intTypePromotion=1
zunia.vn Tuyển sinh 2024 dành cho Gen-Z zunia.vn zunia.vn
ADSENSE
 » 
 » 

Đánh giá tính an toàn của liệu pháp tế bào gốc trung mô đồng loài nguồn gốc từ mô dây rốn trẻ sơ sinh trong điều trị thoái hóa khớp gối

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:8

Thêm vào BST
Báo xấu
1
lượt xem 0
download
 
  Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Bài viết trình bày mục tiêu: Đánh giá tính an toàn của liệu pháp ứng dụng hUCB-MSCs điều trị THKG nguyên phát. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu tiến cứu, nhãn mở có đối chứng trên 65 bệnh nhân THKG giai đoạn I-III theo Kellgren-Lawrence, 32 bệnh nhân được tiêm nội khớp hUCB-MSCs, 33 bệnh nhân được tiêm acid hyaluronic (HA).

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Đánh giá tính an toàn của liệu pháp tế bào gốc trung mô đồng loài nguồn gốc từ mô dây rốn trẻ sơ sinh trong điều trị thoái hóa khớp gối

  1. Nghiên cứu Y học Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh;27(6):41-48 ISSN: 1859-1779 https://doi.org/10.32895/hcjm.m.2024.06.06 Đánh giá tính an toàn của liệu pháp tế bào gốc trung mô đồng loài nguồn gốc từ mô dây rốn trẻ sơ sinh trong điều trị thoái hóa khớp gối Đặng Hồng Hoa1, Trần Thị Hoài Thanh1,*, Chế Đình Nghĩa2, Nguyễn Tấn Vũ2, Thẩm Thị Thu Nga3 1 Khoa Cơ xương khớp, Bệnh viện Đa khoa Tâm Anh, Hà Nội, Việt Nam 2 Trung tâm Chấn thương chỉnh hình, Bệnh viện Đa khoa Tâm Anh Hồ Chí Minh, Thành phố Hồ Chí Minh, Việt Nam 3 Trung tâm Tế bào gốc, Bệnh viện Đa khoa Tâm Anh, Hà Nội, Việt Nam Tóm tắt Đặt vấn đề: Tế bào gốc trung mô nguồn gốc từ mô dây rốn đồng loài từ mô dây rốn trẻ sơ sinh (hUCB-MSCs) có ưu điểm: thu thập không cần xâm lấn, cấu trúc mô phôi hyaline tương tự gân, tính sinh miễn dịch thấp, được kỳ vọng điều trị thoái hóa khớp gối (THKG) nhờ khả năng tăng sinh và biệt hóa thành các tế bào thuộc mô liên kết, tiết ra các yếu tố điều hòa miễn dịch, chống viêm, tái tạo mạch máu, ngăn chặn chết tế bào tuy nhiên còn nhiều e ngại về tính an toàn. Mục tiêu: Đánh giá tính an toàn của liệu pháp ứng dụng hUCB-MSCs điều trị THKG nguyên phát. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu tiến cứu, nhãn mở có đối chứng trên 65 bệnh nhân THKG giai đoạn I-III theo Kellgren-Lawrence, 32 bệnh nhân được tiêm nội khớp hUCB-MSCs, 33 bệnh nhân được tiêm acid hyaluronic (HA). Kết quả: Biến cố bất lợi thường gặp nhất là đau tại thời điểm tiêm với tỉ lệ 40,6% ở nhóm nghiên cứu và 36,4% ở nhóm chứng, đau tăng sau tiêm lần lượt là 37,5% và 6,3%, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05; không có nhiễm khuẩn tại khớp và phần mềm quanh khớp, chảy máu khớp sau tiêm, mức độ tràn dịch sau tiêm không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê ở 02 nhóm. Kết luận: Sử dụng hUCB-MSCs bằng cách tiêm trực tiếp vào khớp để điều trị THKG là an toàn, tuy nhiên cần nghiên cứu với cỡ mẫu lớn hơn và thời gian theo dõi dài hơn để đánh giá được tốt hơn. Từ khóa: tế bào gốc trung mô đồng loài từ mô dây rốn; thoái hóa khớp gối; acid hyaluronic; tính an toàn Ngày nhận bài: 21-10-2024 / Ngày chấp nhận đăng bài: 06-12-2024 / Ngày đăng bài: 10-12-2024 *Tác giả liên hệ: Trần Thị Hoài Thanh. Khoa Co xương khớp, Bệnh viện Đa khoa Tâm Anh, Hà Nội, Việt Nam. E-mail: hoaithanh.tran218@gmail.com © 2024 Bản quyền thuộc về Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh. https://www.tapchiyhoctphcm.vn 41
