Tóm tắt Luận án tiến sĩ Y học: Nghiên cứu giá trị của Fetal fibronectin âm đạo và Interleukin 8 cổ tử cung trong tiên đoán đẻ non

Ấ

Ặ

Ề

Đ T V N Đ

ọ ọ ấ ẻ ẻ ề ớ

ẻ ẻ ư ả ả ờ ướ Ở ữ ủ ứ ủ ỷ ệ ẻ c châu âu, t nh ng n ế ớ ả ỷ ệ ẻ l ệ ủ ờ ệ ơ D a đ non và đ non luôn là v n đ l n c a y h c nói Theo nghiên c u c a WHO, đ non trên ỷ ệ ẻ đ l ả i, kho ng 5% trong khi ấ đ non cao nh t, kho ng 18%. ơ ả ố ẻ ơ chung cũng nh s n khoa nói riêng. ỗ ệ m i năm có kho ng 15 tri u tr đ non ra đ i. T l ả ế ớ ướ th gi c tính kho ng 11%. i ơ ấ non th p h n các vùng khác trên th gi ướ ữ nh ng n c châu Phi có t ố Theo th ng kê c a Vi t Nam, năm 2002 có kho ng 180 nghìn s ố ầ ổ sinh non tháng trên t ng s g n 1.6 tri u s sinh chào đ i, 1/5 s ử các tr s sinh non tháng này t ự ế ọ ẻ Trên th c t ề ệ ề ậ ạ ậ ề

ố ả ề ờ ạ ườ ữ ự ự ể ệ ữ ộ ợ ẫ ề ề ữ vong. ớ ẩ ặ ấ lâm sàng, ch n đoán s m d a đ non g p r t ứ ườ ầ nhi u khó khăn vì giai đo n đ u tri u ch ng lâm sàng th ng ẻ ẩ ọ không rõ ràng. Chính vì v y có nhi u ch n đoán d a đ non ị ả ề ụ ừ ệ không chính xác. T đó, nhi u thai ph ph i nh p vi n đi u tr ế ố ả ề ế ẫ ố ầ thu c gi m co và corticoid không c n thi t d n đ n t n kém v ơ ộ ư ấ ệ ế ể đ chi tr ti n thu c và vi n phí cũng nh m t đi c h i kinh t ạ ệ ề ệ ằ i v vi c làm trong th i gian n m vi n. Bên c nh đó, chúng ta l ụ ọ ẻ ỏ b sót nh ng tr ng h p d a đ non th c s , đ nh ng thai ph ế ị ờ này v nhà theo dõi d n đ n th i gian can thi p mu n, đi u tr ả thai không còn hi u qu . gi ệ ể Hi n nay v i s phát tri n c a y h c ứ

ơ ế ủ ấ ủ ớ ộ ể ầ ẩ ố ể ệ ờ ơ ả ủ ẻ ệ ậ ệ ạ ị ị ị ổ ử ị ủ

ẻ ằ cung trong tiên đoán đ non ệ ữ ọ , trong nh ng năm ủ ớ ự ượ ể ế ớ ầ i đã tìm hi u đ g n đây các nhà nghiên c u trên th gi c sâu ọ ấ ượ ắ ơ ơ ế ủ ẻ c các ch t hóa h c tham s c h n c ch c a đ non và tìm ra đ ự ệ ẻ ổ ằ gia vào c ch c a đ non. B ng cách phát hi n s thay đ i ạ ẻ ể ạ ở ồ giai đo n s m c a chuy n d đ non, n ng đ các ch t này ọ ơ ớ ẻ các th y thu c lâm sàng có th ch n đoán d a đ non s m h n ế ỷ ệ ẻ ạ ị đ non và chính xác h n đ can thi p k p th i giúp h n ch t l ẻ và h u qu c a đ non. Trong các xét nghi m tiên đoán đ non, 2 xét nghi m có giá tr cao là fetal fibronectin (FFN) d ch âm đ o và ế cung (CTC). Do đó, chúng tôi ti n Interleukin8 (IL8) d ch c t ứ ạ hành "Nghiên c u giá tr c a Fetal fibronectin âm đ o và ụ ổ ử " nh m m c Interleukin 8 c t tiêu:

ị ộ 1. ị ạ ở

ệ ề ề

ị ủ ứ 2. ẻ . ị ồ Xác đ nh n ng đ IL8 d ch CTC và xét nghi m FFN d ch ụ ọ ẻ âm đ o nhóm thai ph d a đ non có chi u dài CTC ≤ ụ ọ ẻ 25mm và nhóm thai ph d a đ non có chi u dài CTC > 25mm. Nghiên c u giá tr c a IL8 và FFN trong tiên đoán kh năng đ non Ữ ả NH NG ĐÓNG GÓP M I C A LU N ÁN ầ ứ Ớ Ủ ệ ạ i Vi Đây là nghiên c u đ u tiên t Ậ t Nam mô t ệ ị ộ ồ ả ố ị ấ ề ướ ồ n ng đ ứ i 25mm, ộ ơ ụ ề ụ ề ơ ỷ ệ ươ d l ề m i quan ạ ệ ữ h gi a n ng đ IL8 d ch CTC, xét nghi m FFN d ch âm đ o ụ ớ ẻ v i đ non. Nghiên c u cho th y nhóm các thai ph có chi u dài IL8 trung bình là CTC d ớ ố 25,6pg/ml(95%;CI:22,628,7), cao h n có ý nghĩa th ng kê so v i nhóm các thai ph có chi u dài CTC trên 25mm là 21,0pg/ml (95%;CI:18,523,6) (p<0,01). Trong nhóm thai ph có chi u dài ố CTC≤25mm, t ng tính là 52,1%, cao h n có ý nghĩa th ng ụ ớ kê so v i trong nhóm thai ph có chi u dài CTC trên 25mm ớ (17,8%) v i p<0,01.

ầ ướ Xét nghi m IL8 và FFN cho giá tr cao khi tiên đoán đ ướ c 37 tu n, tr ẻ ẻ ướ ớ ệ ị ệ ớ ố ợ ị ệ ặ

ẻ ố ợ ẻ ị ẩ ệ ẻ ị ầ c 34 tu n, đ non trong vòng 7 ngày và 14 non tr ấ ầ c 34 tu n có giá tr cao nh t ngày. Trong đó tiên đoán đ non tr ớ (OR=14,7 v i xét nghi m IL8 và OR=21,4 v i xét nghi m FFN). ề Ph i h p thăm dò FFN v i siêu âm đo chi u dài CTC giúp tăng ầ ướ ẻ c 34 tu n giá tr tiên đoán đ non, đ c bi t là đ non tr ớ ệ (OR=32,1). Khi ph i h p thăm dò xét nghi m IL8 v i FFN làm ướ tăng giá tr ch n đoán đ non tr c 34 tu n (OR=25,1). ệ ầ ị ố ợ ẩ ớ ể ạ ẻ ấ Xét nghi m FFN và IL8 có giá tr ch n đoán âm tính r t ệ ặ cao. Đ c bi t khi ph i h p FFN âm tính v i IL8 trong nhóm ụ ơ ấ nguy c th p, không có thai ph nào chuy n d đ non trong vòng 14 ngày.

Ấ

C U TRÚC LU N ÁN

ề ổ ồ ố ượ ươ ng ph ứ ế ậ ệ ả ế ệ ệ ả ớ ị

Ậ ặ ấ ậ Lu n án g m 114 trang: Đ t v n đ 2 trang; T ng quan tài ế ứ ng pháp nghiên c u 13 trang. K t li u 29 trang; Đ i t ậ qu nghiên c u 26 trang; Bàn lu n 40 trang; K t lu n 01 trang; và ế ki n ngh 01 trang. 126 tài li u tham kh o v i 12 tài li u ti ng

ệ ệ t và 114 tài li u ti ng Anh. Vi

ƯƠ

Ổ

NG 1: T NG QUAN

ể ẻ ế CH ệ 1.1. Khái ni m đ non Theo t ứ ủ ừ ố

ẻ ổ ứ ch c y t ứ tu n th 22 đ n tr ngày đ u tiên c a k kinh cu i cùng. T i Vi ị

ỳ ạ ứ ướ ế ầ ố ẻ ụ ầ ừ ế ế ế ạ ả ộ ế ế ớ i, đ non là cu c chuy n d x y th gi ặ ầ ướ ừ ầ c tu n th 37 c a thai k ho c 259 ra t ệ ủ ỳ t Nam ngày tính t ỏ ề ẫ ng d n qu c gia v các d ch v chăm sóc s c kh e sinh theo h ầ ổ ả s n thì tu i thai đ non là t h t 22 tu n đ n h t 37 tu n thai nghén. ệ ư ạ

i, t ả c tính kho ng 11%.

ẩ ự ư

ử ể ng đ , xu t phát t ạ ạ ấ ụ ề ườ ể

ụ ư ứ ậ ậ ử ẻ ữ ầ ả ỳ ẩ ỹ ị ượ ố ầ ẩ ứ ệ

ượ ử ụ ộ ẻ ạ ề Các tài li u đ a ra nhi u cách phân lo i đ non khác ư ấ ổ ế nhau nh ng theo WHO có 3 cách phân lo i ph bi n nh t là ổ Trên thế ặ theo tu i thai, theo cân n ng và theo nguyên nhân. ướ ớ ỷ ệ ẻ đ non l gi ọ ẻ ẩ 1.2. Ch n đoán d a đ non ẻ ọ ẩ ượ Ch n đoán d a đ non đ c đ a ra d a vào tiêu chu n ử ơ ệ ấ ế ụ cung gây đau b ng và làm bi n lâm sàng là xu t hi n c n co t ặ ơ ở ổ ổ ử ẻ cung (xóa ho c m ). C n co t cung gây ra đ non có đ i c t ớ ơ ể ặ ặ ố ư ề các đ c đi m gi ng v i c n co trong chuy n d nh đ u đ n, ầ ề ầ ố ử ầ ừ ộ đáy t tăng d n v t n s , tăng d n v c ặ không. ướ ố i, có th gây đau b ng ho c cung và lan xu ng đo n d ệ ữ ặ ụ ử ơ Ngoài c n co t cung gây đau b ng ho c không thì nh ng tri u ự ư ch ng khác nh tăng áp l c trong khung ch u, đau b ng nh khi ướ ố ư ạ hành kinh, ra n c âm đ o, đau l ng thúc xu ng vùng ch u cũng ắ ơ ể ự cung gây đ non s p x y ra. Tuy nhiên, có th d báo c n co t ự ổ ế ứ ệ nh ng tri u ch ng này khá ph bi n trong thai k nên c n có s ọ ể ẻ ủ thăm khám c a bác s lâm sàng đ xác đ nh ch n đoán d a đ ự ộ ở ể ệ ổ ủ c th hi n qua 2 thông s là đ m non. S thay đ i c a CTC đ ề ủ ạ và chi u dài c a CTC. Tuy nhiên, trong giai đo n đ u, ch n đoán ẻ ẩ ấ ọ d a đ non r t khó khăn vì các tri u ch ng nghèo nàn nên ch n ạ ọ ẻ đoán d a đ non ch chính xác khi chuy n d đ non vào giai đo n ể ể mu n. Siêu âm đ ỉ c s d ng đ ki m tra đ dài CTC. ế Cho đ n nay co nhi u thăm dò đ ư ề ề ệ ệ ọ ướ ư ệ ể ạ ẻ ộ ể ượ ử ụ c s d ng đ tiên đoán ẹ ẻ đ non nh siêu âm đo chi u dài CTC, xét nghi m CRH máu m , ư c b t,… nh ng ch a xét nghi m CRP, xét nghi m E2 trong n

ệ ệ ư t rõ r t.

