóa cho hai receptor trên đều bất hoạt, cơ thể sẽ có biểu hiện giống trường hợp gene của receptor alpha bất hoạt (vô sinh,
buồng trứng có cấu trúc ống tương tự ống sinh tinh trong dịch hoàn ...) 3. Các cơ chất tác động chọn lọc Các cơ chất tác dụng chọn lọc (selective receptor modulators) là thuật ngữ dùng để chỉ các cơ chất không phải là steroid. Chúng có thể là các chế phẩm trị liệu, các hợp chất trong thực phẩm... Đối với phụ nữ mãn kinh sử dụng với các bệnh phụ thuộc estrogen, sự thay thế (bổ sung estrogen) có thể làm phát sinh hoặc gây trầm trọng thêm một số bệnh như ung thư vú, ung thư tử cung, bệnh tim mạch nhưng lại hạn chế được loãng xương, đảm bảo một số cơ chế trong hoạt động của não bộ...
Ví dụ: tamoxifen (chất dùng trong điều trị ung thư vú) có hoạt tính kháng estrogen tại mô vú nhưng có khả năng bắt chước estrogen ở tử cung nên lại là chất nguy cơ cho ung thư tử cung. Raloxifen có tác dụng giống estrogen làm tăng mật độ xương, ảnh hưởng đến mỡ huyết nhưng không phát huy tác dụng với tuyến vú và tử cung... Chính vì thế việc chọn các loại dược phẩm/chế phẩm có tác động chọn lọc theo cơ quan, theo tỷ lệ tác động đến các cơ quan, theo thời kỳ tác động, theo thời gian tác động rất có ý nghĩa trong điều trị các bệnh phụ thuộc estrogen. Một trong những tiêu chuẩn để "duyệt" các
chế phẩm tác động chọn lọc là rêcptor đích của nó (estrogen receptor alpha hay beta hay cả hai...). 4. Các yếu tố tác dụng hiệp đồng Các receptor tương tác với nhiều protein điều hòa trong khoảng trung gian giữa receptor đã được hoạt hóa và bộ máy sao mã. Sự lắp ráp của các yếu tố khác nhau như protein kết hợp với hộp TATA (TATA-box-binding protein) và các yếu tố liên quan khác là bước cần thiết cho hoạt động của RNA polymerase II. Ngược lại, các protein điều hòa receptor tương tác với phân tử receptor để tạo khả năng sao mã. Tóm lại, để estrogen
phát huy tác dụng cần các thành phần: Receptor, yếu tố hiệp đồng tác động, yếu tố ức chế, yếu tố sao mã. Trong các yếu tố trên, potein tác dụng hiệp đồng với receptor có kích thước 160 kD (160-kD steroid- receptor coactivator protein) và protein kết hợp với yếu tố đáp ứng AMP vòng (p300-cyclic AMP response-element-binding protein) đóng vai trò quan trọng. Các protein kết hợp/tác động đến các chất khác (có cấu trúc/tác dụng) của estrogen hay ngược với estrogen sẽ quyết định hay ít nhất là có ảnh hưởng đến tác động chọn lọc (đã nói ở mục trên) của các chất này.

CÓ THỂ BẠN MUỐN DOWNLOAD

THÔNG TIN

TRỢ GIÚP

HỖ TRỢ KHÁCH HÀNG

Theo dõi chúng tôi

Chịu trách nhiệm nội dung:

Nguyễn Công Hà - Giám đốc Công ty TNHH TÀI LIỆU TRỰC TUYẾN VI NA

LIÊN HỆ

Địa chỉ: P402, 54A Nơ Trang Long, Phường 14, Q.Bình Thạnh, TP.HCM

Hotline: 093 303 0098

Email: support@tailieu.vn