  2. Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh * Tập 27 * Số 6* 2024 Abstract EVALUATE THE SAFETY OF MESENCHYMAL STEM CELLS DERIVED FROM ALLOGENEIC UMBILICAL CORD TISSUE FROM NEWBORN UMBILICAL CORD TISSUE THERAPY IN THE TREATMENT OF KNEE OSTEOARTHRITIS Dang Hong Hoa, Tran Thi Hoai Thanh, Che Dinh Nghia, Nguyen Tan Vu, Tham Thi Thu Nga Background: Mesenchymal stem cells derived from allogeneic umbilical cord tissue from newborn umbilical cord tissue (hUCB-MSCs) have feature the following advantages: non-invasive collection, hyaline embryonic tissue structure similar to tendon, low immunogenicity. This approach is, expected to treat knee osteoarthritis (OA) because of the for its ability to proliferate and differentiate into connective tissue cells, secrete immunoregulatory factors, anti- inflammatory, regenerative blood vessels, prevent apoptosis, . but However, there are still many concerns about safety of this methods. Objective: Evaluate the safety of hUCB-MSCs therapy in treatment of primary OA. Methods: Prospective, open-label, placebo-controlled study on 65 patients with stage I-III OA according to Kellgren- Lawrence, 32 patients received intra-articular injection of hUCB-MSCs, 33 patients received hyaluronic acid. Results: The most common adverse event was pain at the time of injection with a rate of 40.6% in the study group and 36.4% in the control group, increased pain after injection was 37.5% and 6.3%, respectively, the difference was statistically significant with p
  3. Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh * Tập 27 * Số 6 * 2024 ứng dụng tế bào gốc trung mô từ nguồn mô dây rốn trong Nhiễm khuẩn tại khớp và/hoặc nhiễm khuẩn toàn thân. điều trị thoái hóa khớp. Đây là nghiên cứu bước đầu với mẫu Bệnh lý nội khoa nặng: tăng huyết áp chưa điều trị, đái nhỏ nhằm thăm dò tính an toàn trong điều trị thoái hóa khớp tháo đường chưa quản lý, suy tim, suy gan, suy thận, rối loạn gối nguyên phát. đông máu… Bệnh nhân đã hoặc đang dùng thuốc chống viêm không 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP steroid trong vòng 7 ngày, tiêm corticoid nội khớp dưới 1 NGHIÊN CỨU tháng, tiêm huyết tương giàu tiểu cầu (PRP) dưới 3 tháng do có khả năng làm sai lệch kết quả nghiên cứu. 2.1. Đối tượng nghiên cứu Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu. Các bệnh nhân đến khám và điều trị tại bệnh viện Tâm Anh, đáp ứng các tiêu chuẩn sau: 2.2. Phương pháp nghiên cứu Được chẩn đoán thoái hóa khớp gối nguyên phát theo tiêu 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu chuẩn của Hội thấp khớp học Mỹ (ACR 1991) [5]. Nghiên cứu tiến cứu, nhãn mở, có đối chứng giữa nhóm Chẩn đoán thoái hóa khớp gối giai đoạn từ 1-3 trên phim điều trị bằng tế bào gốc với nhóm điều trị với acid hyaluronic. chụp XQ thường quy theo Kellgren và Lawrence (chụp khớp gối hai bên thẳng và nghiêng ở tư thế đứng). 