ọ ữ ượ có thăm dò nào có tính u vi 1.3. Fetal fobronectin Fibronectin là nh ng glycoprotein tr ng l ế ươ ng và môi tr ặ ượ ả ệ t v i t t c các lo i fibronectin khác đ c tìm th y ở ầ ấ ố i. FFN l n đ u tiên đ ọ

ượ ạ ỡ ệ ơ ở ể ử ụ ồ ở ừ ầ ặ ủ ẻ 50ng/ml tr l

ậ ẽ ớ ỷ ệ ẻ lên liên quan ch t ch v i t ấ ứ ố ẻ ử ớ ng phân t l n ạ ườ ấ ượ ng ngo i c tìm th y trong huy t t (450 kD) đ ộ ạ ệ ủ c glycosyl hóa khác t c a fibronectin đ bào. M t d ng đ c bi ượ ọ ạ ớ ấ c g i là fetal bi ụ ấ ở ề ặ ượ b m t màng r ng và fibronectin (FFN). FFN đ ấ ượ ầ c tìm th y năm 1985 b i 2 nhà màng ộ ượ c cho là m t "ch t keo khoa h c Matsuura và Hakomori. FFN đ ẩ ự ạ ề ặ ế ằ ủ i b m t màng bào t c a lá nuôi" nh m thúc đ y s bám dính t ạ ế ị ả ố ụ t CTC âm đ o i phóng vào d ch ti r ng và màng c gi i. Nó đ ố ị ệ ủ ề ặ ế khi các liên k t ngo i bào c a b m t màng đ m và màng i b ư ộ ế phá v , đây là c s đ s d ng xét nghi m FFN nh m t y u ộ ấ ứ ố ự t d báo c a đ non . Nghiên c u đ u tiên nh n th y n ng đ đ non là FFN t ề ủ c a Goepfert và Goldenberg năm 2000. Sau đó, r t nhi u nghiên ụ ậ ứ c u khác cũng nh n th y m i liên quan này và ng d ng FFN ị trong tiên đoán đ non v i giá tr cao.

ố ữ ử ế ồ thai nhi n m trong bu ng t ắ ể ẻ ủ ẻ ư ậ ố ả ả i collagen và thay đ i n ng đ ạ c. Quá trình phân h y collagen t ẽ ề ạ i (quá trình chín c a CTC). Mu n nh v y, t ổ ồ i CTC đ ế ướ ầ ủ ể ớ i đây và ti ệ ặ ủ ư ộ ượ ủ ạ c coi nh m t quá trình viêm t ề ặ ể ọ ng viêm và có vai trò quan tr ng trong c ch chuy n d đ đ ẻ Ở ổ ử c t ạ ầ ế ẽ ế ạ ạ ầ

ấ ớ ọ ẻ 1.5.2. IL8 trong tiên đoán d a đ non ậ Trong su t quá trình mang thai, CTC luôn đóng kín và m t ể ằ ộ cung. Đ n khi đ ch c đ giúp gi ầ ạ ẻ chuy n d đ , dù cho đ non hay đ đ tháng, CTC s m m d n ủ ắ ạ i CTC và xóa ng n l ộ ế ạ t l ph i x y ra quá trình tái thi ượ proteoglycan và n c ạ cho là do b ch c u đa nhân di chuy n t t ra các ủ ư t là enzyme phân h y collagen MMP proteinase nh MMP, đ c bi ậ 8 và enzyme phân h y gelantin MMP2 và MMP9. Chính vì v y quá trình chín c a CTC đ i đây. ả ế V m t lý thuy t, IL8 đóng vai trò trung tâm trong ph n ạ ẻ ủ ơ ế ứ ạ cung, IL8 có vai trò thu hút và ho t hóa tháng và đ non. các t t ra bào b ch c u. T i đây, IL8 s kích thích b ch c u ti MMP8 (neutrophil collagenase) và elastinase làm giáng hóa mô

ộ ồ ố Ở màng ở ổ ử c t ố ầ ừ ạ ạ ỡ ố ế bào s i nên có vai trò làm y u màng ợ ợ ẩ ự ổ ợ ế ể ạ ộ ổ ạ i, n ng đ IL8 tăng lên trong cung. ngo i bào ộ ứ ể ạ máu su t quá trình chy n d . IL8 hóa ng đ ng b ch c u t ủ ấ ộ ế ạ bào n i m c và làm m t tính bám dính c a ngo i vi, tăng sinh t ế ố ẫ ế i. IL i d n đ n v các t ễ ạ 8 thúc đ y s t ng h p IL1, IL6 và kích ho t các t bào mi n ị d ch t ng h p ra myeloperoxidase (m t lo i MMP đ giáng hóa protein).

ƯƠ

CH

NG 2

Ố ƯỢ

ƯƠ

Ứ

Đ I T

NG VÀ PH

NG PHÁP NGHIÊN C U

ứ

2.1. Đ i t

ng nghiên c u

ố ượ ụ ữ ế

ố ượ Đ i t

ươ ệ ệ ẩ ọ ấ ứ ng nghiên c u là ph n có thai đ n khám c p c u ệ ụ ả ng có tri u ị ỉ ẻ c ch n đoán d a đ non, có ch đ nh ứ ệ i khoa Khám b nh B nh vi n Ph s n Trung ứ ượ ậ

ọ

ạ t ẻ ọ ch ng d a đ non và đ ị ề ệ nh p vi n đi u tr . ẩ ự 2.1.1. Tiêu chu n l a ch n ụ ồ ứ ụ ừ ổ ọ ẻ ậ ị ỉ 1849 tu i. ẩ ụ ượ ệ c ch n đoán d a đ non có ch đ nh nh p vi n ề ừ ế ầ ầ Thai ph đ ng ý tham gia nghiên c u. ổ Tu i thai ph t Thai ph đ ị đi u tr . ổ Tu i thai t 27 tu n 1 ngày đ n 33 tu n 7 ngày, tính đ

ừ ượ c ề ự ế ổ chính xác tu i thai d a vào d ki n sinh theo siêu âm khi chi u dài đ u mông t ự 4565mm. ệ ề ộ ẹ ấ ạ ườ ườ ng v n i ngo i khoa. ng. ờ ệ ộ ầ M không có b nh lý b t th Quá trình mang thai bình th M t thai, thai s ng, thai không nghi ng b nh lý. ố ạ ừ 2.1.2. Tiêu chu n lo i tr ồ ứ ấ ộ ữ c 27 tu n do nh ng can thi p v s sinh t ư ạ

ẩ ụ Thai ph không đ ng ý tham gia nghiên c u. ệ ụ ắ Thai ph m c các b nh lý n i khoa c p và m n tính. ầ ụ ướ Thai ph tr ổ c tu i thai này ch a mang l

t Nam tr ệ ụ ưở ổ ạ ạ ề ơ i ả i hi u qu cao, thai ng thành và ử ệ ệ Vi ph sau 35 tu n vì tu i thai này ph i thai nhi đã tr không có ch đ nh gi cung. ổ thai thêm trong bu ng t ử ị ạ ỉ ẹ ổ ồ cung, TC d d ng, UXTC, UBT,… ướ ầ ữ ị Có s o m cũ t

ư ắ ụ ề ử ệ Có ti n s can thi p vào CTC nh c t c t CTC, khoét chóp CTC,... ề ạ c khâu vòng CTC, rau ti n đ o, rau bong ố non, đa ụ ượ Thai ph đ ể ố i, thi u i. ệ ỉ ạ ỡ ố i, v t b m sinh. ủ ộ ỉ ố ị ị ậ ẩ ứ

ng pháp nghiên c u

Các b nh nhân ch đ ng đình ch thai nghén. ụ Thai ph đang b r i, ra máu âm đ o. Thai nhi có các d t ươ ị

ạ ệ ế ụ ả ệ

2.2. Ph ể 2.2.1. Đ a đi m nghiên c u Nghiên c u đ

ứ ứ ượ c ti n hành t

i B nh vi n Ph s n Trung ươ ng. ạ ị ồ ượ ệ ạ ứ ọ ệ ộ Các xét nghi m FFN d ch âm đ o và đo n ng đ IL8 c h c quân ệ c th c hi n t i Vi n nghiên c u y d ộ

ứ ượ

ế

c ti n hành trong

ứ Nghiên c u đ

ự ượ ị d ch CTC đ ệ ự ọ s , H c vi n quân y, Hà Đông, Hà N i. 2.2.2. Th i gian nghiên c u: 3 năm (t ế ế

t k nghiên c u

2.2.3. Thi

ứ ệ ượ

ờ ế ừ 2014 đ n 2016). ứ ả ắ Nghiên c u mô t

c t ngang: xét nghi m đ nh l ị ị ị ệ ụ ị ẻ ệ ọ ở ổ

ị ữ ượ ứ ụ ế ệ ng đ ệ ủ

ộ

ứ

ụ ị

ượ ệ ộ ồ ị ệ ng n ng đ IL8 trong d ch CTC ụ ụ ề ụ ượ ề ị

ồ ng n ng ạ ủ ộ đ IL8 d ch CTC và xét nghi m đ nh tính FFN d ch âm đ o c a ầ tu i thai 2834 tu n. các thai ph có tri u ch ng d a đ non ố ằ ạ ẻ ể Sau đó theo dõi thai ph đ n khi chuy n d đ nh m tìm m i ẻ ớ ẻ liên quan gi a 2 xét nghi m v i đ non và giá tr tiên l non c a 2 xét nghi m. 2.2.4. N i dung nghiên c u xét nghi m fetal fibronectin trong d ch âm M c tiêu 1: ở ị ạ đ o và xét nghi m đ nh l ề nhóm thai ph có chi u dài CTC≤25mm và nhóm thai ph có chi u dài CTC> 25mm. ụ M c tiêu 2: ữ ệ ạ ẻ ế ậ ố ầ ầ ượ ủ ể ị c nh p vi n đi u tr và ghi ẻ thai 7 ngày, 14 ngày ệ ng đ non c a 2 xét nghi m ờ c xác đ nh đ tính giá tr tiên l ệ ạ ị ị ị ướ

ứ

ậ các thai ph đ ể ờ thai cho đ n khi chuy n d đ . Các m c đ nh n th i gian gi ữ non khi 34 tu n, 37 tu n và th i gian gi ẻ ượ đ IL8 trong d ch CTC và xét nghi m FFN trong d ch âm đ o. 2.2.5. Các b

c nghiên c u

ọ ổ ẫ ầ ề ự ả ề ọ ứ trên, gi ệ ượ ứ ứ ọ ẽ ủ ộ ề ề B c 1: ch n ng u nhiên các thai ph có tu i thai phù ứ ng nghiên c u ở ụ ồ i thích v nghiên c u. N u thai ph đ ng ý ọ c 1 ọ nhóm có chi u dài CTC≤25mm thì s ch đ ng ch n ổ nhóm có chi u dài CTC>25mm có cùng nhóm tu i ẹ ụ ướ ố ượ ỏ ợ h p và th a mãn các yêu c u v l a ch n đ i t ế ư nh đã nêu ẽ ượ c ch n vào nhóm b nh nhân nghiên c u. C ch n đ s đ ụ ở thai ph ụ ở 1 thai ph ổ m và tu i thai. ướ ậ ộ ứ B c 2: Thu th p thông tin theo b câu h i nghiên c u ự ế ệ ấ ỏ ụ ỏ ự d a vào các b nh án và ph ng v n tr c ti p thai ph . ỉ ố ướ ụ B c 3: Khám thai ph , đánh giá các ch s lâm sàng và

ậ ệ ướ ẩ ấ ệ làm các xét nghi m c n lâm sàng. B c 4: L y b nh ph m:

ứ ấ ụ ế + Th i đi m: khi thai ph đ n phòng khám c p c u s ẽ ượ ặ đ ờ ể ỏ ị ấ ậ ấ ỹ ẩ ẩ ặ ỏ ị ị ị ệ c đ t m v t l y b nh ph m. ệ + K thu t l y b nh ph m: ể ạ Đ t m v t âm đ o đ quan sát CTC. Dùng 2 tăm bông vô khu n l y d ch c t ặ ầ ượ ừ ạ ấ ị ẵ ổ ử ẩ ấ cung và d ch túi ờ t t ng tăm bông vào CTC trong th i cùng sau âm đ o: đ t l n l gian 15 giây, sau đó l y tăm bông ra và nhúng vào các dung d ch có s n nh ư ở ướ d i. ệ ị ớ ị ấ ẩ ẩ ị ờ ớ ả ệ ấ ị ẵ ấ ị ề ả ặ ủ ộ ủ ấ V i xét nghi m IL8: Dùng tăm bông l y d ch CTC khu y ị ẵ ề đ u tăm bông trong dung d ch Buffer vô khu n đã chu n b s n trong th i gian kho ng 1015 giây cho tan d ch bám trên tăm bông. V i xét nghi m FFN: dùng tăm bông l y d ch túi cùng sau ạ âm đ o khu y đ u tăm bông trong dung d ch Buffer có s n theo ạ ế ộ b Kit trong kho ng 10 – 15 giây, và ti n hành làm test nhanh t i ạ ị ự ỗ ể ể ch đ ki m tra s có m t c a FFN t i d ch CTC theo b test “Quick Check FFN” c a hãng Hologic. ế ả ả ươ ế ế ế ạ Xét nghi m cho k t qu âm tính n u ch hi n lên trên que ử ỉ ệ ệ ng tính n u hi n lên trên que th ệ ử th 1 v ch và cho k t qu d 2 v ch.ạ ị ệ ượ ạ ẩ ể