2.2.2. Quy trình nghiên cứu 2.1.1. Tiêu chuẩn loại trừ Các bệnh nhân đủ điều kiện tham gia sẽ được chia ngẫu nhiên thành 2 nhóm tương đương nhau về tuổi và giới. Quy Dị ứng với các thành phần của chế phẩm (hUCB-MSCs, trình nghiên cứu được khái quát qua sơ đồ sau (Hình 1). Natri Clorid 0,9%). Giai đoạn điều trị, theo Giai đoạn theo dõi tuần 0, tuần 4 dõi tuần 24 Tế bào gốc trung mô, Q4C Theo dõi Kết Tạo ngân hàng tế thúc bào gốc trung mô Phân Sàng lọc nghiên từ mô dây rốn chia cứu 1:1 Hyaluronic Acid, Q4C Theo dõi Hình 1. Lưu đồ nghiên cứu 2.2.3. Quy trình điều trị XenoFree, trong điều kiện 37oC, 5% CO2, độ ẩm bão hòa. Bổ sung môi trường sau 7-10 ngày, khi quan sát thấy xuất Nguồn tế bào gốc hiện tế bào. Dây rốn của trẻ sơ sinh khỏe mạnh (đã được tầm soát trước Cấy chuyển tăng sinh tế bào gốc trung mô: Khi xuất hiện sinh) được thu thập ngay sau khi sinh. Sau khi kẹp dây rốn, các tế bào xung quanh mảnh mô, tiến hành cấy chuyển. Sử sát trùng bằng dung dịch sát khuẩn phẫu thuật, cắt một đoạn dụng enzyme TrypLE để tách tế bào đang bám dính vào bề dây rốn sát bánh nhau đưa vào bảo quản trong Ringer lactate mặt chai nuôi cấy. Rửa tế bào bằng dung dịch đệm phosphate theo quy trình. (DPBS – Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline). Ly tâm thu Phân lập và tăng sinh tế bào gốc trung mô từ mô dây rốn tế bào và cấy chuyển sang chai mới. Độ che phủ đạt 70-80%, Loại bỏ màng dây rốn, động mạch, tĩnh mạch. Cắt nhỏ mẫu tiếp tục cấy chuyển tới P1 hoặc P2, thu hoạch và bảo quản tế mô từ phần thạch Wharton thành các mảnh có kích thước bào trong nito lỏng. 1x1x1mm, đặt lên bề mặt nuôi cấy của chai T75. Bổ sung mô trường, nuôi cấy các mảnh mô trong môi trường Lưu trữ bảo quản tế bào: Khi tế bào phát triển đạt mật độ https://doi.org/10.32895/hcjm.m.2024.06.06 https://www.tapchiyhoctphcm.vn | 43
  4. Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh * Tập 27 * Số 6* 2024 che phủ 70-80%, sử dụng enzyme TrypLE để tách tế bào Khoảng tin cậy 95% được áp dụng cho toàn bộ các test. đang bám dính vào bề mặt chai nuôi cấy. Rửa tế bào bằng Nhận định sự khác biệt khi giá trị p 0,9 Sau khi tiêm xong, gối của bệnh nhân được gấp duỗi 3 lần Tuổi khởi phát 56 ± 6 57 ± 8 0,4 để các tế bào gốc được phân bổ đều trong khớp. triệu chứng Giới tính Liệu trình tiêm hUCB-MSCs hoặc HA bao gồm 2 lần, mỗi Nam 5/32 (15,6%) 12/32 (37,5%) lần cách nhau 1 tháng. 20/32 0,048 Nữ 27/32 (84,4%) Thời gian theo dõi (62,5%) Phụ nữ mãn Do đây là nghiên cứu thăm dò bước đầu, khoảng thời gian 25/32 (78,1%) 19/32 (59,4%) 0,11 kinh theo dõi đánh giá các chỉ số là 24 tuần. Các thời điểm đánh BMI 24,03 ± 2,96 24,14 ± 3,11 >0,9 giá bệnh nhân bao gồm: Trước khi tiêm lần đầu tiên (T0), sau Thời gian khởi 4,6 ± 4,2 3,5 ± 5,0 0,029 4 tuần điều trị (T4), sau 8 tuần điều trị (T8), sau 12 tuần điều phát bệnh trị (T12) và sau 24 tuần điều trị (T24). Có sử dụng 18/33 (54,5%) 19/30 (63,3%) 0,5 NSAIDs Chỉ tiêu đánh giá Mean ± SD; n/N (%); 1 2 Wilcoxon rank sum test; Pearson's Chi-squared test; Fisher's exact test Theo dõi biến chứng sau tiêm bao gồm nhưng không giới hạn với: (1) Viêm khớp nhiễm khuẩn, (2) Viêm khớp không 3.2. Đánh giá tính an toàn nhiễm khuẩn, (3) Tràn dịch khớp gối, (4) Dò màng hoạt dịch, (5) Đau loạn dưỡng. 3.2.1. Các biến cố bất lợi/biến cố bất lợi nghiêm trọng (AE/SAE) được báo cáo Các biến cố bất lợi Dường như nhóm sử dụng hUCB-MSCs có ít báo cáo Liệt kê các biến cố bất lợi có thể xảy ra và kết cục của chúng. AE/SAE hơn nhóm sử dụng acid hyaluronic. Tình trạng hồi 2.2.4. Phương pháp thống kê phục của các biến cố bất lợi ở nhóm hUCB-MSCs cũng tốt Trung bình, độ lệch chuẩn và tỉ lệ được dùng để mô tả đặc hơn. Không có bệnh nhân nào ở cả hai nhóm trị liệu phải điểm của đối tượng nghiên cứu. ngưng điều trị đợt hai sau 1 tháng vì biến cố bất lợi (Bảng 2). Test Wilcoxon rank sum test; Pearson's Chi-squared test; Với các biến cố bất lợi ngoài khớp, một lần nữa nhóm sử Fisher's exact test dùng kiểm định sự khác biệt giữa 2 tỉ lệ, 2 dụng hUCB-MSCs có số ca được báo cáo thấp hơn dù không trị số trung bình. thấy mối liên hệ rõ ràng nào giữa biến cố bất lợi với điều trị nghiên cứu (Bảng 3). 44 | https://www.tapchiyhoctphcm.vn https://doi.org/10.32895/hcjm.m.2024.06.06
  5. Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh * Tập 27 * Số 6 * 2024 Bảng 2. Các biến cố bất lợi tại khớp gối Bảng 4. Triệu chứng đau tại khớp gối của liệu pháp Acid Acid hyaluronic, Tế bào gốc, p- Tế bào gốc, p- Đặc tính Đặc tính hyaluronic, N = 331 N = 321 value2 N=321 value2 N = 331 Có đau tại Độ nặng AE 0,4 12 (36,4%) 13 (40,6%) 0,7 thời điểm tiêm Độ 1 29 (87,9%) 28 (87,5%) Đau tăng sau 2 (6,3%) 12 (37,5%) 0,002 Độ 2 2 (6,1%) 4 (12,5%) tiêm n (%); 1 Độ 3 2 (6,1%) 0 (0,0%) 2 Pearson's Chi-squared test; Wilcoxon rank sum test AE là SAE? 2 (6,1%) 0 (0,0%) Đau loạn dưỡng: Tại thời điểm tiêm tỉ lệ đau ở 02 nhóm Kết cục cuối cùng 0,2 là tương đương nhau 36,4% và 40,6%. Triệu chứng đau tăng của AE 32 sau tiêm ở nhóm nghiên cứu chiếm 37,5%, nhóm đối chứng Hồi phục 31 (93,9%) (100,0%) chỉ có 6,3%, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p 0,9 nửa người trái mềm quanh khớp n (%); 1 Fisher's exact test 2 Viêm khớp nhiễm 0 (0,0%) 0 (0,0%) >0,9 khuẩn 3.2.2. Các biến cố bất lợi chuyên biệt tại khớp Chảy máu khớp 0 (0,0%) 0 (0,0%) >0,9 Trong nghiên cứu này, chúng tôi tập trung vào các biến cố n (%); 1 2 Fisher's exact test chuyên biệt như Đau loạn dưỡng, Tràn dịch khớp gối và Viêm khớp nhiễm khuẩn (Bảng 1). Số bệnh nhân tràn dịch mức độ trung bình trên siêu âm 12 10 8 6 TBG HA 4 2 0 T0 T4 T8 T12 T24 Hình 2. Tình trạng dịch khớp gối ở 2 nhóm can thiệp https://doi.org/10.32895/hcjm.m.2024.06.06 https://www.tapchiyhoctphcm.vn | 45