ạ ể ả ng IL8 s đ ệ ệ ả c l u tr l nh ệ ả t đ kho ng 60 ướ ẽ ượ c ả ộ i Vi n nghiên ẩ ọ ượ c h c quân s , H c vi n quân y. T i đây, b nh ph m 0C đ b o qu n đ n khi ữ ạ ề ồ ướ ệ ồ ề ẫ B c 5: Các m u b nh ph m đ nh l ử ả ạ cho vào h p b o qu n l nh chuy n vào x lý t ự ọ ứ c u y d ế ệ ộ ở ượ ư nhi đ ộ phân tích v n ng đ IL8 trên máy DTX 880 theo quy trình. ụ ượ B c 6: Các s n ph đ ẻ ị ọ ẻ ệ ậ ủ ả ị ọ ươ ụ ệ ạ ừ ộ ể ạ ổ ợ ề c nh p vi n đi u tr d a đ non ệ ả theo phác đ đi u tr d a đ non c a khoa s n b nh lý B nh ế ụ ả vi n ph s n Trung ng. Sau đó theo dõi các thai ph cho đ n ể khi chuy n d . ướ ả ừ ệ B c 7: T ng h p thông tin t ệ ế ề ố ớ ủ cu c chuy n d , kèm theo đó xác ượ ng

ỡ ẫ ề các k t qu xét nghi m v IL8 và xét nghi m FFN, t ố ị đ nh m i liên quan v vai trò c a IL8 và FFN đ i v i tiên l ẻ đ non. ỡ ẫ 2.2.6. C m u ứ ụ Áp d ng công th c tính c m u:

ỡ ẫ ứ ệ Trong đó: n1: C m u nghiên c u cho nhóm b nh nhân có ề chi u dài CTC ≤ 25 mm. ỡ ẫ ứ ệ ề n2: C m u nghiên c u cho nhóm b nh nhân có chi u dài CTC > 25 mm. α β ệ ố ậ ự Z(1 /2): H s tin c y (95%). ẫ Z(1 ): L c m u (80%). ỷ ệ ẻ ở ề p1: T l đ non nhóm BN có chi u dài CTC ≤ 25 mm (30%). ỷ ệ ẻ ở ề p2: T l đ non nhóm BN có chi u dài CTC > 25 mm (3%).

ứ ượ ự ấ c n1= n2 = 50.D tính m t BN p= (p1+ p2)/2. Thay vào công th c tính đ trong quá trình theo dõi là 10%. ọ ầ ụ ỗ ứ ư ậ ứ ụ ố ổ

ỗ ụ ụ ụ ụ ộ ề ằ ị ấ Nh v y c n ch n ít nh t 55 thai ph vào m i nhóm nghiên c u. Trong nghiên c u này, có t ng s 146 thai ph chia ụ làm 2 nhóm, m i nhóm 73 thai ph . ậ ố ệ 2.2.7. D ng c thu th p s li u ậ ố ệ D ng c thu th p s li u ấ ỏ ỏ B câu h i ph ng v n. Máy siêu âm thai và xác đ nh chi u dài CTC b ng siêu âm ườ ạ đ ng âm đ o. ễ ệ ể ộ ồ ọ ị Máy xét nghi m mi n d ch h c đ đo n ng đ IL8 trong

ị d ch CTC ộ ủ ệ ị B xét nghi m đ nh tính FFN c a hãng Hologic:

ƯƠ

Ế

Ả

CH

NG 3: K T QU

ặ

ủ ố ượ

ứ

ng nghiên c u

ể 3.1. Đ c đi m c a đ i t ụ ổ ủ 3.1.1. Tu i c a thai ph

ụ

ố

ả

ổ B ng 3.1: Phân b thai ph theo nhóm tu i

<20

2024

2529

3034

3539

≥40

T ngổ

Tu iổ mẹ CTC ≤25 CTC

6 (4,1%) 6

26 (17,8%) 26

25 (17,1%) 25

11 (7,5%) 11

4 (2,7%) 4

1 (0,7%) 1

73 (50%) 73

>25 T ngổ

(4,1%) 12 (8,2%)

(17,8%) 52 (35,6%)

(17,1%) 50 (34,2%)

(7,5%) 22 (15,1%)

(2,7%) 8 (5,5%)

(0,7%) 2 (1,4%)

(50%) 146 (100%)

ứ ổ ủ Nh n xét: Tu i trung bình c a nhóm nghiên c u: 25,8 ± ổ ấ ổ ớ ậ ẻ ấ ỷ ệ ẻ đ non ổ 5,0 tu i; tr nh t là 16 tu i và l n nh t là 42 tu i. 3.1.2. T l

ụ

ẻ

ạ

ể ồ ậ

ủ ứ

Bi u đ 3.1: Phân b thai ph theo tình tr ng đ non Nh n xét: t

l ề

ổ

ệ

ố ỷ ệ ẻ đ non c a nghiên c u là 38,4%, ụ trong nhóm thai ph có chi u dài CTC≤25mm là 53,4% và ề nhóm có chi u dài CTC>25mm là 23,3%. 3.1.3. Tu i thai khi vào vi n

ể ồ

ụ ụ

ổ ổ

ậ

ệ ủ Bi u đ 3.2: Phân b thai ph theo tu i thai c a con khi vào vi n ế ầ ừ 2831 tu n chi m thai ph có tu i thai t

Nh n xét: t

ố ỷ ệ l

67,1%. ổ ệ ấ ấ ầ Tu i thai nh p vi n trung bình: 30,6±2,1 tu n, th p nh t là ầ ậ ấ ầ

ổ

28 tu n và cao nh t là 34 tu n. 3.1.4. Tu i thai khi sinh

ể ồ

ố

ổ

ơ ố ụ nhóm thai ph

ủ ụ Bi u đ 3.3: Phân b thai ph theo tu i thai c a con khi sinh ở ậ đ non cao h n có ý nghĩa th ng kê ụ

ướ ề ớ i 25mm so v i nhóm thai ph có chi u dài ỷ ệ ẻ Nh n xét: t l ề có chi u dài CTC d CTC trên 25mm. ổ ớ ấ ấ ậ ầ

ị

ạ

3.2. M c tiêu 1:

ị ụ

ề

ạ ở

ụ

3.2.1. Xét nghi m FFN d ch âm đ o

ề 2 nhóm thai ph có chi u

ị i 25mm ị ướ

i 25mm

Tu i thai khi sinh: 36,7±3,4 s m nh t là 28 tu n và ch m nh t là 43 tu n.ầ ệ ụ Xác đ nh xét nghi m FFN d ch âm đ o và xét ệ nghi m IL8 d ch CTC trong nhóm thai ph có chi u dài CTC ướ trên và d ệ dài CTC trên và d ệ

ứ

3.2.1.1. Xét nghi m FFN trong nhóm nghiên c u

ả

ố

ệ

ế

ả

ụ ề

B ng 3.2: Phân b thai ph theo k t qu xét nghi m FFN và chi u dài CTC

CTC CTC≤25 CTC>25 T ngổ P

38 (52,1%) 13 (17,8%) 51 (34,9%

35 (47,9%) 60 (82,2%) <0,001

FFN ươ D ng tính Âm tính T ngổ 73 (100%) 73 (100%) 95 (65,1%) 146 (100%)

ẽ ớ ề ệ ặ

ớ

ệ

ố ậ Nh n xét: Xét nghi m FFN có m i liên quan ch t ch v i chi u dài CTC. 3.2.1.2. M i liên quan xét nghi m FFN v i ch s Bishop ể

ỉ ố ứ

ể ủ ủ ể

ố ỉ ố ỉ ố ỉ ố

ủ Ch s Bishop trung bình c a nghiên c u: 4,02±2,12 đi m. ẻ Ch s Bishop c a nhóm đ non: 5,04±2,44 đi m. ẻ ủ Ch s Bishop c a nhóm đ đ tháng: 3,43±1,66 đi m.

ỉ ố

ụ

ố

ẻ

B ng 3.3: Phân b thai ph theo ch s Bishop và đ non

ẻ Đ non T ngổ p

p<0,001 ả Bishop(điể m) ≥6 <6 28 (50,0%) 28 (50,0%) Đ đẻ ủ tháng 11 (12,2%) 79 (87,8%) <0,001

T ngổ 56 (100%) 90 (100%) 39 (26,7%) 107 (73,3%) 146 (100%)

ộ ộ ặ ươ ệ Đ đ c hi u: 87,8% ị ẩ ng tính: 71,8% Giá tr ch n đoán âm tính:

ẽ ớ ẻ ặ

ỉ ố

ạ Đ nh y: 50% ị ẩ Giá tr ch n đoán d 73,8% OR=7,2 (95%;CI: 3,216,3) ỉ ố Nh n xét: Ch s Bishop có liên quan ch t ch v i đ non và có ể th s d ng đ tiên đoán đ non. B ng 3.4: Phân b thai ph theo xét nghi m FFN và ch s Bishop

p p<0,001 ậ ể ử ụ ả Nhóm Chung c 2ả nhóm

ố FFN D ngươ tính

ẻ ụ ≥6 đi m ể 27 (69,2%)

ệ <6 đi mể 24 (22,4%)

T ngổ 51 (34,9%)

Âm tính

T ngổ

D ngươ tính

Âm tính p<0,001 Nhóm CTC≤25mm 83 (77,6%) 107 (100%) 13 (33,3%) 26 (66,7%)

T ngổ 39 (100%) 12 (30,8%) 39 (100%) 25(73,5% ) 9 (26,5%) 34 (100%)

2 (40%) D ngươ tính

Âm tính p>0,05 Nhóm CTC>25mm 3 (60,0%) 11 (16,2%) 57 (83,8%)

T ngổ 5 (100%) 68 (100%) 95 (65,1%) 146 (100%) 38 (52,1%) 35 (47,9%) 73 (100%) 13 (17,8%) 60 (82,2%) 73 (100%)

ậ ặ ẽ ớ ướ ữ ề

ữ

ớ

ờ

ệ

ố ỉ ố Nh n xét: xét nghi m FFN có m i liên quan ch t ch v i ch s ụ Bishop nh ng ch i 25mm. 3.2.1.3. Liên quan xét nghi m FFN v i th i gian gi ờ

ữ

ố

ệ

ả

ệ ỉ ở nhóm thai ph có chi u dài CTC d thai B ng 3.5: Phân b xét nghi m FFN theo th i gian gi

thai

≤7 ngày 813 ngày ≥14 ngày T ngổ p

9 (17,6%) 12 (23,5%) 30 (58,8%) 51 (100%)

0 (0%) <0,001

Ngày giữ thai D ngươ tính Âm tính T ngổ 2 (2,1%) 11 (7,5%) 12 (8,2%) 95 (100%) 146 (100%) 93(97,9%) 123 (84,2%)

ẽ ớ ữ ệ ặ ờ

ở

ồ

ậ Nh n xét: xét nghi m FFN liên quan ch t ch v i th i gian gi thai 3.2.2. Xét nghi m n ng đ IL8 d ch CTC

ụ 2 nhóm thai ph có

ề

ộ ị ướ i và trên 25mm

ệ chi u dài CTC d ị ộ

ồ

ứ

ụ

3.2.2.1. N ng đ IL8 d ch CTC trong nhóm thai ph nghiên c u

ị ộ N ng đ IL8 d ch CTC trung bình trong nhóm thai ph ấ ấ ồ ứ ấ

ề

ồ ồ

ớ

ả

CI

n

ị ị B ng 3.6: N ng đ IL8 d ch CTC v i chi u dài CTC ề Chi u dài CTC

ề Nhỏ nh tấ

Cao nh tấ

p

ụ nghiên c u là 23,3pg/ml(95%;CI:21,325,3); th p nh t là 1,7pg/ml và cao nh t là 64,1pg/ml. ộ 3.2.2.2. Liên quan n ng đ IL8 d ch CTC theo chi u dài CTC ộ N ngồ đ ILộ 8 25,6

CTC≤25mm

22,628,7

64,1

3,4

73 <0,05

CTC>25mm

73 21,0

18,523,6

1,7

39,3

ộ ề ị ố Nh n xét: n ng đ IL8 d ch CTC và chi u dài CTC có m i ớ

ớ

ồ ồ

ộ ộ

ả

ồ ậ liên quan v i nhau. ị 3.2.2.3. Liên quan n ng đ IL8 d ch CTC v i ch s Bishop ị B ng 3.7: N ng đ IL8 d ch CTC theo ch s Bishop

ỉ ố ỉ ố CI(95%)