  6. Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh * Tập 27 * Số 6* 2024 điều trị, không có biến cố nào dẫn đến tử vong. Kết quả này 4. BÀN LUẬN tương ứng với các nghiên cứu trong và ngoài nước. Các trường hợp vẫn còn phải dùng thuốc điều trị đến tuần thứ 24 Trong nghiên cứu của chúng tôi số lượng bệnh nhân có đa phần là thuộc nhóm thoái hóa khớp gối giai đoạn III theo triệu chứng đau tại khớp gối tại thời điểm tiêm ở nhóm Kellgren - Lawrence. nghiên cứu là 40,6%, ở nhóm đối chứng là 36,4%. Tỉ lệ Trong nghiên cứu của chúng tôi có 03 biến cố bất lợi ngoài tương đương nhau và tương đồng với nghiên cứu của nhóm khớp gối đã được báo cáo, không có biến cố nào được ghi tác giả Phạm Hoài Thu 2017, nghiên cứu của Ao Y năm 2023 nhận có liên quan đến liệu pháp can thiệp, cả ở nhóm nghiên [6,7]: có 4/14 bệnh nhân tiêm tế bào gốc trung mô có triệu cứu và nhóm chứng. Các biến cố này đều đã hồi phục và chứng đau tại chỗ tiêm kéo dài tới trên 24h nhưng đều hết không ảnh hưởng đến thuốc nghiên cứu. Với các biến cố bất sau 03 ngày. Tỉ lệ đau tăng sau tiêm ở nhóm nghiên cứu là lợi ngoài khớp, chúng tôi ghi nhận 01 biến cố bất lợi độ I, 01 37,5% cao hơn hẳn so với nhóm đối chứng là 6,3%, sự khác độ II, 01 độ III, không có biến cố bất lợi nào độ IV, V. Có 02 biệt có ý nghĩa thống kê với p
  7. Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh * Tập 27 * Số 6 * 2024 dõi ngắn nên các khác biệt về kết quả giữa hai nhóm chưa rõ Cung cấp dữ liệu và thông tin nghiên cứu ràng không có ý nghĩa thống kê. Điều này gợi ý rất cần có Tác giả liên hệ sẽ cung cấp dữ liệu nếu có yêu cầu từ Ban các thử nghiệm lâm sàng khác với cỡ mẫu lớn hơn và thời biên tập. gian theo dõi đánh giá dài hạn hơn trong tương lai. Chấp thuận của Hội đồng Đạo đức Lời cảm ơn Nghiên cứu này đã được thông qua Hội đồng Đạo đức trong Chúng tôi xin chân thành cảm Sở KHCN TP Hà Nội, CTCP nghiên cứu Y sinh học Quốc Gia, số 197/CN-HDDD ngày Bệnh viện Đa khoa Tâm Anh, Trung tâm Tế bào gốc BVĐK 04/11/2021 và chấp thuận sửa đồi số 136/CN-HDDD ngày Tâm Anh, Trung tâm Chẩn đoán hình ảnh BVĐK Tâm Anh 03/11/2023. và BVĐK Tâm Anh Hồ Chí Minh đã hỗ trợ chúng tôi hoàn thành nghiên cứu này. TÀI LIỆU THAM KHẢO Nguồn tài trợ 1. Zhang Y, He X, Ge Z, Wang B, Ni M, Cai G. Nghiên cứu nhận được kinh phí tài trợ từ Sở Khoa học Công Investigating the differential therapeutic efficacy and nghệ Thành phố Hà Nội và CTCP Bệnh viện đa khoa Tâm mechanisms of human umbilical cord mesenchymal Anh, mã số đề tài 01C – 08/09 – 2020 – 3. stem cells at various passages in osteoarthritis treatment. Tissue Cell. 2024;90:102499. Xung đột lợi ích 2. Svajger U, Kolar M, Kobold A, Drobnic M. Không có xung đột lợi ích tiềm ẩn nào liên quan đến bài viết Mechanisms of treatment effects using allogeneic, này được báo cáo. umbilical cord-derived mesenchymal stromal stem cells (MSCs) in knee osteoarthritis: a pharmacological clinical study protocol. Trials. 