ộ Nhóm Bishop n p ồ N ng đ IL8 (pg/ml) 18,823,0 Bishop <6 20,9 <0,05 Chung c 2ả nhóm

Bishop ≥6 Bishop <6 10 7 39 39 30,0 21,0 <0,05 25,834,1 17,324,7 26,435,5 Bishop ≥6 34 30,9

Bishop <6 68 20,9 >0,05 18,123,5 10,736,5 Bishop ≥6 5 23,6 Nhóm CTC≤25m m Nhóm CTC>25m m

ị ồ t có ý nghĩa ố ộ ụ ướ ề ậ ở th ng kê Nh n xét: n ng đ IL8 d ch CTC khác bi nhóm thai ph có chi u dài CTC d ị ị ệ i 25mm. ạ

ồ

ộ

ệ 3.3. M c tiêu 2: Giá tr xét nghi m FFN d ch âm đ o và n ng đ ẻ IL8 d ch CTC trong tiên đoán đ non ệ

ụ ị ị ủ

ẻ

3.3.1. Giá tr c a xét nghi m FFN trong tiên đoán đ non

ả

ộ ạ

ệ

ị

ẻ

ệ ủ ặ ạ B ng 3.8: Đ nh y và đ c hi u c a xét nghi m FFN d ch âm đ o ờ ớ v i th i gian đ non

AUC Tình tr ngạ ọ ẻ d a đ non Độ nh yạ Giá trị tiên đoán (+) Giá trị tiên đoán ()

Độ đ cặ hi uệ 71,43% 87,78% 78,43% 83,16% 79,60 %

92,00% 76,86% 45,10% 97,89% 84,43 %

thai 7 81,82% 68,89% 17,65% 97,89% 75,35 %

thai 14 91,30% 75,61% 41,18% 97,89% 83,46 ẻ Đ non <37 tu nầ ẻ Đ non <34 tu nầ ữ Gi ngày ữ Gi ngày %

ậ ướ ẻ ầ ấ ị

Nh n xét: FFN có giá tr tiên đoán đ non tr ớ c 34 tu n cao nh t. ề

ố ợ

ị

ệ 3.3.2. Giá tr ph i h p xét nghi m FFN v i chi u dài CTC trong

tiên đoán đ nonẻ

ị

ả

ủ

ố ợ ớ

ẻ ề

ươ ng pháp Ph ẻ Đ non OR (95%; CI) tiên đoán

B ng 3.9: So sánh giá tr tiên đoán đ non c a XN FFN và XN FFN ph i h p v i chi u dài CTC Độ nh yạ (%)

ộ ặ Đ đ c hi uệ (%)

71,4 87,8 FFN (+) 4,7 (2,97,5) cướ Tr 37 tu nầ 58,9 94,4 24,4 (8,569,5) FFN(+) và CTC≤25mm

92 76,9 FFN 21,4 (5,387,2) cướ Tr 34 tu nầ 84 86

FFN(+) và CTC≤25mm 32,1 (9,8 105,1)

Trong 7 FFN 81,8 68,7 8,4(1,937,3)

ngày 81,8 78,5

FFN(+) và CTC≤25mm

FFN 91,3 75,6 16,4 (3,3 80,3) 19,6(4,880,1) Trong 14 ngày 73,9 82,9 FFN(+) và CTC≤25mm 13,7 (4,9 39,0)

ệ

ề

ậ

Nh n xét: ph i h p xét nghi m FFN và siêu âm đo chi u dài CTC giúp

ố ợ ị

ẻ

tăng giá tr tiên đoán đ non.

ị ủ

ẻ

ệ

ị

ủ

ẻ

ả

ị

3.3.3. Giá tr c a xét nghi m IL8 d ch CTC trong tiên đoán đ non B ng 3.10: Giá tr tiên đoán đ non c a xét nghi m IL8 d ch CTC

OR

Tình tr ngạ ọ ẻ d a đ non

ị Đi mể c tắ (pg/ml)

Độ nh yạ

Độ đ cặ hi uệ

Giá trị tiên đoán ()

20,9

78,6

ệ Giá trị tiên đoán (+) 78,6

54,4

2,63

27,7

92 66,1

35,9

97,6

14,73

thai 7

22,7

90,9

48,1

12,5

98,5

8,25

thai 14

21,3

87 48,8

24,1

95,2

5,06

ẻ Đ non <37 tu nầ ẻ Đ non <34 tu nầ ữ Gi ngày ữ Gi ngày

ậ

ị

ị Nh n xét: IL8 d ch CTC cho giá tr tiên đoán đ non cao , trong đó cao

ẻ

ấ

ị

ướ

nh t là giá tr tiên đoán đ non tr

ị ủ

ớ

ề

ị

ẻ ầ c 34 tu n. ố ợ

3.3.4. Giá tr c a XN IL8 d ch CTC ph i h p v i đo chi u dài

CTC trong tiên đoán đ nonẻ

ả

ị

B ng 3.11:

ố ẻ So sánh giá tr tiên đoán đ non c a IL8 và IL8 ph i

ợ ớ

ủ h p v i đo chi u dài CTC

ươ Ph ng pháp GTCĐ (+) (%) GTCĐ () (%) OR Đẻ non

ề ộ ặ Đ đ c hi uệ (%) 54,4 82,2

78,6 65,9 54,4 74,7 Độ nh yạ (%) 78,6 55,4 2,63 2,61 Trướ c 37 tu nầ

IL8>20,9 IL8>20,9 và CTC<25mm IL8>27,7 66,1 35,9 97,6 92

83,5 51,2 96,2 84 Trướ c 34 tu nầ

90,9 81,8 48,1 74,8 12,5 20,9 98,5 98,1 Trong 7 ngày IL8>27,7 và CTC<25mm IL8>22,7 IL8>22,7 và CTC<25mm 14,7 3 13,4 5 8,25 10,7 8

87 69,6 48,8 77,2 24,1 36,4 95,2 93,1 5,06 5,3 Trong 14 ngày IL8>21,3 IL8>21,3 và CTC<25mm

ố ợ

ệ

ớ

ị

ẻ

ậ Nh n xét: ph i h p xét nghi m IL8 d ch CTC v i siêu âm đo ị ề chi u dài CTC giúp tăng giá tr tiên đoán đ non trong vòng 7 ngày

ố ợ ớ

ị ủ

ị

3.3.5. Giá tr c a XN IL8 d ch CTC ph i h p v i XN FFN trong tiên đoán đ nonẻ

ả

ủ

ẻ

ị

ố ợ ớ

B ng 3.12: So sánh giá tr tiên đoán đ non c a IL8, FFN và IL8 ph i h p v i FFN

ươ Ph ng pháp OR Đẻ non GTCĐ (+) (%) GTCĐ () (%) Độ nh yạ (%)

78,6 71,4 Độ đ cặ hi uệ (%) 54,4 87,8 78,6 78,4 54,4 83,2 2,63 4,66

60,7 94,4 87,2 79,4 2,61 37 tu nầ

89,3 47,8 51,5 87,7

IL8>20,9 FFN (+) IL8>20,9 và FFN (+) IL8<20,9 và FFN () IL8>27,7 92,0 66,1 35,9 97,6 14,73

92,0 76,9 45,1 97,9 21,42

88,0 90,9 66,7 90,9 25,11 34 tu nầ

96,0 52,1 70,7 98,4

7 ngày

90,9 81,1 72,7 48,1 68,9 79,3 12,5 17,6 20,2 98,5 97,9 97,3 8,25 8,38 8,15 FFN (+) IL8>27,7 và FFN (+) IL8<27,7 và FFN () IL8>22,7 FFN (+) IL8>22,7 và FFN (+)

37,8 11,6 100,0 100,0

87 91,3 48,8 75,6 24,1 41,2 95,2 97,9 5,06 19,56

78,3 83,7 47,4 95,4 10,23 14 ngày

40,7 24,0 100,0 100,0 IL8<22,7 và FFN () IL8>21,3 FFN (+) IL8>21,3 và FFN (+) IL8<21,3 và FFN ()

ậ

ố ợ

ề

ệ

ị

ụ

ữ

ệ

ặ

ị

ơ ấ

ộ

ướ i

ớ Nh n xét: ph i h p xét nghi m IL8 d ch CTC v i siêu âm đo chi u dài ẻ t, nh ng thai ph có CTC giúp tăng giá tr tiên đoán đ non. Đ c bi ệ ị ồ nguy c th p, xét nghi m FFN âm tính và n ng đ IL8 d ch CTC d ẻ 21,3pg/ml thì không đ non trong vòng 14 ngày.

ƯƠ

Ậ

CH

NG 4: BÀN LU N

ặ

ủ

ố ượ

ể 4.1. Đ c đi m c a đ i t

ề

ụ

ề

ụ

ủ ứ ổ ấ ổ ớ ế ấ ổ ổ ế ầ ệ ượ ươ ế ứ ủ ổ ứ ổ ấ ả 2029 tu i.

ẻ ụ

ứ ứ Nghiên c u có 146 thai ng nghiên c u: ph tham gia, chia làm 2 nhóm 73 thai ph có chi u dài ụ CTC>25mm và 73 thai ph có chi u dài CTC≤25mm. ổ ủ 4.1.1. Tu i c a thai ph ổ ổ Tu i trung bình c a nhóm nghiên c u là 25,8±5,0 tu i, ấ tu i th p nh t là 16 và tu i l n nh t là 42. Nhóm tu i trong ấ ả ứ ề nghiên c u nhi u nh t là 2029 tu i,chi m 69,8%. K t qu ươ ề ớ ứ ứ ng đ ng v i các nghiên c u g n đây v nghiên c u cũng t ọ ươ ạ ệ ẻ ụ ả i b nh vi n Ph s n Trung d a đ non đ ng. c ti n hành t ệ ố ươ ổ ứ L a tu i trung bình trong nghiên c u c a Tr ng Qu c Vi t năm 2013 là 27,54±5,84 tu i và Phan Thành Nam năm 2012 là ấ ủ trên cũng cho th y 27,03±4,98 tu i. Nghiên c u c a 2 tác gi ặ ừ nhóm tu i b d a đ non hay g p nh t là t ứ ể ầ ủ 4.1.2. T l đ non c a qu n th nghiên c u ố

ế ế ươ ủ ứ ủ ụ ứ ệ ẻ ả ậ ư ậ ớ ề ả ng v i các tác gi ụ ở ố ươ ng đ đ non ơ l ướ ẻ ở ụ ể ệ ề ặ ơ ẻ ư ớ ơ ẻ ắ ổ ổ ị ọ ẻ ỷ ệ ẻ ẻ ủ S thai ph sau đó đ non là 56, chi m 38,4% và đ đ ệ ố t tháng là 90, chi m 61,6%. Nghiên c u c a Tr ng Qu c Vi ề ứ năm 2012 và nghiên c u c a Phan Thành Nam năm 2013 v ệ ề ọ nhóm thai ph có tri u ch ng d a đ non ph i nh p vi n đi u ấ ỷ ệ ẻ ị l đ non là 35,2% và 37,3%. Nh v y, nghiên tr cho th y t ứ ả ươ ế ứ c u cho k t qu t trên. Nghiên c u ấ ỷ ệ ẻ nhóm thai ph có chi u dài CTC cũng cho th y t l ớ ỷ ệ i 25mm (53,4%) cao h n có ý nghĩa th ng kê so v i t d ề nhóm thai ph có chi u dài CTC trên 25mm (23,3%) đ non ẽ ữ ề ố (p<0,01). Đi u này th hi n m i liên quan ch t ch gi a chi u ề ả dài CTC v i nguy c đ non đúng nh y văn đã mô t , chi u dài CTC càng ng n thì nguy c đ non càng cao. ệ 4.1.3. Tu i thai khi vào vi n ủ ụ ổ ị ỉ ệ ấ ầ ổ ổ ầ ầ ấ ổ ế ế ứ ự ư ế nh nghiên c u v đ ụ ổ ng t ử ươ ệ ộ

ổ ậ Tu i thai trung bình c a thai ph khi có ch đ nh nh p vi n là 30,6±2,1 tu n, tu i thai bé nh t là 28 tu n và tu i thai ầ ớ l n nh t là 34 tu n. Nhóm thai ph có tu i thai 2831 tu n ụ chi m 67,1% và nhóm thai ph có tu i thai 3234 chi m 32,9%. ề ẻ ả ươ ứ Nghiên c u này cho k t qu t ủ non c a Tr t và Ch Quang Đ khi nhóm thai

ố ng Qu c Vi

ổ ấ ỷ ệ ớ ệ ụ ậ ổ ầ ề ủ ộ ầ ầ ầ ướ ủ ổ ướ ạ ẻ ể ỹ ổ ủ ỉ ầ ệ ữ ị ả ạ ệ ế ầ . 28 đ n 34 tu n

t c các thai ph là 38,4%. T ướ ụ ụ đ non chung c a t nhóm thai ph có chi u dài CTC d ề ớ ụ ố ụ ừ ướ ề ề ặ ụ ế ừ ụ ụ i 25mm là 19,2% trong khi không có thai ph nào b đ ụ ở ệ ệ ọ ề ủ ử ụ ờ ể ủ ờ

ẻ ơ thai trên 48 gi ổ ng thành ph i cho thai nhi.