2024;25(1):533. ORCID 3. Abumaree M, Al Jumah M, Pace RA, Kalionis B. Trần Thị Hoài Thanh Immunosuppressive properties of mesenchymal stem https://orcid.org/0009-0006-9710-4480 cells. Stem Cell Rev Rep. 2012;8(2):375-92. Thẩm Thị Thu Nga 4. Bộ Y Tế. Thông tư ban hành ngày 10/05/2017, Sửa đổi, https://orcid.org/0000-0001-8396-3299 bổ sung danh mục kỹ thuật trong khám bệnh, chữa bệnh ban hành kèm theo thông tư số 43/2013/TT-BYT Đóng góp của các tác giả 21/2017/TT-BYT ngày 11 tháng 12 năm 2013 của Bộ Ý tưởng nghiên cứu: Thẩm Thị Thu Nga, Đặng Hồng Hoa trưởng Bộ Y tế quy định chi tiết phân tuyến chuyên môn kỹ thuật đối với hệ thống cơ sở khám bệnh, chữa bệnh. Đề cương và phương pháp nghiên cứu: Thẩm Thị Thu Nga, In: Tế BY, editor. 2017. Đặng Hồng Hoa 5. Wu CW, Morrell MR, Heinze E, Concoff AL, Thu thập dữ liệu: Đặng Hồng Hoa, Chế Đình Nghĩa, Nguyễn Wollaston SJ, Arnold EL, et al. Validation of American Tấn Vũ, Trần Thị Hoài Thanh College of Rheumatology classification criteria for knee Nhập dữ liệu: Nguyễn Tấn Vũ, Trần Thị Hoài Thanh osteoarthritis using arthroscopically defined cartilage Quản lý dữ liệu: Viện TAMRI damage scores. Semin Arthritis Rheum. Phân tích dữ liệu: Viện TAMRI 2005;35(3):197-201. Viết bản thảo đầu tiên: Đặng Hồng Hoa 6. Phạm Hoài Thu, Nguyễn Thị Ngọc Lan. Nghiên cứu kết quả điều trị bệnh THK gối nguyên phát bằng liệu pháp Góp ý bản thảo và đồng ý cho đăng bài: Đặng Hồng Hoa, tế bào gốc mô mỡ tự thân. Luận văn Tiến sĩ, Đại học Y Thẩm Thị Thu Nga https://doi.org/10.32895/hcjm.m.2024.06.06 https://www.tapchiyhoctphcm.vn | 47
  8. Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh * Tập 27 * Số 6* 2024 Hà Nội. 2017. 7. Ao Y, Duan J, Xiong N, Qian N, Zhang R, Yang L, et al. Repeated intra-articular injections of umbilical cord- derived mesenchymal stem cells for knee osteoarthritis: a phase I, single-arm study. BMC Musculoskelet Disord. 2023;24(1):488. 8. Matas J, Orrego M, Amenabar D, Infante C, Tapia- Limonchi R, Cadiz MI, et al. Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stromal Cells (MSCs) for Knee Osteoarthritis: Repeated MSC Dosing Is Superior to a Single MSC Dose and to Hyaluronic Acid in a Controlled Randomized Phase I/II Trial. Stem Cells Transl Med. 2019;8(3):215-24. 9. Riggle C, McLellan M, Bohlen H, Wang D. Complications of Stem Cell-Based Injections for Knee Osteoarthritis: A Systematic Review. HSS J. 2024:15563316241271058. 48 | https://www.tapchiyhoctphcm.vn https://doi.org/10.32895/hcjm.m.2024.06.06
ADSENSE

CÓ THỂ BẠN MUỐN DOWNLOAD

THÔNG TIN
TRỢ GIÚP
HỖ TRỢ KHÁCH HÀNG
Theo dõi chúng tôi

Chịu trách nhiệm nội dung:

Nguyễn Công Hà - Giám đốc Công ty TNHH TÀI LIỆU TRỰC TUYẾN VI NA

LIÊN HỆ

Địa chỉ: P402, 54A Nơ Trang Long, Phường 14, Q.Bình Thạnh, TP.HCM

Hotline: 093 303 0098

Email: support@tailieu.vn

Giấy phép Mạng Xã Hội số: 670/GP-BTTTT cấp ngày 30/11/2015 Copyright © 2022-2032 TaiLieu.VN. All rights reserved.

 

Đồng bộ tài khoản
2=>2