ụ

ậ

ứ

ụ

ề

ế l n nh t trong các nhóm tu i thai l ph 2831 tu n chi m t ứ ẻ ị ọ nh p vi n đi u tr d a đ non (42,5% và 30,5%). Nghiên c u ế ừ ụ ữ ọ ủ 28 đ n c a tôi ch đ ng ch n nh ng thai ph có tu i thai t ẻ ế ớ c 32 tu n) và trung 34 tu n là nhóm đ non s m (28 đ n tr ứ ế ch c bình (32 đ n tr c 34 tu n) theo phân lo i đ non c a t ừ ớ ế ế i (WHO) và trung tâm ki m soát và ngăn ng a th gi y t ầ ậ ủ ệ t c a M (CDC). Sau 34 tu n, ph i c a thai nhi đã b nh t ưở ồ ữ thai thêm trong bu ng tr ng thành nên không còn ch đ nh gi ướ ố ử c 28 tu n, kh năng can thi p và nuôi s ng cung n a. Tr t ứ ư ả ệ ẻ ơ t Nam hi u qu ch a cao nên nghiên c u i Vi s sinh t tr ậ ụ ừ ủ c a tôi t p trung vào nhóm thai ph t ổ 4.1.4. Tu i thai khi sinh ủ ấ ả ỷ ệ ẻ ỷ T l ở ề ệ ẻ đ non i 25mm là l ở nhóm thai ph có chi u dài CTC trên 25mm là 21,9%. 53,4% và ệ ự ổ S khác bi t có ý nghĩa th ng kê v i p<0,01. T ng nhóm tu i thai ề ủ ẻ i 25mm đ u cao đ non c a nhóm thai ph có chi u dài CTC d ỷ ơ ệ t là t h n nhóm thai ph có chi u dài CTC trên 25mm. Đ c bi ề ầ ệ ẻ 28 đ n 31 tu n trong nhóm thai ph có chi u dài đ non t l ị ẻ ướ CTC d ề ổ nhóm thai ph có chi u dài CTC trên non trong tu i thai này ộ ụ ế ạ ệ ở giai đo n mu n 25mm. Đây là nhóm thai ph đ n b nh vi n ư ứ ủ c a d a đ non, các tri u ch ng rõ ràng nh chi u dài CTC ặ ắ cung rõ ràng. M c tiêu đ t ra c a các bác sĩ ng n, có c n co t ụ ữ ỉ ch là gi đ đ th i gian corticoid có tác d ng ưở tr 4.2. Bàn lu n theo m c tiêu 1 ệ 4.2.1. Xét nghi m FFN trong nhóm nghiên c u 4.2.1.1. Xét nghi m FFN trong nhóm thai ph có chi u dài CTC

ệ ướ

i 25mm ụ

ươ ệ thai ph có xét nghi m FFN d ng tính trong c

trên và d ỷ ệ T l ứ

ế ụ ề ế i 25mm, t ươ ả nghiên c u chi m 34,9% (51/146) và âm tính chi m 65,1% ỷ ướ (95/146). Trong nhóm thai ph có chi u dài CTC d ơ ệ ng tính là 52,1%, cao h n có ý nghĩa l ệ xét nghi m FFN d

ở ươ ớ ỷ ệ l ng tính ệ xét nghi m FFN d ố ụ ệ ề ứ ư ạ ế ớ i Vi i cũng nh t ố ớ ẽ ữ ộ ứ ơ ẻ ề ở ớ ẻ ặ ề ặ ự ệ ấ ệ ụ ấ ỷ ệ l ị ớ ứ ỷ ệ l ề ngh ch v i chi u dài CTC. T l ả ề

ở ữ ươ ậ ỷ ệ ệ xét nghi m FFN d ữ l ề ứ ng tính là 6% ở ụ ứ ẽ ướ ử ố ẫ ế ả ạ ớ i d n đ n gi ề ạ ượ ứ c nhi u nghiên c u trên th gi ề ị ứ ẳ ủ ị ữ ặ ng quan ch t ch , ươ ắ ng tính càng cao. ẽ ỷ ệ l

th ng kê so v i t nhóm thai ề Nhi uề ph có chi u dài CTC trên 25mm là 17,8% (p<0,001). ấ t Nam đ u tìm th y nghiên c u trên th gi ề m i liên quan ch t ch gi a chi u dài CTC v i nguy c đ non. ề E.Tsoi và c ng s năm 2006 nghiên c u v siêu âm đo chi u dài ụ ị ọ 195 thai ph b d a đ non. Nghiên CTC v i xét nghi m FFN ẽ ữ ố ậ ứ c u cũng nh n th y m i liên quan ch t ch gi a chi u dài CTC ả Heath năm 2000 và xét nghi m FFN (r=0,921, p=0,003). Tác gi ươ ệ nghiên c u trên 5146 thai ph th y t ng xét nghi m FFN d ầ ươ ỷ ệ ng tính l n FFN d tính t ừ ượ 3140mm, l t là 3%, 19% và 57% khi chi u dài CTC gi m t ụ 1115mm và 05mm. Goldenberg nghiên c u trên 2915 thai ph ế nh ng thai k t lu n t ụ ụ nh ng thai ph có ph có chi u dài CTC trên 25mm và 16% ủ ọ ệ ề chi u dài CTC d i 25mm Khi thai ph có tri u ch ng c a d a ắ ạ ơ ẻ đ non, c n co t i và làm bóc tách cung s làm CTC ng n l ị ụ i đây vào d ch i phóng FFN t màng r ng v i màng ệ ệ ề âm đ o. Do đó, chi u dài CTC và xét nghi m FFN đ u là tri u ế ớ ẻ ọ ch ng c a d a đ non và đ i ẻ ữ kh ng đ nh là nh ng thăm dò có giá tr cao trong tiên đoán đ non ố ươ ề ẽ chi u dài nên gi a 2 thăm dò s có m i t ệ xét nghi m FFN d CTC càng ng n thì t ỉ ố ệ 4.2.1.2. Liên quan xét nghi m FFN v i ch s Bishop

ỉ ố ứ ụ ẻ ể ủ ỉ ố ỉ ố ẻ ủ ỉ ố ự ữ ớ ố ỉ ố ụ ể ẻ ỉ ố ở ụ ế ẻ

ớ t có ý nghĩa th ng kê v i p<0,001. Nh v y t ẽ ớ ư ậ ỷ ệ ẻ l ỉ ố ể ệ ố ố ặ ỉ ố ỷ ệ ẻ

ớ Trong nghiên c u, ch s Bishop trung bình c a các thai ph là 4,02±2,12 đi m. Trong nhóm đ non, ch s Bishop là ể 5,04±2,44 đi m. Trong nhóm đ đ tháng, ch s Bishop là ệ ủ ể t c a ch s Bishop gi a 2 nhóm 3,43±1,66 đi m. S khác bi ụ là có ý nghĩa th ng kê v i p<0,001. Trong nhóm 39 thai ph có ế ch s Bishop trên 6 đi m có 28 thai ph sau đó đ non (chi m ướ ụ i 6 71,8%) trong khi nhóm 107 thai ph có ch s Bishop d ự ỉ đi m ch có 28 thai ph sau đó đ non (chi m 26,2%). S khác bi đ non có m i liên quan ch t ch v i ch s Bishop, ch s Bishop càng cao thì t

đ non càng cao. l

ả ấ ụ ỉ ố ố ỉ ố ở ả ệ ươ ữ lên thì kh năng xét nghi m FFN d

ở ụ

ề ướ ướ ấ ấ ỉ ể ệ ở i 25mm mà không th hi n ề ệ ươ ấ xét nghi m d ể ụ ố ể ơ ỉ ố này trong nhóm thai ph có ch s Bishop ề ụ ươ ụ ụ ể ể ụ

ẫ ợ ơ ế ấ ẽ ẻ ệ ệ ặ ố ụ ỉ ố ụ ể ề ẻ ỉ ố ể ụ ẻ ầ ầ ắ ắ ả ể ẻ

ờ

ặ ệ B ng 3.4 cho th y xét nghi m FFN có m i liên quan ch t ẽ ớ ừ ch v i ch s Bishop. Nh ng thai ph có ch s Bishop t 6 ơ ể ng tính cao h n đi m tr ố (OR=4,2;95%;CI=2,37,5). Tuy nhiên, khi phân tích m i liên quan ướ ề i 25mm, này các nhóm thai ph có chi u dài CTC trên và d ệ ở ố ậ ứ nghiên c u nh n th y m i liên quan ch xu t hi n nhóm có ề nhóm có chi u chi u dài CTC d i 25mm, dài CTC trên 25mm. Trong nhóm có chi u dài CTC d ỉ ố ụ ỷ ệ t ng tính trong nhóm thai ph có ch s l ớ ỷ Bishop<6 đi m là 33,3%, th p h n có ý nghĩa th ng kê so v i t ớ ệ ≥6 đi m là 73,5% v i l ỷ ệ l p<0,001. Trong nhóm thai ph có chi u dài CTC trên 25mm, t ỉ ố ệ xét nghi m FFN d ng tính trong nhóm thai ph có ch s ỉ ố ỷ ệ Bishop<6 đi m là 16,2%. T l này trong nhóm thai ph có ch s ả ể ượ ề i thích khi có c gi Bishop≥6 đi m là 40%. Đi u này có th đ ỉ ữ ự ự ổ ở ự ế ơ ử cung, ch nh ng thai ph có s bi n đ i c n co t CTC th c s ữ ế ả ớ ỉ ố thì ch s Bishop m i tăng và làm bong tách kho ng liên k t gi a ệ ươ ế ụ ố ớ ng tính. i v i màng r ng d n đ n xét nghi m FFN d màng ụ ỉ ạ ả ể ử ườ ữ , thai ph ch có c n co t Nh ng tr cung ng h p chuy n d gi ơ ẻ ề ổ mà CTC không bi n đ i nhi u thì nguy c đ non th p và xét ệ ư ậ Nh v y, đ non và xét nghi m FFN có nghi m FFN s âm tính. ở ặ ỉ ố ẽ ớ t là m i liên quan ch t ch v i ch s Bishop, đ c bi nhóm thai ứ ủ ướ ề i 25mm. Trong nghiên c u c a tôi có 6 ph có chi u dài CTC d ụ ộ ố thai ph có ch s Bishop 9 đi m và toàn b s thai ph này sau ế đó đ u đ non trong vòng 14 ngày. Do đó, n u bác sĩ lâm sàng ư thăm khám thai ph có ch s Bishop trên 9 đi m thì g n nh ế t ch c ch n sau đó đ non trong vòng 14 ngày và không c n thi ệ ph i làm thêm xét nghi m FFN đ tiên đoán đ non. ữ ệ 4.2.1.3. Liên quan xét nghi m FFN theo th i gian gi ệ

thai ươ

ế ạ ẻ ượ ụ ữ ụ thai đ ể ụ ạ ẻ ụ ể ỉ ụ Trong nhóm thai ph có xét nghi m FFN d ng tính, 9 ể ụ thai ph chi m 17,6% chuy n d đ trong vòng 7 ngày, 12 thai c thêm 714 ngày và 30 thai ph (59,8) ph (23,5%) gi ệ ạ ẻ chuy n d đ sau 14 ngày. Trong nhóm thai ph có xét nghi m FFN âm tính, ch có 2,1% thai ph chuy n d đ trong vòng 7

ạ ể ụ ạ ẻ ị ặ ớ ầ ẽ ượ c bàn lu n k ệ thai v i p<0,001. Ph n này s đ ữ m c tiêu 2.

ệ

ứ

ề

ụ

2 nhóm thai ph có chi u dài CTC

ị ộ ả

ệ ướ ứ

i 97,9% thai ph không chuy n d đ trong vòng 14 ngày, còn l ẽ ế ạ ngày. Xét nghi m FFN d ch CTC âm đ o liên quan ch t ch đ n ỹ ậ ờ th i gian gi ơ ở ụ h n 4.2.2. Xét nghi m IL8 trong nghiên c u ở 4.2.2.1. Xét nghi m IL8 i 25mm ế

ị ấ ụ ỏ ề ụ ồ ộ ỏ ấ ấ ề ụ ị ồ ộ ị ấ ỏ ồ ị ơ ố ướ ề

trên và d ồ Nghiên c u cho k t qu là n ng đ IL8 d ch CTC trung ứ ủ 23,3pg/ml (95%;CI:21,3 bình c a nhóm thai ph nghiên c u là ấ ị ớ 25,3)pg/ml, giá tr nh nh t là 1,7pg/ml, giá tr l n nh t là ướ 64,1pg/ml. Trong nhóm các thai ph có chi u dài CTC d i ị 25,6pg/ml 25mm, n ng đ IL8 d ch CTC trung bình là ị ớ ị (95%;CI:22,628,7), giá tr nh nh t là 3,4pg/ml và giá tr l n nh t là 64,1pg/ml. Trong nhóm các thai ph có chi u dài CTC 21,0pg/ml trên 25mm, n ng đ IL8 d ch CTC trung bình là ấ ị ớ (95%;CI:18,523,6), giá tr nh nh t là 1,7pg/ml và giá tr l n nh t ộ là 39,3pg/ml. N ng đ IL8 trung bình d ch CTC trong nhóm thai ề ụ ph có chi u dài CTC d i 25mm cao h n có ý nghĩa th ng kê so ớ v i nhóm thai ph có chi u dài CTC trên 25mm v i p<0,05. ầ

ớ ự ố ớ ấ ủ ị ề ộ ụ

ủ ế ố ư ẻ ủ ử ơ ẽ ị ế ở ượ ố ắ ạ ả ố ạ ừ ộ ử ắ ắ ể ở ả ứ c CTC thì các ph n ng viêm x y ra t i đây. CTC t ồ thai trong bu ng t ể ẽ ế ữ ể ầ ự ạ t ra IL8. ế ụ ầ ạ ả ứ ạ ế ế ắ ụ ộ ứ Nghiên c u c a J.Dowd và c ng s đ i v i 28 tu n cho ữ ố ệ ồ th y n ng đ IL8 d ch CTC khác bi t có ý nghĩa th ng kê gi a 2 ướ i và trên 25mm (21,590pg/ml nhóm thai ph có chi u dài CTC d ễ ể ế và 6,464pg/ml, p<0,005). Trong quá trình di n bi n c a chuy n ấ ạ ẻ xu t cung là y u t d đ non cũng nh đ đ tháng, c n co t ở ổ ầ ệ i và xóa m . hi n đ u tiên. Sau đó CTC s b bi n đ i, ng n l ạ i CTC Mu n xóa m đ ế ẽ m t kh i mô liên k t s làm giáng hóa collagen t ề ở ch c ch n có vai trò gi cung tr nên m m và có th m ra 10cm đ thai có th đi qua. Trong quá trình viêm, iạ ạ Sau đó IL8 l đ i th c bào và b ch c u đa nhân s ti ổ ử ế có vai trò ti p t c thu hút b ch c u đa nhân trung tính đ n c t ỗ ườ ể i ch . cung đ tăng c ng ph n ng viêm và giáng hóa CTC t ồ ế ụ ạ ầ ữ t ra IL8 làm tăng n ng Nh ng b ch c u đa nhân này ti p t c ti ể ễ ạ ộ i CTC. Vòng xo n này di n ra liên ti p đ làm giáng đ IL8 t

ế ở ở ổ ư ậ ặ ệ ắ ạ i có m i quan h ch t ch v i n ng đ ế ẫ ề CTC và làm CTC m m ra, d n đ n xóa ế ạ i CTC làm ộ ẽ ớ ồ

ị

ố

ỉ ố ổ

ớ ị ế

ệ ể ế

ả ả ồ ở ẫ ượ ử ụ c s d ng nh m t y u t ế ơ ể ụ ỉ ố ớ ơ ố ụ ế ướ ự Ở ề ướ ể ả ươ ng t i 25mm. ỉ ố ỏ ơ

ớ ồ ộ ị ố ụ ỏ ơ ớ ơ ụ ề ệ ồ ộ ỉ ố ứ ữ ố ộ ư ậ ở ỉ ố ỉ ướ ứ i 25mm ch không có s liên quan ượ ế c ti ủ ọ ẻ ộ ớ ụ ọ ẻ Ở ể ề ả ồ ộ hóa toàn b mô liên k t ế Nh v y quá trình bi n đ i mô liên k t t m CTC. ố ề CTC m m ra và ng n l ị IL8 d ch CTC. 4.2.2.2. M i liên quan xét nghi m IL8 d ch CTC v i ch s Bishop ắ ạ ẻ Trong quá trình chuy n d đ , CTC b bi n đ i nh ng n ỉ ỉ ố ầ ạ ồ d n l i r i xóa và m , d n đ n ch s Bishop tăng lên. Do đó, ch ẻ ư ộ ế ố ể ố s Bishop cũng đ đ tiên đoán đ ộ ở ị non. B ng 3.7 cho k t qu n ng đ IL8 d ch CTC trung bình ớ nhóm thai ph có ch s Bishop l n h n 6 đi m là 30,0pg/ml (95%; CI=25,834,1), cao h n có ý nghĩa th ng kê so v i nhóm ỏ ơ ỉ ố thai ph có ch s Bishop nh h n 6 đi m là 20,9pg/ml (95%; khi phân tích nhóm CI=18,823,0) (p<0,001). K t qu t ụ ề ụ nhóm thai ph có thai ph có chi u dài CTC d ể i 25mm và ch s Bishop nh h n 6 đi m, chi u dài CTC d ấ ị ộ ồ n ng đ IL8 d ch CTC là 21,0pg/ml (95%; CI=17,324,7), th p ơ h n có ý nghĩa th ng kê so v i n ng đ IL8 d ch CTC trung bình ỉ ố ề ở nhóm thai ph có chi u dài CTC nh h n 25mm và ch s ể Bishop l n h n 6 đi m là 30,9pg/ml (95%; CI=26,435,5) ở nhóm thai ph có chi u dài CTC trên (p<0,001). Tuy nhiên, ấ t không có ý 25mm, nghiên c u cho th y n ng đ IL8 khác bi ể ướ nghĩa th ng kê gi a 2 nhóm có ch s Bishop trên và d i 6 đi m ớ ồ ớ v i p>0,05 (20,9pg/ml so v i 23,6pg/ml). Nh v y, n ng đ IL8 ụ ế ị nhóm thai ph có d ch CTC ch liên quan đ n ch s Bishop ở ự ề nhóm có chi u dài CTC d ể ề t ra vào giai chi u dài CTC trên 25mm. Có th , IL8 đ ế ự ắ ầ ạ đo n sau c a d a đ non khi b t đ u có s giáng hóa mô liên k t ồ ắ ạ ắ ầ ạ t i CTC, CTC b t đ u xóa ng n l i thì n ng đ IL8 m i tăng ỉ ố nhóm thai ph d a đ non có ch s Bishop<6 đi m, CTC lên. ư ộ ổ ế ư ch a bi n đ i nhi u nên n ng đ IL8 ch a tăng lên thì kh năng ự ự ẻ đ non th c s không cao.

ậ

4.3. Bàn lu n theo m c tiêu 2

ị ủ

ệ

ụ 4.3.1. Giá tr c a xét nghi m FFN trong tiên đoán đ non

ứ ệ ạ

ẻ ị

Trong nghiên c u này, xét nghi m FFN d ch âm đ o CTC

ả ầ ế ẻ ướ ả

ẻ i cũng cho th y FFN t ạ ị ặ t là giá tr ch n đoán âm tính r t cao, th ộ ủ ệ ợ ố ệ ừ ấ ả M.Sean Esplin và c ng s ủ ứ ừ ị ủ ệ ẻ ụ ề ấ ị ấ ệ ạ ẩ ươ ộ ặ ị

ạ ẻ ạ ộ ặ ẩ ị ộ ẩ

ứ ứ ề ố ứ ề ợ ủ ổ ầ ượ ướ ứ ứ ợ ớ ộ ổ ẻ ạ ả ầ ệ ữ ộ ị ọ ẻ c 34 tu n là m t trong nh ng y u t ề ưở ầ ng thành nên t ướ ấ ẻ ơ ơ ấ ẳ ụ ẻ c 34 tu n s ưở c dùng corticoid đ giúp tr ể ữ ố ữ ầ ẻ ổ ị ầ ầ ướ ể ượ ưở ầ ấ ẩ ị ầ ướ cho k t qu tiên đoán đ non tr c 37 tu n, tr c 37 tu n, trong ấ ứ ề Nhi u nghiên c u vòng 7 ngày và 14 ngày r t cao (b ng 3.8). ạ ị ấ ế ớ ả ủ i d ch âm trên th gi c a các tác gi ả ạ ộ ặ ớ ộ đ o CTC có kh năng tiên đoán đ non v i đ nh y và đ đ c ườ ẩ ệ ệ ng hi u cao, đ c bi ự ứ trên 90%. Nghiên c u c a tác gi ỹ ớ ỡ ẫ ệ ổ 8 b nh vi n c a M v i c m u 9410 thai t ng h p s li u t ẻ ph v giá tr c a FFN trong tiên đoán đ non. Nghiên c u cho ờ ầ 2230 tu n có giá th y xét nghi m FFN làm trong th i gian t ủ ộ ầ ướ c 37 tu n. Đ nh y c a tr r t cao trong tiên đoán đ non tr ị ệ xét nghi m là 8,1%, đ đ c hi u là 96,8%, giá tr ch n đoán ẩ ng tính là 10,7%, giá tr ch n đoán âm tính 95,7%, LR(+) là d ự ứ ủ ộ 2,53 và LR() là 0,95. Nghiên c u c a Kelly Hughes và c ng s ấ ụ ủ ớ ự i Úc v i s tham gia c a 939 thai ph cho th y xét năm 2017 t ả ướ ớ ầ ệ c 37 tu n v i nghi m FFN có kh năng tiên đoán đ non tr ị ệ ươ đ nh y, đ đ c hi u, giá tr ch n đoán d ng tính và giá tr ầ ượ t là 12,5%, 97,7%, 53,8% và 83,7%. ch n đoán âm tính l n l ơ ẻ ươ ệ ng tính thì nguy c đ non RR là 3,3 Khi xét nghi m FFN d ỏ ệ (95%; CI:1,95,8). Vi n qu c gia v các nghiên c u s c kh e ả ủ c a Anh năm 2013 t ng h p 19 nghiên c u v kh năng tiên đoán ể ệ ẻ c th hi n đ non tr c 34 tu n c a FFN. Các nghiên c u đ ệ ả trong b ng 4.2. Khi t ng h p các nghiên c u, xét nghi n FFN có ướ c 34 tu n v i đ nh y là 69,1% kh năng tiên đoán đ non tr ộ ặ (95%, CI:58,6%77,9%) và đ đ c hi u là 84,4% (95%, CI: ế ố ầ ẻ 79,8%88,2%). Đ non tr ượ ả c các bác sĩ s n khoa r t quan tâm khi đi u tr d a đ non vì đ ư ỷ ệ ướ ổ ủ l c 34 tu n ph i c a tr s sinh ch a tr tr ẻ ơ ữ ử vong cao h n h n nh ng tr s sinh đ sau 34 suy hô h p và t ầ ẽ ơ ẻ ữ ầ ướ tu n. Do đó nh ng thai ph có nguy c đ non tr ố ổ ể ượ ng thành ph i và dùng thu c đ ẽ ả gi m co đ duy trì thai nghén còn nh ng thai sau 34 tu n s không c n dùng corticoid n a vì đa s các thai sau 34 tu n đã c 34 tr ng thành ph i. Trong các giá tr tiên đoán đ non tr c áp tu n, giá tr ch n đoán âm tính r t cao (97,9%) có th đ

ệ ế ữ ụ ả ầ ẻ ướ

ề ệ ươ ệ ế ặ ể ớ ậ ụ ữ thai ho c chuy n t ẻ ơ ị ộ ệ ẻ ạ ả ệ ầ ượ ộ ề ứ ợ ả ự ổ ệ ẻ ệ ụ ươ ạ ộ ặ ng tính thì nguy c ố ệ ợ ề ứ ứ ấ ố ệ ứ ổ ả ẻ ấ ạ ộ ệ ườ ủ ế ỹ ầ ẫ ơ ắ ạ

ắ ạ ệ ề ẫ ứ ế ỏ ử ụ ị ẻ ụ ầ ơ ẻ ế ể ả ụ ẽ ụ ả ầ ị ẩ ủ ế ầ ế ể t cao, lên đ n 97,9% có th giúp cho các nhân viên y t ố ề ả ị ế ầ ụ ệ ả ủ ọ ẻ ữ ứ ả ụ d ng vào lâm sàng. Nh ng thai ph có k t qu xét nghi m âm ấ ầ ấ tính thì kh năng đ non tr c 34 tu n là r t th p và không c n ữ ượ ạ ầ i, nh ng thai nh p vi n và không c n tiêm corticoid. Ng c l ị ẽ ầ ệ ậ ả ng tính s c n nh p vi n đi u tr ph có k t qu xét nghi m d ệ ệ ả ữ gi i nh ng b nh vi n có kh năng chăm sóc ấ ơ ẻ tr s sinh non tháng vì nguy c đ non r t cao (OR=21,4). ấ ự ứ ủ Nghiên c u c a Boots và c ng s cho th y xét nghi m FFN d ch ớ ạ CTC âm đ o có kh năng tiên đoán đ non trong vòng 7 ngày v i ộ ặ ộ đ nh y, đ đ c hi u l n l t là 79% và 79%, LR(+) là 3,6 và LR() là 0,31. Luis SanchezRamos và c ng s t ng h p 32 ấ nghiên c u lâm sàng v FFN cho th y xét nghi m có kh năng ớ ộ tiên đoán đ non trong vòng 7 ngày v i đ nh y, đ đ c hi u là ơ ệ 76% và 82%. Khi thai ph có xét nghi m d ỏ ẻ đ non OR là 14,4(95%; CI: 9,721,3). Vi n qu c gia v s c kh e ướ ủ c a Anh cũng công b nghiên c u t ng h p 27 nghiên c u tr c đó cho th y xét nghi m FFN có kh năng tiên đoán đ non trong vòng 7 ngày r t cao, đ nh y 76,7% (95%; CI: 70,4%82,0%) và ộ ả ộ ặ đ đ c hi u 82,7% (95%; CI: 79,4%85,5%;). Năm 2017, h i s n ư ụ ợ ng h p thai ph khoa c a M đã đ a ra khuy n cáo là các tr ơ ẻ ế ị ọ ụ ướ ẻ c 34 tu n b d a đ non n u v n còn nguy c đ non ph tr ướ ượ c dùng corticoid h n 14 ngày tr trong vòng 7 ngày và đã đ c ề ắ ạ ượ i corticoid, li u nh c l c dùng nh c l đó thì nên đ i corticoid ầ ề ể ượ c cân nh c dùng sau li u đ u tiên 7 ngày tùy theo này có th đ ố ướ ả t Nam, h hoàn c nh lâm sàng. T i Vi ng d n qu c gia v các ả ụ ị d ch v chăm sóc s c kh e sinh s n năm 2016 cũng khuy n cáo ế n u sau khi s d ng corticoid 7 ngày thai ph không b đ non và ắ ạ ẫ i v n còn nguy c đ non trong vòng 7 ngày thì c n nh c l corticoid. Do đó, n u có th tiên đoán kh năng thai ph không ẻ đ non trong vòng 7 ngày thì thai ph s không c n ph i dùng ặ t. Giá tr ch n đoán âm tính c a FFN đ c corticoid không c n thi ế ệ bi quy t ị đ nh không c n đi u tr thu c gi m co hay dùng corticoid cho ệ ế nh ng thai ph có k t qu xét nghi m âm tính cho dù có tri u ch ng c a d a đ non.

ị

ạ

ị ủ

ề

ớ

ợ

ố ệ 4.3.2. Giá tr c a xét nghi m FFN d ch âm đ o ph i h p v i chi u dài CTC trong tiên đoán đ non

ị ố ợ ề ề ươ

ẻ ệ ụ ướ ng tính và siêu âm đo chi u dài CTC d

ị ớ ơ ấ ạ ụ ố ợ ẽ ả ả ứ ộ ủ ụ Nghiên c u c a tác gi ự năm 2011 trên 140 thai ph có nguy c cao b đ ư ơ ấ ị ệ ệ ạ ẻ ướ ề ớ ứ ừ ụ ể ự s d ng đ ệ ị ươ ạ ấ ị c 34 tu n (p<0,001). ườ ề ố ợ ầ ệ

ẻ

ồ ị ứ ẻ ộ ặ ướ ẩ

ủ ọ ẻ ơ ấ ả ằ ị

ắ ố ư . Tuy nhiên đi m c t t ẫ ộ ứ Sholeh Shahgheibi và c ng s ị ấ ả ươ ng t ữ ồ ượ ụ ở ộ

ầ ụ ướ ể ở ấ nhóm thai ph chuy n d đ non tr ứ ạ ẻ ố ạ ẻ ụ ể ầ Khi ph i h p 2 thăm dò xét nghi m FFN d ch âm ệ ạ đ o và siêu âm đo chi u dài CTC, các thai ph có xét nghi m ượ i 25mm đ FFN d c ạ ượ ẻ i đ coi là có nguy c cao đ non, các thai ph còn l c coi có ệ ứ nguy c th p. Trong nghiên c u, khi ph i h p xét nghi m FFN ề ị d ch âm đ o v i siêu âm đo chi u dài CTC s làm tăng giá tr tiên ẻ đoán đ non (b ng 3.9). Lauren A.Bolt ị ẻ và c ng s ứ non nh ng không có tri u ch ng lâm sàng, cho th y làm xét nghi m FFN d ch âm đ o sau khi làm siêu âm đo chi u dài ầ ị CTC làm tăng giá tr tiên đoán đ non tr c 37 tu n so v i khi ơ ủ ầ ử ụ Nghiên c u c a MeiXi s d ng đ n thu n t ng thăm dò. ơ ẻ ộ Zhou và c ng s năm 2014 trên 218 thai ph có nguy c đ ả ử ụ non. Tác gi ng cong KaplanMeier đ so sánh các thăm dò siêu âm đo chi u dài CTC, xét nghi m FFN d ch âm đ o cho th y khi ph i h p 2 ph ng pháp làm tăng giá tr tiên ướ ẻ đoán đ non tr ị ủ ị 4.3.3. Giá tr c a xét nghi m IL8 d ch CTC trong tiên đoán đ non ị ủ ấ Nghiên c u cho th y giá tr c a n ng đ IL8 d ch CTC ị ả ệ t là giá tr trong tiên đoán đ non khá cao (b ng 3.10). Đ c bi ẻ ầ ẻ ch n đoán âm tính khi tiên đoán đ non tr c 34 tu n, đ non ư ậ trong vòng 7 ngày và 14 ngày (97,6%, 98,5% và 95,2%). Nh v y, ồ ứ ệ ụ ế n u các thai ph cho dù có tri u ch ng c a d a đ non mà n ng ưỡ ộ ng nguy c th p thì kh năng đ IL8 d ch CTC n m trong ng ấ ế ớ ứ ấ ẻ i cũng cho th y đ non ra r t th p. Các nghiên c u trên th gi ủ ể ự ế i u c a IL8 v n con k t qu t ự khác nhau gi a các nghiên c u. ệ ị các thai ph có tri u đ nh l ng n ng đ IL8 d ch CTC ồ ủ ọ ừ ẻ ứ ch ng c a d a đ non t 2436 tu n. Nghiên c u cho th y n ng ộ ị c 37 đ IL8 d ch CTC ớ ở ơ ầ tu n là 83,41±441,6pg/ml cao h n có ý nghĩa th ng kê so v i ớ nhóm thai ph chuy n d đ sau 37 tu n là 62,7±180,5pg/ml v i

ộ

ị ẻ ơ ẻ nhóm đ non tr ẻ ở ớ ướ ủ ộ ế ể ướ ắ ể ọ ẻ ị ẩ ạ ươ ộ ặ IL8 đ t là 89%, 83%,69% và 94%. ả ể ả ứ ể ề ể ạ ẻ ở ệ ộ ẻ ơ ụ ồ ố ộ ề ứ ộ ộ ố ả ứ ể ẻ ồ ế ở ẻ ộ ị ộ ẻ ệ ở ứ ố ớ ố ị ế ậ ẽ ớ ẻ ắ ồ ặ ể ớ ọ ộ ệ ẻ ạ

ố ợ

ị ủ

ớ

ề

ị

ả BehboudiGandevani và c ng s ti n hành ự ế p=0,0001. Tác gi ị ủ ụ ở ổ ứ tu i thai nghiên c u giá tr c a IL8 d ch CTC trên 100 thai ph ộ ứ ồ ấ ầ 2228 tu n trong tiên đoán đ non. Nghiên c u cho th y n ng đ ố ầ c 34 tu n cao h n có ý nghĩa th ng kê IL8 ớ so v i nhóm đ đ tháng (1192,30±228,05pg/ml so v i ồ 254,84±128,21pg/ml, p<0,0001). N u ch n n ng đ IL8 là ầ c 34 tu n thì 751,25pg/ml làm đi m c t đ tiên đoán đ non tr ị ộ ệ đ nh y, đ đ c hi u, giá tr ch n đoán d ng tính và giá tr cượ ầ ượ ẩ ch n đoán âm tính l n l ế ạ ạ i i mô liên k t t t o ra khi có ph n ng viêm đ làm phân gi ắ ạ ể i và m ra trong quá CTC, làm m m CTC đ CTC có th ng n l ứ ủ ụ ữ trình chuy n d đ . Do đó, nh ng thai ph có tri u ch ng c a ơ ẻ ẽ ọ d a đ non mà có n ng đ IL8 tăng cao thì nguy c đ non s ộ ồ ớ cao h n có ý nghĩa th ng kê so v i nhóm thai ph có n ng đ IL ề ử ụ 8 th p. ấ Jung EY và c ng s ti n hành nghiên c u v s d ng ự ế siêu âm đo chi u dài CTC và đo n ng đ m t s cytokine trong ấ ị d ch CTC đ tiên đoán đ non. K t qu nghiên c u cho th y ồ nhóm đ non trong vòng 7 n ng đ IL8 d ch CTC trung bình ị ồ ngày là 11,669±9,151ng/ml trong khi n ng đ IL8 d ch CTC trung ự t có nhóm đ sau 7 ngày là 7,411±7,365ng/ml. S khác bi bình ộ ồ ý nghĩa th ng kê v i p=0,014. Nghiên c u cũng k t lu n n ng đ IL8 d ch CTC cao có m i liên quan ch t ch v i đ non trong ế vòng 7 ngày v i p=0,008. N u ch n đi m c t n ng đ IL8 là ộ ặ ộ 7,078ng/ml thì đ nh y và đ đ c hi u trong tiên đoán đ non trong 7 ngày là 61,5% và 64,9%. 4.3.4. Giá tr c a XN IL8 d ch CTC ph i h p v i đo chi u dài

ề

CTC trong tiên đoán đ nonẻ Đo chi u dài CTC qua siêu âm đ

ng âm đ o là m t k ả ả ậ ơ ạ ề ặ ế ợ ườ ậ ứ ề ạ ệ ẻ ả ị ứ ữ ệ ụ ồ ướ ề ộ ườ ữ ụ ơ ộ ỹ ế ế thu t đ n gi n và cho k t qu ngay l p t c. V m t lý thuy t ườ ế ng âm đ o đo chi u dài CTC và làm xét n u k t h p siêu âm đ ẽ nghi m IL8 d ch CTC s làm tăng kh năng tiên đoán đ non ủ c a xét nghi m. Nghiên c u coi nh ng thai ph có siêu âm đo ệ i 25mm và có xét nghi m n ng đ IL8 cao chi u dài CTC d ạ ơ i h n bình th ng là nhóm có nguy c cao, nh ng thai ph còn l

ế ố ệ ế ứ ủ ệ ứ ộ ượ ự ả ị ủ ấ ể ệ ấ ạ ẻ ộ ặ ớ ộ ố ợ ệ ớ ề ị ộ ạ ượ ư ố ợ ư ậ ẻ ộ ộ ặ ẽ ớ ử ụ ứ ừ ế ả ấ ữ ẽ ẻ ẻ ướ ư

ớ

ệ

ị

ả ơ là nhóm nguy c th p. Ti n hành phân tích s li u, k t qu nghiên c u đ c th hi n trong b ng 3.11. Nghiên c u c a Jung EY và c ng s cho th y giá tr c a xét nghi m IL8 trong tiên đoán đ non trong vòng 7 ngày v i đ nh y và đ đ c hi u là ế 61,5% và 64,9%. N u ph i h p siêu âm đo chi u dài CTC v i đo ể ồ c đ nh y đ tiên đoán n ng đ IL8 d ch CTC thì nâng cao đ ỉ ượ ệ ẻ c đ non trong vòng 7 ngày lên 92,8% nh ng đ đ c hi u ch đ ị ươ ng pháp s làm tăng giá tr tiên 56,4%. Nh v y, ph i h p 2 ph ầ ừ ơ đoán đ non trong vòng 7 ngày so v i s d ng đ n thu n t ng ế thăm dò. T nh ng k t qu trên, nghiên c u cho th y khi k t ị ợ h p 2 thăm dò s làm tăng giá tr tiên đoán đ non trong vòng 7 ầ ị ngày nh ng không làm tăng giá tr tiên đoán đ non tr c 34 tu n và 37 tu n. ầ 4.3.5. Giá tr c a xét nghi m IL8 d ch CTC ph i h p v i xét

ị ủ ệ

ị

ố ợ ẻ ệ

ứ ệ ể ộ ị ộ

ị ế ồ ư ứ ế

ượ ẻ ả

ạ nghi m FFN d ch âm đ o trong tiên đoán đ non ố ợ Nghiên c u ti n hành ph i h p xét nghi m FFN d ch âm ớ ị ạ đ o v i xét nghi m n ng đ IL8 d ch CTC đ tìm ra giá tr tiên ủ ơ ẻ ẻ ữ đoán đ non cũng nh m c đ nguy c đ non c a nh ng thai ể ệ ứ ụ ị ọ ph b d a đ non. K t qu nghiên c u đ c th hi n trong ả b ng 3.12.

ướ ố ớ ẩ Đ i v i giá tr ch n đoán đ non tr ồ ị ộ ặ ệ

ệ ả ộ ữ ồ ấ ơ ẻ ớ ớ ỉ ị ế ẻ ầ c 34 tu n, khi k t ị ộ ạ ươ ợ ng tính và n ng đ IL8 d ch h p 2 thăm dò FFN d ch âm đ o d ẽ ị CTC trên 27,7pg/ml s làm tăng đ đ c hi u lên 90,9% và giá tr ế ợ ụ ấ LR(+) tăng lên 9,67. K t h p 2 thăm dò cho th y nh ng thai ph ươ ệ ng tính và xét nghi m n ng đ IL8 có c xét nghi m FFN d ầ ẽ ị d ch CTC trên 27,7pg/ml s có nguy c đ non cao g p 25,1 l n ớ so v i ch làm 1 thăm dò (14,7 v i IL8 và 21,4 v i FFN). ướ ầ Trong tiên đoán đ non tr ệ ươ ệ ạ ế ợ ồ ị ộ ẽ ị ươ ẩ ị c 37 tu n, khi k t h p xét ộ ng tính và xét nghi m n ng đ IL ạ ừ ừ ị ẻ ị nghi m FFN d ch âm đ o d 8 trong d ch CTC trên 20,9pg/ml s làm tăng giá tr đ nh y t 54,4% và 87,8% lên 94,4%. Giá tr ch n đoán d ng tính tăng t 78,6% và 78,4% lên 87,2%. Tuy nhiên giá tr OR không tăng lên. ố ớ ẻ ươ ả ệ ặ ơ ồ Đ i v i kh năng tiên đoán đ non trong vòng 7 ngày và ộ ầ ng tính đ n thu n ho c n ng đ 14 ngày, xét nghi m FFN d

ị ẩ ấ

ế ợ ổ ề ệ ỉ

ị IL8 trên 21,3pg/ml giá tr ch n đoán âm tính đã r t cao, trên 95%. ị ẩ Khi k t h p 2 thăm dò này giá tr ch n đoán âm tính cũng không ị ị ộ ặ thay đ i nhi u mà ch tăng giá tr đ đ c hi u lên 79,3%. Giá tr ế ợ OR không tăng lên th hi n khi k t h p 2 thăm dò không làm tăng giá tr tiên đoán đ non trong vòng 7 ngày và 14 ngày. ể ệ ẻ ộ ề ứ ự ị ủ ị ệ ị ờ ả ị ẩ ộ ớ ả ậ ằ ươ ả ấ ươ ng tính trong tiên đoán đ non. Tác gi ị ậ ệ ị ẻ ạ ẩ ẻ ễ ị ọ ố ệ ử ọ ố ể ồ ứ ẩ ố ệ ễ ẩ G Rizzo và c ng s cũng nghiên c u v giá tr c a xét ẻ nghi m IL8 d ch CTC và FFN trong tiên đoán đ non. Trong ả ấ ố ứ ả ồ i và làm xét nghiên c u tác gi đ ng th i làm thêm c c y d ch ứ ệ ộ ồ ấ ẫ ệ i ph u b nh bánh rau. Nghiên c u cho th y n ng đ nghi m gi ụ ẻ ở ố ơ nhóm thai ph đ IL8 d ch CTC cao h n có ý nghĩa th ng kê ễ ẩ ố ễ ụ i và nhi m khu n trong non, nhóm thai ph có nhi m khu n ế ồ cũng k t lu n r ng n ng đ IL8 bánh rau v i p<0,0001. Tác gi ệ ớ ị ươ ị ng v i xét nghi m ng đ d ch CTC trên 450pg/ml có giá tr t ẻ FFN d nh n th y xét ệ ơ ư ệ t h n xét nghi m FFN vì nghi m IL8 d ch CTC có tính u vi ị ự ệ ngoài giá tr tiên đoán đ non xét nghi m IL8 còn có giá tr d ệ ẩ ố ễ t i và nhi m khu n trong bánh rau. T i Vi báo nhi m khu n ữ ụ ữ Nam, nh ng thai ph đang b d a đ non không mu n có nh ng cung vì lo ng i an toàn cho thai nhi. Do can thi p vào bu ng t i đ làm xét đó, trong nghiên c u này không th ti n hành ch c nghi m ch n đoán nhi m khu n ứ ề ấ ủ ấ ạ ị ườ ị ứ ử ụ ẻ ệ ể ả ẻ ả ữ ệ ệ

ụ ướ ạ ượ i đ ế ụ ấ ấ ả ẻ ơ ơ ấ ụ ề ố ợ ệ ớ ẩ ạ ị ư ậ ộ ấ ụ ẻ ơ ấ ể ử ụ ượ ẻ ả ạ ể ế i. ị Trong y văn và trong nghiên c u này đ u cho th y giá tr ệ tiên đoán âm tính c a xét nghi m FFN d ch âm đ o là r t cao ủ (th ng trên 90%). Do đó, nghiên c u s d ng giá tr âm tính c a xét nghi m đ thăm dò kh năng không đ non. Trong tiên đoán ả ế kh năng đ non trong vòng 7 ngày, nh ng thai ph có k t qu i 22,7pg/ml xét nghi m FFN âm tính và xét nghi m IL8 d ơ ấ ượ c coi là có đ c coi là có nguy c th p, các thai ph còn l ụ ứ ả nguy c cao. K t qu nghiên c u cho th y t t c các thai ph có nguy c th p (51 thai ph ) đ u không đ non trong vòng 7 ngày. ệ Nh v y khi ph i h p xét nghi m FFN v i xét nghi m IL8 cho th y đ nh y và giá tr ch n đoán âm tính là 100%. Do không có ứ thai ph nào trong nhóm nguy c th p đ non nên nghiên c u c OR. Khi s d ng đ tiên đoán kh năng đ non không tính đ

ế ụ ữ

ế ứ ệ ụ ấ ụ ố ợ ệ ạ ẩ ộ ủ ọ ẻ ị ứ ụ ư ế ệ ị ệ ạ ơ ấ ẻ ề ị ầ ữ ụ ệ ả trong vòng 14 ngày, nh ng thai ph có k t qu xét nghi m FFN ướ ượ c coi là có nguy âm tính và xét nghi m IL8 d i 21,3pg/ml đ ả ơ ạ ượ ơ ấ c coi là có nguy c cao. K t qu i đ c th p, các thai ph còn l ẻ ơ ấ nghiên c u cho th y 100% thai ph có nguy c th p không đ ớ ệ non trong vòng 14 ngày. Do đó, khi ph i h p xét nghi m FFN v i xét nghi m IL8 cho đ nh y 100% và giá tr ch n đoán âm tính 100%. Do đó, các thai ph cho dù có tri u ch ng c a d a đ non ệ nh ng n u xét nghi m FFN d ch âm đ o âm tính và xét nghi m IL8 d ch CTC trong nhóm nguy c th p thì đ u không đ non trong vòng 7 ngày và 14 ngày và không c n tiêm corticoid cho nh ng thai ph này.

Ế

Ậ

ị ồ ệ

ụ ề

K T LU N ộ ị 1. Xác đ nh n ng đ IL8 d ch CTC và xét nghi m fetal ạ ở ị fibronectin d ch âm đ o nhóm thai ph có chi u dài CTC ≤ ụ 25mm và nhóm thai ph có chi u dài CTC > 25mm:

ươ ạ xét nghi m FFN d ch âm đ o d T l ụ FFN d ố ơ ươ ụ ề l ề ị ệ ỷ ệ ng tính là 34,9%, ươ ỷ ệ âm tính là 65,1%. T l ng tính trong nhóm thai ph có ề chi u dài CTC≤25mm (52,1%) cao h n có ý nghĩa th ng kê so ớ ỷ ệ v i t ng tính trong nhóm thai ph có chi u dài CTC FFN d trên 25mm (17,8%), p<0,01.

ộ ồ ả ứ ủ

ị ấ ụ ỏ ị ớ ề

ụ ề ộ ph CTC ồ thai ụ ơ có chi u dài ớ

ị ủ

ẻ ả ế Nghiên c u c a tôi cho k t qu là n ng đ IL8 trung ứ ủ bình c a nhóm thai ph nghiên c u là 23,3pg/ml(95%;CI:21,3 ấ 25,3)pg/ml, giá tr nh nh t là 1,7pg/ml, giá tr l n nh t là ướ 64,1pg/ml. Trong nhóm các thai ph có chi u dài CTC d i ớ 25mm, n ng đ IL8 trung bình cao h n có ý nghĩa so v i nhóm trên 25mm các (25,6pg/ml(95%;CI:22,628,7) so v i 21,0pg/ml(95%;CI:18,5 23,6), p<0,01). ứ 2. Nghiên c u giá tr c a IL8 và fetal fibronectin trong tiên đoán kh năng đ non:

Xét nghi m IL8 và FFN cho giá tr cao khi tiên đoán đ ướ ướ ầ c 37 tu n, tr ẻ ướ ẻ ị ệ ầ non tr ngày. Trong đó tiên đoán đ non tr ẻ ị c 34 tu n, đ non trong vòng 7 ngày và 14 ấ ầ c 34 tu n có giá tr cao nh t

ớ ớ ệ ệ (OR=14,7 v i xét nghi m IL8 và OR=21,4 v i xét nghi m FFN) ề ớ ặ ệ ẻ t là đ non tr ầ ướ ớ ệ ẻ ố ợ ẻ ướ c 34 tu n ạ ụ ệ ị ơ ấ ạ ẻ ể

. ố ợ Khi ph i h p thăm dò FFN v i siêu âm đo chi u dài CTC ị c 34 giúp tăng giá tr tiên đoán đ non, đ c bi Khi ph i h p thăm dò xét nghi m IL8 v i FFN tu n (OR=32,1). ầ (OR=25,1). 100% ị ẩ làm tăng giá tr ch n đoán đ non tr ệ thai ph có xét nghi m FFN d ch âm đ o âm tính và xét nghi m IL8 trong nhóm nguy c th p không chuy n d đ non trong vòng 14 ngày.

Ế

Ị

KI N NGH

ệ ệ ạ ị ị ẻ ệ ặ ị Xét nghi m FFN d ch âm đ o và xét nghi m IL8 d ch ị ẩ t là giá tr ch n đoán CTC có giá tr tiên đoán đ non cao, đ c bi âm tính. ệ ế ả ượ Xét nghi m FFN cho k t qu nhanh nên đ ổ ế c ph bi n

ệ ạ ị ộ r ng rãi trong lâm sàng. ố ợ ị ề ụ ữ ứ ệ ẻ ệ ị ẻ ư ệ ạ ọ ị ạ ẻ ế ề ầ ử ụ ể ưở ổ ố Ph i h p các thăm dò xét nghi m FFN d ch âm đ o, xét nghi m IL8 d ch CTC và siêu âm đo chi u dài CTC giúp tăng ủ giá tr tiên đoán đ non. Nh ng thai ph dù có tri u ch ng c a d a đ non nh ng n u xét nghi m FFN d ch âm đ o âm tính và IL8<21,3pg/ml đ u không chuy n d đ trong vòng 14 ngày nên không c n s d ng thu c tr ng thành ph i.